WO2008069283A1 - 外用医薬組成物及び貼付剤 - Google Patents

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WO2008069283A1
WO2008069283A1 PCT/JP2007/073616 JP2007073616W WO2008069283A1 WO 2008069283 A1 WO2008069283 A1 WO 2008069283A1 JP 2007073616 W JP2007073616 W JP 2007073616W WO 2008069283 A1 WO2008069283 A1 WO 2008069283A1
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pyrrolidone
drug
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acid
patch
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PCT/JP2007/073616
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Naohisa Kawamura
Takashi Saitoh
Junko Tsuchiya
Chie Sugaya
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Nipro Patch Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an external pharmaceutical composition and a patch, and particularly to an external pharmaceutical composition and a patch containing a drug.
  • percutaneous absorption type patch containing a drug having a carboxylic acid group in the molecule for example, loxoprofen sodium, diclofenac sodium
  • a patch containing loxoprofen sodium, styrene-isoprene-styrene block copolymer, and crotamiton in the adhesive layer see Patent Document 1
  • an external preparation containing loxoprofen sodium and crotamiton (patent Reference 2) etc. are disclosed!
  • Patent Document 3 JP 2004-43512 A
  • Patent Document 2 JP-A-10-120560
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 7-47535
  • Patent Document 4 Non-fret of WO2006 / 048939
  • the patch disclosed in Patent Document 1 or 2 has a problem in terms of skin irritation due to poor drug solubility of the drug.
  • the drug solubility has not been sufficiently improved, and the drug release and transdermal absorbability have not been sufficiently satisfactory.
  • the hydroxyl group of this compound may cause an esterification reaction with the carboxylic acid group of the drug.
  • a compound having a carboxylic acid group is contained in the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the carboxylic acid group of this compound may cause an esterification reaction with the hydroxyl group of the drug.
  • the drug stability of the drug was not sufficient.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and an external pharmaceutical composition and patch that can improve drug release, transdermal absorbability, and stability, and can suppress deterioration of skin irritation.
  • the purpose is to provide an additive.
  • the present inventors have found that the above-mentioned problems can be solved by blending a pyrrolidone compound into the adhesive layer of an external pharmaceutical composition or patch, and have completed the present invention. Specifically, the present invention provides the following.
  • One of the drug and the auxiliary component is an external pharmaceutical composition having a carboxylic acid group in the molecule and the other having a hydroxyl group in the molecule.
  • the pyrrolidone compound includes N-methyl-2-pyrrolidone, 2-pyrrolidone, 5-methyl-2-pyrrolidone, 1,5-dimethyl-2-pyrrolidone, 1-ethyl-2-pyrrolidone, 2-pyrrolidone-5 strength rubonic acid, N- (2 (Hydroxyethinole) pyrrolidone, N otachinole 2 -pyrrolidone, polybulur pyrrolidone, N-bul 1-pyrrolidone, and one or more selected from the group consisting of methyl butyrpyrrolidone and the pharmaceutical composition for external use according to (1) .
  • the drug may be at least one selected from the group consisting of loxoprofen, diclofenac, fuerbinac, ketoprofen, indomethacin, lolobuterol, or a salt thereof (1) to (4), A pharmaceutical composition for external use.
  • auxiliary component is one or more selected from the group consisting of oxyacids, menthols, and polyhydric alcohols.
  • a patch comprising a support and an adhesive layer laminated on the support, wherein the adhesive layer comprises a styrene isoprene styrene block copolymer, a tackifier, a plasticizer , Diclofenac sodium, 1-menthol, N-methyl-2-pyrrolidone, hydrogenated oil, and kenic acid and / or lactic acid.
  • the adhesive layer comprises a styrene isoprene styrene block copolymer, a tackifier, a plasticizer , Diclofenac sodium, 1-menthol, N-methyl-2-pyrrolidone, hydrogenated oil, and kenic acid and / or lactic acid.
  • An external pharmaceutical composition applied to the skin comprising a drug having a carboxylic acid group in the molecule and an auxiliary component having a hydroxyl group in the molecule,
  • a method for suppressing esterification of the drug and the auxiliary component by adding a pyrrolidone compound is a method for suppressing esterification of the drug and the auxiliary component by adding a pyrrolidone compound.
  • An esterification inhibitor containing an effective amount of a pyrrolidone compound and suppressing esterification of the drug and the auxiliary component.
  • the drug and auxiliary component one of which has a carboxylic acid group in the molecule and the other of which has a hydroxyl group in the molecule, and the pyrrolidone compound are contained together, drug release , Transdermal absorbability and stability can be improved, and deterioration of skin irritation can be suppressed.
  • FIG. 1 is a graph showing the stability of a drug having a carboxylic acid group in the molecule.
  • FIG. 2 is a graph showing the stability of a drug having a carboxylic acid group in the molecule.
  • FIG. 3 is a graph showing the stability of a drug having a carboxylic acid group in the molecule.
  • FIG. 4 is a graph showing the stability of another drug having a carboxylic acid group in the molecule.
  • FIG. 5 is a graph showing the stability of another drug having a carboxylic acid group in the molecule.
  • FIG. 6 is a graph showing the stability of a drug having a hydroxyl group in the molecule.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention can be used for any purpose as long as it is applied to the skin. That is, liquid (liquid), cream (cream), gel (gel) and V, which can be applied directly to the skin, and V, which can be any form, are affixed to the skin. It is preferably blended in the adhesive layer of a patch (a patch, a patch, a transdermal preparation, a plaster, a tape, etc.).
  • the patch of the present invention comprises a support and a pressure-sensitive adhesive layer laminated on the support.
  • the pressure-sensitive adhesive layer constituting the patch of the present invention contains an external pharmaceutical composition.
  • This external pharmaceutical composition contains at least a drug and an auxiliary component, one having a carboxylic acid group in the molecule and the other having a hydroxyl group in the molecule, and a pyrrolidone compound.
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to this embodiment may further contain a hardened oil, a base, a tackifier, a plasticizer, and the like.
  • the drug has a carboxylic acid group or a hydroxyl group in the molecule.
  • the drug having a carboxylic acid group in the molecule is not particularly limited, and commercially available drugs and the like can be used, for example, indomethacin, ketoprofen, flurbiprofen, loxoprofen, ketorolac, phenolenobinac, diclofenac, salicylic acid.
  • Salicylic acid glycol Salicylic acid glycol, acetyl salicylic acid, flufenamic acid, mefenamic acid, acemetacin, alclofenac, ibuprofen, sulindac, tolmetine, oral benzarit, penicillamine, oxaprozin, diflunisal, fenbufen, fentiazac, naproxen, pranoprofen, thiaprofen, Examples include suprofen, oxaprozin, etodolac, zaltoprofen, or salts thereof. This Of these, loxoprofen, diclofenac, phenolenobinac, ketoprofen, indomethacin, or salts thereof are preferred.
  • the drug having a hydroxyl group in the molecule is not particularly limited, and commercially available drugs and the like can be used.
  • Daricol, calcitriol, piroxicam, meloxicam, or salts thereof are preferred, and lobuterol is more preferred.
  • the auxiliary component has a hydroxyl group in the molecule when the drug has a carboxylic acid in the molecule, and has a carboxylic acid group in the molecule when the drug has a hydroxyl group in the molecule.
  • the auxiliary component having a hydroxyl group in the molecule is not particularly limited, and examples thereof include oxyacids, menthols, polyhydric alcohols, polyhydric alcohol fatty acid esters, polyoxyethylene sonoletan fatty acid esters, oxyacids, Menthols and polyhydric alcohols are preferred.
  • the auxiliary component having a carboxylic acid group in the molecule is not particularly limited, and various organic acids can be used. Specifically, aliphatic (modified di- or tri-) carboxylic acid (acetic acid, propionic acid) can be used.
  • Succinic acid including succinic anhydride
  • isobutyric acid caproic acid, strong prillic acid
  • lactic acid maleic acid, pyruvic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, etc.
  • aromatic carboxylic acid phthalic acid, salicylate
  • alkyl sulfonic acid methane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, propyl sulfonic acid, butane sulfonic acid, etc.
  • alkyl sulfonic acid derivatives N— 2-hydroxyethylbiperidine N, 2-ethanesulfonic acid, cholic acid derivatives (such as dehydrocholic acid), or salts thereof (for example, sodium salt)
  • acetic acid and sodium acetate which are preferred for these carboxylic acids and their salts, are particularly preferred.
  • Examples of the oxyacid include glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, darconic acid, and salicylic acid.
  • menthols 1 menthol and 1 menthol are preferred, and menthol is preferred.
  • polyhydric alcohols include glycerin.
  • polyhydric alcohol fatty acid esters include glyceryl monostearate and glyceryl dioleate.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters include polyoxyethylene sorbitan monooleate (for example, “polysorbate 80”).
  • the lactic acid is not particularly limited, and is generally used as a pharmaceutical product.
  • the lactic acid may be anhydrous lactic acid or a mixture of lactic acid and water-free lactic acid. Further, there is no limitation on optical activity, and any racemate and each isomer can be used.
  • the content of lactic acid is preferably 0.05% by mass or more and 20% by mass or less with respect to the entire pressure-sensitive adhesive layer, and more preferably 0.1% by mass or more and 5% by mass or less. If the content of lactic acid is too small, drug release and transdermal absorbability cannot be improved sufficiently, but if it is too large, it is uneconomical.
  • the pyrrolidone compound used in the present invention is not particularly limited, and those commonly used as pharmaceuticals are used. Specifically, N-methyl-2-pyrrolidone, 2-pyrrolidone, 5 methyl-2-pyrrolidone, 1,5 dimethyl-2-pyrrolidone, 1-ethyl-2-pyrrolidone Pyrrolidone, N- (2-hydroxyethinole) pyrrolidone, N-octyl-2-pyrrolidone, polybulurpyrrolidone, N-vinylol-2-pyrrolidone, and methylvinylpyrrolidone.
  • N-methyl 2-pyrrolidone is preferred because it can further improve the releasability, transdermal absorption, and stability.
  • the content of the pyrrolidone compound is too small or too large, there is a concern that the drug release property, transdermal absorbability, or stability cannot be sufficiently improved. .01 mass% or more and 20 mass% or less, preferably 0.1 mass% or more and 10 mass% or less.
  • the pyrrolidone compound is preferably blended in an amount of 1 part by mass or more and 1000 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of lactic acid. It is preferable. If the content ratio of the pyrrolidone compound to lactic acid is too small or too large, there is a concern that the drug stability, drug solubility, or drug transdermal absorbability cannot be sufficiently improved.
  • Hardened oils are fats and oils that are solidified by adding hydrogen to the double bonds of liquid unsaturated fatty acids such as fish oil and raising the melting point.
  • the hardened oil used in the present invention is not particularly limited, and hydrogenated calorie oil using raw materials such as cottonseed oil, soybean oil, castor oil, rapeseed oil, palm oil and fish oil can be used.
  • Specific examples of hardened oils that are more preferred than partially hardened oils include hardened castor oil.
  • the melting point is about 80 to 90 ° C, and the content is 0.1% by mass or more based on the entire pressure-sensitive adhesive layer.
  • the content of the hardened oil is preferably 0.5% by mass or more, more preferably 1% by mass with respect to the entire pressure-sensitive adhesive layer, from the viewpoint of sufficiently improving the drug release and stability. % Or more.
  • the upper limit of content is not specifically limited, It may be 20 mass% or less with respect to the whole adhesive layer, and it is preferable that it is 5 mass% or less.
  • the range of the content of the hardened oil is most preferably 0.5% by mass or more and 5% by mass or less based on the entire pressure-sensitive adhesive layer!
  • Examples of the base used in the present invention include styrene isoprene styrene block copolymer (hereinafter also referred to as SIS copolymer).
  • This SIS copolymer is a type of rubber-based pressure-sensitive adhesive and belongs to the A-B-A type polymer. It has a molecular structure model in which the terminal block A is polystyrene and the rubber intermediate block B is polyisoprene.
  • Styrenic It is a thermoplastic elastomer.
  • the styrene isoprene styrene block copolymer used in the present invention is not particularly limited, and those conventionally used can be used.
  • the mass ratio of styrene to isoprene is 10/90 to 30/7 0.
  • those having a solution viscosity (MPa's [cps], 25 ° C.) of about 100 to 3000 can be used.
  • the mass ratio of styrene to isoprene is 15/85 and the solution viscosity (MPa's [cps], 25 ° C) is 1,500 (trade name: Kraton D — 1107), styrene / isoprene 15/85, solution viscosity ( ⁇ [? & '3 [3], 25 ° is 900 (trade name: Creighton 0-1112), styrene / isoprene 17/83 Solution viscosity ( ⁇ 1?
  • those having a high styrene mass ratio are preferably used.
  • those having a styrene / rubber ratio (mass%) of 22/78 (trade name: Kraton D— KX401).
  • the content of the SIS copolymer used in the present invention is not particularly limited, but is preferably 10 to 40% by mass with respect to the entire pressure-sensitive adhesive layer.
  • the tackifier used in the present invention is not particularly limited, but alicyclic saturated hydrocarbon resins (synthetic petroleum resins), rosin ester derivatives, terpene resins, phenol resins, and the like are preferably used. Species can be used alone or in combination of two or more.
  • the tackifier is not particularly limited, but it is preferably contained in an amount of 10 to 35% by mass with respect to the entire adhesive layer.
  • Examples of the alicyclic saturated hydrocarbon resin include Alcon P-100 (trade name: manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd.).
  • Examples of rosin ester derivatives include ester gum H ( Product name: manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd.), KE-311 (trade name: manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd.), and KE-100 (product name: manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd.).
  • Examples of the terpene resin include YS resin (trade name: manufactured by Yasuhara Chemical Co., Ltd.).
  • the plasticizer used in the present invention is not particularly limited, and those commonly used can be used. Specific examples include higher alcohols such as liquid paraffin and otatildodecanol, squalane, squalene, castor oil, liquid rubber (polybutene), fatty acid esters such as isopropyl myristate and isopropyl palmitate, and the like. Of these, liquid paraffin is preferred.
  • the plasticizer is not particularly limited, but is generally 20 to 60% by mass based on the entire pressure-sensitive adhesive layer.
  • the patch of the present invention may contain, as optional components, excipients, antioxidants, drug solubilizers, percutaneous absorption enhancers, fragrances, coloring agents and the like.
  • Excipients used in the present invention include, for example, key compounds such as anhydrous caustic acid, light anhydrous caustic acid, hydrous caustic acid, ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropinoremethino reserellose and the like. And water-soluble polymers such as polyvinylol alcohol, dry aluminum hydroxide gel, aluminum compounds such as hydrated aluminum silicate, kaolin, and titanium oxide.
  • key compounds such as anhydrous caustic acid, light anhydrous caustic acid, hydrous caustic acid, ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropinoremethino reserellose and the like.
  • water-soluble polymers such as polyvinylol alcohol, dry aluminum hydroxide gel, aluminum compounds such as hydrated aluminum silicate, kaolin, and titanium oxide.
  • antioxidant used in the present invention examples include dibutylhydroxytoluene, asconolevic acid, tocopherol, tocopherol ester derivatives, butylhydroxyanisole, 2-mercaptobenzimidazole and the like.
  • Examples of the drug solubilizer and transdermal absorption enhancer used in the present invention include polyethylene glycol (average molecular weight: 200 to 30000), polyhydric alcohols such as glycerin, ethylene glycol, and diethylene glycol, oleic acid, and queen. Acid, fatty acid such as isostearic acid, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, diisopropyl adipate, etc.
  • Examples include fatty acid esters, fatty prillic acid monoglyceride, fatty prillic acid triglyceride, fatty acid polyhydric alcohol esters such as sorbitan fatty acid ester, menthol, menthol derivatives, terpenes such as husk oil, limonene, and polybur alcohol.
  • fatty acid esters such as sorbitan fatty acid ester, menthol, menthol derivatives, terpenes such as husk oil, limonene, and polybur alcohol.
  • citrate, isostearic acid, 1 menthol and the like are preferable.
  • the support used in the present invention is not particularly limited, and is a stretch or non-stretch woven fabric such as polyethylene or polypropylene, a nonwoven fabric, polyethylene, polypropylene, an ethylene acetate butyl copolymer, a film such as butyl chloride, Alternatively, foamable supports such as urethane and polyurethane can be used, and these can be used alone or in a laminate of a plurality of types.
  • the patch of the present invention comprises a support and a pressure-sensitive adhesive layer laminated on one side of the support.
  • the adhesive layer is peeled off on the surface opposite to the contact surface with the support. It is provided in a form further comprising a possible liner.
  • the releasable liner a film of polyethylene, polypropylene, ethylene acetate butyl copolymer, butyl chloride or the like, an aluminum-deposited metallic film, or the like can be used.
  • a liner surface that has been subjected to a peeling treatment such as a silicon treatment may be used.
  • the liner may be provided with a straight or curved cut, or may be a part of which two or more liners are partially overlapped, or may have a folded portion.
  • LOX loxoprofen sodium
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • loxoprofen sodium was added and stirred overnight at 25 ° C.
  • the filtrate obtained by filtering the stirred product was used as a sample solution, and this sample solution was allowed to stand at 60 ° C.
  • the mass of loxoprofen sodium present in each solvent system was measured by high performance liquid chromatography (HPLC). The results are shown in Fig. 1 and Table 2 as the ratio of each measured value to the initial value.
  • N-methyl-2-pyrrolidone lg and additives (aspartic acid, isostearic acid, sodium edetate, carboxybule polymer, polybulurpyrrolidone) lg were further mixed, except that lg was further mixed.
  • loxoprofentriol present in each solvent system The mass was measured. The results are shown in Figure 3 as the ratio of each measured value to the initial value.
  • the LOX content when an additive having a carboxylic acid group was added, regardless of the presence or absence of NMP, It was similar to the LOX content in the control group without additives. This suggests that the drug stabilization effect in these solvent systems is that of NMP alone. In addition, NMP was found to have excellent versatility because it stabilized the drug when used in combination with any additive.
  • LOX stability is good even when a compound having a carboxylic acid group other than those mentioned above coexists.
  • a system in which NMP is added to LOX, lactic acid, adipic acid, LOX, lactic acid, LOX stability was also good in the system in which NMP was added to benzoic acid.
  • the LOX content when polybulurpyrrolidone was added was higher than the LOX content in the control group regardless of the presence or absence of NMP.
  • pyrrolidone compounds such as polybulurpyrrolidone alone have a drug stabilizing effect and can be used in combination with N-methyl-2-pyrrolidone to synergistically improve the drug stability.
  • Each solvent system was prepared in the same manner as in Test Example 3 except that either l-methyl-2-pyrrolidone was further mixed with lg or 10 g in a mixed solution of loxoprofen sodium or felbinac 0. lg and lactic acid 5 g. The drug mass present in was measured. The result is shown in Fig. 4.
  • the drug mass present in each solvent system was measured in the same procedure as in Test Example 5 except that a mixed solution of 0.1 g of lobuterol and 5 g of acetic acid was used. The results are shown in Fig. 6.
  • a patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that hydrogenated oil was further added.
  • the content of each component was as shown in Table 4.
  • a patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that NMP was not contained.
  • the content of each component was as shown in Table 4.
  • a patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that it did not contain lactic acid.
  • the content of each component was as shown in Table 4.
  • a patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that NMP and lactic acid were not contained and triethanolamine (TEA) was added.
  • TAA triethanolamine
  • a patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that NMP and lactic acid were not contained and phosphoric acid (89% phosphoric acid) was added.
  • the content of each component was as shown in Table 4.
  • KE KE-100 (Rosin ester derivative)
  • test patches (Examples;! To 2, Comparative examples;! To 4) were applied to the skin removed from Yucatan Microbig and allowed to stand at 32 ° C and 60% humidity. After 2 hours, 8 hours, and 24 hours, each patch was peeled off, and the remaining loxoprofen sodium in the test patch was extracted and quantified. From this remaining amount, the amount of drug transferred from the patch to the skin was calculated based on the following formula, and the release from the patch was evaluated. The results are shown in Table 5.
  • the cumulative drug permeation amount is calculated from this measured value, the steady-state permeation rate (flux) is calculated from the cumulative drug permeation amount and the slope of the time curve, and the lag time defined by the time intercept of the linear part Was calculated.
  • the results are shown in Table 6.
  • a patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that the addition ratio of each component was changed.
  • the amount of each component added was as shown in Table 7.
  • KE KE-100 (Rosin ester derivative)
  • LOX loxoprofen sodium
  • a patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that diclofenac sodium was added instead of loxoprofen sodium, lactic acid was not added, and the addition ratio of each component was changed.
  • the amount of each component added was as shown in Table 9.
  • KE KE-100 (Rosin ester derivative)
  • NMP N-methyl 2-pyrrolidone [0098] [Test Example 7 (drug stability test)]
  • each patch was left at 60 ° C for 1.5 months, and then its mass was accurately measured. Thereafter, the release liner film was peeled off, placed in a lOOmL centrifuge tube, mixed with ethyl acetate: hexane: methanol, and shaken for 30 minutes to extract drugs and the like. The extract was centrifuged at high speed, and the drug mass was measured by HPLC using the filtered solution as a sample solution.
  • DME diclofenac menthol ester

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Abstract

　本発明は、薬物の放出性、経皮吸収性、及び薬物安定性を向上でき且つ皮膚刺激性の悪化を抑制できる外用医薬組成物及び貼付剤等を提供する。 　貼付剤は、支持体と、この支持体上に積層された粘着剤層と、を備え、この粘着剤層は外用医薬組成物を含有する。この外用医薬組成物は、薬物と、補助成分と、ピロリドン化合物と、を含有し、薬物及び補助成分は、一方が分子内にカルボン酸基を有し、他方が分子内に水酸基を有する。粘着剤層は、硬化油を更に含有することが好ましい。

Description

明 細 書
外用医薬組成物及び貼付剤
技術分野
[0001] 本発明は、外用医薬組成物及び貼付剤に関し、特に、薬物を含有する外用医薬組 成物及び貼付剤に関する。
背景技術
[0002] 従来、分子内にカルボン酸基を有する薬物（例えば、ロキソプロフェンナトリウム、ジ クロフェナクナトリウム）を含有する経皮吸収型の貼付剤力 広く知られている。例え ば、粘着剤層に、ロキソプロフェンナトリウムと、スチレン一イソプレン一スチレンブロッ ク共重合体と、クロタミトンとを含有する貼付剤（特許文献 1参照）や、ロキソプロフェン ナトリウム及びクロタミトンを含有する外用製剤（特許文献 2参照）等が開示されて!/、る 。更に、非ステロイド系消炎鎮痛剤に、有機酸 (マレイン酸等）を加えた貼付剤（特許 文献 3参照）や、無機酸を加えた経皮吸収製剤（特許文献 4参照）が開示されて!/、る 特許文献 1 :特開 2004— 43512号公報
特許文献 2：特開平 10— 120560号公報
特許文献 3：特公平 7— 47535号公報
特許文献 4 :WO2006/048939号ノ ンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] しかしながら、特許文献 1又は 2に示される貼付剤では、薬物の薬物溶解性が悪ぐ 皮膚刺激の面で問題となる場合があった。また、特許文献 3又は 4に示される貼付剤 では、薬物の溶解性が充分には改善されておらず、薬物の放出性や経皮吸収性も、 充分に満足できるものではなかった。
[0004] また、粘着剤層に水酸基を有する化合物（例えば、メントール類）が含有されている 場合、この化合物の水酸基が、薬物が有するカルボン酸基との間でエステル化反応 を起こす場合がある。逆に、粘着剤層にカルボン酸基を有する化合物が含有されて いる場合、この化合物のカルボン酸基が、薬物が有する水酸基との間でエステル化 反応を起こす場合もある。このように、薬物の薬物安定性が充分ではなかった。
[0005] 本発明は、以上の問題に鑑みてなされたものであり、薬物の放出性、経皮吸収性、 及び安定性を向上でき且つ皮膚刺激性の悪化を抑制できる外用医薬組成物及び貼 付剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、外用医薬組成物又は貼付剤の粘着剤層にピロリドン化合物を配合 することより、前述した課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。 本発明は、具体的には以下のようなものを提供する。
[0007] (1) 皮膚に適用される外用医薬組成物であって、
薬物と、補助成分と、ピロリドン化合物と、を含有し、
前記薬物及び前記補助成分は、一方が分子内にカルボン酸基を有し、他方が分 子内に水酸基を有する外用医薬組成物。
[0008] (2) 前記ピロリドン化合物は、 N メチルー 2 ピロリドン、 2 ピロリドン、 5 メチ ルー 2 ピロリドン、 1 , 5 ジメチルー 2 ピロリドン、 1—ェチル 2 ピロリドン、 2— ピロリドンー5 力ルボン酸、 N— (2 ヒドロキシェチノレ）ピロリドン、 N オタチノレー 2 —ピロリドン、ポリビュルピロリドン、 N—ビュル一 2—ピロリドン、及びメチルビュルピロ リドンからなる群より選ばれる 1種以上である（1)記載の外用医薬組成物。
[0009] (3) 前記ピロリドン化合物は、 N メチルー 2 ピロリドンを含む（2)記載の外用医 薬組成物。
[0010] (4) 硬化油を更に含有する（1)から（3)いずれか記載の外用医薬組成物。
[0011] (5) 前記薬物は、ロキソプロフェン、ジクロフエナク、フエルビナク、ケトプロフェン、 インドメタシン、ッロブテロール、又はこれらの塩からなる群より選ばれる 1種以上であ る（ 1 )から（4) 、ずれか記載の外用医薬組成物。
[0012] (6) 前記補助成分は、ォキシ酸、メントール類、及び多価アルコールからなる群よ り選ばれる 1種以上である（1)から（5)いずれか記載の外用医薬組成物。
[0013] (7) 前記ォキシ酸は、乳酸、酒石酸、及びクェン酸からなる群より選ばれる 1種以 上である（6)記載の外用医薬組成物。 [0014] (8) 支持体と、この支持体上に積層された粘着剤層と、を備える貼付剤であって、 前記粘着剤層は、（1)から（7) V、ずれか記載の外用医薬組成物を含有する貼付剤
[0015] (9) 前記ピロリドン化合物は、 N メチルー 2 ピロリドンは、前記粘着剤層全体に 対して、 0. 01質量％以上 20質量％以下含有される（8)記載の貼付剤。
[0016] (10) 前記粘着剤層は、スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体を含有 する（8)又は（9)記載の貼付剤。
[0017] (11) 支持体と、この支持体上に積層された粘着剤層と、を備える貼付剤であって 前記粘着剤層は、スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体、粘着付与剤 、可塑剤、ジクロフェナクナトリウム、 1—メントール、 N メチル 2 ピロリドン、硬化 油、並びにクェン酸及び/又は乳酸を含有する貼付剤。
[0018] (12) 分子内にカルボン酸基を有する薬物と、分子内に水酸基を有する補助成分 と、を含有し、皮膚に適用される外用医薬組成物について、
ピロリドン化合物を添加することで、前記薬物及び前記補助成分のエステル化を抑 制する方法。
[0019] (13) 一方が分子内にカルボン酸基を有し、他方が分子内に水酸基を有する薬物 及び補助成分を含有し、皮膚に適用される外用医薬組成物に用いられ、
有効量のピロリドン化合物を含有し、前記薬物及び前記補助成分のエステル化を 抑制するエステル化抑制剤。
発明の効果
[0020] 本発明によれば、一方が分子内にカルボン酸基を有し、他方が分子内に水酸基を 有する薬物及び補助成分と、ピロリドン化合物と、を併せて含有させたので、薬物の 放出性、経皮吸収性、及び安定性を向上でき且つ皮膚刺激性の悪化を抑制できる。 図面の簡単な説明
[0021] [図 1]分子内にカルボン酸基を有する薬物の安定性を示すグラフである。
[図 2]分子内にカルボン酸基を有する薬物の安定性を示すグラフである。
[図 3]分子内にカルボン酸基を有する薬物の安定性を示すグラフである。 [図 4]分子内にカルボン酸基を有する別の薬物の安定性を示すグラフである。
[図 5]分子内にカルボン酸基を有する別の薬物の安定性を示すグラフである。
[図 6]分子内に水酸基を有する薬物の安定性を示すグラフである。
発明を実施するための形態
[0022] 以下、本発明の実施形態の一例について説明するが、本発明は以下の実施形態 に限定されない。
[0023] 本発明の外用医薬組成物は、皮膚に適用される限りにおいて、任意の用途に使用 できる。即ち、皮膚に直接塗布されてもよぐ液状 (液剤）、クリーム状 (クリーム剤）、ゲ ル状 (ゲル剤）と V、つた任意の形態であってよ V、が、皮膚に貼付される貼付剤 (パップ 剤，貼付剤、経皮吸収型製剤、プラスター剤、テープ剤等）の粘着剤層に配合される ことが好ましい。
[0024] 以下、貼付剤について説明する。本発明の貼付剤は、支持体と、この支持体上に 積層された粘着剤層と、を備える。
[0025] <粘着剤層〉
本発明の貼付剤を構成する粘着剤層は、外用医薬組成物を含有する。この外用医 薬組成物は、一方が分子内にカルボン酸基を有し、他方が分子内に水酸基を有す る薬物及び補助成分と、ピロリドン化合物と、を少なくとも含有する。
[0026] また、本実施形態に係る粘着剤層は、硬化油、基剤、粘着付与剤、可塑剤等を更 に含有してもよい。
[0027] 〔薬物〕
薬物は、分子内にカルボン酸基又は水酸基を有する。分子内にカルボン酸基を有 する薬物としては、特に限定されず、市販されている薬剤等が使用でき、例えば、ィ ンドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ケトロラック、フエ ノレビナク、ジクロフエナク、サリチル酸、サリチル酸グリコール、ァセチルサリチル酸、 フルフエナム酸、メフエナム酸、ァセメタシン、アルクロフエナク、イブプロフェン、スリン ダク、トルメチン、口ベンザリット、ぺニシラミン、ォキサプロジン、ジフル二サル、フェン ブフェン、フェンチアザク、ナプロキセン、プラノプロフェン、チアプロフェン、スプロフ ェン、ォキサプロジン、エトドラク、ザルトプロフェン、又はこれらの塩が挙げられる。こ れらのうち、ロキソプロフェン、ジクロフエナク、フエノレビナク、ケトプロフェン、インドメタ シン、又はこれらの塩が好ましい。
[0028] 分子内に水酸基を有する薬物としては、特に限定されず、市販されている薬剤等が 使用でき、例えば、ッロブテロール、エストラジオール、ェチュルエストラジオール、ノ ルェチステロン、一硝酸イソソルビド、スコポラミン、ブプレノルフィン、サリチル酸ダリ コール、カルシトリオール、ピロキシカム、メロキシカム、又はこれらの塩が好ましぐッ ロブテロールがより好ましレ、。
[0029] 〔補助成分〕
補助成分は、薬物が分子内にカルボン酸を有する場合には分子内に水酸基を有 し、薬物が分子内に水酸基を有する場合には分子内にカルボン酸基を有する。分子 内に水酸基を有する補助成分としては、特に限定されないが、ォキシ酸、メントール 類、多価アルコール類、多価アルコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソノレ ビタン脂肪酸エステル類が挙げられ、ォキシ酸、メントール類、多価アルコールが好 ましい。
[0030] 分子内にカルボン酸基を有する補助成分としては、特に限定されず、種々の有機 酸が使用でき、具体的には、脂肪族 (モ入ジ又はトリ）カルボン酸 (酢酸、プロピオン 酸、クェン酸（無水クェン酸を含む）、イソ酪酸、カプロン酸、力プリル酸、乳酸、マレイ ン酸、ピルビン酸、シユウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（フタル酸、サ リチル酸、安息香酸、ァセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（メタンスルホン 酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンァ ノレキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（N— 2—ヒドロキシェチ ルビペリジン N， 2—エタンスルホン酸、コール酸誘導体（デヒドロコール酸等）、 又はこれらの塩 (例えばナトリウム塩等のアルカリ金属塩）等が挙げられる。これらの 補助成分の中でも、カルボン酸類及びこれらの塩が好ましぐ酢酸、酢酸ナトリウムが 特に好ましい。かかる補助成分は、 1種を単独で用いてもよぐ 2種以上を組み合わ せて用いてもよい。このように、補助成分は、粘着剤層に含有される成分のうち、薬物 を除くあらゆる成分を指す。
[0031] ォキシ酸としては、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ダルコン酸、サリチル酸 、 a ォキシ酪酸、グリセリン酸、クェン酸等が挙げられ、乳酸、酒石酸、クェン酸が 好ましぐ乳酸がより好ましい。
[0032] メントール類としては、 1 メントール、ハツ力油等が好ましぐ 1 メントールがより好ま しい。
[0033] 多価アルコール類としては、グリセリン等が挙げられる。多価アルコール脂肪酸エス テル類としては、モノステアリン酸グリセリル、ジォレイン酸グリセリル等が挙げられる。 また、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類としては、モノォレイン酸ポリオ キシエチレンソルビタン（例えば、「ポリソルベート 80」）等が挙げられる。
[0034] 乳酸を補助成分として含有する場合、乳酸としては、特に限定されず、通常医薬品 として用いられるもの力 S使用される。なお、乳酸は無水乳酸であってもよぐ乳酸と無 水乳酸の混合物であってもよい。また光学活性にも限定はなぐラセミ体、各異性体 いずれでも使用できる。乳酸の含有量は、粘着剤層全体に対して 0. 05質量％以上 20質量％以下であることが好ましぐ 0. 1質量％以上 5質量％以下であることがより 好ましい。乳酸の含有量は、小さすぎると薬物放出性及び経皮吸収性を充分に向上 できない一方、大きすぎても不経済である。
[0035] 〔ピロリドン化合物〕
従来、クロタミトン、有機酸、無機酸等が単独で配合されたものが検討されているが 、薬物溶解性が充分には改善されず、粘着剤層からの薬物の放出性が不充分であ つた。しかし、粘着剤層にピロリドン化合物を含有させることで、意外なことに、薬物の 溶解性が極めて改善され、粘着剤層中の薬物の拡散性が向上して、粘着剤層から の薬物放出性及び経皮吸収性が良好となることが明らかとなった。しかも、薬物が補 助成分とエステル化するのが抑制されるため、薬物の安定性を向上できることが明ら 力、となった。即ち、本実施形態によれば、各成分を単独で配合することでは得られな い、顕著に優れた薬物放出性、経皮吸収性、及び安定性を有する貼付剤が得られる
〇
[0036] 本発明に用いられるピロリドン化合物としては、特に限定されず、医薬品として通常 用いられるものが使用される。具体的には、 N メチルー 2—ピロリドン、 2—ピロリドン 、 5 メチルー 2 ピロリドン、 1 , 5 ジメチルー 2 ピロリドン、 1ーェチルー 2 ピロリ ドン、 2 ピロリドン 5 力ルボン酸、 N— (2 ヒドロキシェチノレ）ピロリドン、 N オタ チル一 2—ピロリドン、ポリビュルピロリドン、 N ビニノレ一 2—ピロリドン、及びメチルビ ニルピロリドン等が挙げられ、薬物の放出性及び経皮吸収性、安定性をより向上でき る点で、 N メチル 2—ピロリドンが好ましい。
[0037] ピロリドン化合物の含有量は、小さすぎる又は大きすぎると、薬物の放出性、経皮吸 収性、又は安定性を充分に向上できない懸念がある点で、粘着剤層全体に対して 0 . 01質量％以上 20質量％以下、好ましくは 0. 1質量％以上 10質量％以下である。
[0038] また、ピロリドン化合物は、乳酸 100質量部に対して、 1質量部以上 1000質量部以 下で配合されるのが好ましぐ 2質量部以上 200質量部以下で配合されるのがより好 ましい。乳酸に対するピロリドン化合物の含有量比は、小さすぎる又は大きすぎると薬 物安定性、薬物溶解性、又は薬物経皮吸収性を充分に向上できない懸念がある。
[0039] 〔硬化油〕
硬化油は、魚油等の液体不飽和脂肪酸の二重結合に水素が付加され、融点を上 昇させて固化した油脂である。本発明に用いられる硬化油としては、特に限定されず 、綿実油、大豆油、ヒマシ油、ナタネ油、パーム油、魚油などの原料を用いて水素添 カロされたもの等が使用できる。部分硬化油より硬化油の方が好ましぐ具体的には硬 化ヒマシ油が挙げられる。また、融点は 80〜90°C程度でよぐ含有量は、粘着剤層 全体に対して 0. 1質量％以上であってよい。
[0040] 硬化油の含有量は、薬物の放出性及び安定性を充分に向上できる点で、粘着剤 層全体に対して 0. 5質量％以上であることが好ましぐより好ましくは 1質量％以上で ある。含有量の上限は、特に限定されないが、粘着剤層全体に対して 20質量％以下 であってよく、 5質量％以下であることが好ましい。硬化油の含有量の範囲は、粘着 剤層全体に対して 0. 5質量％以上 5質量％以下であることが最も好まし!/、。
[0041] [基剤]
本発明に用いられる基剤としては、スチレン イソプレン スチレンブロック共重合 体（以下、 SIS共重合体とも呼ぶ）が挙げられる。この SIS共重合体は、ゴム系粘着剤 の一種であり、 A— B— A型重合体に属するもので、末端ブロックの Aがポリスチレン 、ゴム中間ブロックの Bがポリイソプレンからなる分子構造モデルを有するスチレン系 熱可塑性のエラストマ一である。本発明に用いられるスチレン イソプレン スチレン ブロック共重合体としては、特に限定されず、従来用いられているものが使用できる 、イソプレンに対するスチレンの質量比（スチレン/イソプレン）が 10/90〜30/7 0、好ましくは 20/80〜25/75であり、溶液粘度（MPa ' s〔cps〕、 25°C)が約 100 〜3000のものが、一般的に使用できる。
[0042] 具体的には、イソプレンに対するスチレンの質量比（スチレン/イソプレン）が 15/ 85で溶液粘度（MPa' s〔cps〕、 25°C)が 1 , 500のもの（商品名：クレイトン D— 1107 )、スチレン/ィソプレンが15/85で溶液粘度（^ [?& ' 3〔じ 3〕、 25° が900のもの（ 商品名：クレィトン0—1112)、スチレン/ィソプレンが17/83で溶液粘度（^1?£1 ' 3 [cps]、 25。C)が 500のもの（商品名：クレイトン D— 1117P)、スチレン/イソプレン 力 S22/78のもの（商品名：クレイトン D— KX401)、スチレン/イソプレンが 16/84 のもの（商品名：クレイトン D— KX406)、スチレン/イソプレンが 30/70で溶液粘度 (MPa ' s〔cps〕、 25。C)が 300のもの（商品名：クレイトン D— 1125x)、スチレン/ィ ソプレンが 10/90で溶液粘度（MPa' s〔cps〕、 25°C)が 2, 500のもの（商品名：タレ ィトン D—1320x)等の市販品が挙げられ（いずれもジェイエスアール クレイトンエラ ストマー社）、これらは 1種単独で又は 2種以上組み合せて使用できる。
[0043] 本発明においては、特に限定されないが、スチレン質量比率が高いものが好ましく 用いられ、具体的にはスチレン/ゴム比（質量％)が 22/78のもの（商品名：クレイト ン D— KX401)が挙げられる。本発明に用いられる SIS共重合体の含有量は、特に 限定されないが、粘着剤層全体に対し 10〜40質量％であることが好ましい。
[0044] [粘着付与剤]
本発明に用いられる粘着付与剤としては、特に限定されないが、脂環式飽和炭化 水素樹脂 (合成石油樹脂)やロジンエステル誘導体、テルペン系樹脂、フエノール系 樹脂等が好適に用いられ、これらの 1種を単独で又は 2種以上を組み合わせて使用 できる。粘着付与剤は、特に限定されないが、粘着剤層全体に対して、 10〜35質量 %含有されることが好ましレ、。
[0045] 脂環式飽和炭化水素樹脂としては、例えば、アルコン P— 100 (商品名：荒川化学 工業社製）が挙げられる。ロジンエステル誘導体としては、例えば、エステルガム H ( 商品名：荒川化学工業社製）、 KE— 311 (商品名：荒川化学工業社製）、 KE— 100 (商品名：荒川化学工業社製）が挙げられる。テルペン系樹脂としては、例えば、 YS レジン（商品名：ヤスハラケミカル社製）が挙げられる。
[0046] [可塑剤]
本発明に用いられる可塑剤としては、特に限定されず、一般に用いられているもの が使用できる。具体的には、流動パラフィン、オタチルドデカノール等の高級アルコ ール、スクヮラン、スクワレン、ひまし油、液状ゴム（ポリブテン）、ミリスチン酸イソプロピ ルゃパルミチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル等が挙げられ、これらのうち、流 動パラフィンが好ましい。可塑剤は、特に限定されないが、一般的に粘着剤層全体 に対して 20〜60質量％含有される。
[0047] [任意成分]
本発明の貼付剤は、任意成分として、賦形剤、抗酸化剤、薬剤の溶解剤、経皮吸 収促進剤、香料、着色料等を含有してもよい。
[0048] (賦形剤）
本発明に用いられる賦形剤としては、例えば無水ケィ酸、軽質無水ケィ酸、含水ケ ィ酸等のケィ素化合物、ェチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ ノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース等のセノレロース誘導体、ポリビニノレア ルコール等の水溶性高分子、乾燥水酸化アルミニウムゲル、含水ケィ酸アルミニウム 等のアルミニウム化合物、カオリン、酸化チタン等が挙げられる。
[0049] (抗酸化剤）
本発明に用いられる抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ァスコ ノレビン酸、トコフエロール、トコフエロールエステル誘導体、ブチルヒドロキシァニソー ノレ、 2—メルカプトべンズイミダゾール等が挙げられる。
[0050] (薬物の溶解剤、経皮吸収促進剤）
本発明に用いられる薬物の溶解剤や経皮吸収促進剤としては、ポリエチレングリコ 一ノレ（平均分子量は 200〜30000)、グリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリ コール等の多価アルコール類、ォレイン酸、クェン酸やイソステアリン酸等の脂肪酸、 ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル等の 脂肪酸エステル、力プリル酸モノグリセリド、力プリル酸トリグリセリド、ソルビタン脂肪 酸エステル等の脂肪酸多価アルコールエステル、メントール、メントール誘導体、ハツ 力油、リモネン等のテルペン類、ポリビュルアルコール等が挙げられる。これらのうち、 クェン酸、イソステアリン酸、 1 メントール等が好ましい。このように、本発明によれば
、優れた薬物溶解性を有するため、クロタミトンのような皮膚刺激の強い溶解剤を配 合する必要がない。よって、皮膚刺激性の悪化を抑制できる。
[0051] <支持体〉
本発明に用いられる支持体としては、特に限定されず、ポリエチレン、ポリプロピレ ン等の伸縮性又は非伸縮性の織布、不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン 酢酸ビュル共重合体、塩化ビュル等のフィルム、あるいはウレタン、ポリウレタン等の 発泡性支持体が挙げられ、これらを 1種単独で又は複数種が積層されたものが使用 できる。
[0052] <剥離ライナ〉
本発明の貼付剤は、支持体と、この支持体の片面に積層された粘着剤層と、を備 えるが、通常、粘着剤層の支持体との接触面とは反対の面に、剥離可能なライナを 更に備える形態で提供される。
[0053] 剥離可能なライナとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビュル共重 合体、塩化ビュル等のフィルム、アルミニウム蒸着の金属性のフィルム等が使用でき る。ライナ表面にシリコン処理等の剥離処理が施されたものを使用してもよい。更に、 ライナには、剥離を容易にするため、直線又は曲線状の切れ込みが設けられていて もよく、 2以上のライナが一部重畳されたものや、折返し部を有するものでもよい。 実施例
[0054] [試験例 1 (薬物溶解性試験) ]
目視で観察することにより、各添加剤 lgに対するロキソプロフェンナトリウム（LOX) の溶解量を測定した。なお、各添加剤及び N メチルー 2—ピロリドン (NMP)の混 合液は、表 1に示される混合比で調製し、試験に用いた。
[0055] [表 1] 添加剤 混合比 L OX溶解量
MP 0
乳酸 0. 2 5
卜 リァセチン 0
才レイ レァルコ—— 0
ポリェ.チレンダリ コ一ル 4 0 (.) 0. 2 5
ッ力油 ― 0
8 9 %リ ン酸 0. 2 5
口タミ 卜ン ― 0
1 0 %無水タェン酸 τ N M P 1 1 0 0. 1
2 0 %無水クェン酸 N M P 1 0. 1
リ ン酸 （8 9 %) +NMP 1 2 0
乳酸 +NMP 1 2 1. 5
ィ ：ノステ一,リ ン ft + N M P 1 1 0
ミ リ スチン酸 +NMP 1 1 0 0
ステァリン酸 '+ N M P 1 1 0
ベコン酸 +NMP 1 1 0
リ ンゴ酸 +NMP 1 4 0
酒石酸 + NMP 1 2 0
乳酸セチル +NMP 1 4 0
1 —メ ン 卜一ル +NMP 1 1 0
[0056] 表 1に示されるように、ロキソプロフェンナトリウムの溶解量は、乳酸及び N—メチル —2—ピロリドンを併用した場合にのみ、顕著に大きかった。これに対して、乳酸又は N—メチルー 2—ピロリドンを単独で使用した場合や、その他の組成である場合には 、ロキソプロフェンナトリウムの溶解量が極めて小さかった。
[0057] [試験例 2 (薬物安定性試験) ]
各溶媒に、ロキソプロフェンナトリウム 0. lgを添加し、 25°Cで一晩撹拌した。撹拌 物をろ過して得られたろ液を試料溶液とし、この試料溶液を 60°Cで放置した。その 0 か月後（初期値）、 0.5か月後、及び 1.0か月後において、各溶媒系に存在するロキ ソプロフェンナトリウム質量を高速液体クロマトグラフ法 (HPLC)によって測定した。 初期値に対する各測定値の割合として、この結果を図 1及び表 2に示す。
[0058] [表 2]
ロキソプロフ—·ンナ 卜 リ ゥム含有率 （％) 媒系 (対初期値）
0. 5月後 1. ()月 後
濃グリセリ ン 5 g 8 7. 2 8 2. 4
「ボリ ソゾレ — 卜 8 (.)」 5 g 8 3. 5 6 9 - 1
ッ力油 5 g 8 3. 2 7 7. 7
乳酸 5 g 8 3. 1 7 9. 9
乳酸 5 g + NMP 0. 1 g 8 S - 2 8 2 - 7
乳酸 5 g + NMP 1. 0 g 9 1. 3 8 5. 8
乳酸, 5 g - N M P 1 0. 0 g 9 9 - 8 9 9. 4 [0059] [試験例 3 (薬物安定性試験) ]
各溶媒に、ロキソプロフェンナトリウム 0. lgを添加し、 25°Cで一晩撹拌した。撹拌 物をろ過して得られたろ液を試料溶液とした。この試料溶液を 120°Cにて高圧滅菌 処理し、その 0時間目（初期値）、 2時間目、 4時間目、及び 6時間目において、各溶 媒系に存在するロキソプロフェンナトリウム質量を測定した。初期値に対する各測定 値の割合として、この結果を図 2及び表 3に示す。なお、測定手順は、試験例 2と同様 とした。
[0060] [表 3]
Figure imgf000014_0001
[0061] 図 1及び表 2に示されるように、分子内に水酸基を有する化合物である濃グリセリン 、「ポリソルベート 80」、ハツ力油、又は乳酸からなる溶媒系では、分子内にカルボン 酸基を有する薬物であるロキソプロフェンナトリウム含有量の経時的低下が大きかつ た。しかし、表 2〜3、図 1〜2に示されるように、乳酸及び N—メチルー 2—ピロリドン を含有する溶媒系では、経時的なロキソプロフェンナトリウム含有量の低下が顕著に 抑制されていた。従って、分子内にカルボン酸基を有する薬物と、分子内に水酸基 を有する補助成分と、 N—メチルー 2—ピロリドンと、を併用することで、薬物の薬物安 定性を向上できることが示唆される。
[0062] [試験例 4 (薬物安定性試験) ]
ロキソプロフェン 0. lg及び乳酸 5gの混合溶液に、添加剤（ァスパラギン酸、イソス テアリン酸、ェデト酸ナトリウム、カルボキシビュルポリマー、ポリビュルピロリドン） lg を更に混合した点を除き、試験例 3と同様の手順で、各溶媒系に存在するロキソプロ フェンナトリウム質量を測定した。
[0063] また、 N—メチルー 2—ピロリドン lg、及び添加剤（ァスパラギン酸、イソステアリン酸 、ェデト酸ナトリウム、カルボキシビュルポリマー、ポリビュルピロリドン） lgを更に混合 した点を除き、試験例 3と同様の手順で、各溶媒系に存在するロキソプロフエンナトリ ゥム質量を測定した。初期値に対する各測定値の割合として、この結果を図 3に示す
[0064] 図 3に示されるように、カルボン酸基を有する添加剤（ァスパラギン酸、イソステアリ ン酸、ェデト酸ナトリウム及びカルボキシビュルポリマー）を添加したときの LOX含量 は、 NMPの存否にかかわらず、添加剤なしの対照区における LOX含量と同程度で あった。これにより、これらの溶媒系における薬物の安定化効果は、 NMP単独による 安定化効果であると考えられる。また、 NMPは、いずれの添加剤と併用した場合でも 薬物を安定化したことから、優れた汎用性を有することが分かった。
[0065] その他、上記以外のカルボン酸基を有する化合物が共存していても LOX安定性は 良好であり、例えば、 LOX、乳酸、アジピン酸に NMPが添加された系や、 LOX、乳 酸、安息香酸に NMPが添加された系においても、 LOX安定性は良好であった。
[0066] 一方、ポリビュルピロリドンを添加したときの LOX含量は、 NMPの存否にかかわら ず、対照区における LOX含量よりも上昇していた。これにより、ポリビュルピロリドン等 のピロリドン化合物は、単独でも薬物の安定化効果を奏するとともに、 N メチルー 2 ピロリドンと併用することで薬物の安定性を相乗的に向上できることが確認された。
[0067] [試験例 5 (薬物安定性試験) ]
ロキソプロフェンナトリウム又はフェルビナク 0. lg、及び乳酸 5gの混合溶液に、 N —メチル— 2—ピロリドンを lg又は 10gのいずれかを更に混合した点を除き、試験例 3と同様の手順で、各溶媒系に存在する薬物質量を測定した。この結果を図 4に示す
[0068] 図 4に示されるように、ロキソプロフェンナトリウム及びフェルビナクのいずれの安定 性も、乳酸及び NMPを添加することで、大きく向上した。これにより、ロキソプロフェン ナトリウムに限らず、分子内にカルボン酸基を有する種々の薬物の安定性を、ピロリド ン化合物によって向上できることが確認された。
[0069] [試験例 6 (薬物安定性試験) ]
ジクロフェナクナトリウム 0. lg、及び乳酸又はグリセリン 5gの混合溶液を用いた点 を除き、試験例 5と同様の手順で、各溶媒系に存在する薬物質量を測定した。この結 果を図 5に示す。 [0070] 図 5に示されるように、乳酸配合によるジクロフェナクナトリウム安定性低下は、 NM Pを添加することで大幅に補完され、ジクロフェナクナトリウムの安定性を向上できるこ とが確認された。また、グリセリン配合によるジクロフェナクナトリウムの安定性低下も、 NMP添加により補完され、ジクロフェナクナトリウムの安定性も向上できることが確認 された。
[0071] [試験例 7 (薬物安定性試験) ]
ッロブテロール 0. lg、及び酢酸 5gの混合溶液を用いた点を除き、試験例 5と同様 の手順で、各溶媒系に存在する薬物質量を測定した。この結果を図 6に示す。
[0072] 図 6に示されるように、ッロブテロールの安定性が、酢酸及び NMPを添加すること で大幅に向上することが確認された。ッロブテロールは分子内に水酸基を有し、酢酸 は分子内にカルボン酸基を有することを考慮して、以上の全結果を踏まえると、一方 が分子内にカルボン酸基を有し、他方が分子内に水酸基を有する薬物及び補助成 分にピロリドン化合物を添加することで、薬物の安定性を向上できることが確認された
[0073] この結果は、 N メチルー 2 ピロリドン及びポリビュルピロリドンといったピロリドン 化合物が、薬物及び補助成分が有する水酸基及びカルボン酸基間でのエステル化 反応、即ち、薬物のエステル化を抑制したことによると推定される。
[0074] 次に貼付剤を作成し、ピロリドン化合物及び乳酸を併用することによる効果を各試 験で評価確認した。なお、実施例と比較例を挙げて本発明をより具体的に説明する 力 本発明はこれら実施例により何ら制限されるものではない。
[0075] <実施例 1〉
ヘンシェルミキサ（登録商標）内に、流動パラフィン、パインクリスタル KE— 100 (口 ジンエステル誘導体;荒川化学工業社製)、ジブチルヒドロキシトルエン、硬化油 (K 3ワックス 200 ;川研ファインケミカル社製）を加え、混合撹拌した。この混合物にス チレン イソプレン スチレンブロック共重合体（D— KX401CS ;ジェイエスアーノレ クレイトンエラストマ一社）を加え、更に、 1—メントール、 N メチル 2—ピロリドン、 乳酸、ロキソプロフェンナトリウムを加え、混合撹拌し、外用医薬組成物を作成した。 作成した外用医薬組成物を、支持体（100g/m2目付のメリヤス（ポリエステル製） ) 上に展延して粘着剤層を形成し、剥離ライナフィルムを積層することで、貼付剤を作 成した。各成分の含有量は、表 4に示される通りとした。
[0076] <実施例 2〉
硬化油を更に添加した以外は、実施例 1と同様にして貼付剤を得た。各成分の含 有量は、表 4に示される通りとした。
[0077] (比較例 1)
NMPを含まないこと以外は、実施例 1と同様にして貼付剤を得た。各成分の含有 量は、表 4に示される通りとした。
[0078] (比較例 2)
乳酸を含まないこと以外は、実施例 1と同様にして貼付剤を得た。各成分の含有量 は、表 4に示される通りとした。
[0079] (比較例 3)
NMP及び乳酸を含まず、トリエタノールァミン (TEA)を配合したこと以外は、実施 例 1と同様にして貼付剤を得た。各成分の含有量は、表 4に示される通りとした。
[0080] (比較例 4)
NMP及び乳酸を含まず、リン酸（89%リン酸)を配合したこと以外は、実施例 1と同 様にして貼付剤を得た。各成分の含有量は、表 4に示される通りとした。
[0081] 実施例;!〜 2及び比較例;!〜 4について、その薬剤放出性、経皮吸収性を評価した 。また、溶解性を確認するために、貼付剤中の薬物結晶の有無を観察した。この結 果を表 4に示す。
[0082] [表 4]
実施例 2
実施例 1 比較例 1 比較例 2 比較例 3 比較例 4
乳酸 + NMP
乳酸 +ΝΜΡ '乳酸 NMP Τ Ε Α系 リン酸
硬化油
L O X ο 5 5 5 o 5
S I S 2 δ 2 5 2 5 2 5 2 5 2 5
L P 3 7 3 5 3 9 3 7 3 7 4 0
K E— 1 0 0 2 5 2 5 2 5 2 5 2 2 5
L -ME N 1. δ 1. 5 1. 5 1. δ 1. δ 1. 5
T E A 4 乳酸 リ 2
リン酸 ― ― ― 1
NMP 4 4 4
硬化油 ― 2 ο 2
B II T 0. 5 0 0. 5 0 0. 5 0 0. 5 0 0. 5 0 0. 5 0 結品の有無 ：' to ΐ ： [ ： ：し 有り - :【 有り
(単位：質量％)
SIS ：スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体
LP ：流動パラフィン
KE ： KE— 100 (ロジンエステル誘導体）
L— MEN:1—メントール
TEA ：トリエタノールァミン
NMP ： N メチル 2—ピロリドン
[0083] 表 4に示されるように、比較例 2及び 4の貼付剤では薬物結晶が観察されたのに対 して、実施例 1〜2の貼付剤では薬物結晶が観察されなかった。従って、実施例；!〜 2の貼付剤が優れた薬物溶解性が確認され、皮膚刺激を低減できることが示唆され た。
[0084] [試験例 4 (放出試験)]
被験貼付剤（実施例;!〜 2、比較例;!〜 4)をユカタンマイクロビッグ摘出皮膚に貼付 し、 32°C、 60%湿度の条件下で静置した。 2時間後、 8時間後、及び 24時間後に、 各貼付剤を剥がした後、被験貼付剤中の残存ロキソプロフェンナトリウムを抽出定量 した。この残存量から、以下の数式に基づいて貼付剤から皮膚へと移行放出した薬 物量を算出し、貼付剤からの放出性として評価した。この結果を表 5に示す。
〔(適用前薬物量 薬物残存量)/適用前薬物量〕 X 100 =薬物放出率 (質量％) [0085] [表 5]
Figure imgf000019_0001
[0086] 表 5に示されるように、実施例 1〜2の貼付剤は、比較例 1〜4の貼付剤よりも多量の 薬物を所定時間内に放出していた。従って、実施例;!〜 2の貼付剤が極めて優れた 薬剤放出性を示すことが確認された。
[0087] 「試験例 5 (薬物経皮吸収性試験）」
次に、実施例 1〜2及び比較例 2の貼付剤を用いて、ヒト摘出皮膚を用いて薬物皮 膚透過性の試験を行った。まず、縦型拡散セルに装着されたヒト摘出皮膚の真皮側（ レシーバー側）に、等張性リン酸緩衝液 (ρΗ7· 4)を適用し、角質層側（ドナー側）に 各貼付剤を適用した。続いて、各時点で一定量のレシーバー液を採取した後、同量 の等張性リン酸緩衝液を加え、採取したレシーバー溶液中の薬物濃度を HPLCにて 測定した。この測定値から累積薬物透過量を算出し、この累積薬物透過量及び時間 曲線の勾配部分から定常状態透過速度（flux)を、更に、直線部の時間切片で定義 される時間遅れ (lag time)を算出した。この結果を表 6に示す。
[0088] [表 6]
実施例 1 実 tti例 2 比較例 2
2. 6 2 2. 6 2 0. 0 0
4 1 4. 3 5 1 4. 3 6 0. 7 6
6 3 0. 1 0 30. 1 2 1. 6 8 累積透過量
経過時間 （時間） 1 0 6 5. 5 5 6 5. o ό 4. 0 1
(ん！ g / c ni 2；
24 1 5 6. 5 9 1 5 6. 6 0 1 1. 7 1
3 2 2 1 . 4 2 2 1 . 54 1 6. 9 2
48 2 9 2. 6 5 2 9 2. 7 5 2 5. 9 7 f l u x { β g / c m2/ n r ) 8. 8 8. 8 0. 6 7
L a g t i m e (時間） 3. 1 8 3. 1 8 6. 94 [0089] 表 6に示されるように、実施例 1〜2の貼付剤は、比較例 2の貼付剤よりも、短時間 に多量の薬物を経皮吸収させることができていた。従って、実施例 1〜2の貼付剤が 極めて優れた薬物の経皮吸収性を示すことが確認された。
[0090] <実施例 3〜4〉
各成分の添加比を変更した点を除き、実施例 1と同様にして貼付剤を得た。各成分 の添加量は、表 7に示される通りとした。
[0091] [表 7]
Figure imgf000020_0001
(単位 ..質量 S
LOX SIS '共重合体
LP ：流動パラフィン
KE ： KE- 100 (ロジンエステル誘導体）
L-MEN : 1—メントール
NMP ： N メチル 2—ピロリドン
[0092] [試験例 6 (薬物安定性試験) ]
実施例 3〜4の貼付剤を用いて、ロキソプロフェンナトリウム（LOX)の安定性に関す る試験を行った。まず、各貼付剤から表面積 10cm2の断片を切り取り、この断片を 40 °C又は 60°Cで 1. 0月間放置した後、その質量を精密に量った。その後、剥離ライナ フィルムを剥がし、 50mLの遠沈管に入れ、そこにテトラヒドロフラン:メタノール混液を 添加し、 30分間振盪して薬物を抽出した。抽出液を高速遠心分離し、ろ過処理した 液を試料溶液として、 HPLCにて薬物質量を測定した。
[0093] また、実験開始時 (貼付剤の調製直後）において同様の手順で測定した薬物質量 を初期値とし、この初期値に対する薬物量測定値の比率を算出することにより LOX 含有量比（％)を求めた。この結果を表 8に示す。
[0094] [表 8]
；、
Figure imgf000021_0001
[0095] 表 8に示されるように、実施例 3〜4の貼付剤では、いずれも、ロキソプロフエンナトリ ゥムの経時的な低減が良好に抑制されてレ、た。中でも、実施例 4の貼付剤における口 キソプロフェンナトリウムの経時的な低減は、極めて良好に抑制されていた。このこと から、乳酸及び N メチルー 2—ピロリドンを含有する溶媒系に、硬化油を添加するこ とで、薬物安定性をより向上できることが確認された。
[0096] <実施例 5〜9〉
ロキソプロフェンナトリウムの代わりにジクロフェナクナトリウムを添加し、乳酸を添カロ せず、各成分の添加比を変更した点を除き、実施例 1と同様にして貼付剤を得た。各 成分の添加量は、表 9に示される通りとした。
[0097] [表 9] 実施例 5 実施例 6 実施例 7 実施例 8 実施例 9
S I S 2 7 ό
K E 2 5 0
硬化油 1 . 0 0
B H T 0 . 5
L - M E N 1 . 5
N M P 4 . 0 3 . 0 2 0 4 . 0 3 . 0
0 . 4
D F N a 1 . 0
L P 3 9 . 1 4 0 . 1 4 1 1 3 8 . 1 3 9 . 1
(単位 ： 質量％)
DFNa ：ジクロフェナクナトリウム
SIS ：スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体
LP ：流動パラフィン
KE ： KE— 100 (ロジンエステル誘導体）
L— MEN : 1—メントール
NMP ： N メチル 2—ピロリドン [0098] [試験例 7 (薬物安定性試験) ]
実施例 5〜9の貼付剤を用いて、ジクロフェナクナトリウム（DFNa)の安定性（ジクロ フエナクメントールエステル (DME)生成の抑制性）に関する試験を行った。まず、各 貼付剤を 60°Cで 1. 5月間放置した後、その質量を精密に量った。その後、剥離ライ ナフイルムを剥がし、 lOOmLの遠沈管に入れ、そこに酢酸ェチル：へキサン：メタノー ル混液を添加し、 30分間振盪して薬物等を抽出した。抽出液を高速遠心分離し、ろ 過処理した液を試料溶液として、 HPLCにて薬物質量を測定した。
[0099] また、実験開始時 (貼付剤の調製直後）に同様の手順で測定した薬物質量を初期 値とし、この初期値を対照に、下記式を用いてジクロフェナクメントールエステル生成 量（％)を算出した。この結果を表 10に示す。
DME生成量（％)
=貼付剤中の DME質量（％) /貼付剤中の DFNa質量初期値（％) X 100 [0100] [表 10]
Figure imgf000022_0001
[0101] 表 10に示されるように、実施例 5〜9の貼付剤では、ジクロフェナクナトリウムメントー ルエステルの生成量が低く抑えられていた。これにより、分子内にカルボン酸基を有 する薬物であるジクロフェナクナトリウムと、分子内に水酸基を有する補助成分である 1 メントールと、を含有する粘着剤層に、 N メチルー 2—ピロリドンを添加することで 、ジクロフェナクナトリウムの安定性を向上できることが確認された。また、硬化油を更 に添加することで、ジクロフェナクナトリウムの安定性をより向上できることも確認され た。
[0102] 以上の結果から、一方が分子内にカルボン酸基を有し、他方が分子内に水酸基を 有する薬物及び補助成分を含有する粘着剤層に、 N メチルー 2—ピロリドン等のピ 口リドン化合物を配合することにより、薬物の優れた溶解性、放出性、及び安定性を 示し且つ経皮吸収性に優れた貼付剤が得られることが分力、つた。

Claims

請求の範囲
[I] 皮膚に適用される外用医薬組成物であって、
薬物と、補助成分と、ピロリドン化合物と、を含有し、
前記薬物及び前記補助成分は、一方が分子内にカルボン酸基を有し、他方が分 子内に水酸基を有する外用医薬組成物。
[2] 前記ピロリドン化合物は、 N メチルー 2—ピロリドン、 2—ピロリドン、 5 メチルー 2
—ピロリドン、 1 , 5—ジメチル一 2—ピロリドン、 1—ェチル 2—ピロリドン、 2—ピロリ ドンー5 力ノレボン酸、 N— (2 ヒドロキシェチノレ）ピロリドン、 N オタチノレー 2 ピロ リドン、ポリビュルピロリドン、 N—ビュル一 2—ピロリドン、及びメチルビュルピロリドン 力、らなる群より選ばれる 1種以上である請求項 1記載の外用医薬組成物。
[3] 前記ピロリドン化合物は、 N メチル—2 ピロリドンを含む請求項 2記載の外用医 薬組成物。
[4] 硬化油を更に含有する請求項 1から 3いずれか記載の外用医薬組成物。
[5] 前記薬物は、ロキソプロフェン、ジクロフエナク、フエルビナク、ケトプロフェン、インド メタシン、ッロブテロール、又はこれらの塩からなる群より選ばれる 1種以上である請 求項 1から 4V、ずれか記載の外用医薬組成物。
[6] 前記補助成分は、ォキシ酸、メントール類、及び多価アルコールからなる群より選ば れる 1種以上である請求項 1から 5いずれか記載の外用医薬組成物。
[7] 前記ォキシ酸は、乳酸、酒石酸、及びクェン酸からなる群より選ばれる 1種以上であ る請求項 6記載の外用医薬組成物。
[8] 支持体と、この支持体上に積層された粘着剤層と、を備える貼付剤であって、 前記粘着剤層は、請求項 1から 7V、ずれか記載の外用医薬組成物を含有する貼付 剤。
[9] 前記ピロリドン化合物は、前記粘着剤層全体に対して、 0. 01質量％以上 20質量
%以下含有される請求項 8記載の貼付剤。
[10] 前記粘着剤層は、スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体を含有する請 求項 8又は 9記載の貼付剤。
[I I] 支持体と、この支持体上に積層された粘着剤層と、を備える貼付剤であって、 前記粘着剤層は、スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体、粘着付与剤 、可塑剤、ジクロフェナクナトリウム、 1—メントール、 N メチル 2—ピロリドン、硬化 油、並びにクェン酸及び/又は乳酸を含有する貼付剤。
[12] 一方が分子内にカルボン酸基を有し、他方が分子内に水酸基を有する薬物及び 補助成分を含有し、皮膚に適用される外用医薬組成物にっレ、て、
ピロリドン化合物を添加することで、前記薬物及び前記補助成分のエステル化を抑 制する方法。
[13] 一方が分子内にカルボン酸基を有し、他方が分子内に水酸基を有する薬物及び 補助成分を含有し、皮膚に適用される外用医薬組成物に用いられ、
有効量のピロリドン化合物を含有し、前記薬物及び前記補助成分のエステル化を 抑制するエステル化抑制剤。
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