CN101455644B - 一种长效复方避孕微球及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及避孕药品和药剂学领域，是将复方避孕药物制备成注射用生物降解型长效微球制剂，解决了现有口服避孕药物副作用大、顺应性差、影响肝肾功能，以及传统单方非生物降解型长效避孕植入剂使用方法复杂、副作用大等问题，提供一种避孕效果好，副作用小，使用简便的长效复方避孕微球注射剂及其制备方法，该微球包括孕二烯酮和雌激素，以及生物降解聚合物，详细内容见说明书，本发明产品可在较长时间内稳定、同步地释放二种有效成分，有效成分体内外相关性良好。
Description
技术领域
本发明涉及避孕药品领域，是一种长效复方避孕微球及其制备。
背景技术
计划生育是我国控制人口数量、提高人口素质的一项长期的基本国策，因此开发安全有效使用方便的新型避孕药物一直受到国内外的广泛重视。
采用合成的甾体激素作为避孕药已有40多年历史，1960年，FDA批准了异炔诺酮-10的生产上市，它是一种含有孕激素和雌激素的复方口服避孕药，由于药效满意，很快在世界范围内推广使用。在孕激素的使用历史中，Djerassi研制的炔诺酮通常被认为是第一代孕激素，其后在1963年问世的18-甲基炔诺酮被认为是第二代孕激素之一，其孕激素活性远比炔诺酮强，但是具有与副作用相关的雄激素活性，同时研究发现其能部分降低高密度脂蛋白，升高低密度脂蛋白，担心可能对心血管有不良作用；而继18-甲基炔诺酮后出现的孕二烯酮(Gestodene)，是迄今为止公认的活性最强、剂量最低的孕激素，并且无雄激素和雌激素活性。
孕激素作为甾体避孕药对生殖过程的多个环节都有作用，包括对下丘脑-垂体前叶-卵巢轴激素调节的干扰，以及对子宫内膜，子宫颈和输卵管等靶器官的直接作用。雌激素(常用于避孕药制剂的雌激素化合物主要有炔雌醇、雌二醇、戌酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醚等)有促进女性第二性征和性器官地发育和成熟，在孕激素的协同下使子宫内膜产生周期性变化，形成月经周期以及提高子宫对缩宫素的敏感性等作用。
目前临床雌、孕激素组成复方避孕药主要以短效口服避孕药为主，短效口服避孕药是国内外使用最早、最广、最成熟的一类避孕药。但是口服要按照规定的时间服药，周期长，频繁给药给使用者带来诸多不便。口服避孕药不能漏服，一旦漏服将会影响避孕效果，而且口服避孕药经肝、肾代谢与排泄，长期服用，对人体肝肾有一定损害。因此研究人员在开发更加新型高效药物的同时，一直致力于通过非胃肠道给药的方式来解决上述问题。
在中国专利CN1036836中，申请人公开了一种含孕二烯酮的经皮给药系统，向患者展示了孕二烯酮这一高效药物的新的给药方式选择。
在中国专利CN1088993中，申请人又公开了一种含有孕二烯酮的皮下埋植剂，该技术采用长效缓释技术，运用非降解型高分子材料如硅橡胶，把孕二烯酮制备成为皮埋管，并通过手术植入人体发挥长效避孕作用。虽然孕二烯酮的皮埋剂相对于先前技术具有效果更好、副作用更小、长效、可逆的特点，但是该技术单独使用孕激素，临床上必然存在点滴出血的麻烦，并且由于使用了惰性高分子材料，使用和取出均需手术操作，具有一定的局限性。
此外，中国专利申请CN1562042中公开了含有孕激素的长效注射埋植剂，虽然申请人提供了高分子材料的生物降解方案，避免了手术取出，但是同样仅仅采用了孕激素，具有单用孕激素存在的临床上点滴出血等副作用。
发明内容
本发明的一个目的是为解决上述现有技术中口服避孕药物副作用大，影响肝肾功能，长效避孕埋植剂有使用方法复杂，或副作用大等问题，提供一种避孕效果好，副作用小，使用简单方便的长效复方避孕微球及其制备。
本发明的另一个目的是提供一种长效复方避孕微球及其制备方法。
为实现上述目的，本发明的一个技术方案提供了一种长效复方避孕微球，它包括治疗有效量的活性成分孕激素和雌激素，以及作为骨架材料的生物降解聚合物，各活性成分占骨架材料的质量百分含量如下：孕激素重量百分含量为0.1-50％，雌激素的重量百分含量在0.1-50％。
进一步说：包括主要活性成分孕二烯酮和任选一种雌激素，如炔雌醇、雌二醇、戌酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌三醇、炔雌醚等，以及任选一种或多种生物降解型聚合物作为骨架材料，如聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚乙醇酸、聚丙交酯-聚乙二醇等，采用乳化溶剂挥发法制备而得到的。
所述微球为直径在10-120微米的圆形实体。
更进一步说：各活性成分占骨架材料的质量百分含量如下：孕激素重量百分含量为0.12-40％，雌激素的重量百分含量在0.12-40％。
更进一步说：各活性成分占骨架材料的质量百分含量如下：孕激素重量百分含量为0.15-30％，雌激素的重量百分含量在0.15-30％。
更进一步说：各活性成分占骨架材料的质量百分含量如下：孕激素重量百分含量为0.2-25％，雌激素的重量百分含量在0.2-25％。
更进一步说：各活性成分占骨架材料的质量百分含量如下：孕激素重量百分含量为0.3-20％，雌激素的重量百分含量在0.3-20％。
更进一步说：各活性成分占骨架材料的质量百分含量如下：孕激素重量百分含量为0.4-15％，雌激素的重量百分含量在0.4-15％。
更进一步说：各活性成分占骨架材料的质量百分含量如下：孕激素重量百分含量为0.5-15％，雌激素的重量百分含量在0.5-15％。
更进一步说：各活性成分占骨架材料的质量百分含量如下：孕激素重量百分含量为0.6-10％，雌激素的重量百分含量在0.6-10％。
更进一步说：各活性成分占骨架材料的质量百分含量如下：孕激素重量百分含量为0.7-5％，雌激素的重量百分含量在0.7-5％。
更进一步说：各活性成分占骨架材料的质量百分含量如下：孕激素重量百分含量为0.8-4％，雌激素的重量百分含量在0.8-4％。
更进一步说：各活性成分占骨架材料的质量百分含量如下：孕激素重量百分含量为0.9-3％，雌激素的重量百分含量在0.9-3％。
更进一步说：各活性成分占骨架材料的质量百分含量如下：孕激素重量百分含量为1-2％，雌激素的重量百分含量在1-2％。
现有技术中，有种观点认为避孕药物不能制成微球、微囊应用，因为可能会造成长效避孕药物性能不稳定，避孕效果差。所以在微球微囊形式避孕药物方面的研究很少，尤其是孕二烯酮和雌激素结合，以微球微囊形式的避孕药物还未有人研制成功。经大量实验证明，本发明生产的长效复方避孕微球性能稳定，副作用小，生效时间长，适于广泛应用。
本发明的另一个技术方案提供了一种长效复方避孕微球的制备方法：将孕激素、雌激素和生物降解聚合物溶解于有机溶媒中，倒入搅拌着的含有助悬剂的水溶液中，制成水包油乳液，挥去有机溶媒，然后洗涤并采用常规方法收集微球，即为本发明的制剂。
所说有机溶媒选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种；
所说的助悬剂选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、天然胶体中的一种，助悬剂在水溶液中的含量为1-100mg/ml；所述天然胶体为现有领域中用于药物的天然胶体，如：明胶，海藻胶等。
含有孕激素，雌激素和生物降解聚合物的有机溶媒与含有助悬剂的水溶液的体积比为1:1-1000(v/v)。
含有孕激素，雌激素和生物降解聚合物的有机溶媒与含有助悬剂的水溶液的体积比为1:2-800(v/v)。
含有孕激素，雌激素和生物降解聚合物的有机溶媒与含有助悬剂的水溶液的体积比为1:5-500(v/v)。
含有孕激素，雌激素和生物降解聚合物的有机溶媒与含有助悬剂的水溶液的体积比为1:10-250(v/v)。
含有孕激素，雌激素和生物降解聚合物的有机溶媒与含有助悬剂的水溶液的体积比为1:20-150(v/v)。
含有孕激素，雌激素和生物降解聚合物的有机溶媒与含有助悬剂的水溶液的体积比为1:110(v/v)。
本发明更具体的制备方法见具体实施方式。
有益效果
通过使用本发明所提供的微球，进行了体外释放研究、动物实验等，结果证实，所得到的缓释微球在体外、体内均能长期缓慢释放药物，并且两种活性成分基本上达到同步释放的理想效果。
本项下所列实验均采用实施例1所制备得到的微球进行。
(一)体外释放：
精密称取实验用微球15mg，混悬在30ml的释放介质中，溶出介质为pH7.4的磷酸盐缓冲液，含0.05％的吐温-80和0.02％叠氮钠，样品在37.0±0.1℃的恒温台式振荡器上振荡，振荡速度为50rpm。在规定的时间内取样1ml，同时补充相同体积的释放介质，将取出的样品离心(10000rpm)，取上清液，经高效液相测定。体外释放实验进行3次平行实验。
采用HPLC法，累积释放量及累积释放百分比(％)按下列公式计算：
累积释放百分比(％)＝Wt/W(real)×100％
其中，Wt为t时的累积释放量，V0为释放介质的体积，Ct为t时间点测得的药物在试样介质中的浓度，Ci为第i时间点测得的释放介质中的药物浓度，Vi为第i个时间点取样的体积，W(real)为试样中孕二烯酮和炔雌醇的实际含药量。
体外累计释放曲线如图1可见，两种药物在给定时间内，在体外释放介质中几乎稳定同步的释放两种活性成分。
(二)动物实验
雌性SD大鼠随机分为两组，第一组皮下注射孕二烯酮混悬液，第二组皮下注射本发明所得微球混悬液。
孕二烯酮混悬液的制备方法，首先取孕二烯酮的乙醇浓溶液适量(相当于含孕二烯酮约144.7μg)于离心管中，加入空白微球(Mw 10000，50：50)约10mg，再加入分散介质(由0.5％ CMC-Na和0.05％ Tween-80组成)0.4ml，在液体混合器上混合后，给大鼠背部皮下注射，并在规定时间在麻醉状态下眼角丛取血法取血，每次取血约0.8ml，采血后2小时内以1000rpm的离心速度离心10分钟，分离血浆约0.3-0.4ml，-20℃保存至测定。给药后收集离心管，冻干，提取并测定残留药物量，计算出实际的给药剂量。
分别精密称取微球10mg置离心管中，各加入0.4ml的分散介质，在大鼠背部皮下注射。给药后在规定的时间定时采用麻醉下眼角静脉丛取血法采血一次，每次取血量约为0.8ml.采血后在2小时内以10000rpm的离心速度离心10min分离出血浆，置于玻璃试管中，-20℃下保存至测定。给药后收集离心管中残留微球，冻干后，加入0.1ml二氯甲烷，使之充分溶解后，加入0.4ml甲醇，离心，取上清液进液相测定活性成分残留量，计算出实际给药剂量。
第一组给药后孕二烯酮和炔雌醇的血药浓度曲线如图2；
第二组给药后孕二烯酮和炔雌醇的血药浓度曲线如图3；
由图2-3上药时曲线后可以看出，皮下注射药物混悬液在1小时内达到峰值，5小时后，药物已基本被消除。而从第二组的结果可以看到，虽然微球在初始释药阶段存在一定程度的突释现象，在1-3天的两种药物血药浓度最大，而后二种微球的体内血药浓度有所下降，但都在35天内维持相对平稳的血药水平。
对皮下注射含药微球中孕二烯酮和炔雌醇的体内吸收百分数与体内外累积释放百分数进行线性回归，得到线性方程结果见附图，可以看出孕二烯酮、炔雌醇复方微球的体内外相关性良好。
附图说明：
图1：孕二烯酮与炔雌醇的体内吸收百分数与体外累积释放百分数的相关性示图
图2第一组给药后孕二烯酮和炔雌醇的血药浓度曲线
图3第二组给药后孕二烯酮和炔雌醇的血药浓度曲线
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但并不作为对本发明的限定。
实施例1 孕二烯酮/炔雌醇微球的制备
室温条件下，按量称取250mg聚乳酸-羟基乙酸(50:50，Mw＝10000)及5mg孕二烯酮和2mg炔雌醇，用有机溶剂2ml二氯甲烷溶解，将含PLGA及药物的有机溶液迅速加入到60ml 1％PVA溶液中，在电动搅拌器中(1200rpm)乳化10min后，再倒入160ml 1％PVA溶液中，25℃蒸发约6个小时，静置分离固化的PLGA微球，并用重蒸水洗涤后冷冻干燥即得，微球直径40-80微米。
微球药物包封率的测定结果如下：孕二烯酮及炔雌醇的包封率分别为77.61％、69.38％。
实施例2 孕二烯酮/雌二醇微球的制备
室温条件下，按量称取250mg聚乳酸(Mw＝20000)及5mg孕二烯酮和2mg雌二醇，用有机溶剂3ml乙酸乙酯溶解，将含聚乳酸及药物的有机溶液迅速加入到100ml 0.2％PVA溶液中，在电动搅拌器中(2000rpm)乳化2min后，再倒入150ml 1％PVA溶液中，25℃蒸发约6个小时，静置分离固化的PLGA微球，并用重蒸水洗涤后冷冻干燥即得，微球直径20-60微米。
实验结果显示，孕二烯酮及雌二醇的包封率分别为86.32％、74.86％。
实施例3 孕二烯酮/炔雌醇微球的制备
室温条件下，按量称取250mg聚丙交酯-乙交酯(75:25，Mw＝10000)及5mg孕二烯酮和2mg炔雌醇，用有机溶剂5ml二氯甲烷溶解，将含PLGA及药物的有机滴加到200ml 0.2％羧甲基纤维素钠溶液中，在电动搅拌器中(1000rpm)乳化5min后，减低搅拌速度至300rpm，25℃蒸发约6个小时，静置分离固化的PLGA微球，并用重蒸水洗涤后冷冻干燥即得，微球直径60-120微米。
实施例4-23
如实施例1所述的方法制备产品，所用的孕激素用量及雌激素及所占骨架材料的质量百分含量如下表所示：
| 孕二烯酮 | 雌激素 | 雌激素含量(％) | |
| 实施例4 | 0.1 | 雌二醇 | 0.15 |
| 实施例5 | 0.15 | 雌二醇 | 0.2 |
| 实施例6 | 0.18 | 雌二醇 | 0.1 |
| 实施例7 | 0.2 | 炔雌醇 | 0.25 |
| 实施例8 | 0.22 | 雌二醇 | 0.3 |
| 实施例9 | 0.25 | 戌酸雌二醇 | 0.35 |
| 实施例10 | 0.28 | 苯甲酸雌二醇 | 0.4 |
| 实施例11 | 0.3 | 雌二醇 | 0.45 |
| 实施例12 | 30 | 苯甲酸雌二醇 | 0.5 |
| 实施例13 | 0.35 | 雌二醇 | 0.55 |
| 实施例14 | 20 | 炔雌醇 | 0.6 |
| 实施例15 | 0.4 | 炔雌醇 | 30 |
| 实施例16 | 10 | 雌二醇 | 0.7 |
| 实施例17 | 0.47 | 雌三醇 | 2 |
| 实施例18 | 0.5 | 炔雌醚 | 0.8 |
| 实施例19 | 0.8 | 雌二醇 | 5 |
| 实施例20 | 5 | 炔雌醚 | 0.9 |
| 实施例21 | 2 | 炔雌醇 | 10 |
| 实施例22 | 1.5 | 雌三醇 | 1 |
| 实施例23 | 0.45 | 戌酸雌二醇 | 20 |
实施例24-32
如实施例1所述的方法制备产品，所用的生物降解聚合物百分含量如下表所示：
| 实施例24 | 实施例25 | 实施例26 | 实施例27 | 实施例28 | 实施例29 | 实施例30 | 实施例31 | 实施例32 | |
| 聚乳酸(PLA) | 100 | 0 | 0 | 50 | 30 | 0 | 20 | 10 | 40 |
| 聚乳酸-羟基乙酸(PLGA) | 0 | 50 | 100 | 0 | 10 | 20 | 40 | 0 | 30 |
| 聚乙醇酸 | 0 | 0 | 0 | 50 | 20 | 30 | 10 | 10 | 0 |
| 聚丙交酯-聚乙二醇 | 0 | 50 | 0 | 0 | 40 | 50 | 30 | 80 | 30 |
实施例33-40
如实施例1所述的方法制备产品，其中有机溶媒及助悬剂在水溶液中的含量及比例如下图
Claims (1)
1.一种长效复方避孕微球，其特征在于，它包括治疗有效量的活性成分：孕激素和雌激素，以及作为骨架材料的生物降解聚合物，所述孕激素为孕二烯酮；所述雌激素为炔雌醇,所述生物降解聚合物为聚乳酸-羟基乙酸;该微球是按照下述方法制备的：室温条件下，按量称取250mg聚乳酸-羟基乙酸，规格为50:50，Mw=10000；及5mg孕二烯酮和2mg炔雌醇，用有机溶剂2ml二氯甲烷溶解，将含聚乳酸-羟基乙酸及药物的有机溶液迅速加入到60ml l%PVA溶液中，在电动搅拌器中以1200rpm的条件乳化10min后，再倒入160ml l%PVA溶液中，25℃蒸发约6个小时，静置分离固化的聚乳酸-羟基乙酸微球，并用重蒸水洗涤后冷冻干燥即得。
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