JP2014196279A

JP2014196279A - ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤

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Publication number: JP2014196279A
Application number: JP2013073569A
Authority: JP
Inventors: 博長瀬; Hiroshi Nagase; 長瀬　　博; 妙子岸本; Taeko Kishimoto; 麻希子多田; Makiko Tada; 雅俊二瓶; Masatoshi Nihei
Original assignee: Mikasa Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Mikasa Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2013-03-29
Filing date: 2013-03-29
Publication date: 2014-10-16
Anticipated expiration: 2033-03-29
Also published as: JP6182744B2

Abstract

【課題】粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤を提供すること。【解決手段】支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、該粘着層は粘着基剤、粘着付与樹脂、薬物溶解剤およびナルフラフィンを含有し、粘着層の総重量に対して、粘着付与樹脂として脂環族飽和炭化水素樹脂またはテルペン重合体を５〜４０重量％含有することにより、粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤である。【選択図】なし

Description

本発明は、支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、該粘着層は粘着基剤、粘着付与樹脂、薬物溶解剤および有効成分としてナルフラフィンを含有するナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、特定の粘着付与樹脂を用いることにより、粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤に関するものである。

そう痒は、皮膚、粘膜および角膜などの表皮に特有の感覚であり、重度になると引っ掻き行動の増大や睡眠障害の発症などにより、日常生活に支障をきたすことがあり、患者のＱＯＬ（ＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅ）を著しく低下させている。そう痒を伴う疾患には、じんましん、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患に加え、腎疾患、肝疾患、糖尿病、悪性腫瘍などの内臓疾患がある。特に、内臓疾患に伴うそう痒は、難治性であり、抗アレルギー薬やステロイド薬などの既存治療薬が奏功せず、治療上の大きな課題となっていた。

ナルフラフィンは、このような既存治療薬が奏効しないそう痒に対して、本質的な止痒作用を示す薬物として開発され（特許文献１、２および３）、現在、ナルフラフィン含有経口剤が上市されている。しかしながら、ナルフラフィン含有経口剤は、一過性の血中濃度の上昇が起こり、不眠、便秘および眠気などの副作用が生じることが知られている。

このような副作用を軽減するために、一過性の血中薬物濃度の上昇を抑えられる経皮吸収貼付剤の開発が望まれていた。

しかしながら、ナルフラフィンは、化学的に不安定な薬物であるため、貼付剤の粘着層中でのナルフラフィンの分解の抑制が課題であった。

以上より、粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤の開発が望まれていた。

特許第３５３１１７０号公報特許第３６１７０５５号公報特許第３７４３４４９号公報

本発明の目的は、上述の状況を鑑みてなされたもので、粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤を提供することである。

本発明者らは、上述の課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定の粘着付与樹脂を用いることにより、粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤を得ることができることを見出し、この知見に基づき、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（３）に示したものである。
（１）粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できる経皮吸収貼付剤であって、粘着層に粘着基剤、粘着付与樹脂、薬物溶解剤およびナルフラフィンを含有し、粘着層の総重量に対して、粘着付与樹脂として脂環族飽和炭化水素樹脂またはテルペン重合体を５〜４０重量％含有することを特徴とするナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤。
（２）粘着基剤がポリイソブチレンまたはスチレン−イソプレン−スチレンゴムである上記（１）に記載のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤。
（３）薬物溶解剤が炭酸プロピレンまたはクロタミトンである上記（１）または（２）に記載のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤。

以上述べたように、本発明は、粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤を提供することができる。

以下、本発明のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤を詳細に説明する。なお、本明細書に例示を記載するが、本発明はこれに限定はされない。

本発明の「薬物残存率」とは、被験製剤をアルミ製の袋に入れ密封し、６０℃で１週間保存後、ナルフラフィン含有量を定量した際の、保存開始時に対する１週間後のナルフラフィン含有量を百分率で算出した値を意味し、薬物残存率が９０％以上であるものを分解の抑制ができたとした。

本発明に用いるナルフラフィンとしては、ナルフラフィンまたはその塩を用いることができる。ナルフラフィンの塩としては、医学的または薬学的に許容される塩であれば、特に限定はされないが、例えば、ナルフラフィン塩酸塩、ナルフラフィン硫酸塩、ナルフラフィンリン酸塩、ナルフラフィン硝酸塩、ナルフラフィンホウ酸塩、ナルフラフィンスルホン酸塩、ナルフラフィン炭酸塩に代表される無機酸塩、ナルフラフィン乳酸塩、ナルフラフィンギ酸塩、ナルフラフィン酢酸塩、ナルフラフィン酒石酸塩、ナルフラフィンリンゴ酸塩、ナルフラフィンクエン酸塩に代表される有機酸塩などが挙げられ、より好ましくは、ナルフラフィン塩酸塩である。

本発明のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤は、粘着層の必須成分として、粘着基剤、粘着付与樹脂および薬物溶解剤を含有する。

本発明に用いる粘着付与樹脂としては、特に限定はされないが、例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂およびテルペン重合体などを挙げることができる。粘着付与樹脂の含量は、粘着層の総重量に対して５〜４０重量％であることが好ましい。より好ましくは１０〜３０重量％である。５重量％未満では十分な粘着性が得られず、４０重量％を超えると、貼付剤剥離時の物理的刺激が大きいため好ましくない。

脂環族飽和炭化水素樹脂としては、例えば、アルコンＰ−９０、アルコンＰ−１００、アルコンＰ−１１５、アルコンＰ−１２５、アルコンＰ−１４０、アルコンＭ−９０、アルコンＭ−１００、アルコンＭ−１１５、アルコンＭ−１３５（以上、荒川化学工業（株））などが挙げられる。

テルペン重合体としては、例えば、ＹＳレジンＰＸ８００、ＹＳレジンＰＸ１０００、ＹＳレジンＰＸ１１５０、ＹＳレジンＰＸ１２５０（以上、ヤスハラケミカル（株））などが挙げられる。

本発明に用いる粘着基剤としては、例えば、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤などが挙げられる。

ゴム系粘着剤としては、例えば、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ポリブチルゴム、天然ゴム、合成イソプレンゴム、スチレン−イソプレン−スチレンゴム、スチレン・ブタジエンゴムおよびスチレン−ブタジエン−スチレンゴムなどが挙げられ、１種または２種以上組み合わせて用いることができる。貼付剤としての製剤化が可能な限り、種類及び配合量は、特に限定はされないが、ポリイソブチレンまたはスチレン−イソプレン−スチレンゴムを用いることが好ましい。

ポリイソブチレンとしては、例えば、オパノールＢ−１０ＳＦＮ、オパノールＢ−１１ＳＦＮ、オパノールＢ−１２ＳＦＮ、オパノールＢ−１３ＳＦＮ、オパノールＢ−１５ＳＦＮ、オパノールＢ−３０ＳＦ、オパノールＢ−５０ＳＦ、オパノールＢ−８０、オパノールＢ−１００、オパノールＢ−１５０、オパノールＢ−２００（以上、ＢＡＳＦジャパン（株））、テトラックス３Ｔ、テトラックス４Ｔ、テトラックス５Ｔ、テトラックス６Ｔ、ハイモール４Ｈ、ハイモール５Ｈ、ハイモール５．５Ｈ、ハイモール６Ｈ（以上、ＪＸ日鉱日石エネルギー（株））などが挙げられ、１種または２種以上組み合わせて用いることができる。

本発明に用いる薬物溶解剤としては、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、モノオレイン酸ソルビタン、炭酸プロピレン、オレイルアルコール、クロタミトンおよびｌ−メントールなどが挙げられ、１種または２種以上組み合わせて用いることができる。貼付剤としての製剤化が可能な限り、種類及び配合量は、特に限定はされないが、炭酸プロピレンまたはクロタミトンを用いることが好ましい。

本発明のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤は、本発明の効果を損なわない範囲で医薬品を製造するにあたって許容される各種成分、すなわち、ｐＨ調整剤、可塑剤、酸化防止剤、界面活性剤、鉱物由来物質などを適宜配合することができる。

ｐＨ調整剤としては、例えば、ジイソプロパノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどが挙げられ、１種または２種以上組み合わせて用いることができる。

可塑剤としては、例えば、流動パラフィンおよびポリブテンなどが挙げられ、１種または２種以上組み合わせて用いることができる。

流動パラフィンとしては、例えば、モレスコホワイトＰ−４０、モレスコホワイトＰ−５５、モレスコホワイトＰ−６０、モレスコホワイトＰ−７０、モレスコホワイトＰ−８０、モレスコホワイトＰ−１００、モレスコホワイトＰ−１２０、モレスコホワイトＰ−１５０、モレスコホワイトＰ−２００、モレスコホワイトＰ−２６０、モレスコホワイトＰ−３５０Ｐ、モレスコバイオレスＵ−６、モレスコバイオレスＵ−７、モレスコバイオレスＵ−８（以上、（株）ＭＯＲＥＳＣＯ）、ハイコールＫ−１４０Ｎ、ハイコールＫ−１６０、ハイコールＫ−２３０、ハイコールＫ−２９０、ハイコールＫ−３５０（以上、カネダ（株））、コスモホワイトＰ６０、コスモホワイトＰ７０、コスモホワイトＰ１２０、コスモホワイトＰ２００、コスモホワイトＰ２６０、コスモホワイトＰ３６０Ｐ（以上、コスモ石油（株））などが挙げられ、１種または２種以上組み合わせて用いることができる。

ポリブテンとしては、例えば、ＬＶ−７、ＬＶ−５０、ＬＶ−１００、ＨＶ−１５、ＨＶ−３５、ＨＶ−５０、ＨＶ−１００、ＨＶ−３００、ＨＶ−１９００、ＳＶ−７０００（以上、ＪＸ日鉱日石エネルギー（株））、ニッサンポリブテン（以上、日油（株））、ＰＢ６８０、ＰＢ９５０、ＰＢ１３００、ＰＢ１４００、ＰＢ２０００、ＰＢ２４００（以上、ＤａｅｌｉｍＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）などが挙げられ、１種または２種以上組み合わせて用いることができる。

酸化防止剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、トコフェロール類（酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール）、エデト酸ナトリウム（ＥＤＴＡ・２Ｎａ）などが挙げられ、１種または２種以上組み合わせて用いることができる。

界面活性剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンフィトステロール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ、１種または２種以上組み合わせて用いることができる。

鉱物由来物質としては、例えば、ベントナイト、カオリン、タルクなどが挙げられ、１種または２種以上組み合わせて用いることができる。

上記ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤の支持体としては、薬物の放出性および安定性に影響しないものが望ましく、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタンなどを１種または２種以上組み合わせて用いた、合成樹脂フィルムまたはシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、布および不織布などが使用できるが、皮膚への付着性の点から、伸縮性を有するものが好ましい。

また、粘着層を被覆するための剥離材としては、薬物が吸着しないものが望ましく、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルなどの高分子材料で作られたフィルム、紙の上にシリコーンオイルなどを塗布したものなどが挙げられ、１種または２種以上組み合わせて用いることができる。

本発明のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤は、従来公知の常法または今後新しく提供される方法で製造することができる。ナルフラフィンが溶解または融解する過程を経るものであれば、特に限定はされないが、その代表的な製造方法として、薬物や基剤成分などを有機溶媒に溶解させて均一な溶解物を得る溶剤法や、薬物や基剤成分などを加熱混合させて、均一な溶融物を得るホットメルト法が挙げられる。これらの方法で得られた溶解物および溶融物を適当な支持体表面に塗布展延し、使用時まで貼付剤の粘着層を被覆する目的で剥離材を被覆し、所望の形状に切断してもよい。

以下に実施例によりさらに詳細に本発明を説明するが、本発明はこれに限定はされない。
（実施例１）
表１に示す配合に基づき、後述する調製法１の方法により調製し、本発明のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤１を得た。得られたナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤１を試験例１に従って安定性試験を行った際の薬物残存率は、９９％であった。結果を表２に示す。

（調製法１）
ポリイソブチレンをヘキサンに溶解し、ポリイソブチレン溶液（ポリイソブチレン濃度：１０質量％）を調製した。ナルフラフィン塩酸塩を流動パラフィンに分散させたのち、ポリイソブチレン溶液および脂環族飽和炭化水素樹脂、クロタミトン、モノエタノールアミンと練合した。得られた練合物を、ポリエステル製の支持体表面に塗布展延して乾燥させ、乾燥後の厚みが３０μｍとなるように粘着層を形成した。粘着層にポリエステル製の剥離材を被覆し、所望の形状に切断して本発明のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤を得た。

（試験例１）
安定性試験
前述の実施例１のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤１、後述する実施例２のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤２および比較例１の経皮吸収貼付剤１を用い、次に示す方法で安定性試験を行った。
被験製剤をアルミ製の袋に入れ密封し、６０℃で保存した。保存開始時および保存開始１週間後に、ナルフラフィン含有量を高速液体クロマトグラフィーによって定量した。保存開始時のナルフラフィン含有量に対する１週間後のナルフラフィン含有量を百分率で算出し、薬物残存率（％）とした。

（実施例２）
実施例１において、脂環族飽和炭化水素樹脂をテルペン重合体にした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤２を得た。得られたナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤２を試験例１に従って安定性試験を行った際の薬物残存率は、９５％であった。結果を表２に示した。

（比較例１）
実施例１において、脂環族飽和炭化水素樹脂を水素化ロジンエステルにした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して、経皮吸収貼付剤１を得た。得られた経皮吸収貼付剤１を試験例１に従って安定性試験を実施した際の薬物残存率は、３６％であった。結果を表２に示した。

本発明は、粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤に関するものであって、産業上十分に利用できるものである。

Claims

粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できる経皮吸収貼付剤であって、粘着層に粘着基剤、粘着付与樹脂、薬物溶解剤およびナルフラフィンを含有し、粘着層の総重量に対して、粘着付与樹脂として脂環族飽和炭化水素樹脂またはテルペン重合体を５〜４０重量％含有することを特徴とするナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤。
粘着基剤がポリイソブチレンまたはスチレン−イソプレン−スチレンゴムである請求項１に記載のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤。
薬物溶解剤が炭酸プロピレンまたはクロタミトンである請求項１または２に記載のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤。