KR20090091769A - 안과용 약물의 전달에 유용한 젤 - Google Patents

안과용 약물의 전달에 유용한 젤 Download PDF

Info

Publication number
KR20090091769A
KR20090091769A KR1020097012608A KR20097012608A KR20090091769A KR 20090091769 A KR20090091769 A KR 20090091769A KR 1020097012608 A KR1020097012608 A KR 1020097012608A KR 20097012608 A KR20097012608 A KR 20097012608A KR 20090091769 A KR20090091769 A KR 20090091769A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
medicament
gel
powder
carnitine
physiological adjuvant
Prior art date
Application number
KR1020097012608A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101433152B1 (ko
Inventor
안토니오 롱고
모세 산타니엘로
니콜라 페스코솔리도
알레아르도 코베르츠
Original Assignee
시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이. filed Critical 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이.
Publication of KR20090091769A publication Critical patent/KR20090091769A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101433152B1 publication Critical patent/KR101433152B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone

Abstract

젤을 형성하는 중합체, 완충제, 사카라이드 및 눈병의 치료에 유용한 하나 이상의 유효 성분의 혼합물을 포함하는 젤을 개시한다.
젤, 비닐 중합체, 완충제, 사카라이드, 고형 분말

Description

안과용 약물의 전달에 유용한 젤{GEL USEFUL FOR THE DELIVERY OF OPHTHALMIC DRUGS}
본 발명은 젤을 형성하는 중합체, 완충제, 사카라이드 및 눈병의 치료에 유용한 하나 이상의 유효 성분의 혼합물을 포함하는 고형 분말 형태의 생리적 보조제 또는 의약품에 관한 것으로서, 상기 분말은 일단 적합한 양의 물 또는 액체 용액으로 재조성되며, 눈병의 예방 또는 치료에 유용한 젤을 제공한다.
눈병의 비 제한적인 예로는 시스틴증, 안구건조증, 각막 부종 및 자외선으로 인한 눈병이 있다.
시스틴증은 아미노산, 시스틴이 신체의 다양한 기관들에 축적되게 하는 유전성 대사 질환이다. 시스틴 결정은 신장, 눈, 간, 근육, 췌장, 뇌 및 백혈구에 축적된다. 특별한 치료의 부재 하에서, 시스틴증이 있는 아이들은 대략 9세 정도에 말기 신부전증을 나타낸다.
시스틴증은 또한 신체의 다른 기관들에서 합병증을 야기한다. 상기 합병증에는 근육 쇠약, 연하 곤란, 당뇨병 및 갑상선 기능저하증이 있다. 세계적으로 2,000 명 이상의 개인이 시스틴증에 걸린 것으로 추정되며, 상기 질병은 종종 진단되지 않고/않거나 오진되기 때문에 정확한 수를 파악하기가 어렵다.
상기 신장 및 다른 기관들에 대한 손상은 다양한 신체 조직 세포 내의 시스틴 축적에 기인하는 것으로 생각된다. 상기 화학물질은 또한 각막과 홍채에 축적된다. 10 내지 20 년 후에, 일부 환자의 각막은 결정들로 너무 충전되어 표면이 불규칙적으로 될 수 있으며, 때때로 작고, 고통스러운 파열이 일어날 수 있다.
시스테아민 점안제에 의한 치료는 각막 시스틴 결정을 녹여 눈의 손상을 방지한다(N. Eng. J. Med. 347, 111-121; 2002).
목적하는 치료 효과를 성취하기 위해서는 농축된 시스테아민 용액의 빈번한 주입이 필요하다.
안구건조증은 눈 표면에 임상적으로 중요한 손상을 야기하거나 야기하지 않을 수도 있는 다인성 기원의 정량적(눈물 흘림 저하) 및/또는 정성적(눈물 흘림 이상) 눈물 막 손상을 특징으로 한다. 안구건조증의 이환율은 성인 인구의 10 내지 40%의 범위이고 연령과 매우 중요한 상관성이 있다.
각막의 부종 또는 팽창은, 상기 각막이 자신을 깨끗하게 유지할 수 없고 상기 각막 안에 유체를 축적하기 시작할 때 발생한다. 상기 각막의 내층은 상기 각막을 깨끗하게 유지하는데 책임이 있으며, 상기 층이 손상되는 경우 각막 부종 증상이 발생할 수 있다.
각막 부종의 원인으로는 각막 내층의 질환, 예를 들어 푹스 각막내피 이영양증; 눈 수술, 예를 들어 백내장 수술; 눈 외상; 매우 높은 안압에 의한 급성 녹내장; 콘택트렌즈; 감염이 있다.
각막 부종의 치료는 그의 원인에 따라 다르다. 순한 부종은 고장성 점안제 및 연고에 의해 치료될 수 있다. 이는 유체를 각막으로부터 눈물 쪽으로 빨아들이며, 각막을 깨끗이 하는데 일조한다. 보다 심한 부종, 특히 물집(수포)이 형성되는 부종은 교정을 위해 각막 이식을 요할 수도 있다.
자외선은 오랫동안 피부암, 피부 노화 및 돌연변이 유발성 변화의 발생 인자로서 인식되어 왔으며, 눈 질병발생에 있어서 원인 인자로서 보편적으로 인식된 것은 단지 지난 십 년 이내였다.
인간에서, 눈은 인접한 환경의 일정한 상세 지도를 제공하는 전자기 스펙트럼의 일정 부분의 광자에 대해 신경생리학적 반응을 갖는 정교한 기관으로 진화하여 왔다. 상기 반응에 대한 작용 범위는 주로 400 내지 700 NM 파장 범위 내에 놓여있으며, 상기 범위는 가시 스펙트럼 또는 "빛"으로 분류되었다.
태양 UV 광선은 대부분의 낮 시간 동안 존재하기 때문에, 눈은 생애 전체를 통해 매일 약간 량의 태양 자외선에 노출될 수 있다.
자외선으로 인한 눈병에는 연령관련된 백내장; 익상편; 황반변성, 예를 들어 연령관련된 황반병증(ARM), 비 연령관련된 황반병증(nARM), 연령관련된 황반변성(AMD); 화학선 광각막염 및 결막염이 있다.
대부분의 통상적인 안과용 약물 전달 시스템은 눈의 독특한 생리적 조건으로 인해, 즉 통상적인 액체 안과용 제형을 눈에 적용할 때, 중대한 문제에 부닥치며, 적하 시, 눈물 흘림 및 비루 배출로 인해 상기 눈의 전각막 영역으로부터 바로 제거된다. 그 결과, 상기 안과용 약물의 단지 1 내지 10%만이 환자에 의해 이용될 수 있고 목적하는 치료 효과를 성취하기 위해서는 농축된 용액의 빈번한 적하가 필 요하다.
눈에 국소적으로 적용되는 약물은 상기 약물이 그의 예방 또는 치유 기능을 발휘하기에 충분한 시간 동안 눈 안에 남아있는 경우 더욱 유효하다. 눈에 적하된 안과용 약물의 체류 시간을 연장시키고 상기 안과용 약물의 생체이용효율을 증대시키기 위해서, 다양한 안과용 비히클들이 개발되었다. 상기와 같은 안과용 비히클의 예로는 다양한 삽입물, 연고, 현탁액 및 젤이 있다. 당해 분야에 공지된 안과용 비히클은 일부 결점이 있다. 예를 들어, 연고의 사용은 종종 얼룩진 시각을 야기한다. 또한, 삽입물은 그의 낮은 환자 순응성으로 인해 환자들 사이에서 특별히 평판이 좋지는 않다.
안과용 젤의 선행 사용은 이미 공지되어 있다.
문헌[Gurny et al., J. Contr. Release(1985), 2:353-361]은 셀룰로스 아세토프탈레이트(CAP) 라텍스 및 카보폴 용액을 포함하는 안과용 약물 전달 시스템을 개시한다.
문헌[Rozier et al., Int. J. Pharm.(1989), 57:163-168]은 상표명 Gelrite.RTM의 이온 활성화된 젤화 비히클을 개시한다. 그러나, 로지어 등의 젤화 비히클은 1가 또는 2가 양이온의 존재 하에서 젤로 전환되는 단점을 갖는다.
조쉬(Joshi) 등의 미국 특허 제 5,252,318 호는 하나 이상의 가역적인 pH 민감성 젤화 중합체(예를 들어 단량체의 카복시 비닐 선형 또는 분지된 또는 가교결합된 중합체) 및 하나 이상의 가역적인 온도 민감성 젤화 중합체(예를 들어 알킬셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공 중합체, 및 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 및 에틸렌다이아민의 4작용성 블록 중합체)를 함유하는 가역적인 젤화 수성 조성물을 개시한다. 조쉬 등의 조성물은 온도 및 pH 모두에서 거의 동시적인 변화에 반응하여 현저한 점도 변화를 나타낸다.
문헌[Kumar et al., J. Ocular Pharmacol.(1994), 10:47-56]은 카보폴과 메틸셀룰로스의 조합을 기본으로 하는 안과용 약물 전달 시스템을 개시한다. 상기 조합의 졸-젤 변이는 주로 카보폴의 존재로 인한 pH 증가로 인해 발생한다. 문헌[Kumar et al., J. Pharm. Sci.(1995), 84:344-348(1995)]은 카보폴과 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하는 더욱 또 다른 안과용 약물 전달 시스템을 개시한다. 상기 두 시스템 모두에서, 점도 향상 중합체를 첨가하여 동일 반응계 젤화 성질뿐만 아니라 전체적인 유동 양상의 타협 없이 카보폴 농도의 감소를 성취한다.
핀케나우어(Finkenaur) 등의 미국 특허 제 5,427,778 호는 상기 젤의 적용에 의해 결정된 다양한 범위 내의 점도를 제공하기 위한 수용성의 약학적으로 또는 안과학적으로 적합한 중합체 물질 및 폴리펩타이드 성장 인자를 함유하는 젤 제형을 개시한다. 카보폴 젤 및 플루로닉 젤 모두가 각각 상기 특허에 개시되어 있다. 플루로닉은 BASF의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 상표명이다.
비가스(Viegas) 등의 미국 특허 제 5,593,683 호는 약물 또는 진단제 전달을 위한 열가역성 젤의 제조 방법을 개시한다. 상기 젤은 약제, 계면활성제, 및 폴리알킬렌 폴리에테르를 함유한다. 상기 계면활성제 및 폴리알킬렌 폴리에테르를 합한 총량은 약 10 중량%를 초과하지 않는다.
안과학 분야에서, 당해 분야에 공지된 제품들의 결점이 부여되지 않은, 눈병 치료를 위한 약제의 제조에 유용한 신규 비히클의 필요성에 대한 인식이 여전히 존재한다.
본 발명에 이르러, 젤, 완충제, 사카라이드 및 눈병의 치료에 유용한 약물을 형성하는 천연 또는 합성 중합체의 혼합물을 포함하는 고형 분말(이때 상기 분말은 일단 용액으로 재조성된다)이 안과용 투여에 적합한 젤을 형성하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 분말은 시중에 존재하는 젤에 대해 하기의 이점들을 제공한다:
(a) 용액 중에서 안정하지 않은 안과용 약물의 전달을 위한 조성물의 제조에 유용하고;
(b) 자극성 보존제를 함유하지 않을 수도 있다.
실제로, 시중에 존재하는 안과용 점안제 및 젤은 미생물 오염을 피하기 위해서 보존제를 함유하며, 상기 보존제가 눈에 자극적임은 널리 공지되어 있다(J. Am. Coll. Toxicol 8, 589-625; 1989).
본 발명에 따른 젤은 눈에 부착된 채로 유지되며, 눈에 주입된 안과용 약물의 체류 시간을 연장시키고, 상기 안과용 약물의 생체이용효율을 향상시킨다.
따라서, 본 발명의 목적은
a) 젤을 형성하는 천연 또는 합성 중합체(상기 중합체의 예는 카보폴과 같은 카복시 비닐 중합체이다);
b) 완충제, 예를 들어 포스페이트, 보릭 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 숙시네이트 또는 퓨마레이트를 포함하는 그룹 중에서 선택된 하이드록시산 또는 다이카복실산;
c) 글루코스, 프럭토스, 만니톨, 솔비톨, 락토오스, 트레할로스 또는 말토오스를 포함하는 그룹 중에서 선택된 사카라이드; 및 임의로
d) 눈병의 치료에 유용한 하나 이상의 약물
의 혼합물을 포함하는 고형 분말이다.
본 발명에 따른 분말은 일단 물로 재조성되어 안과용으로 적합한 젤을 제공한다.
본 발명의 추가의 목적은
a) 젤을 형성하는 천연 또는 합성 중합체(상기 중합체의 예는 카보폴과 같은 카복시 비닐 중합체이다);
b) 완충제, 예를 들어 포스페이트, 보릭 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 숙시네이트 또는 퓨마레이트를 포함하는 그룹 중에서 선택된 하이드록시산 또는 다이카복실산;
c) 글루코스, 프럭토스, 만니톨, 솔비톨, 락토오스, 트레할로스 또는 말토오스를 포함하는 그룹 중에서 선택된 사카라이드; 및
d) 눈병의 치료에 유용한 하나 이상의 약물
의 혼합물을 포함하는, 눈병 치료용 약제의 제조에 유용한 젤이다. 상기 약물의 비 제한적인 예는 시스테아민; 필로카핀; 에피네프린; 테트라사이클린; 페닐에프린; 에세린; 티몰올; L-카르니틴 및/또는 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 아이소발레릴, 부티릴 및 아이소부티릴 L-카르니틴을 포함하는 그룹 중에서 선택된 알카노일 L-카르니틴, 또는 그의 안과학적 염; 포스포린 요오다이드; 데메카리움 브로마이드; 사이클로펜톨레이트; 호마트로핀; 스코폴아민; 클로르테트라사이클린; 바시트라신; 네오마이신; 폴리믹신; 그라미시딘; 옥시테트라사이클린; 클로람페니콜; 젠타마이신; 페니실린; 에리쓰로마이신; 카바콜; 설파세타미드; 폴리믹신 B; 아이독슈리딘; 아이소플로로페이트; 플루오로메탈론; 덱사메타손; 하이드로코르티손; 하이드로코르티손 아세테이트; 21-포스페이트; 플루오로시놀론; 메드리손; 프레드니솔론; 메틸 프레드니솔론; 프레드니솔론 21-포스페이트; 프레드니솔론 아세테이트; 베타메타손; 트라이암시놀론; 효소; 비타민; 무기질; 3-하이드록시키누레닌 O-β-DL-글루코사이드 또는 그의 유도체, 시티콜린; 타우린; 레스베라트롤, 나트륨 히아루로네이트; 또는 이들의 혼합물이다.
바람직한 유효 성분은 물 또는 용액 중에서 안정하지 않은 것들이다.
본 발명의 추가의 목적은
a) 물에 젤화제, 완충제, 사카라이드, 및 임의로 눈병 치료에 유용한 하나 이상의 약물을 용해시켜 젤을 제조하고;
b) 상기와 같이 수득된 젤을 단일 용량으로 분할하여 바이알에 넣고;
c) 분말을 수득하기 위해서 단계 b)의 바이알을 동결건조시키고;
한편으로 상기 a)의 젤에 분무 건조 과정을 직접 가하고 상기와 같이 수득된 분말을 적합한 양으로 바이알에 넣는
단계들을 포함하는 본 발명 분말의 제조 방법이다.
상기와 같이 수득된 분말은 사용 전에 물 또는 용액으로 재조성할 필요가 있다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 분말 또는 젤 및 눈병의 치료에 유용한 하나 이상의 약물; 및 임의로 안과학적으로 허용 가능한 하나 이상의 부형제 및/또는 삼투압 조절제를 포함하는, 안과용 생리적 보조제 또는 약제이다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 분말 또는 젤 및 약물로서(유효 성분으로서) 시스테아민을 포함하는, 안과용 생리적 보조제 또는 약제이다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 분말 또는 젤 및 하기의 성분들을 포함하는, 안과용 생리적 보조제 또는 약제이다:
-0.1 내지 10%, 바람직하게는 1% 용량의 L-카르니틴 또는 안과학적으로 허용 가능한 그의 염;
-0.1 내지 4%, 바람직하게는 0.5% 용량의 타우린;
-0.05 내지 1.0%, 바람직하게는 0.2% 용량의 비타민 E;
-0.01 내지 0.1 ㎎/L, 바람직하게는 0.051 ㎎/L 용량의 망간;
-0.5 내지 1.5 ㎎/L, 바람직하게는 1.02 ㎎/L 용량의 아연;
-5 내지 5000 ㎎/L, 바람직하게는 30 ㎎/L 용량의 나트륨;
-1 내지 1000 ㎎/L, 바람직하게는 9 ㎎/L 용량의 칼륨.
상기 생리적 보조제 또는 약제는 안구건조증의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 분말 또는 젤 및 하기의 성분들을 포함하는, 안과용 생리적 보조제 또는 약제이다:
-5 내지 15%, 바람직하게는 10% 용량의 L-카르니틴 또는 안과학적으로 허용 가능한 그의 염;
-0.5 내지 4%, 바람직하게는 2% 용량의 타우린;
-0.05 내지 1.0%, 바람직하게는 0.2% 용량의 비타민 E;
-0.01 내지 0.1 ㎎/L, 바람직하게는 0.051 ㎎/L 용량의 망간;
-0.5 내지 1.5 ㎎/L, 바람직하게는 1.02 ㎎/L 용량의 아연;
-5 내지 5000 ㎎/L, 바람직하게는 30 ㎎/L 용량의 나트륨;
-1 내지 1000 ㎎/L, 바람직하게는 9 ㎎/L 용량의 칼륨.
상기 생리적 보조제 또는 약제는 각막 부종의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 분말 또는 젤 및 하기의 성분들을 포함하는, 안과용 생리적 보조제 또는 약제이다:
-1 내지 10%, 바람직하게는 5% 용량의 L-카르니틴 또는 안과학적으로 허용 가능한 그의 염;
-0.01 내지 1 ㎎/L, 바람직하게는 0.1 ㎎/L 용량의 3-하이드록시키누레닌 O-β-DL-글루코사이드;
-0.5 내지 4%, 바람직하게는 2% 용량의 타우린;
-0.05 내지 3 ㎎/L, 바람직하게는 0.3 ㎎/L 용량의 레스베라트롤;
-0.05 내지 1.5%, 바람직하게는 0.2% 용량의 나트륨 히아루로네이트;
-0.05 내지 1%, 바람직하게는 0.2% 용량의 비타민 E;
-0.5 내지 1.5 ㎎/L, 바람직하게는 1.02 ㎎/L 용량의 아연;
-0.01 내지 0.1 ㎎/L, 바람직하게는 0.051 ㎎/L 용량의 망간;
-5 내지 5000 ㎎/L, 바람직하게는 30 ㎎/L 용량의 나트륨;
-1 내지 1000 ㎎/L, 바람직하게는 9 ㎎/L 용량의 칼륨.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 분말 또는 젤 및 하기의 성분들을 포함하는, 안과용 생리적 보조제 또는 약제이다:
-5 내지 30%, 바람직하게는 20% 용량의 아세틸 L-카르니틴, 또는 안과학적으로 허용 가능한 그의 염;
-0.01 내지 1 ㎎/L, 바람직하게는 0.1 ㎎/L 용량의 3-하이드록시키누레닌 O-β-DL-글루코사이드;
-0.1 내지 5%, 바람직하게는 1% 용량의 비타민 E;
-15000 내지 35000 UI, 바람직하게는 25000 UI 용량의 비타민 A.
상기 생리적 보조제 또는 약제는 자외선으로 인한 눈병의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 생리적 보조제 또는 약제는 하기의 유효 성분들 중 하나 이상을 또한 포함할 수 있다: 산화방지제, 비타민, 보리지 오일; 상피화제 및 혈관형성 억제제; 시티콜린, 습윤제; 무기 요소; 세포 오스몰 농도의 조절제; 항균제; 항바이러스 및 항진균제; L-카르니틴 및/또는 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 아이소발레릴, 부티릴 및 아이소부티릴 L-카르니틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 알카노일 L-카르니틴, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
본 발명의 분말 또는 젤은 하나 이상의 안과 약물과 병용 시, 눈병 치료용 약제의 제조에 유용하다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 분말을 하나 이상의 유효 성분(안과 분야에 유용함) 및 별도로, 동일하거나 상이한 용기/바이알 중의, 물 또는 본 발명의 젤을 수득하는데 적합한 액체 용액과 혼합하여 포함하는 키트이다.
본 발명의 추가의 목적은
a) 본 발명의 분말(안과용으로 유용한 약물과 혼합되지 않은);
b) 안과용으로 유용한 하나 이상의 유효 성분(액체, 고체, 크림, 젤 또는 분말 형태로); 및
c) 물 또는 본 발명의 젤을 수득하는데 적합한 액체 용액
을 포함하는 키트이며; 이때 상기 (3 개) 성분들은 동일한 용기/바이알에 별도의 공간으로 놓이며; 상기 (3 개) 성분들을 함께 쉽게 혼합하여 눈에 직접 투여할 수 있는 본 발명의 젤을 수득할 수 있다.
상기 안과용 용기 분야의 숙련가는 예를 들어 1회 또는 수회 적용을 위한, 하나 이상의 약물과 혼합된 젤; 또는 분말 및 별도로(동일한 용기 중의) 액체; 또는 2 개의 상이한 분말 및 액체를 함유하는 적합한 용기를 쉽게 제안할 수 있다. 상이한 용기/바이알들이 또한 본 발명에 포함된다.
L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴의 약학적으로 허용 가능한 염이 의미하는 것은 독성 또는 부작용을 일으키지 않는 산과의 임의의 염이다.
상기 산은 약제학자 및 약학 전문가에게 널리 공지되어 있다. 상기와 같은 염의 비 제한적인 예는 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 아스파테이트, 산 아스파테이트, 산 시트레이트, 마그네슘 시트레이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 퓨마레이트 및 산 퓨마레이트, 마그네슘 퓨마레이트, 락테이트, 말리에이트 및 산 말리에이트, 옥살레이트, 산 옥살레이트, 파모에이트, 산 파모에이트, 설페이트, 산 설페이트, 글루코스 포스페이트, 타르트레이트 및 산 타르트레이트, 글리세로포스페이트, 뮤케이트, 마그네슘 타르트레이트, 2-아미노-에탄설포네이트, 마그네슘 2-아미노-에탄설포네이트, 메탄설포네이트, 콜린 타르트레이트, 트라이클로로아세테이트, 및 트라이플루오로아세테이트이다.
L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴의 약학적으로 허용 가능한 염이 의미하는 것은 또한 FDA에 의해 승인되고 본 발명에 참고로 인용된 문헌[J. of Pharm. 33(1986), 201-217]에 나열된 염이다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 젤의 전단 응력 및 점도 대 전단속도를 나타낸다. 상기 젤은 초기 회전 운동에 저항하며 갑작스러운 전단 응력의 증가가 보다 높은 전단 속도에서 관찰되었다. 상기 젤은 전단 응력이 그의 항복점에 도달한 후 유동하기 시작하였다. 이러한 시스템은 이력 현상이 없는 의사 가소성(pseudoplastic)의 뉴턴 흐름이다.
도 2는 실시예 2에서 제조된 젤의 전단 응력 및 점도 대 전단속도를 나타낸다. 상기 젤은 초기 회전 운동에 저항하며 갑작스러운 전단 응력의 증가가 보다 높은 전단 속도에서 관찰되었다. 상기 젤은 전단 응력이 그의 항복점에 도달한 후 유동하기 시작하였다. 이러한 시스템은 이력 현상이 없는 의사 가소성의 뉴턴 흐름이다.
도 3은 실시예 3에서 제조된 젤의 전단 응력 대 점도 대 전단속도를 나타낸다. 상기 젤에 대해서 전단 응력이 전단 속도의 증가에 따라 선형으로 증가함을 관찰할 수 있다. 이러한 젤라틴 시스템은 전형적인 비 뉴턴 흐름 양상을 나타낸다.
도 4는 실시예 4에서 제조된 젤의 전단 응력 및 점도 대 전단속도를 나타낸다. 상기 젤은 초기 회전 운동에 저항하며 갑작스러운 전단 응력의 증가가 보다 높은 전단 속도에서 관찰되었다. 상기 젤은 전단 응력이 그의 항복점에 도달한 후 유동하기 시작하였다. 이러한 시스템은 이력 현상이 없는 의사 가소성의 뉴턴 흐름이다.
도 5는 실시예 1에서와 같이 제조된 젤에 대한, 방출된 시스테아민의 축적 량 대 시간 프로파일을 나타낸다. 상기 약물은 30 분 후에 매질 중에 약 42%를 방출하였고 이어서 점진적인 방식으로 방출하였다. 상기 시스테아민의 대략 96%가 6 시간 후에 상기 젤로부터 방출되었다.
도 6은 실시예 2에서와 같이 제조된 젤에 대한 방출된 시스테아민의 축적 량 대 시간 프로파일을 나타낸다. 상기 약물은 30 분 후에 매질 중에 약 46%를 방출하였고 이어서 점진적인 방식으로 방출하였다. 상기 시스테아민의 대략 98%가 6 시간 후에 상기 젤로부터 방출되었다.
하기의 실시예들은 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 적합한 변화들, 예를 들어 합리적인 숙련가에게 떠오르는 것들을 본 발명에서 본 발명의 범위로부터 이탈됨 없이 수행할 수 있다.
물질
카보폴 974P NF(Noveon), 시스테아민, 및 타타르산 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한, 다른 모든 화학물질들을 시그마(Sigma)로부터 구입하였으며 공급받은 대로 사용하였다.
실시예 1
3 g의 카보폴 974P NF(Noveon)를 벤즈알코늄 클로라이드 20 ㎎을 함유하는 물 190 ㎖에 서서히 가하였으며, 상기 용액을 실온에서 교반 하에 18 시간 동안 유지시켰다. 이어서, L-타타르산 500 ㎎에 이어서 만니톨 6 g, 및 최종적으로 시스테아민 1 g을 가하고, 상기 용액을 시스테아민이 완전히 용해될 때까지 교반 하에서 유지시켰다.
상기와 같이 수득한 젤라틴 시스템을 10 ㎖ 바이알에 3 ㎖의 분획으로 분할하였다. 상기 바이알을 24 시간 동안 동결건조시키고 백색 고체를 수득하였다.
물 3 ㎖을 상기 동결건조된 바이알에 가한 후에 하기의 특성들을 갖는 젤라틴 시스템이 쉽게 획득되었다:
pH = 4.0 내지 4.3;
삼투압 = 299 mOsm/㎏.
실시예 2
벤즈알코늄 클로라이드 10 ㎎ 및 L-타타르산 500 ㎎을 1.5% 카보폴 974P NF 수용액 95 g에 가하였다. 매우 유동성의 유백광 용액이 수득되었다. 상기 유백광 용액에 솔비톨 3 g 및 시스테아민 1 g을 가하였다. 상기와 같이 수득된 혼합물을 시스테아민이 완전히 용해될 때까지 교반 하에서 유지시켰다.
상기와 같이 수득한 젤라틴 시스템을 10 ㎖ 바이알에 3 ㎖의 분획으로 분할하였다. 상기 바이알을 24 시간 동안 동결건조시키고 백색 고체를 수득하였다.
물 3 ㎖을 상기 동결건조된 바이알에 가한 후에 하기의 특성들을 갖는 젤라틴 시스템이 쉽게 획득되었다:
pH = 4.5 내지 5.0;
삼투압 = 267 mOsm/㎏.
실시예 3
L-타타르산 1 g을 1.5% 카보폴 974P NF 수용액 95 g에 가하고, 매우 유동성의 유백광 용액이 수득되었다. 상기 용액에 솔비톨 3 g 및 시스테아민 1 g을 가하고, 상기와 같이 수득한 혼합물을 시스테아민이 완전히 용해될 때까지 계속 교반하였다.
상기와 같이 수득된 젤라틴 시스템을 10 ㎖ 바이알에 3 ㎖의 분획으로 분할하였다. 상기 바이알을 24 시간 동안 동결건조시키고 백색 고체를 수득하였다.
물 3 ㎖을 상기 동결건조된 바이알에 가한 후에 하기의 특성들을 갖는 젤라틴 시스템이 쉽게 획득되었다:
pH = 4.0 내지 4.3;
삼투압 = 267 mOsm/㎏.
실시예 4
물 400 ㎖에 카보폴 974P NF 3 g, 타타르산 2 g, 락토오스 6 g, 및 최종적으로 시스테아민 2 g을 상기 보고된 순서로 실온에서 용해시켰다. 상기 가볍게 점성인 용액을 꾸준히 계속 교반하면서 하기의 조건 하에서 분무 건조(Buchi B-191)를 통해 농축시켰다: 유입구 = 60 ℃, ASP = 82, 펌프 = 0.06.
백색 고체가 수득되었다.
상기 백색 고체에 물 200 ㎖을 가한 후에 하기의 특성들을 갖는 젤라틴 시스템이 쉽게 획득되었다:
pH = 4.0 내지 4.3;
삼투압 = 225 mOsm/㎏.
유동학 연구
유동학 연구를 동심 실린더 유형의 회전 점도계(작은 샘플 어댑터 및 로터 유형 M3가 장착된 점도계 TV-10 Toky Sangyo)를 사용하여 수행하였다. 상기 샘플들의 점도 및 전단 응력을 25 ℃에서 다양한 속도로 측정하였다. 온도를 상기 점도계에 연결된 재순환 욕에 의해 +/- 0.1 ℃ 내에서 유지시켰다. 상기 샘플들을 각각의 측정 전에 실행 온도에 도달하도록 5 분간 평형화시켰다.
시험관 내 방출 연구
시험관 내 방출 실험을 셀 크림이 구비된 용해 장비(Sotax AT 7 smart)를 사 용하여 수행하였다. 실시예 1 및 2에서 보고된 바와 같이 제조된 시스테아민을 함유하는 젤 약 2 g을 상기 셀 크림에 칭량하여 가하고 50 mM 아세테이트 완충액(pH = 4.5) 500 ㎖을 함유하는 1000 ㎖ 용기에 넣었다. 상기 실험을 37 ℃에서 50 rpm 교반 패들을 사용하여 수행하였다. 규칙적인 간격으로, 용액 1 ㎖을 상기 용기로부터 회수하고 0.2 마이크론 필터(Millez-FG Millipore)를 사용하여 여과하고 HPLC에 의해 분석하여 시스테아민 농도를 측정하였다.
상기 HPLC 크로마토그래피 시스템은 펌프(Waters 600); 및 자동샘플러(Waters 717); UV 검출기(Waters 486) 및 적분기(Waters Empower 2)로 구성되었다. 역 상 실리카 컬럼(ODS-3 4.6 x 250 ㎜ 5 마이크론)을 상기 약물 분리(pH = 3)에 사용하였으며, 이동상으로서 인산 이수소 나트륨 완충 시스템을 사용하였다. 유속 및 UV 파장은 각각 0.8 ㎖/분 및 205 ㎚이었다. 피크 면적을 공지된 표준의 피크 면적과 비교하여 측정함으로써 약물 농도를 측정하였다.
카보폴(등록상표)은 증점제, 현탁제 및 안정제로서 사용되는 중합체 계열에 대한 노베온 인코포레이티드(Noveon, Inc.)(이전에는 B.F. Goodrich Co.)의 등록 상표이다.
L-카르니틴 및 그의 알카노일 유도체는 공지된 화합물이며, 그의 제조 방법은 미국 특허 제 4,254,053 호에 개시되어 있다.
3-하이드록시키누레닌 O-β-DL-글루코사이드는 시그마-알드리치(카탈로그 2006)에 의해 판매되는 제품(제품 코드 n°H1771)이다.
본 발명에 따른 생리적 보조제 또는 약제를 의학적 처방을 사용하거나 상기 처방 없이 구입할 수 있다.
본 발명에 따른 생리적 보조제 또는 약제는 의학 분야의 조작자에게 친숙하고 이미 임상 실행에 사용중인 유효 성분들로 구성되며, 그의 약물독성학적 프로파일은 공지되어 있다.
따라서 상기 생리적 보조제 또는 약제의 획득은, 상기가 장시간 동안 현재 시중에 나와있고 인간 또는 동물 투여에 적합한 등급을 갖는 제품인 한, 매우 용이하다.
하기에서 본 발명에 따른 조성물의 비 제한적인 실시예를 보고한다.
제형 예 1
본 발명의 분말 또는 젤 및 시스테아민.
상기 생리적 보조제 또는 약제는 시스틴증의 치료에 특히 유용하다.
제형 예 2
본 발명의 분말 또는 젤 및 하기의 성분들(유효 성분):
-L-카르니틴 1%;
-타우린 0.5%;
-나트륨 히아루로네이트 0.2%;
-비타민 E 0.2%;
-망간 0.051 ㎎/L;
-아연 1.02 ㎎/L;
-나트륨 30 ㎎/L;
-칼륨 9 ㎎/L;
약 125 mOsmol/㎏의 오스몰 농도.
상기 생리적 보조제 또는 약제는 안구 건조증의 치료에 특히 유용하다.
제형 예 3
본 발명의 분말 또는 젤 및 하기의 성분들:
-L-카르니틴 10%;
-타우린 2%;
-나트륨 히아루로네이트 0.2%;
-비타민 E 0.2%;
-아연 1.02 ㎎/L;
-망간 0.051 ㎎/L;
-나트륨 30 ㎎/L;
-칼륨 9 ㎎/L;
약 1200 mOsmol/㎏의 오스몰 농도.
상기 생리적 보조제 또는 약제는 각막 부종의 치료에 특히 유용하다.
제형 예 4
본 발명의 분말 또는 젤 및 하기의 성분들(유효 성분):
-L-카르니틴 5%;
-3-하이드록시키누레닌 O-β-DL-글루코사이드
0.1 ㎎/㎖;
-타우린 2%;
-레스베라트롤 0.3 ㎎/㎖;
-나트륨 히아루로네이트 0.2%;
-비타민 E 0.2%;
-아연 1.02 ㎎/L;
-망간 0.051 ㎎/L;
-나트륨 30 ㎎/L;
-칼륨 9 ㎎/L.
상기 생리적 보조제 또는 약제는 자외선으로 인한 눈병의 치료에 특히 유용하다.
제형 예 5
본 발명의 분말 또는 젤 및 하기의 성분들(유효 성분):
-아세틸 L-카르니틴 20%;
-3-하이드록시키누레닌 O-β-DL-글루코사이드
0.1 ㎎/㎖;
-비타민 E 1%
-비타민 A 25000 UI.
상기 생리적 보조제 또는 약제는 자외선으로 인한 눈병의 치료에 특히 유용하다.

Claims (23)

  1. a) 젤을 형성하는 카복시 비닐 중합체;
    b) 완충제; 및
    c) 사카라이드
    의 혼합물을 포함하는 고형 분말.
  2. 제 1 항에 있어서,
    눈병의 치료에 유용한 하나 이상의 약물을 또한 포함하는 분말.
  3. a) 젤을 형성하는 카복시 비닐 중합체;
    b) 완충제;
    c) 사카라이드; 및
    d) 눈병의 치료에 유용한 하나 이상의 약물
    의 혼합물을 포함하는 젤.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 카복시 비닐 중합체가 카보폴인 분말 또는 젤.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 완충제가 포스페이트, 보릭 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 숙시네이트 및 퓨마레이트 완충제를 포함하는 그룹 중에서 선택된 하이드록시산 또는 다이카복실산인 분말 또는 젤.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 사카라이드가 글루코스, 프럭토스, 만니톨, 솔비톨, 락토오스, 트레할로스 및 말토오스를 포함하는 그룹 중에서 선택되는 분말 또는 젤.
  7. a) 물에 젤화제, 완충제, 사카라이드, 및 임의로 눈병 치료에 유용한 하나 이상의 약물을 용해시켜 젤을 제조하는 단계;
    b) 상기와 같이 수득된 젤을 단일 용량으로 분할하고 바이알에 넣는 단계;
    c) 분말을 수득하기 위해서 단계 b)의 바이알을 동결건조시키거나; 한편으로 a) 항의 젤에 분무 건조 단계를 직접 가하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항의 분말의 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 분말 또는 젤, 및 임의로 하나 이상의 부형제, 희석제, 또는 안과학적으로 허용 가능한 삼투압 조절제를 포함하는, 안과용 생리적 보조제 또는 약제.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 전달되는 약물이 물 또는 용액 중에서 안정하지 않은, 분말 형태의 생리적 보조제 또는 약제.
  10. 제 8 항에 있어서,
    유효 성분으로서 시스테아민을 포함하는 생리적 보조제 또는 약제.
  11. 제 8 항에 있어서,
    하기의 유효 성분을 포함하는 생리적 보조제 또는 약제:
    -L-카르니틴 1%;
    -타우린 0.5%;
    -나트륨 히아루로네이트 0.2%;
    -비타민 E 0.2%;
    -망간 0.051 ㎎/L;
    -아연 1.02 ㎎/L;
    -나트륨 30 ㎎/L;
    -칼륨 9 ㎎/L.
  12. 제 8 항에 있어서,
    하기의 유효 성분을 포함하는 생리적 보조제 또는 약제:
    -L-카르니틴 10%;
    -타우린 2%;
    -나트륨 히아루로네이트 0.2%;
    -비타민 E 0.2%;
    -아연 1.02 ㎎/L;
    -망간 0.051 ㎎/L;
    -나트륨 30 ㎎/L;
    -칼륨 9 ㎎/L.
  13. 제 8 항에 있어서,
    하기의 유효 성분을 포함하는 생리적 보조제 또는 약제:
    -L-카르니틴 5%;
    -3-하이드록시키누레닌 O-β-DL-글루코사이드
    0.1 ㎎/㎖;
    -타우린 2%;
    -레스베라트롤 0.3 ㎎/㎖;
    -나트륨 히아루로네이트 0.2%;
    -비타민 E 0.2%;
    -아연 1.02 ㎎/L;
    -망간 0.051 ㎎/L;
    -나트륨 30 ㎎/L;
    -칼륨 9 ㎎/L.
  14. 제 8 항에 있어서,
    하기의 유효 성분을 포함하는 생리적 보조제 또는 약제:
    -아세틸 L-카르니틴 20%;
    -3-하이드록시키누레닌 O-β-DL-글루코사이드
    0.1 ㎎/㎖;
    -비타민 E 1%
    -비타민 A 25000 UI.
  15. 시스틴증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 10 항의 생리적 보조제 또는 약제의 용도.
  16. 안구 건조증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 11 항의 생리적 보조제 또는 약제의 용도.
  17. 각막 부종의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 12 항의 생리적 보조제 또는 약제의 용도.
  18. 자외선으로 인한 눈병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 13 항 또는 제 14 항의 생리적 보조제 또는 약제의 용도.
  19. 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기의 유효 성분들 중 하나 이상을 또한 포함하는 생리적 보조제 또는 약제의 용도: 산화방지제, 비타민, 보리지 오일; 상피화제 및 혈관형성 억제제; 시티콜린, 습윤제; 무기 요소; 세포 오스몰 농도의 조절제; 항균제; 항바이러스 및 항진균제; L-카르니틴; 및/또는 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 아이소발레릴, 부티릴 및 아이소부티릴 L-카르니틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 알카노일 L-카르니틴, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제 1 항 또는 제 2 항의 분말을 하나 이상의 유효 성분 및 물 또는 액체 용액과의 혼합물로 포함하는 키트.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 2 개의 성분, 분말 및 액체가 동일한 바이알 또는 2 개의 상이한 바이알에 패키징되어 있는 키트.
  22. a) 안과용 약물이 없는, 제 1 항의 분말;
    b) 액체, 고체, 크림, 젤 또는 분말 형태의 하나 이상의 약물;
    c) 물 또는 액체 용액
    을 포함하는 키트.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 3 개의 성분(분말/약물/액체)이 동일한 바이알 또는 상이한 바이알에 별도의 형태로 패키징되어 있는 키트.
KR1020097012608A 2006-12-22 2007-11-28 안과용 약물의 전달에 유용한 젤 KR101433152B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06126981.7 2006-12-22
EP06126981 2006-12-22
PCT/EP2007/062929 WO2008077712A1 (en) 2006-12-22 2007-11-28 Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090091769A true KR20090091769A (ko) 2009-08-28
KR101433152B1 KR101433152B1 (ko) 2014-08-22

Family

ID=38050259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097012608A KR101433152B1 (ko) 2006-12-22 2007-11-28 안과용 약물의 전달에 유용한 젤

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8389014B2 (ko)
EP (1) EP2094236A1 (ko)
JP (1) JP5315252B2 (ko)
KR (1) KR101433152B1 (ko)
CN (1) CN101534794A (ko)
AU (1) AU2007338210B2 (ko)
BR (1) BRPI0720434A2 (ko)
CA (1) CA2667072C (ko)
EA (1) EA016795B1 (ko)
MX (1) MX2009005644A (ko)
SG (1) SG176525A1 (ko)
WO (1) WO2008077712A1 (ko)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
TWI474817B (zh) * 2008-07-04 2015-03-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti 用於預防或治療調節性眼疲勞之化合物類
ITMI20081947A1 (it) * 2008-11-05 2010-05-06 Vitrupharma Srl Nuovo uso di una combinazione di resveratrolo o suo analogo ed un metabolita della cisteina
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2363126A1 (en) 2010-03-04 2011-09-07 SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Composition comprising as active ingredient L-carnitine in combination with hydroxykynurenine-O-beta-DL-glucoside, for the prevention and/or treatment of pathologies of the eye due to ultraviolet radiation
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
CN102614127B (zh) * 2011-01-28 2014-07-30 北京万生药业有限责任公司 一种白藜芦醇纳米分散体及其制备方法
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN102579320B (zh) * 2012-02-29 2013-07-10 四川梓橦宫药业有限公司 胞磷胆碱钠脑靶向温敏凝胶及其制备方法
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US10251778B2 (en) * 2012-08-06 2019-04-09 Baylor College Of Medicine Therapeutics dispensing device and methods of making same
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
WO2014081969A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 University Of Louisville Research Foundation, Inc Compositions and methods for reducing oxidative damage
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
EP2783695A1 (en) * 2013-03-28 2014-10-01 SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Physiological supplement or medicament for ophthalmic use containing L-carnitine or alkanoyl L-carnitines in combination with eledoisin
AR096629A1 (es) * 2013-06-17 2016-01-20 Raptor Pharmaceuticals Inc Métodos para analizar composiciones de cisteamina
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
US9791359B2 (en) * 2013-12-06 2017-10-17 Instituto Mexican Del Petroleo Process for determining the incompatibility of mixtures containing heavy and light crudes
FR3018045B1 (fr) * 2014-02-28 2017-06-16 Thea Lab Composition ophtalmique remanente, notamment pour le traitement de la secheresse oculaire
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CA3014030C (en) 2015-02-09 2023-10-03 Ori Braun Ophthalmic compositions and methods for reducing oxidative damage to an eye lens
CN105125491A (zh) * 2015-10-19 2015-12-09 滨州医学院烟台附属医院 一种白藜芦醇胶束滴眼液及其制备方法
CN107847604B (zh) * 2015-10-25 2020-11-10 艾威药业(珠海)有限公司 眼用原位凝胶处方
US10905660B2 (en) * 2016-06-07 2021-02-02 Novabiotics Limited Microparticles
GB201609940D0 (en) 2016-06-07 2016-07-20 Novabiotics Ltd Microparticles
MX2019008847A (es) * 2017-01-25 2019-12-16 Adare Pharmaceuticals Inc Profarmacos de cisteamina.
EP3412276A3 (de) * 2017-06-09 2019-07-17 Omnivision GmbH Zusammensetzung zur behandlung des trockenen auges
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
RU2688687C1 (ru) * 2017-12-26 2019-05-22 Илья Александрович Марков Глазные гелеобразные капли для лечения воспалительных, вирусных, бактериальных, аллергических, метаболических, травматических заболеваний
PL3746429T3 (pl) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corporation Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu)
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
CN109528628B (zh) * 2018-12-14 2022-02-08 北京中医药大学 一种包含左卡尼汀的药用组合物及其制备方法和用途
WO2021156856A1 (en) * 2020-02-03 2021-08-12 Resdevco Research And Development Co. Ltd. Topical opthalmological composition containing hyaluronate and taurine having non-newtonian rheological properties
CN111202746B (zh) * 2020-02-27 2021-03-16 潍坊医学院附属医院 一种眼用复合制剂及其制备方法
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
RU2745124C1 (ru) * 2020-07-02 2021-03-22 Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" Биоактивная композиция на основе сшитой соли гиалуроновой кислоты, содержащая ресвератрол, и способ ее получения
EP4218717A1 (en) * 2022-02-01 2023-08-02 Laboratoires THEA Ophthalmic composition comprising resveratrol for treating dry eye syndrome

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8701258D0 (sv) * 1987-03-26 1987-03-26 Pharmacia Ab A composition for the topical treatment of glaucoma or ocular hypertension
FR2679135B1 (fr) * 1991-07-18 1995-05-19 Europhta Sa Laboratoire Nouvelles compositions ophtalmiques a adhesivite amelioree et leurs procedes de preparation.
JP2873530B2 (ja) * 1991-12-13 1999-03-24 参天製薬株式会社 ニュートン型粘性を示すカルボキシビニルポリマー含有点眼液基剤
US6258847B1 (en) * 1996-09-25 2001-07-10 Samir Chachoua Use of 2-mercaptoethanolamine (2-MEA) and related aminothiol compounds and copper(II)-3,5 di-isopropyl salicylates and related compounds in the prevention and treatment of various diseases
JP2003517441A (ja) * 1998-09-25 2003-05-27 アルコン ラボラトリーズ， インコーポレイテッド 徐放性で快適な眼疾病用組成物および眼疾病の治療方法
AU1295200A (en) * 1998-11-13 2000-06-05 Continental Projects Limited Complexes of hyaluronic acid/carnitines and pharmaceutical and cosmetic compositions
ES2197792B1 (es) * 1999-06-16 2005-05-01 Nastech Pharmaceutical Co., Inc. Formulaciones farmaceuticas que contienen morfina intranasal.
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
FR2832311B1 (fr) * 2001-11-21 2004-04-16 Besins Int Belgique Poudre filmogene, compositions la comprenant, leurs procedes de preparation et leurs utilisations
CA2866848C (en) * 2002-07-30 2017-01-03 Omeros Corporation Ophthalmologic irrigation solutions and method
US6803046B2 (en) * 2002-08-16 2004-10-12 Bracco International B.V. Sincalide formulations
JP2005008596A (ja) * 2003-06-20 2005-01-13 Kobayashi Pharmaceut Co Ltd 眼科用組成物
US20050092969A1 (en) * 2003-10-08 2005-05-05 Kaneka Corporation Method of stabilizing compound having quinone skeleton and stabilized composition
BRPI0513100A (pt) * 2004-07-22 2007-10-23 Genentech Inc métodos de tratamento da sìndrome de sjÍgren e artigos manufaturados
WO2007003481A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Use of l-carnitine or of alkanoyl l-carnitines for the preparation of a physiological supplement or medicament for ophthalmic use in the form of eye-drops
US8158679B2 (en) * 2006-12-11 2012-04-17 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Use of L-carnitine for the preparation of a medicament in the form of eye-drops for treating corneal diseases

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010513366A (ja) 2010-04-30
CA2667072A1 (en) 2008-07-03
WO2008077712A1 (en) 2008-07-03
EA016795B1 (ru) 2012-07-30
BRPI0720434A2 (pt) 2014-01-07
CA2667072C (en) 2015-11-24
SG176525A1 (en) 2011-12-29
US20130137651A1 (en) 2013-05-30
AU2007338210B2 (en) 2013-01-31
EA200970623A1 (ru) 2009-10-30
MX2009005644A (es) 2009-06-08
EP2094236A1 (en) 2009-09-02
AU2007338210A1 (en) 2008-07-03
US20100069482A1 (en) 2010-03-18
KR101433152B1 (ko) 2014-08-22
JP5315252B2 (ja) 2013-10-16
CN101534794A (zh) 2009-09-16
US8389014B2 (en) 2013-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101433152B1 (ko) 안과용 약물의 전달에 유용한 젤
US10213392B2 (en) Pharmaceutical composition for use in medical and veterinary ophthalmology
US11931359B2 (en) Method of increasing bioavailability and/or prolonging ophthalmic action of a drug
US9724312B2 (en) Agent for the prevention, improvement or treatment of retinal disease
FR2660193A1 (fr) Produit opthalmique comportant des nanocapsules, son procede de preparation et utilisation des nanocapsules.
CN104136018A (zh) 包含香叶基香叶基丙酮的眼科用组合物
TWI815423B (zh) 用於治療近視的方法和藥物組合物
WO2013043387A1 (en) Ophthalmic gel compositions
EP3682867A1 (en) Lutein-containing ophthalmic composition
JP7417531B2 (ja) 選択的ｓｙｋ阻害剤の使用方法および医薬組成物
Shirkhedkar et al. Herbal Drugs for the Treatment of Ocular Infections
CN115645420A (zh) 甘露糖及其药用衍生物在制备预防和/或治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用
JP2024507326A (ja) 点眼投与により乾燥型黄斑変性症および網膜光障害を予防・治療するための眼科用製剤
JPH06511014A (ja) 眼への投与に用いる、緩衝剤系を含有するベラパミル塩酸製剤などの眼科用液剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee