WO2013133387A1 - 貼付剤 - Google Patents

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WO2013133387A1
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diclofenac
patch
adhesive layer
salt
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満児 赤澤
充代 濱田
後藤　正興
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株式会社 ケイ・エム トランスダーム
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil

Definitions

  • the present invention relates to a patch containing diclofenac or a salt thereof. More specifically, the present invention relates to a patch having high skin permeability of diclofenac or a salt thereof and good transdermal absorbability.
  • the drug is mixed with an adhesive base or the like to form a patch.
  • an adhesive base In recent years, a tape agent having higher adhesiveness is often used than a cataplasm containing a large amount of water as a constituent component in a patch.
  • a lipophilic adhesive base such as rubber, acrylic or silicone is used.
  • rubber-based adhesive bases are widely used because additives can be easily blended as compared with other adhesive bases (Patent Documents 1 to 3).
  • JP 2001-302502 A JP-A-9-291028 Japanese Patent Laid-Open No. 10-316559
  • An object of the present invention is to provide a patch having sufficient adhesiveness, low skin irritation, good skin permeability of diclofenac or a salt thereof, and sufficient transdermal absorption. .
  • a tackifier particularly contain by using a thermoplastic elastomer as a pressure-sensitive adhesive base and a large amount of liquid paraffin with respect to the elastomer. Without being able to reduce skin irritation while having sufficient adhesiveness, and when diclofenac or a salt thereof is included in the adhesive layer together with its dissolving agent, good skin permeability is seen.
  • the inventors have found that a patch of diclofenac or a salt thereof exhibiting sufficient transdermal absorbability can be obtained, and have completed the present invention.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • a patch in which an adhesive layer containing diclofenac or a salt thereof is formed on a support contains a thermoplastic elastomer, liquid paraffin, diclofenac or a salt thereof, and a solubilizer, and the content of the liquid paraffin is an amount exceeding 300 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer;
  • the adhesive layer may further contain a tackifier in a content of 10% by weight or less.
  • thermoplastic elastomer comprises a styrene block copolymer.
  • styrene block copolymer comprises a styrene-isoprene-styrene block copolymer.
  • solubilizer contains one or more selected from amide solvents and liquid organic acids.
  • dissolving agent contains an amide solvent and a liquid organic acid.
  • the patch of the present invention has sufficient adhesiveness when applied to the skin, has reduced skin irritation, has good skin permeability of diclofenac or a salt thereof, and has excellent transdermal absorbability.
  • FIG. 5 is a diagram showing the percutaneous absorbability of the patch of Example 1 of the present invention and the patch of Comparative Example 3 (comparative diagram of permeation amount based on the permeation amount of the patch of Comparative Example 1). is there. It is a figure showing the transdermal absorbability of the patch of Example 1 of the present invention (a figure of the permeation amount based on the permeation amount of the patch of Comparative Example 2).
  • the patch of the present invention has a support and an adhesive layer containing diclofenac or a salt thereof formed on the support, and the adhesive layer comprises a thermoplastic elastomer, liquid paraffin, diclofenac or a salt thereof, and A solubilizing agent, wherein the content of liquid paraffin is more than 300 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer, and the adhesive layer further contains a tackifier in an amount of 10% by weight or less.
  • the main feature is that it may be.
  • thermoplastic elastomers are elastomers that soften when heated and show fluidity, and return to rubbery elastic bodies when cooled. Urethane, acrylic, styrene, olefin, silicone Various thermoplastic elastomers, such as a system, are mentioned. Of these, from the viewpoint of achieving sufficient tackiness and reducing skin irritation, both of which are the objects of the present invention, styrene-based thermoplastic elastomers are preferably used, and styrene-based block copolymers are particularly preferably used.
  • styrene block copolymer examples include a styrene-butadiene block copolymer, a styrene-butadiene-styrene block copolymer, a styrene-isoprene block copolymer, a styrene-isoprene-styrene block copolymer, and styrene.
  • ethylene / butylene represents a copolymer block of ethylene and butylene
  • ethylene / propylene represents a copolymer block of ethylene and propylene
  • styrene block copolymers styrene-isoprene-styrene block copolymers and styrene-isoprene blocks are used from the viewpoints of both adhesiveness and low skin irritation, as well as the availability and handling of patch products.
  • One or more selected from the group consisting of copolymers are particularly preferably used.
  • the styrene-isoprene-styrene block copolymer preferably has a styrene content of 5% to 60% by weight, and more preferably 10% to 50% by weight. Further, those having a weight average molecular weight measured by gel filtration chromatography of 20,000 to 500,000 are preferred, and those having a weight average molecular weight of 30,000 to 300,000 are more preferred. Further, the styrene-isoprene block copolymer preferably has a styrene content of 5 to 50% by weight, more preferably 10 to 40% by weight. Further, those having a weight average molecular weight measured by gel filtration chromatography of 10,000 to 500,000 are preferred, and those having a weight average molecular weight of 20,000 to 300,000 are more preferred.
  • styrene-isoprene-styrene block copolymer or a styrene-isoprene block copolymer a copolymer produced by a method known per se can be used, but a commercial product satisfying the above characteristics, for example, “KRATON”. D ”(manufactured by KRATON POLYMERS),“ JSR SIS ”(manufactured by JSR) and the like can also be used.
  • the “liquid paraffin” in the present invention is a colorless and odorless liquid mixture of alkanes having 20 or more carbon atoms, and a known commercially available one can be used, and is not particularly limited.
  • regulated to the US Pharmacopoeia etc. can be used preferably.
  • thermoplastic elastomer liquid paraffin exceeding 300 parts by weight is blended with 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer.
  • the specific blending amount of the thermoplastic elastomer and the liquid paraffin in the adhesive layer is not particularly limited, but in general, if the thermoplastic elastomer is too small, it is difficult to maintain the shape as an adhesive, and if the amount is too large Sufficient tackiness cannot be obtained. On the other hand, when the liquid paraffin is too small, sufficient tackiness cannot be obtained, and when it is too large, it is difficult to maintain the shape as an adhesive.
  • the upper limit of the amount of liquid paraffin affects the adhesiveness and elasticity of the preparation, it does not exceed 1500 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the thermoplastic elastomer.
  • the amount of liquid paraffin exceeds 300 parts by weight and is preferably 1000 parts by weight or less, more preferably 320 parts by weight to 1000 parts by weight, and particularly preferably 340 parts by weight to 700 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the elastomer. .
  • the lower limit of the content of the thermoplastic elastomer in the adhesive layer is usually 5% by weight, preferably 8% by weight, more preferably 10% by weight with respect to the entire adhesive layer.
  • the upper limit is usually 25% by weight, preferably 20% by weight.
  • the lower limit of the liquid paraffin content in the adhesive layer is usually 60% by weight, preferably 65% by weight, more preferably 70% by weight, and particularly preferably 75% by weight with respect to the entire adhesive layer.
  • the upper limit is usually 95% by weight, preferably 90% by weight.
  • tackifier means a tackifier widely used in the field of patches, such as rosin resins, polyterpene resins, coumarone-indene resins, petroleum resins, terpene-phenol resins, fats. Examples thereof include cyclic saturated hydrocarbon resins.
  • the tackifier can contain a tackifier, from the viewpoint of reducing skin irritation and the like, in the present invention, the content of the tackifier in the tacky layer is 10% by weight or less based on the entire tacky layer. It is preferably 5% by weight or less, more preferably 2% by weight or less, still more preferably 1% by weight or less, and most preferably no tackifier. Further, the content of the tackifier is adjusted in accordance with the content of elastomer and liquid paraffin and the ratio thereof in relation to the adhesiveness of the preparation. From this viewpoint, the preferable content of the tackifier may be 0 to 5% by weight with respect to the entire pressure-sensitive adhesive layer.
  • the diclofenac or salt thereof of the present invention refers to diclofenac or salt thereof used for percutaneous absorption. From the viewpoint of easy availability, a salt of diclofenac is preferably used. Examples of the salt of diclofenac include diclofenac sodium, diclofenac potassium, diclofenac diethylammonium and diclofenac hydroxyethylpyrrolidine. These may be used alone or in combination of two or more.
  • diclofenac salts diclofenac hydroxyethyl pyrrolidine and diclofenac sodium are preferable, and diclofenac hydroxyethyl pyrrolidine is more preferable from the viewpoint of solubility and dispersibility.
  • the content of diclofenac or a salt thereof in the preparation is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.8%, based on the total weight of the adhesive layer. 5-7% by weight.
  • the patch of the present invention contains a solubilizer for the purpose of improving the transdermal absorbability of diclofenac or a salt thereof, improving the adhesiveness of the patch, and the drug stability in the patch.
  • the “dissolving agent” means a compound that increases the solubility of diclofenac or a salt thereof in the adhesive layer and in the skin.
  • the solubilizer include alcohol solvents, amide solvents, and liquid organic acids. Among these, one or more selected from amide solvents and liquid organic acids are preferable, and it is more preferable to use amide solvents and liquid organic acids in combination.
  • amide solvent examples include pyrrolidone such as N-methyl-2-pyrrolidone and 2-pyrrolidone; imidazolidinone such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone; caprolactam such as ⁇ -caprolactam; formamide, Alkaneamides such as N-methylformamide, N, N-dimethylformamide, acetamide, N-methylacetamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpropanamide; phosphoramides such as hexamethylphosphoric triamide, crotamiton, etc. It is done.
  • N-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and crotamiton are preferable, and crotamiton is more preferable.
  • Liquid organic acid refers to an organic acid that is liquid at room temperature and does not volatilize during manufacture, storage, and application, and remains in the adhesive layer. Therefore, the “liquid organic acid” is a substance having a melting point at a temperature lower than normal temperature and a boiling point of preferably 150 ° C. or higher, more preferably 170 ° C. or higher. In addition, an organic acid having a certain degree of viscosity can be used as the “liquid organic acid”. Therefore, the “liquid organic acid” has a viscosity at 25 ° C. of 0.01 mPa ⁇ s to 1,000,000 mPa ⁇ s. “Normal temperature” means normal temperature (15 ° C. to 25 ° C.) according to the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules.
  • liquid organic acids examples include aliphatic monocarboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, enanthic acid (heptanoic acid), caprylic acid, and pelargonic acid (nonanoic acid); Aliphatic unsaturated monocarboxylic acids such as oleic acid, linoleic acid, arachidonic acid, docosahexaenoic acid; hydroxycarboxylic acids such as lactic acid (DL-lactic acid or L-lactic acid and / or a mixture of D-lactic acid and anhydrous lactic acid); Examples thereof include liquid carboxylic acids substituted with alkoxy groups such as methoxyacetic acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid. Of these liquid organic acids, lactic acid and oleic acid are preferably used, and lactic acid is particularly preferably used.
  • aliphatic monocarboxylic acids such as
  • alcohol solvent examples include higher saturated aliphatic alcohols that are liquid at room temperature of about 12 to 20 carbon atoms such as lauryl alcohol, isostearyl alcohol, 2-octyldodecanol, and the like; Examples thereof include higher unsaturated aliphatic alcohols that are liquid at ordinary temperatures; polyhydric alcohols that are liquid at ordinary temperatures such as ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, and polyethylene glycol having a molecular weight of approximately 100 to 600.
  • polyhydric alcohols that are liquid at normal temperature are preferable, and ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butanediol, polyethylene glycol having a molecular weight of about 100 to 600, and the like are more preferable.
  • the blending amount of the solubilizer is not particularly limited, but diclofenac or diclofenac or a salt thereof is improved from the viewpoint of improving the solubility and dispersibility of the diclofenac or its salt in the adhesive base, improving the skin permeability, and affecting the adhesive properties of the adhesive layer.
  • the amount is preferably 10 to 1000 parts by weight, more preferably 20 to 500 parts by weight, based on 100 parts by weight of the salt.
  • the content of the solubilizer in the adhesive layer is usually 0.1% to 30% by weight, preferably 0.2% to 20% by weight, more preferably 0.5% to 15%, based on the entire adhesive layer. % By weight.
  • the adhesive layer may contain general additives such as excipients, antioxidants, flavoring agents, coloring agents, and surfactants as optional components.
  • excipients include silicon compounds such as silicic anhydride, light anhydrous silicic acid, and hydrous silicic acid; cellulose derivatives such as ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose; synthetic water-soluble polymers such as polyvinyl alcohol An aluminum compound such as dry aluminum hydroxide gel or hydrous aluminum silicate; a pigment such as kaolin or titanium oxide; Examples of the antioxidant include dibutylhydroxytoluene, ascorbic acid, tocopherol, tocopherol acetate, butylhydroxyanisole, 2-mercaptobenzimidazole and the like.
  • flavoring agents include d-camphor, dl-camphor, cinnamaldehyde, mint oil, dl-menthol, and l-menthol.
  • colorant examples include yellow iron oxide, yellow ferric oxide, carbon black, and the like.
  • surfactant examples include cholesterol, glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester and the like.
  • the “support” is not particularly limited, and a general-purpose one can be used.
  • stretchable or non-stretchable woven fabrics such as polyethylene and polypropylene, non-woven fabrics, polyesters such as polyethylene, polypropylene, and polyethylene terephthalate, ethylene vinyl acetate copolymers, films such as vinyl chloride, and foaming properties such as urethane and polyurethane A support is mentioned.
  • These may be used alone or may be a laminate of a plurality of types.
  • an antistatic agent may be contained in the woven fabric, non-woven fabric, film, etc. constituting the support.
  • a nonwoven fabric or a woven fabric, or a laminate of these with a film can be used as the support.
  • the thickness of the support is usually 10 ⁇ m to 100 ⁇ m for the film, preferably 15 ⁇ m to 50 ⁇ m, and for the porous sheet such as a woven fabric, non-woven fabric, and foamable support, it is usually 50 ⁇ m to 2,000 ⁇ m, preferably 100 ⁇ m to 1,000 ⁇ m.
  • the patch of the present invention can also be provided with a release liner that is common in the field of patches.
  • a release liner glassine paper, polyethylene film, polypropylene film, polyester film, polyethylene terephthalate film, polystyrene film, aluminum film, foamed polyethylene film or foamed polypropylene film, or a laminate of two or more of these is used. Further, those whose surfaces are subjected to silicone processing, fluororesin processing, embossing, or the like can be used.
  • the thickness of the release liner is usually 10 ⁇ m to 200 ⁇ m, preferably 15 ⁇ m to 150 ⁇ m.
  • the patch of the present invention is, for example, a hot melt method in which a coating liquid in which diclofenac or a salt thereof and various additives are dissolved or dispersed in a mixture of a thermoplastic elastomer and a liquid paraffin homogenized in a heated and melted state is applied. Or a coating solution prepared by dissolving or dispersing a thermoplastic elastomer, liquid paraffin, diclofenac or a salt thereof, and various additives in a solvent such as toluene, and applying to a support, followed by drying. be able to. When a release liner is used, the release liner can be pressure-bonded to the adhesive layer and laminated.
  • the said coating liquid may be apply
  • Application of the coating liquid for forming the adhesive layer uses, for example, a conventional coater such as a roll coater, die coater, gravure roll coater, reverse roll coater, kiss roll coater, dip roll coater, bar coater, knife coater, spray coater, etc. Can be done.
  • the pressure-sensitive adhesive layer containing diclofenac or a salt thereof is preferably 10 g / m 2 to 1000 g / m 2 , more preferably 20 g / m 2 to 800 g / m 2 on the support. Formed.
  • Example 1 Preparation of patch containing diclofenac or a salt thereof Each reagent was weighed so as to have the composition (w / w%) shown in Table 1 below. First, styrene-isoprene-styrene block was added to liquid paraffin. The copolymer was added and dissolved by heating at about 160 ° C. The solution was cooled to 100 ° C., diclofenac or a salt thereof and other reagents were added and mixed and stirred to prepare a coating solution.
  • the coating solution is applied to a silicone-treated polyester film (release liner) so as to have a coating amount of 200 g / m 2 to form an adhesive layer, and a polyester nonwoven fabric (support) is applied to the surface of the adhesive layer. Laminated. This was cut into a desired size to obtain the desired patch.
  • the patches prepared in Table 1 above had good texture and adhesive properties to the skin.
  • Example 1 Transdermal absorbability evaluation test of patch
  • 10% ethanol physiological saline was used, and the amount of drug permeating the rat skin after a certain time was quantified by high performance liquid chromatography (HPLC). The HPLC quantitative conditions are shown below.
  • the patch of Example 1 of the present invention is diclofenac added to a conventional thermoplastic elastomer pressure-sensitive adhesive compounding system to which a large amount of the existing diclofenac sodium salt tape of Comparative Example 1 and a tackifier are added.
  • -It was shown that the skin permeability of diclofenac was superior to Comparative Example 3 in which hydroxyethylpyrrolidine salt was added together with a solubilizer.
  • FIG. 2 it was shown that the patch of Example 1 of the present invention was superior in skin permeability of diclofenac to the existing diclofenac / hydroxyethylpyrrolidine salt patch of Comparative Example 2.

Abstract

　支持体上にジクロフェナクまたはその塩を含有する粘着層が形成された貼付剤であって、該粘着層は、熱可塑性エラストマー、流動パラフィン、ジクロフェナクまたはその塩、および溶解剤を含み、該流動パラフィンの含量が、該熱可塑性エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える量であり、該粘着層は、さらに粘着付与剤を１０重量％以下の含量で含んでいてもよい、貼付剤。

Description

貼付剤
　本発明はジクロフェナクまたはその塩を含有する貼付剤に関するものである。さらに詳しくは、ジクロフェナクまたはその塩の皮膚透過性が高く、経皮吸収性の良好な貼付剤に関する。
　薬物の経皮吸収を図る場合、薬物を粘着基剤等に配合して貼付剤とすることが行なわれている。近年では、貼付剤中に多量の水を構成成分として含有するパップ剤よりも、より粘着性に優れたテープ剤が使用されることが多い。このテープ剤の粘着基剤としては、ゴム系、アクリル系、シリコーン系等の親油性粘着基剤が使用される。中でもゴム系の粘着基剤は、他の粘着基剤に比較して添加剤の配合が容易であるため、広く用いられている（特許文献１～３）。
　しかし、ゴム系の粘着基剤を用いた貼付剤においても、充分な薬物の放出性が確保できない、あるいは貼付剤に通常添加されている粘着付与剤に起因する皮膚刺激が発生する等の問題が指摘されていた。
　一方、ジクロフェナクまたはその塩を含有する貼付剤については、パップ剤や、ゴム系粘着剤を用いたテープ剤が既に市販されている（例えば、「ナボールテープ」（商品名）、久光製薬株式会社）。しかしながら、既存のテープ剤には、ロジンエステル等の粘着付与剤が使用されているため、皮膚刺激性が高くなる可能性がある。また、既存のパップ剤およびテープ剤よりも、さらに効果の高い貼付剤が求められている。
特開２００１－３０２５０２号公報 特開平９－２９１０２８号公報 特開平１０－３１６５５９号公報
　本発明の目的は、十分な粘着性を有しながら低皮膚刺激性であり、かつジクロフェナクまたはその塩の皮膚透過性が良好で、十分な経皮吸収性を示す貼付剤を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題の解決のため鋭意研究を重ねた結果、粘着基剤として、熱可塑性エラストマーと、該エラストマーに対して多量の流動パラフィンを用いることで、粘着付与剤を特に含有させなくても、十分な粘着性を有しつつ皮膚刺激性を低減することができること、および、ジクロフェナクまたはその塩をその溶解剤とともに粘着層に含有させた場合に、良好な皮膚透過性が見られ、十分な経皮吸収性を示すジクロフェナクまたはその塩の貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
　［１］　支持体上にジクロフェナクまたはその塩を含有する粘着層が形成された貼付剤であって、
　該粘着層は、熱可塑性エラストマー、流動パラフィン、ジクロフェナクまたはその塩、および溶解剤を含み、該流動パラフィンの含量が、該熱可塑性エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える量であり、
　該粘着層は、さらに粘着付与剤を１０重量％以下の含量で含んでいてもよい、貼付剤。
　［２］　粘着層中の流動パラフィンの含量が６０重量％以上である、上記［１］に記載の貼付剤。
　［３］　熱可塑性エラストマーが、スチレン系ブロック共重合体を含む、上記［１］または［２］に記載の貼付剤。
　［４］　スチレン系ブロック共重合体が、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体を含む、上記［３］に記載の貼付剤。
　［５］　溶解剤が、アミド系溶媒および液状の有機酸から選択される１種または２種以上を含む、請求項［１］～［４］のいずれか１つに記載の貼付剤。
　［６］　溶解剤が、アミド系溶媒および液状の有機酸を含有する、上記［１］～［５］のいずれか一つに記載の貼付剤。
　［７］　粘着層が粘着付与剤を１０重量％以下の含量で含む、上記［１］～［６］のいずれか一つに記載の貼付剤。
　［８］　粘着層が粘着付与剤を含まない、上記［１］～［６］のいずれか一つに記載の貼付剤。
　［９］　ジクロフェナクが、ヒドロキシエチルピロリジン塩である、上記［１］～［８］のいずれか一つに記載の貼付剤。
　本発明の貼付剤は、皮膚に貼付した際に十分な粘着性を有しながら、皮膚刺激性が低減され、ジクロフェナクまたはその塩の皮膚透過性も良好で、経皮吸収性に優れる。
本発明の実施例１の貼付剤と比較例３の貼付剤との経皮吸収性を比較して表した図（比較例１の貼付剤の透過量を基準にした透過量の対比図）である。 本発明の実施例１の貼付剤の経皮吸収性を表した図（比較例２の貼付剤の透過量を基準にした透過量の図）である。
　本発明の貼付剤は、支持体と、支持体上に形成されたジクロフェナクまたはその塩を含有する粘着層とを有し、該粘着層が、熱可塑性エラストマー、流動パラフィン、ジクロフェナクまたはその塩、および溶解剤を含み、流動パラフィンの含量が、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える量であり、かつ、該粘着層が、さらに粘着付与剤を１０重量％以下の含量で含んでいてもよい、ことを主たる特徴とする。
　「熱可塑性エラストマー」とは、熱を加えると軟化して流動性を示し、冷却すればゴム状弾性体に戻る熱可塑性を示すエラストマーであり、ウレタン系、アクリル系、スチレン系、オレフィン系、シリコーン系など、各種の熱可塑性エラストマーが挙げられる。このうち、本発明の目的である十分な粘着性付与と皮膚刺激性の低減を両立させる観点から、スチレン系熱可塑性エラストマーが好ましく用いられ、スチレン系ブロック共重合体が特に好ましく用いられる。
　スチレン系ブロック共重体としては、具体的には、スチレン－ブタジエンブロック共重合体、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、スチレン－イソプレンブロック共重合体、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／ブチレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン－エチレン／プロピレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－イソブチレンブロック共重合体、スチレン－イソブチレン－スチレンブロック共重合体などが挙げられる。なお、前記において、「エチレン／ブチレン」はエチレンおよびブチレンの共重合体ブロックを示し、「エチレン／プロピレン」はエチレンおよびプロピレンの共重合体ブロックを示す。これら、スチレン系ブロック共重合体は、いずれか１種のみを用いても、２種以上を組合せて用いてもよい。
　上記スチレン系ブロック共重合体のうち、粘着性および低皮膚刺激性の両立のほか、貼付剤用製品の入手性や取り扱い性の観点から、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体およびスチレン－イソプレンブロック共重合体よりなる群から選択される１種または２種以上が特に好ましく用いられる。
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体は、共重合体におけるスチレン含有量が５重量％～６０重量％であるものが好ましく、１０重量％～５０重量％であるものがより好ましい。また、ゲルろ過クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が２０，０００～５００，０００であるものが好ましく、３０，０００～３００，０００であるものがより好ましい。また、スチレン－イソプレンブロック共重合体としては、共重合体におけるスチレン含有量が５重量％～５０重量％であるものが好ましく、１０重量％～４０重量％であるものがより好ましい。また、ゲルろ過クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が１０，０００～５００，０００であるものが好ましく、２０，０００～３００，０００であるものがより好ましい。
　かかるスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体またはスチレン－イソプレンブロック共重合体としては、自体公知の方法により製造した共重合体を用いることもできるが、上記の特性を満たす市販の製品、たとえば「ＫＲＡＴＯＮ　Ｄ」（ＫＲＡＴＯＮ　ＰＯＬＹＭＥＲＳ社製）、「ＪＳＲ　ＳＩＳ」（ＪＳＲ社製）等を用いることもできる。
　本発明における「流動パラフィン」は、無色無臭の液状の炭素数２０以上のアルカンの混合物であって、公知の市販のものが使用可能であり、特に限定されるものではないが、日本薬局方、米国薬局方等に規定する規格に適合するもの等を好ましく用いることができる。
　前記の通り、本発明においては、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、３００重量部を超える流動パラフィンを配合する。当該比率を満足する限り、粘着層中の熱可塑性エラストマーおよび流動パラフィンの具体的な配合量は特に限定されないが、一般に、熱可塑性エラストマーが少なすぎると粘着剤として形状維持が困難となり、多すぎると十分な粘着性が得られない。一方、流動パラフィンは、少なすぎると十分な粘着性が得られず、多すぎると粘着剤としての形状維持が困難となる。従って、流動パラフィンの量の上限は、製剤の粘着性や弾性に影響することから、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、１５００重量部を超えることはない。なお、流動パラフィンの量は該エラストマー１００重量部に対して、３００重量部を超え、１０００重量部以下が好ましく、３２０重量部～１０００重量部がより好ましく、３４０重量部～７００重量部が特に好ましい。
　粘着層における熱可塑性エラストマーの含量の下限は粘着層全体に対して通常５重量％であり、好ましくは８重量％、より好ましくは１０重量％である。上限は通常２５重量％であり、好ましくは２０重量％である。粘着層における流動パラフィン含量の下限は粘着層全体に対して通常６０重量％、好ましくは６５重量％、更に好ましくは７０重量％、特に好ましくは７５重量％である。上限は、通常９５重量％、好ましくは９０重量％である。
　本発明の貼付剤においては、熱可塑性エラストマーと流動パラフィンとを上記のような特定の配合量比で使用することにより、粘着層に粘着付与剤を添加しなくとも、良好な粘着性の粘着層を実現することができる。ここでいう、「粘着付与剤」とは、貼付剤の分野で汎用される粘着付与剤を意味し、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン－インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン－フェノール樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。
　粘着層には粘着付与剤を含有させることもできるが、皮膚刺激性を低減する等の観点から、本発明では、粘着層中の粘着付与剤の含量は粘着層全体に対して１０重量％以下であり、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下、更に好ましくは１重量％以下であり、粘着付与剤を含まないのが最も好ましい。また、製剤の粘着性との関連から、粘着付与剤の含量は、エラストマーや流動パラフィンの含量およびその比率に応じて調整される。この観点から、粘着付与剤の好ましい含量としては、粘着層全体に対して０～５重量％を挙げることができる。
　本発明のジクロフェナクまたはその塩は、経皮吸収させるために使用されるジクロフェナクまたはその塩を言う。入手のしやすさ等の観点から好ましくはジクロフェナクの塩が用いられる。ジクロフェナクの塩としては、例えば、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアンモニウム及びジクロフェナクヒドロキシエチルピロリジンなどが挙げられ、これらはいずれか１種を使用しても２種以上を併用してもよい。
　上記ジクロフェナクの塩のうち、ジクロフェナクヒドロキシエチルピロリジン、ジクロフェナクナトリウムが好ましく、溶解性や分散性の観点から、ジクロフェナクヒドロキシエチルピロリジンがより好ましい。製剤中（すなわち、粘着層中）の、ジクロフェナクまたはその塩の含量は、特に限定するものではないが、粘着層の総重量に対して好ましくは０．１～１０重量％、より好ましくは０．５～７重量％である。
　本発明の貼付剤においては、ジクロフェナクまたはその塩の経皮吸収性の向上や、貼付剤の粘着性、貼付剤中の薬剤安定性を改善する目的で、溶解剤を含有させる。ここで、「溶解剤」とは、粘着層中および皮膚中でのジクロフェナクまたはその塩の溶解度を高める化合物を意味する。溶解剤としては、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、液状の有機酸などが挙げられる。これらのうち、アミド系溶媒および液状の有機酸から選択される１種または２種以上が好ましく、アミド系溶媒および液状の有機酸を併用することがより好ましい。
　「アミド系溶媒」としては、たとえばＮ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン等のピロリドン；１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン等のイミダゾリジノン；ε－カプロラクタム等のカプロラクタム；ホルムアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルプロパンアミド等のアルカンアミド；ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のホスホルアミド、クロタミトンなどが挙げられる。アミド系溶媒のうち、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、クロタミトンが好ましく、クロタミトンがより好ましい。
　「液状の有機酸」は、常温で液体であり、かつ、製造および保存時ならびに貼付時には揮発せず、粘着層中に残留する有機酸のことをいう。従って、「液状の有機酸」は、常温より低い温度において融点を有し、沸点が好ましくは１５０℃以上、より好ましくは１７０℃以上の物質である。また、「液状の有機酸」には、ある程度の粘性を有する有機酸も使用することができる。従って、「液状の有機酸」は、２５℃における粘度が０．０１ｍＰａ・ｓ～１，０００，０００ｍＰａ・ｓである。なお、「常温」とは、第１６改正日本薬局方通則における常温（１５℃～２５℃）をいう。
　液状の有機酸としては、たとえば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸（ヘプタン酸）、カプリル酸、ペラルゴン酸（ノナン酸）等の脂肪族モノカルボン酸；オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸等の脂肪族不飽和モノカルボン酸；乳酸（ＤＬ－乳酸、もしくは、Ｌ－乳酸および／又はＤ－乳酸と無水乳酸の混合物）等のヒドロキシカルボン酸；メトキシ酢酸等のアルコキシ基で置換された液状のカルボン酸；メタンスルホン酸等のスルホン酸などが挙げられる。
　これら液状の有機酸のうち、乳酸、オレイン酸が好ましく用いられ、乳酸が特に好ましく用いられる。
　「アルコール系溶媒」としては、たとえば、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール等の炭素数１２～２０程度の常温で液状の高級飽和脂肪族アルコール；オレイルアルコール等の炭素数１２～２０程度の常温で液状の高級不飽和脂肪族アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３－ブタンジオール、分子量１００～６００程度のポリエチレングリコール等の常温で液状の多価アルコールなどが挙げられる。なかでも、常温で液状の多価アルコールが好ましく、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、分子量１００～６００程度のポリエチレングリコール等がより好ましい。
　溶解剤の配合量は、特に制限されないが、ジクロフェナクまたはその塩の粘着基剤への溶解性や分散性の改善、皮膚透過性の向上、粘着層の粘着特性への影響等の観点から、ジクロフェナクまたはその塩１００重量部に対し、１０重量部～１０００重量部が好ましく、２０重量部～５００重量部がより好ましい。粘着層中の溶解剤の含量としては、粘着層全体に対して通常０．１重量％～３０重量％、好ましくは０．２重量％～２０重量％、より好ましくは０．５重量％～１５重量％である。
　粘着層には、任意成分として、賦形剤、抗酸化剤、着香剤、着色剤、界面活性剤等の一般的な添加剤を含有させてもよい。
　賦形剤としては、たとえば、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸等のケイ素化合物；エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビニルアルコール等の合成水溶性高分子；乾燥水酸化アルミニウムゲル、含水ケイ酸アルミニウム等のアルミニウム化合物；カオリン、酸化チタン等の顔料などが挙げられる。
　抗酸化剤としては、たとえば、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、２－メルカプトベンズイミダゾールなどが挙げられる。
　着香剤としては、たとえば、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、シンナムアルデヒド、ハッカ油、ｄｌ－メントール、ｌ－メントール等が挙げられる。
　着色剤としては、たとえば、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カーボンブラック等が挙げられる。
　界面活性剤としては、たとえば、コレステロール、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
　本発明において「支持体」としては、特に限定されず、汎用のものが使用できる。たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン等の伸縮性又は非伸縮性の織布、不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等のフィルム、あるいはウレタン、ポリウレタン等の発泡性支持体が挙げられる。これらは、単独で使用してもよく、複数種が積層されたものを使用してもよい。さらに、支持体に静電気が蓄積することを防止するため、支持体を構成する前記織布、不織布、フィルム等に帯電防止剤を含有させてもよい。また、粘着層との良好な投錨性を得るため、支持体として不織布もしくは織布、またはこれらとフィルムの積層体を用いることができる。支持体の厚さは、フィルムについては通常１０μｍ～１００μｍ、好ましくは１５μｍ～５０μｍであり、織布、不織布、発泡性支持体等の多孔性シートについては通常５０μｍ～２，０００μｍ、好ましくは１００μｍ～１，０００μｍである。
　また、本発明の貼付剤は、貼付剤の分野において一般的な剥離ライナーを備えることもできる。剥離ライナーとしては、グラシン紙、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ポリスチレンフィルム、アルミフィルム、発泡ポリエチレンフィルム若しくは発泡ポリプロピレンフィルム等、または、これらのうちの２種以上の積層物を用いることができ、さらにこれらの表面にシリコーン加工、フッ素樹脂加工、エンボス加工を施したものなどを用いることができる。該剥離ライナーの厚さは、通常１０μｍ～２００μｍ、好ましくは１５μｍ～１５０μｍである。
　本発明の貼付剤は、たとえば、加熱溶融状態で均一化した熱可塑性エラストマーと流動パラフィンの混合物中に、ジクロフェナクまたはその塩および各種添加剤を溶解または分散させた塗液を塗工するホットメルト法、または、トルエン等の溶媒に熱可塑性エラストマー、流動パラフィン、ジクロフェナクまたはその塩、および、各種添加剤を溶解または分散させて調製した塗液を支持体に塗布し、次いで乾燥させる方法、によって製造することができる。剥離ライナーを用いる場合には、粘着層に剥離ライナーを圧着して、積層することができる。あるいは、前記塗液を剥離ライナー上に塗布し、剥離ライナーの表面に粘着層を形成させ、その後支持体を粘着層上に圧着して貼り合わせてもよい。粘着層形成用の塗液の塗布は、たとえば、ロールコーター、ダイコーター、グラビアロールコーター、リバースロールコーター、キスロールコーター、ディップロールコーター、バーコーター、ナイフコーター、スプレーコーター等の慣用のコーターを用いて行うことができる。
　本発明の貼付剤において、ジクロフェナクまたはその塩を含有する粘着層は、支持体上に、好ましくは１０ｇ／ｍ２～１０００ｇ／ｍ２、より好ましくは２０ｇ／ｍ２～８００ｇ／ｍ２となる量に形成される。
　以下実施例及び比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）ジクロフェナクまたはその塩を含有する貼付剤の作製
　以下の表１の組成（ｗ／ｗ％）になるように各試剤を秤取し、まず、流動パラフィンにスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体を加え、約１６０℃で加熱溶解した。該溶解液を１００℃に冷却し、ジクロフェナクまたはその塩およびその他の試剤を加えて混合攪拌して塗液を調製した。該塗液を、２００ｇ／ｍ２の塗布量になるように、シリコーン処理したポリエステルフィルム（剥離ライナー）に塗布して粘着層を形成し、該粘着層の表面にポリエステル製不織布（支持体）をラミネートした。このものを所望の大きさに裁断して目的の貼付剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　上記表１で作製された貼付剤は、風合いおよび皮膚への粘着特性は良好であった。
（比較例１）市販ジクロフェナク・ナトリウム塩テープ剤
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、粘着付与剤、流動パラフィン等からなる粘着基剤中に、ジクロフェナク・ナトリウム塩１．０ｗ／ｗ％含有する貼付剤を用いた。基剤重量は、２１４ｇ／ｍ２であった。
（比較例２）市販ジクロフェナク・ヒドロキシエチルピロリジン塩パップ剤
　水及び水溶性高分子、多価アルコール等からなる水性基剤中に、ジクロフェナク・ヒドロキシエチルピロリジン塩１．３ｗ／ｗ％含有する貼付剤を用いた。基剤重量は、１０００ｇ／ｍ２であった。
（比較例３）
　以下の表２の組成(ｗ/ｗ%)に従って、実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（試験例）貼付剤の経皮吸収性評価試験
　公知方法に準じて、雄性Wister系ラット（５週齢）の腹部抽出皮膚を縦型フランツ拡散セルに装着し、実施例１と比較例１～３の被験貼付剤を各々直径１．０ｃｍの円形に打ち抜き、拡散セルのラット皮膚上に貼付した（ｎ＝３）。レセプター側には１０％エタノール生理食塩水を用いて一定時間後にラット皮膚を透過する薬物量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。ＨＰＬＣの定量条件を以下に示す。
＜ＨＰＬＣ条件＞
ＨＰＬＣシステム：高速液体クロマトグラム(ＬＣ２０１０Ｃ)　株式会社島津製作所製
カラム：ＯＤＳ、４．６ｍｍφ×１５ｃｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
移動層：メタノール／０．１Ｍ酢酸ナトリウム水溶液＝６５／３５
検出波長：２１７ｎｍ
流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
　これらの結果を、図１（貼付２４時間後のジクロフェナクの透過量：比較例１の市販ジクロフェナク・ナトリウム塩テープ剤の透過量を１００として、実施例１と比較例３の貼付剤の透過量を相対比で示した）および図２（貼付２４時間後のジクロフェナクの透過量：比較例２の市販ジクロフェナク・ヒドロキシエチルピロリジン塩パップ剤の透過量を１００として、実施例１の貼付剤の透過量を相対比で示した）に示す。
　図１より、本発明の実施例１の貼付剤は、比較例１の既存のジクロフェナク・ナトリウム塩テープ剤、および、粘着付与剤を多量に添加した通常の熱可塑性エラストマー粘着基材配合系にジクロフェナク・ヒドロキシエチルピロリジン塩を溶解剤とともに添加した比較例３に対し、ジクロフェナクの皮膚透過性が優れることが示された。
　図２より、本発明の実施例１の貼付剤は、比較例２の既存のジクロフェナク・ヒドロキシエチルピロリジン塩パップ剤に対し、ジクロフェナクの皮膚透過性が優れることが示された。
　本発明によれば、皮膚に貼付した際に十分な粘着性を有しながら風合いが良く、ジクロフェナクまたはその塩の皮膚透過性も良好で、経皮吸収性に優れる貼付剤を提供することができる。
　本出願は日本で出願された特願２０１２－７２３５７を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含される。

Claims (9)

  1. 　支持体上にジクロフェナクまたはその塩を含有する粘着層が形成された貼付剤であって、
    　該粘着層は、熱可塑性エラストマー、流動パラフィン、ジクロフェナクまたはその塩、および溶解剤を含み、該流動パラフィンの含量が、該熱可塑性エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える量であり、
    　該粘着層は、さらに粘着付与剤を１０重量％以下の含量で含んでいてもよい、貼付剤。
  2. 　粘着層中の流動パラフィンの含量が６０重量％以上である、請求項１に記載の貼付剤。
  3. 　熱可塑性エラストマーが、スチレン系ブロック共重合体を含む、請求項１または２に記載の貼付剤。
  4. 　スチレン系ブロック共重合体が、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体を含む、請求項３に記載の貼付剤。
  5. 　溶解剤が、アミド系溶媒および液状の有機酸から選択される１種または２種以上を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の貼付剤。
  6. 　溶解剤が、アミド系溶媒および液状の有機酸を含有する、１～５のいずれか１項に記載の貼付剤。
  7. 　粘着層が粘着付与剤を１０重量％以下の含量で含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の貼付剤。
  8. 　粘着層が粘着付与剤を含まない、請求項１～６のいずれか１項に記載の貼付剤。
  9. 　ジクロフェナクが、ヒドロキシエチルピロリジン塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の貼付剤。
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