JP2022109891A - 安定化された４成分配合点眼剤 - Google Patents

Abstract

【課題】スルファメトキサゾールナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム及びクロルフェニラミンマレイン酸塩の４種類の有効成分が配合された点眼剤において、加熱及び光線照射の条件で保存しても化学的及び物理的変化が生じない安定な点眼剤の提供。【解決手段】スルファメトキサゾールナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム及びクロルフェニラミンマレイン酸塩の４種類の有効成分が配合された点眼剤において、亜硫酸水素ナトリウムとポリソルベート８０を特定量添加し、さらにエデト酸ナトリウム及びホウ砂を加えることで上記課題を解決した。【選択図】なし

Description

本発明は、細菌性の結膜炎や麦粒腫（ものもらい）に起因する諸症状の緩和に効果のある４成分が配合された点眼剤の安定化技術に関する。

結膜炎は細菌が原因で起こることが多く、麦粒腫はまぶたの皮脂腺やまつげの根元に細菌が入り、化膿性の炎症を起こす目の疾患である。結膜炎や麦粒腫になると、まぶたの腫れや目の充血、痛み、かゆみ、目やに、目がゴロゴロする等の不快な症状があらわれる。これらの諸症状に有効とされる抗菌剤、抗炎症剤及び抗アレルギー剤等の複数成分が1つの点眼剤に配合された一般用医薬品の目薬（以下、「一般用点眼剤」と略す）は、多様な効果が期待できるため、使用者の利便性とＱＯＬの改善に大きく貢献する。

一般用点眼剤に配合できる有効成分は、一般用医薬品製造（輸入）承認基準（以下、「承認基準」と略す）に基づく配合ルールにより決められている。この承認基準において、抗菌剤として配合できる成分は、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール及びスルフイソミジンナトリウムのサルファ剤４成分である。また、抗炎症剤として配合できる成分はイプシロン－アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛水和物、乳酸亜鉛及びリゾチーム塩化物の７成分であり、抗アレルギー剤として配合できる成分はジフェンヒドラミン塩酸塩とクロルフェニラミンマレイン酸塩の２成分である。また、これら配合成分には各々最大使用量が決められている。

一方、これらの配合成分の中には、他の成分との配合や温度及び光等の影響を受けて、分解、変色及び沈殿・析出等の品質変化を起こすものがあるため、それらを抑制する技術が必要となる。

例えば、抗菌剤のサルファ剤を含有する点眼剤にホウ酸を加えると抗菌作用が増強するものの沈殿が生ずるため、糖アルコールを添加することで沈殿を抑制する技術が知られている（特許文献１）。

また、サルファ剤と抗炎症剤のプラノプロフェンを配合した点眼剤では、保存剤として塩化ベンザルコニウムを添加すると沈殿が生ずる。そこで、パラオキシ安息香酸エステルを保存剤に用いることで沈殿を抑制した技術が知られている（特許文献２）

また、点眼剤に増粘剤のジェランガムを加えると、有効成分の眼粘膜滞留性が向上することで、十分な薬効の発揮や持続性が期待できる。一方、このジェランガムをサルファ剤に適用する場合、サルファ剤が金属塩（例えばスルファメトキサゾールナトリウムやスルフイソミジンナトリウム等）であると化学反応により沈殿物が生じてしまう。そのため，フリー体のサルファ剤（例えばスルファメトキサゾールやスルフイソミジン等）を用いるが、これらは溶解性が低く目的とする点眼剤濃度に調製することができない。そこで、特許文献３ではフリー体のサルファ剤の溶解剤にトロメタノールが適していることを見出し、ジェランガムとの沈殿が生じない点眼剤を完成させている。

また、サルファ剤は光に不安定で着色変化することも知られている（非特許文献１）。そこで、波長４５０ｎｍ以下の光を遮断する成分を含有させた茶褐色の点眼剤容器・包装形態を適用することで、サルファ剤の変色を抑制した技術が知られている（特許文献４）。

また、抗アレルギー剤として用いられるクロルフェニラミンにも、製剤化における種々の安定性の問題があり、その安定化技術が知られている。例えば、クロルフェニラミンマレイン酸塩にフェニルプロパノールアミン塩酸塩を配合した顆粒剤では着色が認められたため、それぞれの成分を含有する顆粒を別々に調製し、これを混合した複合顆粒剤とすることにより、経時的な外観の着色変化を防止した技術がある（特許文献５）。

更には、クロルフェニラミンを含有する固形製剤を加熱溶解法で製造すると含量低下が生ずるため、酸を加えることにより安定化した技術（特許文献６）、クロルフェニラミンマレイン酸塩を含有するフィルム製剤においても、高温条件下に保存すると含量低下が著しいため、抗酸化剤を加えることにより安定性に優れた製剤とする技術等も知られている（特許文献７）。

このように、抗菌剤のサルファ剤や抗アレルギー剤のクロルフェニラミンマレイン酸塩は不安定な有効成分であり、これら成分に他の有効成分を配合した多成分含有点眼剤では、配合時及び保存中に有効成分同士及び有効成分と種々の添加剤との相互作用による化学的・物理的変化が生ずる可能性が高くなる。そのため、多成分含有点眼剤の配合性や保存安定性に優れた点眼剤を開発するには、特段の技術が必要となる。特に、スルファメトキサゾールナトリウムとクロルフェニラミンマレイン酸塩、イプシロン－アミノカプロン酸及びグリチルリチン酸二カリウムが配合された４成分配合点眼剤に関しては、その安定化に関する技術は知られていない。

特開２００５－３５９６９ 特開２００５－２４７８０１ 特開２００９－７３８２８ 特開平１０－２９５７７７ 特開２００１－６４１５９ 特許４２２６６３８ 特開２０１３－１０３９１７

Ｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍ，Ｂｕｌｌ，２６（９）２６４９－２６５６（１９７８）

本発明は、スルファメトキサゾールナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム及びクロルフェニラミンマレイン酸塩の４種類の有効成分が配合された点眼剤において、加熱及び光線照射の条件で保存しても化学的及び物理的変化が生じにくい安定な４成分配合点眼剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、スルファメトキサゾールナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム及びクロルフェニラミンマレイン酸塩の４種類の有効成分が配合された４成分配合点眼剤は、光線照射の保存条件で非常に不安定で、有効成分の分解、着色及び析出等の変化が生ずるが、亜硫酸水素ナトリウムとポリソルベート８０を特定量添加することでこれらの変化が顕著に抑制でき、さらにはエデト酸ナトリウム及びホウ砂を加えた点眼剤は、驚くことに５０℃で４週間及び積算照度１２０万ルクスの条件で保存しても、４種類の全ての有効成分の含量にほとんど変化は無く、更には点眼剤のｐＨ、浸透圧比、着色、沈殿・析出等の変化もほぼ生じ無い、安定な点眼用組成物ができることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、
（１）スルファメトキサゾール又はその塩、イプシロン－アミノカプロン酸、グリチルリチン酸又はその塩及びクロルフェニラミンマレイン酸塩の４種類の有効成分、並びに、亜硫酸水素ナトリウム及びポリソルベート８０を含有し、亜硫酸水素ナトリウムの含有量が０．０５ｗ／ｖ％以上であることを特徴とする、４成分配合点眼剤。
（２）スルファメトキサゾール又はその塩がスルファメトキサゾールナトリウムであり、グリチルリチン酸又はその塩がグリチルリチン酸二カリウムである（１）に記載の４成分配合点眼剤
（３）有効成分として、４ｗ／ｖ％のスルファメトキサゾールナトリウム、１ｗ／ｖ％のイプシロン－アミノカプロン酸、０．２５ｗ／ｖ％のグリチルリチン酸二カリウム及び０．０３ｗ／ｖ％のクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する（１）又は（２）に記載の４成分配合点眼剤。
（４）０．０３ｗ／ｖ％以上のポリソルベート８０を含有する（１）から（３）のいずれか１つに記載の４成分配合点眼剤。
（５）さらにエデト酸ナトリウムとホウ砂を含有する（１）から（４）のいずれか１つに
記載の４成分配合点眼剤。
（６）さらにベンザルコニウム塩化物を含有する（１）から（５）のいずれか１つに記載の４成分配合点眼剤。
（７）点眼剤のｐＨが８．２から８．７の範囲にある（１）から（６）のいずれか１つに記載の４成分配合点眼剤。
（８）点眼剤の浸透圧比が１．３から１．４の範囲にある（１）から（７）のいずれか１つに記載の４成分配合点眼剤。
（９）有効成分のスルファメトキサゾールナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム及びクロルフェニラミンマレイン酸塩と、添加物のエデト酸ナトリウム及びホウ砂の６成分を精製水に溶解した液に、水酸化ナトリウム溶液に亜硫酸水素ナトリウムを溶解した液を加えて混和し、この混和液に、更にポリソルベート８０とベンザルコニウム塩化物を精製水に溶解した液を加えて混和した後、ｐＨを調整する４成分配合点眼剤の製造方法。
（１０）水酸化ナトリウム溶液に亜硫酸水素ナトリウムを溶解した液が、０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムに亜硫酸水素ナトリウムを６ｗ／ｖ％溶解した液である（９）に記載の４成分配合点眼剤の製造方法。

本発明によれば、細菌性の結膜炎や麦粒腫における不快な諸症状の緩和に有効な４種類の有効成分を含有し、温度や光に対する保存安定性に優れた点眼剤を提供できるようになるため、使用者の利便性とＱＯＬの改善に大きく貢献する。

本発明において、点眼剤中の配合成分が安定化されるとは、例えば、本発明の点眼剤を５０℃ で４週間保存後、または積算照度１２０万ルクス照射後、該点眼剤中の配合成分の残存率が９０％ 以上であることをいい、特に好ましくは当該残存率が９５％ 以上であることをいう。

本発明において、点眼剤中の変色が防止されるとは、例えば、本発明の点眼剤を５０℃ で４週間保存後、または積算照度１２０万ルクス照射後に、第十七改正日本薬局方の紫外可視吸光度測定法に従い波長４７０ｎｍの吸光度で測定したときに、該点眼剤の吸光度が０．００４以下であることをいう。

本発明において、点眼剤中の沈殿・析出物の発生が防止されるとは、本発明の点眼剤を５０℃ で４週間保存後、または積算照度１２０万ルクス照射後に、該点眼剤を第十七改正日本薬局方の点眼剤の不溶性異物検査法に従い観察したときに、澄明で、たやすく検出される不溶性異物を認めないことをいう。

本発明において、４成分配合点眼剤に含まれる有効成分は、スルファメトキサゾール又はその塩、イプシロン－アミノカプロン酸、グリチルリチン酸又はその塩及びクロルフェニラミンマレイン酸塩である。

本発明において、スルファメトキサゾール又はその塩とは、スルファメトキサゾール及びスルファメトキサゾールナトリウムのことであり、結膜炎や麦粒腫等の原因菌であるブドウ球菌に効果のある薬剤である。この中でもスルファメトキサゾールナトリウムが特に好ましく、その配合量は４ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明において、イプシロン－アミノカプロン酸は炎症による目の痛みやはれを抑える作用を有し、その配合量は１ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明において、グリチルリチン酸又はその塩とは、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム及びグリチルリチン酸モノアンモニウムのことであり、炎症やアレルギー症状を抑える作用を有する。本発明ではグリチルリチン酸二カリウムが好ましく、その配合量は０．２５ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明において、クロルフェニラミンマレイン酸塩は、抗アレルギー作用と充血除去作用を有し、その配合量は０．０３ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明の４成分配合点眼剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、点眼剤に通常用いられる添加物を含有することができる。添加物は、１種又は２種以上を任意の割合で併用して含有しても良い。添加物としては、増粘剤、糖類、抗酸化剤、防腐剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、清涼化剤、緩衝剤、安定化剤などが挙げられる。

「増粘剤」としては、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴールなどが挙げられる。

「糖類」としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、
マンニトールなどが挙げられる。

「抗酸化剤」としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、
ヒドロキノン、没食子酸プロピルなどが挙げられる。

「防腐剤」としては、アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩、安息香酸ナトリウム、エタノール、ベンザルコニウム塩化物、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。本発明の点眼剤においては、ベンザルコニウム塩化物を用いることが好ましい。

「溶解補助剤」としては、ポリソルベート類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポロキサミン、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類、アルキルジアミノエチルグリシン、アルキル４級アンモニウム塩、ポリエチレングリコール、イプシロン－アミノカプロン酸及びプロピレングリコールなどが挙げられる。本発明の点眼剤においては、光線照射における析出物の発生を防止するためにポリソルベート８０を含有することが必須である。ポリソルベート８０の含有量は、０．０１ｗ／ｖ％以上が好ましく、０．０３ｗ／ｖ％以上がより好ましく、０．０５ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％が特に好ましいである。

「ｐＨ調節剤」としては、塩酸、リン酸、酢酸、酒石酸、ホウ酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなどが挙げられる。本発明の点眼剤における「ｐＨ調節剤」の種類は特に限定されないが、保存中の点眼剤のｐＨを安定化させるためにホウ砂を添加することが好ましく、その添加量は０．０５ｗ／ｖ％から０．２ｗ／ｖ％が好ましい。また、点眼剤のｐＨを８．２から８．７の範囲に調整することが好ましい。

「等張化剤」としては、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、ホウ酸、グリセリン、プロピレングリコールなどが挙げられる。本発明の点眼剤における「等張化剤」の種類は特に限定されないが、点眼時に刺激や不快感が生じない浸透圧比である０．６から１．６に調節することが好ましく、１．３から１．４の範囲に調節するのが更に好ましい。

「清涼化剤」としては、ｄ － カンフル、ｄ ｌ － カンフル、ゲラニオール、ｄ － ボルネオール、ｌ － メントール、リュウノウ、ウイキョウ油、ハッカ水、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油などが挙げられる。

「緩衝剤」としては、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。

「安定化剤」としては、ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、トコフェロール、チオ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂などが挙げられる。本発明の点眼剤においては、光線照射における着色を防止するために亜硫酸水素ナトリウムを添加することが必須である。その添加量は０．０５ｗ／ｖ％以上が好ましく、０．０５ｗ／ｖ％から０．４ｗ／ｖ％が更に好ましい。光線照射における着色を更に防止するためにはエデト酸ナトリウムを添加することが好ましい。その添加量は０．０１ｗ／ｖ％以上が好ましく、０．０１ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％が更に好ましい。

本発明の４成分配合点眼剤は、例えば、１回１～３滴、１日３～６回の範囲で点眼することができるが、これに限られず、任意の用法・用量で使用することができる。

本発明の４成分配合点眼剤の効能・効果としては、例えば、結膜炎（はやり目）、麦粒腫（ものもらい）、眼瞼炎（まぶたのただれ）、目のかゆみなどが挙げられる。

本発明の４成分配合点眼剤は、点眼剤の製造方法として公知の方法により製造できる。例えば、蒸留水又は精製水に、有効成分と添加物とを溶解させ、所定の浸透圧比及びｐＨに調整し、容器に充填することにより製造できる。場合によっては滅菌処理工程を製造工程中に入れることもできる。本発明の点眼剤においては、有効成分のスルファメトキサゾールナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム及びクロルフェニラミンマレイン酸塩と、添加物のエデト酸ナトリウム及びホウ砂の６成分を精製水に溶解した液に、水酸化ナトリウム溶液に亜硫酸水素ナトリウムを溶解した液を加えて混和し、この混和液に、更にポリソルベート８０とベンザルコニウム塩化物を精製水に溶解した液を加えて混和した後、ｐＨを調整するのが好ましい。また、水酸化ナトリウム溶液に亜硫酸水素ナトリウムを溶解する場合は、０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムに亜硫酸水素ナトリウムを６ｗ／ｖ％溶解するのが好ましい。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例により限定されるものではない。

参考例１
スルファメトキサゾールナトリウム １２ｇ、イプシロン－アミノカプロン酸 ３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム ７５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩 ９０ｍｇ、ホウ砂 ２１０ｍｇ、プロピレングリコール ３００ｍｇ、ポリソルベート８０を３０ｍｇ及びベンザルコニウム塩化物 ３０ｍｇを精製水 ２１０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが８．５になるように調整してから、全量を３００ｍＬとした。

参考例２
スルファメトキサゾールナトリウム １２ｇ、イプシロン－アミノカプロン酸 ３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム ７５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩 ９０ｍｇ、ホウ砂 ３６０ｍｇ、プロピレングリコール ３００ｍｇ、ポリソルベート８０を２４０ｍｇ及びベンザルコニウム塩化物 ３０ｍｇを精製水 ２１０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが８．５になるように調整してから、全量を３００ｍＬとした。

参考例３
スルファメトキサゾールナトリウム １２ｇ、イプシロン－アミノカプロン酸 ３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム ７５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩 ９０ｍｇ、ホウ砂 ２１０ｍｇ、プロピレングリコール ３００ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物 １８０ｍｇ、ポリソルベート８０を２４０ｍｇ及びベンザルコニウム塩化物 ３０ｍｇを精製水 ２１０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが８．５になるように調整してから、全量を３００ｍＬとした。

参考例４
スルファメトキサゾールナトリウム １２ｇ、イプシロン－アミノカプロン酸 ３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム ７５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩 ９０ｍｇ、ホウ砂 ２１０ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物 １８０ｍｇ、ポリソルベート８０を３０ｍｇ及びベンザルコニウム塩化物 ３０ｍｇを精製水 ２１０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが８．５になるように調整してから、全量を３００ｍＬとした。

参考例５
スルファメトキサゾールナトリウム １２ｇ、イプシロン－アミノカプロン酸 ３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム ７５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩 ９０ｍｇ、ホウ砂 ２１０ｍｇ、亜硫酸水素ナトリウム ３００ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物 １８０ｍｇ、ポリソルベート８０を２４０ｍｇ及びベンザルコニウム塩化物 ３０ｍｇを精製水 ２１０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが８．５になるように調整してから、全量を３００ｍＬとした。

[試験例１]４成分配合点眼剤の加温と光線照射保存下における沈殿・析出及び着色の抑制
以下に参考例１～５の処方内容及び安定性試験の結果を示す。色調として、紫外可視吸光度測定法に従い波長４７０ｎｍにおける点眼剤の吸光度を測定した。

スルファメトキサゾールナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム及びクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する４成分配合点眼剤を５０℃で4週間保存した場合は、添加剤の種類や分量によらず薬液の色調や析出等の性状の変化はなかった。一方、積算照度１２０万ルクスの保存条件では、点眼剤の色調変化と析出物の発生が認められ、その変化の有無や程度は添加剤の種類や分量により大きく異なった。表１に示すように、参考例１と参考例２よりも参考例３と参考例４の方が色調の変化が若干小さく、エデト酸ナトリウムに着色抑制効果が認められた。更に、亜硫酸水素ナトリウムを添加した参考例５は色調変化が全くなく、亜硫酸水素ナトリウムには４成分配合点眼剤の光線照射に対する顕著な着色防止効果があることを見出した。また、参考例１から参考例５より、光線照射で生じた析出物はポリソルベート８０の添加で防止できることを確認し、その添加量が０．０１％ｗ／ｖ％であった参考例１と参考例４では析出が認められたが、０．０８％添加した参考例２、参考例３及び参考例５は、析出物の発生を完全に防止できることを見出した。

実施例１
スルファメトキサゾールナトリウム １２ｇ、イプシロン－アミノカプロン酸 ３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム ７５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩 ９０ｍｇ、ホウ砂 ２１０ｍｇ、亜硫酸水素ナトリウム ２４０ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物 ３０ｍｇ、ポリソルベート８０を９０ｍｇ及びベンザルコニウム塩化物 ３０ｍｇを精製水 ２７０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが８．３になるように調整してから、全量を３００ｍＬとした。この点眼剤の浸透圧比は１．３１であった。

実施例２
スルファメトキサゾールナトリウム １２ｇ、イプシロン－アミノカプロン酸 ３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム ７５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩 ９０ｍｇ、ホウ砂 ２１０ｍｇ、亜硫酸水素ナトリウム ３００ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物 ３０ｍｇ、ポリソルベート８０を１５０ｍｇ及びベンザルコニウム塩化物 ３０ｍｇを精製水 ２７０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが８．５になるように調整してから、全量を３００ｍＬとした。この点眼剤の浸透圧比は１．３３であった。

実施例３
スルファメトキサゾールナトリウム １２ｇ、イプシロン－アミノカプロン酸 ３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム ７５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩 ９０ｍｇ、ホウ砂 ２１０ｍｇ、亜硫酸水素ナトリウム ２４０ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物 ３０ｍｇ、ポリソルベート８０を２１０ｍｇ及びベンザルコニウム塩化物 ３０ｍｇを精製水 ２７０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが８．３になるように調整してから、全量を３００ｍＬとした。この点眼剤の浸透圧比は１．３１であった。

比較例１
スルファメトキサゾールナトリウム １２ｇ、イプシロン－アミノカプロン酸 ３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム ７５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩 ９０ｍｇ、ホウ砂 ２１０ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物 ３０ｍｇ、ポリソルベート８０を１５０ｍｇ及びベンザルコニウム塩化物 ３０ｍｇを精製水 ２７０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが８．５になるように調整してから、全量を３００ｍＬとした。この点眼剤の浸透圧比は１．２４であった。

比較例２
スルファメトキサゾールナトリウム １２ｇ、イプシロン－アミノカプロン酸 ３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム ７５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩 ９０ｍｇ、ホウ砂 ２１０ｍｇ、亜硫酸水素ナトリウム ６０ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物 ３０ｍｇ、ポリソルベート８０を２１０ｍｇ及びベンザルコニウム塩化物 ３０ｍｇを精製水 ２７０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが８．７になるように調整してから、全量を３００ｍＬとした。この点眼剤の浸透圧比は１．２７であった。

比較例３
スルファメトキサゾールナトリウム １２ｇ、イプシロン－アミノカプロン酸 ３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム ７５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩 ９０ｍｇ、ホウ砂 ２１０ｍｇ、亜硫酸水素ナトリウム ６０ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物 ３０ｍｇ、ポリソルベート８０を９０ｍｇ及びベンザルコニウム塩化物 ３０ｍｇを精製水 ２７０ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが８．７になるように調整してから、全量を３００ｍＬとした。この時の浸透圧比は１．２７であった。

［試験例２]４成分配合点眼剤の有効成分、変色及び沈殿・析出の安定化
４種類の有効成分が配合された点眼剤に対して、亜硫酸水素ナトリウムとポリソルベート８０の配合量並びにｐＨを変えて調製した実施例１、２及び３と比較例１、２及び３の各々の保存安定性を調べた。その結果を表２に示す。

亜硫酸水素ナトリウムを添加しなかった比較例１の点眼剤を光線照射１２０万ルクスの条件で保存した結果、薬液の着色とクロルフェニラミンマレイン酸塩の含量の低下が著しかった。また、亜硫酸水素ナトリウムを０．０２ｗ／ｖ％添加した比較例２及び比較例３の点眼剤を同様に光線照射の条件で保存した結果、薬液の着色変化が大きく、クロルフェニラミンマレイン酸塩の含量も低下傾向にあった。一方、亜硫酸水素ナトリウムを０．０８から０．１ｗ／ｖ％添加した実施例１、実施例２及び実施例３の各点眼剤は５０℃、４週間または光線照射１２０万ルクスの条件で保存しても、点眼剤の着色、沈殿・析出の変化は全くなく、更にはクロルフェニラミンマレイン酸塩を含む４成分全ての含量低下も認められず、非常に優れた安定性を示した。また、実施例１、実施例２及び実施例３の点眼剤調製時のｐＨは、各々８．２８、８．４９及び８．３１で、浸透圧比は各々１．３１、１，３３及び１．３１であり、５０℃、４週間または光線照射１２０万ルクスの条件で保存しても、このｐＨと浸透圧比にほとんど変動は無く安定であった。

実施例４
スルファメトキサゾールナトリウム ２４ｇ、イプシロン－アミノカプロン酸 ６ｇ、グリチルリチン酸二カリウム １５００ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩 １８０ｍｇ、ホウ砂 ４２０ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物 ６０ｍｇを精製水 ４２０ｇに加えて撹拌・溶解し、０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム６ｍＬに亜硫酸水素ナトリウム ３６０ｍｇを溶解した液を加えて混和し、ポリソルベート８０を３００ｍｇとベンザルコニウム塩化物 １２０ｍｇを精製水６ｍＬに溶解した液を加えて、ｐＨが８．５になるように調整してから、全量を６００ｍＬとした。

実施例５
スルファメトキサゾールナトリウム １００ｇ、イプシロン－アミノカプロン酸 ２５ｇ、グリチルリチン酸二カリウム ６２５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩 ７５０ｍｇ、ホウ砂 １７５０ｍｇ、亜硫酸水素ナトリウム １５００ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物 ２５０ｍｇ、ポリソルベート８０を１２５０ｍｇ及びベンザルコニウム塩化物 ５００ｍｇを精製水 １８００ｇに加えて撹拌・溶解し、ｐＨが８．５になるように調整してから、全量を２５００ｍＬとした。

［試験例３］４成分配合点眼剤の製造方法による安定化
４種類の有効成分が配合された点眼剤の製造工程において、亜硫酸水素ナトリウムの溶解液を変えて調製した実施例４及び実施例５の各々の保存安定性を調べた、その結果を表３に示す。

４種類の有効成分が配合された点眼剤の製造工程における亜硫酸水素ナトリウムの溶解液に関して、精製水を溶解液に用いた実施例５より、０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを溶解液に用いた実施例４の方が、５０℃で４週間保存後、及び２箇月保存後の着色変化がより抑制されることを見出した。更に、実施例４は実施例５に比べて、スルファメトキザゾールナトリウムとクロルフェニラミンマレイン酸塩の光安定性が向上したことを見出した。

本発明により、スルファメトキサゾールナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム及びクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する４成分配合点眼剤の保存中における各成分の分解、変色、析出、ｐＨ及び浸透圧比等の品質変化が無い品質の良好な点眼剤を提供できる。

Claims (10)

1. スルファメトキサゾール又はその塩、イプシロン－アミノカプロン酸、グリチルリチン酸又はその塩及びクロルフェニラミンマレイン酸塩の４種類の有効成分、並びに、亜硫酸水素ナトリウム及びポリソルベート８０を含有し、亜硫酸水素ナトリウムの含有量が０．０５ｗ／ｖ％以上であることを特徴とする、４成分配合点眼剤。
2. スルファメトキサゾール又はその塩がスルファメトキサゾールナトリウムであり、グリチルリチン酸又はその塩がグリチルリチン酸二カリウムである請求項１に記載の４成分配合点眼剤。
3. 有効成分として、４ｗ／ｖ％のスルファメトキサゾールナトリウム、１ｗ／ｖ％のイプシロン－アミノカプロン酸、０．２５ｗ／ｖ％のグリチルリチン酸二カリウム及び０．０３ｗ／ｖ％のクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する請求項１又は２に記載の４成分配合点眼剤。
4. ０．０３ｗ／ｖ％以上のポリソルベート８０を含有する請求項１から３のいずれか１項に記載の４成分配合点眼剤。
5. さらにエデト酸ナトリウムとホウ砂を含有する請求項１から４のいずれか１項に記載の４成分配合点眼剤。
6. さらにベンザルコニウム塩化物を含有する請求項１から５のいずれか１項に記載の４成分配合点眼剤。
7. 点眼剤のｐＨが８．２から８．７の範囲にある請求項１から６のいずれか１項に記載の４成分配合点眼剤。
8. 点眼剤の浸透圧比が１．３から１．４の範囲にある請求項１から７のいずれか１項に記載の４成分配合点眼剤。
9. 有効成分のスルファメトキサゾールナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム及びクロルフェニラミンマレイン酸塩と、添加物のエデト酸ナトリウム及びホウ砂の６成分を精製水に溶解した液に、水酸化ナトリウム溶液に亜硫酸水素ナトリウムを溶解した液を加えて混和し、この混和液に、更にポリソルベート８０とベンザルコニウム塩化物を精製水に溶解した液を加えて混和した後、ｐＨを調整する４成分配合点眼剤の製造方法。
10. 水酸化ナトリウム溶液に亜硫酸水素ナトリウムを溶解した液が、０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムに亜硫酸水素ナトリウムを６ｗ／ｖ％溶解した液である請求項９に記載の４成分配合点眼剤の製造方法。