CN101754764A - 治疗小儿性腺机能减退的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用水醇性睾酮凝胶制剂治疗睾酮生成不足的青春期年龄的处于青春期前期的男性的组合物，以及治疗所述青春期男性的方法，所述水醇性睾酮凝胶制剂，除了别的以外，提供理想的药动学激素曲线。

Description

治疗小儿性腺机能减退的组合物和方法
背景技术
男孩青春期开始的年龄范围在9-14岁，表现为为睾丸变大，然后在睾丸开始发育后的18-24个月后出现阴毛。青春期可以表现为骨骼发育，其线性发育速度在Tanner生殖器官III分期和Tanner阴毛II分期开始增加。Tanner分期(I-IV)是儿童和青少年身体发育的多个阶段。这些阶段基于外部的第一和第二性特征(例如阴毛的发育)来定义身体发育的程度。由于先天的差异，个体以不同的速度经历Tanner分期，这尤其取决于青春期的时机。身高增长速度的高峰通常在14岁的时候达到。Wheeler，MD，Endocrinol和Metab Clin N.Am.，20(1)：1-14(1991)。到14岁的时候还没有开始第二性特征发育的男孩或者是在青春期开始后4.5年内还没进入IV分期青春期发育的男孩，应当认为是性腺机能减退，即睾酮水平过低。Styne，D.，Puberty，Basic和Clinical Endocrinology，第6版，Greenspan FS和Gardner DG，ed.McGraw-Hill，New York，2001。
睾酮，男性中主要的循环雄性激素，其由胆固醇合成得到。它主要由男性的睾丸分泌。对于成年男性，每天所产生的6-7mg睾酮中的95％以上是由精巢中将近5亿个睾丸间质细胞(Leydig cells)所分泌。脑下垂体生成的两种激素，黄体化激素(“LH”)和卵泡刺激素(“FSH”)是睾丸功能的发育和维持所需要的，并且通过由这些激素的循环浓度驱动的反馈机制负调控睾酮的生成。循环睾酮通过两种不同的途径代谢成多种17-酮类固醇。睾酮可以通过5α-还原酶代谢成二氢睾酮(“DHT”)或者通过芳香化酶酶复合物代谢成雌二醇(“E2”)。
睾酮在血液中循环，98％和蛋白质结合。在男性中，这种结合中的大约40％是和高亲和力性激素结合球蛋白(“SHBG”)结合。余下的60％较弱地和白蛋白结合。因此，检验科中存在许多检测睾酮的方法。这里所用的术语“游离”睾酮，指血液中没有和蛋白质结合的那部分睾酮。这里所用的术语“总睾酮”或“睾酮”，表示游离睾酮加上蛋白质结合的睾酮。这里所用的术语“生物可利用的睾酮”，指非-SHBG结合的睾酮，并且包括较弱地和白蛋白结合的睾酮。
下表总结了每个Tanner分期正常的睾酮浓度范围。
表1：男性的各Tanner分期中的睾酮水平
Figure G2008800092843D00021
下表总结了正常男性各年龄段的血清激素水平。
表2：青少年男性各年龄段的激素水平
Figure G2008800092843D00022
文献中报导的睾酮半衰期的变化范围相当大，在10-100分钟范围。然而，研究人员也同意，正常的年轻男性中的循环睾酮存在昼夜变化。最高水平出现在大约早上6:00-8:00，然后整天呈现出下降趋势。
青少年男性(即男孩)中青春期的延迟可能是不同条件导致的。例如，可能是先天的发育和青春期延迟(CDGP)、促性腺激素分泌过多的性腺机能减退(原发性性腺机能减退)或者促性腺激素分泌不足的性腺机能减退(继发性性腺机能减退)导致的。对于睾酮不足的受试者(for 
Figure G2008800092843D00023
Figure G2008800092843D00024
subjects)，除了其它以外，青春期前的成熟状态可以通过(i)睾丸体积≤3mL和(ii)睾酮浓度≤50ng/dL进行表征。
性腺机能减退由多种病理-生理条件导致，其中睾酮浓度减少至正常范围以下。性腺机能减退条件有时候和多种生理变化相关联，例如体重的降低、骨密度的减少、情绪低落和能量水平的降低。
研究人员通常将性腺机能减退归类为三种类型之一。原发性性腺机能减退包括先天的或者后天的无睾症导致的睾丸障碍、XYY综合征、XX雄性、Noonan氏综合征、性腺发育不全、间质细胞肿瘤、睾丸下降不全、精索静脉曲张、唯支持细胞综合征、隐睾病、双侧扭转、消失睾丸综合征、Klinefelter氏综合征、化疗、酒精或重金属毒性损失和一般疾病(肾衰、肝硬化、糖尿病、营养不良性肌强直)。患有原发性性腺机能减退的患者表现出完整的反馈机制，其中血清睾酮浓度低与FSH和LH浓度高有关。然而，由于睾丸或其它障碍，LH浓度高并不能有效地刺激睾酮的生成。
继发性性腺机能减退涉及先天的促性腺激素或LH-释放激素缺陷。这种类型的性腺机能减退包括Kallman氏综合征、Prader-Labhart-Willi氏综合征、Laurence-Moon-Biedl综合征、垂体功能低下/腺瘤、Pasqualini氏综合征、血色沉着病、高催乳素血症、或者由肿瘤、创伤、放射或者肥胖造成的垂体-下丘脑损伤。由于患有继发性性腺机能减退的患者不表现出完整的反馈途径，睾酮浓度低与LH或FSH水平的提高不相关联。因此，这些男性的血清睾酮水平低，但促性腺激素的水平在正常到低范围。
青春期延迟的青少年男性，其中青春期延迟和前面描述的条件相关联，可以用雄性激素(例如睾酮)或合成类固醇治疗。患有永久性腺机能减退的青少年男性将需要长期补充雄性激素。这种治疗通常带来第二性特征的发育以及身高的增加。用于治疗青春期延迟的睾酮的最常见的形式是注射形式。这是一种储库制剂，其中睾酮酯(例如睾酮庚酸酯)溶解在油中并且每隔几周注射到臀部肌肉的深部。这种方案要求经常去医生的办公室就诊，并且还使人疼痛。睾酮的注射还会导致睾酮浓度在给药间隔期间的大范围波动，从注射后立即高于理想水平到下次注射前低于理想水平。给药间隔期间的这种浓度波动使得将血清睾酮浓度用作剂量调整的指标变得复杂。由于肝并发症的风险，口服卤化的或者甲基化的睾酮产品在美国并不受欢迎。而且，合成类固醇的使用并不促进生长激素的分泌的增加，像睾酮一样。因此，通常用于治疗青春期延迟的各种产品都存在缺点。
在2000年，一种1％的睾酮凝胶被批准用于18岁以上成年男性替代治疗，用于内源性睾酮缺陷或缺少相关联的症状(原发性和继发性性腺机能减退)。在睾酮替代研究中，73位性腺机能减退的男性每天使用5g1％的睾酮凝胶(含有50mg睾酮)，78位性腺机能减退的男性每天使用10g 1％的睾酮凝胶(含有100mg睾酮)，结果显示1％的睾酮凝胶的耐受性好，并且能够有效提高血清睾酮水平至正常性腺(eugonadal)范围。在大多数男性中，正常的性腺浓度在首次应用后数小时内达到，并且每天给药一次，这种浓度的维持长达180天。使用1％的睾酮凝胶，报导最多的副作用(AE)是痤疮(高达8％)；临床实验室检测到一些异常(高达6％)，其包括红血细胞、血色素、血细胞比容增加、血清脂质的降低；用药位点反应(高达5％)；前列腺疾病(高达5％)；和头痛(高达4％)。
尽管已经有证据表明睾酮凝胶在5g以上或更大剂量时，18岁以上的性腺机能减退的成年男性的血清睾酮浓度升高至正常的性腺范围，在现有技术中还没有对应的证据表明在更低的剂量水平，18岁以下的性腺机能减退的青少年男性的血清睾酮浓度将会升高到正常的性腺范围，这些剂量范围也不能预测。具体地说，青少年男性吸收睾酮凝胶的方式还不清楚。通常，当作为储库时，青少年男性的皮肤和18岁以上成年男性的皮肤是不同的。所以，在更低的睾酮凝胶剂量范围，性腺功能低下的青少年男性的血清睾酮浓度将以安全和有效的方式增加，这并不是显而易见的。而且，从皮肤储库摄取睾酮取决于个体的代谢。青少年男性的代谢和18岁以上成年男性的代谢显著不同。
睾酮凝胶对于青少年男孩的青春期延迟的治疗能够提供诸多优点。最重要的是，这种产品所达到的相对一致的睾酮浓度能够使临床医生获得有意义的血清睾酮浓度值以调整剂量从而达到适合于特定的青春期发育阶段的睾酮浓度。随着男孩们从Tanner阴毛I分期进入Tanner阴毛V分期，睾酮浓度逐渐升高。能够随着时间达到一致的睾酮浓度以及使用那些浓度以进行适当的剂量调整应当能够使临床医生成功诱导第二性特征的发育，并且以更加生理的方式使这些男孩经历青春期的各个时期。
使用睾酮凝胶用于治疗青少年男孩的青春期延迟的另一个优点是使用方便。凝胶的使用使这些男孩们免于每2-4周回到医生的办公室，以进行注射。对于男孩们和它们的家庭，这都是一个重要的因素。最后，这种凝胶应当在这种人群中具有良好的耐受性。其使用将避免和睾酮注射相关联的疼痛和不适，并且也符合睾酮的治疗计划。也不存在和口服合成代谢药的使用相关联的肝并发症的风险。该凝胶在成人人群中耐受性非常好，几乎没有受试者遇到应用位点反应。
相应地，本领域内存在一种需求，这种需求是安全和有效地治疗小儿性腺机能减退，即9-17岁(包括9和17岁)的青少年男性中睾酮水平过低。
发明概述
本发明涉及使用水醇性睾酮凝胶治疗睾酮生成不足的青春期年龄的处于青春期前期的男性的组合物，以及治疗所述青春期男性的方法，所述水醇性睾酮凝胶，除了别的以外，还能提供理想的药动学激素曲线。
附图简述
图1是所观察到的总睾酮、游离睾酮、二氢睾酮和生物可利用的睾酮的平均血清浓度值对时间的曲线图。
图2是总睾酮、游离睾酮、二氢睾酮和生物可利用的睾酮的基线调整后的平均血清浓度值对时间的曲线图。
图3是显示所观察到的和基线调整后的平均的初始剂量睾酮浓度图。
发明详述
本发明可以具体化为多种不同的形式，尽管在本文中会讨论一些具体的实施方式，但其应当理解为，这里所公开的内容只是本发明的精神的一种示例，而不在于将本发明限定为所示范的具体实施方式。
本发明涉及使用水醇性睾酮凝胶治疗睾酮生成不足小儿性腺机能减退)的青春期年龄的处于青春期前期的男性的组合物，以及使用这种组合物用于这种治疗的方法，所述青春期年龄段即9-17(含)岁之间，所述水醇性睾酮凝胶，除了别的以外，还能提供理想的药动学激素曲线。
对于睾酮不足的受试者，除了其它以外，青春期前的成熟状态还可以通过(i)睾丸体积≤3mL和(ii)睾酮浓度≤50ng/dL进行表征。
在一个实施方式中，本发明涉及通过经皮方式给予包含在水醇性凝胶中的睾酮。所述凝胶含有睾酮(或睾酮衍生物)、一种或多种低级醇，例如乙醇或异丙醇；一种渗透增强剂，例如十四烷酸异丙酯；增稠剂；和水。此外，本发明可以可选地含有盐、润肤剂、稳定剂、抗菌剂、香精和推进剂。
本发明还涉及药盒、方法、组合和药物组合物，其用于治疗、预防、逆转、停止或者延缓性腺机能减退，或者受试者出现的临床症状明显的与睾酮水平低相关联的其它疾病，以及用于治疗和性腺机能减退相关联的症状以及与睾酮水平低相关联的混乱。所述受试者在给药时可以已经诊断为性腺机能减退和/或睾酮水平低，或者有风险发展成性腺机能减退和/或睾酮水平低。本发明优选用于治疗18岁以下的青少年受试者。更优选地，本发明用于治疗9-17岁(包含9和17岁)之间的处于青春期前期的受试者。
术语“衍生物”指一种化合物，其通过从类似结构的其它化合物制备，这种制备是用其它的原子、分子或基团取代替换原化合物中的原子、分子或基团。例如，化合物的氢原子可以用烷基、酰基、氨基等取代以生成那个化合物的衍生物。
这里所用的术语“低级醇”，单独或者与其它术语联用，意指含有1-6个碳原子的直链或支链醇基团。在一个实施方式中，所述低级醇含有1至大约4个碳原子，在另一个实施方式中，所述低级醇含有2至大约3个碳原子。这些醇基团的例子包括甲醇、乙醇、乙醇USP(即95％v/v)、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。
这里所用的术语“低级烷基”，单独或者与其它术语联用，意指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团。在一个实施方式中，所述低级烷基含有1至大约4个碳原子。这些基团的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
这里所用的术语“乙醇”指C2H5OH。其可以用作为脱水醇USP、醇USP、或者包括与各种含量的水混合的任何常用形式。
该组合物以“药理上的有效量”使用。这指的是给予的药物的浓度使得在药物利用期间，该组合物递送的药物能够保持在治疗水平。这种递送取决于多种变量，包括所使用的个体单位剂量的时间段、药物从组合物中溶出的速度，例如睾酮从凝胶、应用位点的表面区域等处溶出的速度。对于睾酮来说，睾酮需要量可以根据在存在或不存在促进剂的条件下，睾酮从凝胶和皮肤中溶出的速度来通过试验进行确定。
术语“前药”指药物或化合物，其中药理活性(活性治疗成分)源自于通过体内代谢过程所引起的转化。前药通常认为是药物的前体，在其注射到受试者并且随后吸收后，通过一些过程，例如代谢过程，转化成一种或多种活性成分。转化过程所产生的其它产品很容易被人体处理掉。前药通常具有存在于前药上的化学基团，这些基团使其活性低一些和/或赋予药物溶解性或一些其它的性质。一旦该化学基团从前药裂解，就生成了活性更强的药物。前药可以设计成可逆转的药物衍生物，以用作提高了药物输送到特定位点组织性能的改进型药物。目前对前药的设计已经提高了治疗用化合物的水溶性以使其靶向于水是主要溶剂的区域。例如，Fedorak等人，Am.J.Physiol，269：G210-218(1995)，描述了地塞米松-β-D-葡糖苷酸。McLoed等人，Gastroenterol.，106：405-413(1994)，描述了地塞米松-琥珀酸酯-右旋糖酐。Hochhaus等人，Biomed.Chrom.，6：283-286(1992)，描述了地塞米松-21-磺酸钠苯甲酸酯和地塞米松-21-异烟酸酯。此外，J.Larsen和H.Bundgaard[Int.J.20Pharmaceutics，37，87(1987)]，描述了用作潜在前药衍生物的N-酰基磺酰胺的评估。J.Larsen等人，[Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)]，描述了用作潜在前药衍生物的N-甲基磺酰胺的评估。前药还描述在，例如Sinkula等人，J.Pharm.Sci.，64：181-210(1975)。可以用于本发明的组合和方法的其它非限制性的前药的例子还包括帕瑞昔布(parecoxib)(N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]-丙酰胺)和MAG-喜树碱。
在一个实施方式中，本发明涉及经皮给予包含在水醇性凝胶中的睾酮的方法。所述凝胶含有一种或多种低级醇，例如乙醇或异丙醇；渗透增强剂；增稠剂；和水。在一个实施方式中，该凝胶含有中和了的阴离子聚合物增稠剂前体，优选用氢氧化物释放剂，例如氢氧化钠。此外，本发明可以可选地含有盐、润肤剂、稳定剂、抗菌剂、香精和推进剂。
本发明的方法和药物组合物中可以包括所描述的化合物的异构体形式和互变异构体以及其药学上可接受的盐。示范性的药学上可接受的盐可以是与甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄醛酸、马来酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、p-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(帕莫酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙烷磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸(algenic)、b-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸所形成的盐。
渗透增强剂的非限制性例子包括C8-C22脂肪酸，例如异硬脂酸、辛酸和油酸；C8-C22脂肪醇，例如油醇和月桂醇；C8-C22脂肪酸的低级烷基酯例如油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；C6-C22二酸的二(低级)烷基酯，例如己二酸二异丙酯；C8-C22脂肪酸的单甘油酯，例如甘油单月桂酸酯；四氢糠醇聚乙二醇醚；聚乙二醇，聚丙二醇；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；二乙二醇单甲醚；聚乙二醇烷基芳基醚；聚乙二醇单甲基醚；聚乙二醇二甲基醚；二甲亚砜；甘油；乙酸乙酯；乙酰乙酸酯；N-烷基吡咯烷酮；和萜烯。
适用于本发明的增稠剂(aka胶凝剂)包括中和过的阴离子聚合物，例如聚丙烯酸。优选的是卡波姆聚丙烯酸，尤其是Cleveland，Ohio的Noveon Inc.出售的商标为
Figure G2008800092843D00081
的卡波姆聚丙烯酸。(见http://www.novecm.com上的信息，以引用的方式结合到本文中)。特别优选的是
Figure G2008800092843D00082
Ultrez 10、940、941、954、980、981、ETD 2001、EZ-2和EZ-3。最优选的是
Figure G2008800092843D00083
940和
Figure G2008800092843D00084
980。其它合适的阴离子聚合物包括羧基聚亚甲基和羧甲基纤维素。其它已知的聚合物增稠剂，例如
Figure G2008800092843D00085
聚合物乳化剂，以及聚卡波非也是适合的。其它的增稠剂、增强剂和佐剂通常可以在Remington的，The Scienceand Practice of Pharmacy，Meade Publishing Co.，和United StatesPharmacopeia/NationaI Formulary中找到，这些都通过引用的方式结合到本文中。
在一个实施方式中，所述制剂含有阴离子聚合物增稠剂前体，例如已经与中和剂结合在一起的卡波姆，所述中和剂选自氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、精氨酸、氨基甲基丙醇、四羟基丙基乙二胺、三乙醇胺(“TEA”)、氨丁三醇、PEG-15椰油胺、二异丙醇胺和三异丙醇胺，或者是它们的混合物，所述中和剂的用量足以在形成所述组合物的过程中中和所述阴离子增稠剂前体以形成凝胶。合适的中和剂及其和所选定的阴离子聚合物增稠剂前体的使用公开在Cleveland，Ohio的Noveon Inc.的商业手册TDS-237(1998年10月)中的“Neutralizing
Figure G2008800092843D00092
Figure G2008800092843D00093
Polymers in Aqueous and Hydroalcoholic Systems”，其以引用的方式结合到本文中。
在另一个实施方式中，每剂量单位的本发明的制剂可以向受试者递送大约0.5mg-大约50mg睾酮，或其等效物。在本发明的另一个实施方式中，每剂量单位的该制剂向受试者递送大约5mg-大约25mg睾酮，或其等效物。在本发明的另一个实施方式中，每剂量单位的该制剂向受试者传输大约5mg-大约15mg睾酮，或其等效物。在本发明的另一个实施方式中，每剂量单位的该制剂向受试者递送大约15mg-大约25mg睾酮，或其等效物。在本发明的另一个实施方式中，每剂量单位的该制剂向受试者递送大约25mg-大约50mg睾酮，或其等效物。因此，例如，配制成每天给药一次的睾酮凝胶、软膏、霜剂或贴剂可以含有大约5mg、或大约15mg、或大约25mg、或大约50mg睾酮。
在一个实施方式中，该制剂是凝胶、软膏、霜剂或贴剂，其含有睾酮；渗透增强剂，例如十四烷酸异丙酯；增稠剂，例如中和过的卡波姆；低级醇，例如乙醇或异丙醇；和水。在另一个实施方式中，该制剂是凝胶、软膏、霜剂或贴剂，其含有大致以下百分含量的物质：
表3：睾酮制剂组合物
  物质   含量(w/w)
  睾酮   0.01-15％
  物质   含量(w/w)
  渗透增强剂   0.01-50％
  胶凝剂   0.01-50％
  低级醇   30-98％
  纯水(qs)   加至100％
在另一个实施方式中，该制剂含有阴离子聚合物增稠剂前体，例如和中和剂结合在一起的卡波姆，所述中和剂的用量足以在形成组合物的过程中形成凝胶。
在另一个实施方式中，该制剂含有阴离子聚合物增稠剂前体，例如和中和剂结合在一起的卡波姆，所述中和剂是氢氧化钠水溶液，例如0.1N氢氧化钠、或1.5N氢氧化钠、或2.0N氢氧化钠或任何足以形成凝胶的其它浓度的水溶液。在一个实施方式中，该组合物使用大约1.0％-10.0％0.1N氢氧化钠制备。相应地，可以采用使用大约1.0％-大约10.0％之间任何百分数的0.1N NaOH的实施方式，例如使用1.0％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％或10.0％0.1N NaOH。
在一个实施方式中，在100g的组合物中，该凝胶、软膏、霜剂或贴剂含有大约0.01g-大约15g睾酮，大约0.01g-大约50g渗透增强剂、大约0.1g-大约50g胶凝剂、和大约30g-大约98g低级醇。在另一个实施方式中，在100g的组合物中，该凝胶、软膏、霜剂或贴剂含有大约0.1g-大约10g睾酮，大约0.1g-大约5g渗透增强剂、大约0.1g-大约5g胶凝剂、和大约45g-大约90g低级醇以及水。
在另一个实施方式中，该组合物含有大约0.75％-大约1.2％(w/w)的睾酮、大约0.6％-大约1.2％(w/w)的十四烷酸异丙酯、大约60％-大约80％(w/w)的醇，选自乙醇和异丙醇；能使组合物的粘度超过大约9000cps的足量的增稠剂；以及水。
在一个实施方式中，本发明的组合物的粘度是大约9,000-大约29,000cps。相应地，本发明的组合物的粘度可以是大约9,000-大约29,000cps中的任何数值，例如9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、26,000、27,000、28,000或29,000cps。
在本发明的一个实施方式中，该组合物通过混合大约1.0％(w/w)的睾酮；大约0.6％-大约1.4％(w/w)的十四烷酸异丙酯；大约67％-大约74％(w/w)的乙醇；大约0.6％-大约1.4％(w/w)的卡波姆；大约6.5％-大约7.5％(w/w)的0.1N NaOH；和水获得。
在本发明的另一个实施方式中，该组合物通过混合大约0.9％-1.1％(w/w)的睾酮；大约0.4％-大约0.6％(w/w)的十四烷酸异丙酯；大约68％-大约73％(w/w)的乙醇；大约0.85％-大约0.95％(w/w)的卡波姆；大约4.6％-大约4.9％(w/w)的0.1N NaOH；和水获得。
在各种例子中，可以优选使用更高的睾酮浓度。因此，在本发明的另一个实施方式中，该组合物通过混合大约1.15％-1.8％(w/w)的睾酮；大约0.6％-大约1.2％(w/w)的十四烷酸异丙酯；大约60％-大约80％(w/w)的乙醇；大约0.6％-大约1.4％(w/w)的卡波姆；和水获得。在另一个实施例中，该组合物可以再含有一种中和剂，其是氢氧化钠的水溶液，例如0.1N氢氧化钠、或1.5N氢氧化钠、或2.0N氢氧化钠或任何足以形成凝胶的其它浓度的水溶液。在一个实施方式中，该组合物使用大约1.0％-10.0％0.1N氢氧化钠制备。相应地，可以采用使用大约1.0％-大约10.0％之间任何百分数的0.1N NaOH的实施方式，例如使用1.0％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％或10.0％0.1N NaOH。因此在另一个实施方式中，该组合物通过混合大约1.15％-1.8％(w/w)的睾酮；大约0.6％-大约1.2％(w/w)的十四烷酸异丙酯；大约60％-大约80％(w/w)的乙醇；大约0.6％-大约1.4％(w/w)的卡波姆；大约6.5％-大约7.5％(w/w)的0.1N NaOH和水获得。
在另一个实施方式中，该药物组合物含有在水醇性凝胶中的睾酮。凝胶中睾酮的浓度可以有所不同。例如，以睾酮重量相对于组合物重量计，睾酮存在的浓度是大约0.1％、大约0.2％、大约0.3％、大约0.4％、大约0.5％、大约0.6％、大约0.7％、大约0.8％、大约0.9％、大约1％、大约1.1％、大约1.2％、大约1.3％、大约1.4％、大约1.5％、大约1.6％、大约1.7％、大约1.8％、大约1.9％、大约2％、大约2.1％、大约2.2％、大约2.3％、大约2.4％、大约2.5％、大约2.6％、大约2.7％、大约2.8％、大约2.9％、大约3％、大约3.1％、大约3.2％、大约3.3％、大约3.4％、大约3.5％、大约3.6％、大约3.7％、大约3.8％、大约3.9％、大约4％、大约4.1％、大约4.2％、大约4.3％、大约4.4％、大约4.5％、大约4.6％、大约4.7％、大约4.8％、大约4.9％、大约5％、大约5.1％、大约5.2％、大约5.3％、大约5.4％、大约5.5％、大约5.6％、大约5.7％、大约5.8％、大约5.9％、大约6％、大约6.1％、大约6.2％、大约6.3％、大约6.4％、大约6.5％、大约6.6％、大约6.7％、大约6.8％、大约6.9％、大约7％、大约7.1％、大约7.2％、大约7.3％、大约7.4％、大约7.5％、大约7.6％，、大约7.7％、大约7.8％、大约7.9％、大约8％、大约8.1％、大约8.2％、大约8.3％、大约8.4％、大约8.5％、大约8.6％、大约8.7％、大约8.8％、大约8.9％、大约9％、大约9.1％、大约9.2％、大约9.3％、大约9.4％、大约9.5％、大约9.6％、大约9.7％、大约9.8％、大约9.9％或大约10％。该实施方式中的增强剂包括十四烷酸异丙酯，以它的重量相对于组合物重量计，其存在的浓度可以是大约0.5％、大约0.65％、大约0.75％、大约0.85％、大约0.95％、大约1％、大约2％、大约3％、大约4％或大约5％。该药物组合物还包括C1-C4醇，以其重量相对于组合物重量计，它存在的浓度为大约70％、大约71％、大约71.4％、大约71.8％、大约72％、大约72.3％、大约72.5％、大约72.7％、大约73％、大约73.5％、大约74％、大约74.5％、大约75％或大约75％。该药物组合物可以进一步包括作为胶凝剂的聚丙烯酸和/或羧甲基纤维素。在一个实施方式中，该胶凝剂是聚丙烯酸，以其重量相对于组合物重量计，其存在的浓度是大约1％。
这种凝胶仅仅在最近才能在美国获得，其商标是
Figure G2008800092843D00121
是本申请的受让人Georgia州Marietta的Unimed Pharmaceuticals，Inc.的产品。在一个实施方式中，该凝胶含有大约以下量的以下物质：
表4：
Figure G2008800092843D00122
的成分
  物质   100g凝胶中的含量(w/w)
  睾酮   1.0g
  卡波姆980   0.90g
  十四烷酸异丙酯   0.50g
  0.1N NaOH   4.72g
  乙醇(96％v/v)   71.4g*
  纯水(qs)   加至100g
*相当于67g乙醇
本领域技术人员知道，这种制剂其成分的量可以有所不同，但这些变化仍然在本发明的精神和范围之内。例如，该组合物可以含有1％(w/w)的睾酮、大约0.9％(w/w)的Carbopol 980、大约0.5％(w/w)的十四烷酸异丙酯、大约4.72％(w/w)0.1N NaOH、大约71.4％(v/v)的乙醇(纯度大约96％)，以及纯水加至100％。在多个例子中，可以优选使用更高的睾酮浓度。因此，在另一个实施例中，该组合物可以含有大约1.15％-大约1.8％(w/w)的睾酮、大约0.6％-大约1.4％(w/w)的Carbopol 980、大约0.6％-大约1.2％(w/w)的十四烷酸异丙酯、大约6.5％(w/w)-大约7.5％0.1N NaOH、大约60％-大约80％(v/v)的乙醇(纯度大约96％)，以及纯水加至100％。在另一个实施例中，该组合物可以含有大约0.1-大约10.0g的睾酮、大约0.1-大约5.0g CARBOPOL、大约0.1-大约5.0g十四烷酸异丙酯，以及大约30.0-大约98.0g乙醇。
在另一个实施方式中，以所含成分的重量相对于该组合物的重量计w/w，该组合物含有大于0.01％的睾酮、大于0.1％的渗透增强剂、大于0.1％的增稠剂，以及大于30％的低级醇。
该凝胶擦到或者置于受试者的一块皮肤上，让其干燥。该凝胶很快就干燥了，即在使用后大约30秒-大约3分钟内。示范性地，该凝胶擦到一块皮肤上，例如大腿上部外侧和/或臀部，每天一次。使用后，该受试者清洗他或她的手。该凝胶的使用使睾酮水平提高，其具有理想的药动学曲线并且能够有效治疗或预防该受试者的性腺机能减退和/或睾酮水平低，或者与性腺机能减退和/或睾酮水平低相关联的或者有关的症状。因此该组合物可用于18岁以下的青年和18岁及以上的成人的多种症状或疾病。
在一个实施方式中，本发明使用一种小盒，其具有下面描述的和睾酮凝胶的成分相容的聚乙烯衬里。该小盒可以包装单剂量或者多剂量。
在另一个实施方式中，所述方法和组合物使用来源于刚性的多剂量容器(例如具有手泵)的组合物，所述的容器例如具有包装容器内的组合物的较大的金属薄片包。这种较大的包也可以包括上述的聚乙烯衬里。在一个实施方式中，所述多剂量容器包含不通风的泵(airless pump)，所述泵在插有手泵的小罐内包含聚乙烯衬里的金属薄片小袋。在一个实施方式中，所述聚乙烯衬里的金属薄片小袋包含44g或88g产品。在一个实施方式中，所述泵能够泵送大约75g凝胶。在一个实施方式中，所述泵在使用之前先预填装，例如，通过三次完全压下所述泵和排放所述凝胶来预填装。在一个实施方式中，所述泵包括足够的用于预填装的产品以及一套计算精确剂量的设备。在一个实施方式中，每完全压下一泵可释放1.25g睾酮凝胶。在该实施方式中，3.75g剂量的凝胶需要压下3泵。5g剂量需要压下4泵。7.5g剂量凝胶需要压下6泵。10g剂量需要压下8泵，等等。当然，每压下一泵可以释放任何量的适于释放所需剂量的睾酮凝胶。实际上，在另一个实施方式中，每完全压下一次泵可释放0.5g睾酮凝胶。在这个实施方式中。5g剂量的凝胶需要压下10泵，等等。袋的体积、每次压下所泵送的药量和传输的体积并不限于这些实施方式，其可以改变或调整以满足患者群体的需要。
美国专利No.6,503,894、美国公开专利申请2002/0183296、2003/0022877、2003/0050292、2003/0139384、2003/0232072、2004/0002482、2004/0092494和美国专利申请序列号09/703,753、10/787,071、10/825,540、10/828,678、10/829,618、10/867,435、10/924,421和10/925,421中表明和讨论了使用
Figure G2008800092843D00141
经皮涂敷到性腺功能减退的男性，可引起睾酮水平、情绪、性欲和性功能的改善，在此将它们的全文以引用方式结合到本文中。如本文公开的，现在已经发现AndroGel
Figure G2008800092843D00142
可用于治疗儿科性腺机能减退。
和现有的治疗方法和组合物相比，本发明提供了一种更好的选择，用于治疗、预防、逆转、阻止或者延缓受试者中性腺机能减退的进程或者和睾酮水平低相关联的疾病，所述受试者例如9-17岁(含)的青少年男性。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物每天给药一次、两次或三次，或者为了获得理想的治疗效果所需要的多次。在另一个实施方式中，本发明组合物隔天给药，在给药日每天给药一次、两次或三次。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物每周、每两周或每月为基础给药，在给药日给药一次、两次或三次。
在一个实施方式中，治疗有效剂量在大约0.5g-低于大约5.0g，优选在大约0.5g-2.5g。
该组合物能够在将该组合物涂敷到皮肤上之后以一定的速度和持续时间释放该甾体化合物，在本发明的一个实施方式中，每天释放至少约10μg该甾体化合物到受试者的血清中。
在本发明的另一个实施方式中，该组合物能够在将该组合物涂敷到皮肤上之后以一定的速度和持续时间释放该睾酮以达到睾酮的循环血清浓度大于大约100ng/dL血清。
在本发明的另一个实施方式中，所述组合物能够在涂敷该组合物到受试者的皮肤上之后以一定的速度和持续时间释放睾酮，在给药后大约0.5小时开始到给药后大约24小时结束的时间周期中，使得总睾酮的循环血清浓度大于100ng/dL血清。
在本发明的另一个实施方式中，该给予该组合物后，所获得的Cmax在大约100-1000ng/dL。
在本发明的另一个实施方式中，向受试者提供该组合物，每日给予大约0.5g-大约2.5g剂量，例如大约0.5g、或大约1.5g、或大约2.5g。也可以给予任何其它的适当剂量。
在本发明的另一个实施方式中，需要进行治疗的受试者在首次使用本发明的组合物之前(治疗前)，其血清睾酮水平低于大约100ng/dL。在本发明的另一个实施方式中，需要进行治疗的受试者在首次使用本发明的组合物之前(治疗前)，其血清睾酮水平低于处于Tanner II分期的青少年男性的正常水平，即低于表1所示的大约5-大约70ng/dL。
在本发明的另一个实施方式中，每日给予本发明的组合物至少约30天后，受试者中的血清睾酮浓度为至少大约100ng/dL-大约1000ng/dL，例如大约100ng/dL-大约500ng/dL、大约200ng/dL-大约300ng/dL、大约200ng/dL-大约400ng/dL或大约200ng/dL-大约500ng/dL。
在本发明的另一个实施方式中，在每日给予本发明的组合物后，受试者中的总睾酮浓度大于大约100ng/dL。在一个实施方式中，受试者中的总睾酮浓度大于大约200ng/dL、大约300ng/dL、大约400ng/dL或大约500ng/dL。在一个实施方式中，总睾酮的浓度在给药后24小时检测。在一个实施方式中，总睾酮的浓度在每日给药超过2天后检测，例如在10天、14天、20天或30天后。
在本发明的方法、药盒、组合和组合物的另一个实施方案中，将本发明的组合物以每日一次、两次或三次给予受试者至少4天。在一个实施方案中，所述组合物每天给药一次。
以下实施例用于进一步说明本发明，但其不对本发明产生任何限制。本申请中所有参考文献的内容在此通过引用的方式明确结合到本申请中。除非另行说明，本发明的实施将使用药理学和药剂学的常规方法，这些方法属于现有技术。
具体实施方式
实施例1：青春期年龄的处于青春期前期的男性中睾酮凝胶(1％)的药动学研究
目的
为了评估1％睾酮凝胶在那些睾酮生成不足的青春期年龄的处于青春期前期的男性中的稳态血清睾酮浓度、药动学(PK)特征、以及安全和耐受性。PK特征的研究主要基于由血清总睾酮浓度确定的稳态PK参数。
方法
制剂：
Figure G2008800092843D00161
1％睾酮，由Solvay Pharmaceuticals，Inc制备和提供。
设计：多达18名青春期年龄的处于青春期前期的男性中进行的多中心、开放、剂量逐渐升高的研究。实验有一个治疗组和三个治疗周期(治疗周期1、2和3)，在治疗周期中，受试者连续4天使用三个逐渐升高剂量的1％睾酮凝胶(0.5g、1.5g和2.5g睾酮凝胶，其分别含有5mg、15mg和25mg睾酮)中的一个。治疗周期之间有长达14天的清除期(washout)。
研究设计的流程见表5
表5：研究流程
所给予的治疗：在本研究中使用了3种不同剂量的1％睾酮凝胶(0.5g、1.5g和2.5g)，表6示出了三个治疗周期内的局部给药情况。如表6所示，通过带有泵的多剂量瓶来提供1％睾酮凝胶，该泵设定为泵送0.5g 1％睾酮凝胶。
表6：睾酮凝胶剂量的确定
Figure G2008800092843D00172
每个受试者在每4天的周期内接受一次单剂量的1％睾酮凝胶，治疗周期之间有一个14天的清除期。待研究的药物在上午局部应用，每天一次。下表列出了生成所用待研究的制剂所混合的成分。
表7：生成待研究的制剂所使用的成分(％w/w)
  成分   功能   100g凝胶中的含量(w/w)
  睾酮   活性药物成分   1.0g
  乙醇(95％v/v)*   吸收促进剂   71.4g
  十四烷酸异丙酯   吸收促进剂   0.50g
  卡波姆980   增稠剂   0.90g
  0.1N NaOH   中和剂   4.72g
  纯水(qs)   溶剂   加至100g
*在制剂中相当于大约68.1％的无水乙醇
主要招募标准：
(a)根据当地的法律，受试者的父母或法定监护人已经签署了知情同意书并且受试者签署了同意书；
(b)13-17(包含13和17)岁的男性，患有原发性或继发性性腺机能减退或CDGP。
(c)对于睾酮不足的受试者，青春期前的成熟状态由以下参数表征：
(i)睾丸体积≤3mL和(ii)睾酮浓度≤50ng/dL；
(d)骨龄至少10.5年；以及
(e)血红蛋白至少12g/dL和血细胞比容至少36％。
受试者：一共招募了17名青春期年龄的处于青春期前期的男孩，提供了血清浓度数据以进行0.5g/天和1.5g/天剂量水平的评估。由于血清睾酮数值超过200ng/dL，17名受试者中的4名并没有完成2.5g/天剂量水平的评估。因此13名受试者提供了2.5g/天剂量水平的血清浓度。由于血清睾酮水平超过200ng/dL而中断的受试者被认为完成了评估，因为方案中定义了上限值200ng/dL。17名招募的受试者中，13名受试者诊断患有原发性或继发性性腺机能减退，4名受试者诊断患有CDGP。
受试者人口特征：表8简要地统计了所有受试者的人口学和基础特征
表8：所有受试者的人口学和基础特征
Figure G2008800092843D00181
Figure G2008800092843D00191
过程和评估
给药剂量：每天上午使用一次三个逐渐升高剂量的1％睾酮凝胶(0.5g、1.5g和2.5g分别含有5mg、15mg和25mg睾酮)，连续使用4天，每个剂量之间有一个清除期。受试者经指示在每次给药8-10小时后用肥皂和水冲洗用药位点。
清除期的定义是最后一个治疗周期就诊的最后一次应用研究用药物后的一天和下一次治疗就诊第一次用药前一天(首末日包括在内)之间的时期。每个治疗周期由长达14天的清除期分隔。
药动学样品：在应用1％睾酮凝胶前5分钟(用药前)、以及治疗周期1、2和3的第4天用药后1、2、4、8、12和24小时后收集血液样品，用于进行总睾酮、生物可利用的睾酮和游离睾酮以及总DHT的血清浓度的药动学(PK)检测。基于治疗周期中“规划的给药时间”，在第0天的相同象征性的时间点收集样品，第0天是指首次给药前的那天。一个可选的血液样品也可以在治疗周期1、2和3的第1天给予1％睾酮凝胶后的2-12小时间收集。
生物分析方法：总睾酮、游离睾酮和生物可利用的睾酮以及DHT、E2、FSH、LH和SHBG的检测在Esoterix Laboratory Services进行，其地址是4301Lost Hills Road，Calabasas Hills，CA 91301。
评估标准
安全性：重要指标、ECG、身体检查、临床实验室检查(包括PSA检测)、DRE和IPSS、安全性睾酮和血细胞比容检测。
药动学分析：对于基线(第0天)的每次连续取样时间和每个治疗周期(治疗周期1、2和3的第4天)，总睾酮、游离睾酮和生物可利用的睾酮以及总DHT的血清浓度(即观察到的浓度)进行了叙述性的总结(n、平均值、SD、CV％、最大值、最小值、中间和几何平均值)。此外，对于每个治疗周期，总睾酮、游离睾酮和生物可利用的睾酮以及总DHT基线调整后的浓度也进行了叙述性的总结。所有受试者(17个受试者)、患有性腺机能减退的受试者(13个受试者)和患有CDGP的受试者(4个受试者)的数据分开进行了总结。药动学参数包括以下：
(a)AUC0-24，SS：0-24小时曲线下的面积，使用线性梯形法则计算；最少需要4个数据点才能计算AUC；否则就认为AUC缺省；
(b)Cmax，ss：24小时的给药间隔期间所观察到的最大浓度；
(c)tmax，ss：Cmax出现的时间；
(d)Cmin，ss：24小时的给药间隔期间所观察到的最小浓度；
(e)tmin，ss：Cmin出现的时间；
(f)Cavg，ss：给药间隔期间的时间-平均浓度，由AUC0-24/24计算；
(g)波动指数：一天的时间内血清浓度的波动范围，由(Cmax-Cmin)/Cavg计算；
统计方法：对研究期间收集到的数据进行了概要地统计，给出受试者的全面描述，以及PK和安全性结果的总体概要。分类变数通过在每个类别中提供受试者的数目和百分数进行总结。连续变数使用n、平均值、SD、最小值和最大值进行总结。
筛选睾酮基线值
筛选中，所有睾酮不足的受试者的睾酮浓度≤50ng/dL，在给予研究用药物之前，确认他们的性腺机能减退状态。大约2/3的受试者在进行本研究以前没有进行过雄激素治疗(11个受试者，64.7％)。对于所有受试者，表9给出了筛选中的基线血清激素浓度。
表9：所有受试者的基础特征
Figure G2008800092843D00211
Figure G2008800092843D00221
平均血清总浓度是70.5ng/dL，但该平均值似乎有些偏，因为血清总浓度中间值为19.0ng/dL。
药动学和药效学结果
参与研究的17名受试者中，13名受试者完成了所有3个治疗周期(用0.5、1.5和2.5g 1％睾酮凝胶治疗)。4名受试者并没有完成最后的治疗周期，因为他们的血清睾酮超过了＞200ng/dL。
睾酮浓度-时间数据
图1是所有治疗组中所观察到的总睾酮、游离睾酮、生物可利用的睾酮和总DHT的平均浓度曲线。图2是所有治疗组的总睾酮、游离睾酮、生物可利用的睾酮和总DHT的基线调整后的平均浓度曲线。
参看图1和2，随着每次的剂量增加(分别含有5mg、15mg和25mg睾酮的0.5g、1.5g和2.5g凝胶)，在所观察到的整个浓度-时间曲线中观察到总睾酮浓度(观察到的)和剂量相关的升高。和基线相比，在所有的睾酮凝胶剂量水平，总睾酮浓度显著提高。平均血清浓度-时间曲线相当平坦，表示在一整天内，睾酮浓度维持在相当恒定的水平。除了2.5g剂量组，每个剂量组给药后24小时的浓度和给药前相当，显示在第4天总睾酮浓度处于稳定状态。2.5g治疗组给药24小时后的浓度高于给药前，这可能是受试者201/2004的反常的总睾酮浓度水平造成的，其是相同治疗组内的其它受试者的2-5倍。所观察到的游离睾酮和生物可利用的睾酮以及总睾酮的浓度曲线大致是平行的，这可以得出所观察到的总睾酮。所有治疗组和所有分析物的“基线调整后”的浓度-时间曲线的模式相类似。
图3是在给予0.5g、1.5g和2.5g 1％睾酮凝胶治疗前的所有治疗周期中所观察到的和基线调整后的总睾酮的用药前水平。通常，平均用药前浓度随着剂量的增加而提高。
药动学参数
表10概括了治疗后所观察到的总睾酮、游离睾酮和总DHT的PK参数。
表10：治疗后所有受试者中所观察到的药动学参数概况
Figure G2008800092843D00231
Figure G2008800092843D00241
参见表10，经过3个治疗周期，所观察到的总睾酮的中间Tmax范围在2-12小时。随着剂量的增加，在平均总睾酮暴露(平均AUC0-24，ss、Cmax，ss和Cavg，ss)中观察到剂量相关的增加，尽管这种增加低于剂量的比例。睾酮剂量增加5倍(5mg至25mg)，参数AUC0-24，ss、Cmax，ss和Cavg，ss分别增加2.3倍。所观察到的游离和生物可利用的睾酮的结果类似。
对于总DHT，经过3个治疗周期，所观察到的中间Tmax范围在8-12小时。睾酮剂量增加5倍(5mg至25mg)，参数AUC0-24，ss、Cmax，ss和Cavg，ss分别增加2.5倍。
下面的表11提供了基线调整后的总睾酮、游离睾酮和生物可利用的睾酮和总DHT的PK参数。经过3个治疗周期，所观察到的基线调整后的中间Tmax范围在2-8.08小时。对于总睾酮、游离睾酮和和生物可利用的睾酮和总DHT的基线调整后的参数，其趋势和‘观察’到的PK参数的趋势类似。
表11：所有受试者中所观察到的基线调整后的药动学参数概况
Figure G2008800092843D00242
结论
在局部应用0.5g、1.5g和2.5g 1％睾酮凝胶后，表征了性腺机能减退的年轻男性的小儿人群的总睾酮和游离睾酮和总DHT的药动学。
所有分析物的稳态浓度-时间曲线相对平坦，这表示在整个给药间隔期间，这些分析物的浓度保持在相当稳定的水平。
对于总睾酮和游离睾酮，和基线浓度相比，随着睾酮剂量的增加，观察到了剂量相关的暴露量的增加(AUC0-24，ss、Cmax，ss、Cavg，ss)。尽管这种并不和剂量成比例，但也不表明它偏离了线性的药动学。
1％睾酮凝胶似乎在小儿人群中安全以及耐受良好，因为在研究期间并没有出现死亡或其它显著的不良事件。对于任何血液学、血液化学、尿分析或脂肪参数，在药动学评估阶段，从基线到最后的就诊，并没有临床意义上的改变。
本文中引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，通过引用的方式结合到本文中，其效果就像每篇参考文献单独地和具体地指出以引用的方式结合到本文中，并且是以全文引用的方式。
单个数值的使用被认为是近似值，就好像数值前有词语“大约”或“近似”一样。同样，除非这里另有说明，本申请中所述的可变范围里的数值被认为是近似值，就好像所述范围中最小值和最大值的前面都有词语“大约”或“近似”一样。如此，所述范围之上和之下的变化能被用于充分达到和范围内的数值同样的结果。如这里所用，词语“大约”或“近似”在指数值时，对于本领域普通技术人员而言是与特定主题最相关或与结果的范围或元素相关的领域的它们原始的和根本的含义。严格数字边界的扩展量取决于许多因素。例如，某些被认为包括元素的危险度和/或特定变化量的效果的因素将显示所要求保护的主题，与那些本领域普通技术人员所知的其他事项相同。像这里所用的，不同的数值的有效数的不同量的使用不意味着限制如何使用词语“大约”或“近似”，能够扩展特定的数值。因此，作为一个一般性问题，“大约”或“近似”能扩展数值。范围的揭示也意味着，一个连续的范围包括在最小值和最大值范围内的每个值加上使用词语“大约”或“近似”而获得的扩展范围。因此，除非这里另有说明，这里数值范围的叙述仅仅意味着作为落在该范围内的个别提到的每个分开的值的一种速记方式，并且其中每一个独立的值被合并到说明书中好像它在里面被单独提到。
使用词语‘发明’或‘本发明’不意味着以任何方式限制权利要求，并且不会得出下述结论：与词语‘发明’或‘本发明’的特殊用途相关的任何描述或争论适用于每一个或任一个权利要求。为语言或语法便利而单独使用的词语‘发明’或‘本发明’，并不对任何权利要求的任何性质有限制效果。
这里描述了要求权利的发明的任选的具体实施方式，包括发明人所知的实施要求权利的发明的最佳的方式。在这些中，所述的具体实施方式的变化对那些本领域普通技术人员而言，在读了上述叙述后是显而易见的。发明人预期本领域技术人员对这些进行变化，以适当的和发明者所期待得所要求权利的发明被实施，而不是仅以这里所述的方式。相应地，所要求的发明包括适用法律所允许的相关附加权利要求中所述的主题的所有修正物和等价物。而且，上述元素的任何组合及其可能的变化包括在所要求的发明中，除非这里另有说明或和上下文明显矛盾。
应当理解的是，形成或来源于这里本发明的任何数据的任何范围、比值和比值的范围代表了现有所述的更多具体实施方式，并被包括为本发明的一部分尽管它们被明确提出。这些能形成的包含范围包括或不包括上限和/或下限。相应地，本领域普通技术人员是最接近涉及特定的范围、比值和比值的范围，他们能意识到这些价值并毫无疑义地引出的这里所述的数据。
术语“一”和“那”和相似的指示词在这篇文章的上下文中(特别是在下述权利要求中)的使用，将被解释为单数的和复数的，除非这里另有说明或和上下文明显矛盾。这里所说的所有方法可以按任何适当的顺序进行，除非这里另有说明或和上下文明显矛盾。这里提供的任何和所有的实施例，或示范语言(即，例如，优选的，优选地)的使用，都仅仅是为了进一步说明阐述的内容，并不是为了限制权利要求的范围。说明书中的语言不该解释为表示任何未要求权利的要素对于所要求权利发明的实施是至关重要的。

Claims (20)

1.睾酮在制备含有睾酮的水醇性凝胶形式的局部应用的药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗青少年男孩的性腺机能减退。
2.根据权利要求1的用途，其中所述性腺机能减退的治疗的进一步的特征是，预先确定所述男孩的血清睾酮浓度水平低于其年龄的合适水平。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述性腺机能减退的治疗的特征是，提高所述青少年男孩的血清睾酮浓度水平至其年龄的性腺机能正常范围内的水平。
4.根据权利要求1-3任何一项的用途，其中所述青少年男孩的年龄为大约9-大约17岁，尤其是大约11-大约17岁，更特别地是大约15-大约17岁。
5.根据权利要求1-3任何一项的用途，其中所述性腺机能正常的血清睾酮水平，对于大约10-大约11岁的年龄，总睾酮在大约5-大约50ng/dL范围，对于大约12-大约14岁的年龄，总睾酮在大约10-大约570ng/dL范围，对于大约15-大约17岁的年龄，总睾酮在大约220-大约800ng/dL范围。
6.睾酮在制备含有睾酮的水醇性凝胶形式的局部应用的药物组合物中的用途，所述药物组合物用于青少年男孩进入青春期延迟的治疗。
7.根据权利要求6的用途，其中所述进入青春期延迟的治疗的进一步的特征是，预先确定所述青少年男孩的血清睾酮浓度水平不能使其进入适合其年龄的Tanner分期。
8.根据权利要求6或7的用途，其中所述青春期延迟的治疗的特征是，提高所述男孩的血清睾酮浓度水平至适合其年龄的Tanner分期的范围内的水平。
9.睾酮在制备含有睾酮的水醇性凝胶形式的局部应用的药物组合物中的用途，所述药物组合物用于青少年男孩到14岁时还未能进入青春期的治疗。
10.根据权利要求9的用途，其中所述青少年男孩未能进入青春期的治疗的进一步的特征是，预先确定所述男孩的血清睾酮浓度水平。
11.根据权利要求9或10的用途，其中所述青少年男孩未能进入青春期的治疗的特征是，提高所述男孩的血清睾酮浓度至充足的水平以使其开始进入青春期。
12.根据权利要求9-11任何一项的用途，其中所述青少年男孩处于青春期前期。
13.根据权利要求1-12任何一项的用途，其中所述睾酮给药到皮肤，其每日剂量为大约5mg-大约25mg睾酮，优选地，其每日剂量为大约5mg、大约15mg或大约25mg睾酮。
14.根据权利要求1-13任何一项的用途，其中所述局部应用的水醇性凝胶形式的药物组合物含有：
(a)大约0.01-大约15％(w/w)的睾酮，
(b)大约0.01-大约50％(w/w)的渗透增强剂，
(c)大约0.01-大约50％(w/w)的胶凝剂，
(d)大约30-大约98％(w/w)的低级醇，以及
(e)纯水加至100％(w/w)。
15.根据权利要求1-14任何一项的用途，其中所述局部应用的水醇性凝胶形式的药物组合物含有：
(a)大约0.9-大约1.1％(w/w)的睾酮，
(b)大约0.85-大约0.95％(w/w)的卡波姆980，
(c)大约0.4-大约0.6％(w/w)的十四烷酸异丙酯，
(d)大约4.6-大约4.9％(w/w)的0.1N NaOH，
(e)大约68-大约73％(v/v)的乙醇(纯度96％)，以及
(f)纯水加至100％。
16.根据权利要求1-14任何一项的用途，其中所述局部应用的水醇性凝胶形式的药物组合物含有：
(a)大约1.15-大约1.8％(w/w)的睾酮，
(b)大约0.6-大约1.4％(w/w)的卡波姆980，
(c)大约0.6-大约1.2％(w/w)的十四烷酸异丙酯，
(d)大约6.5-大约7.5％(w/w)的0.1N NaOH，
(e)大约60-大约80％(v/v)的乙醇(纯度96％)，以及
(f)纯水加至100％。
17.根据权利要求1-15任何一项的用途，其中所述局部应用的水醇性凝胶形式的药物组合物含有：大约1.0％(w/w)的睾酮、大约0.90g卡波姆980、大约0.50g十四烷酸异丙酯、大约4.72g 0.1N NaOH、大约71.4g 96％(v/v)的乙醇，以及纯水加至100g。
18.根据权利要求1-14和16任何一项的用途，其中所述局部应用的水醇性凝胶形式的药物组合物含有：大约1.15-大约1.80％(w/w)的睾酮、大约0.6-大约1.4g的卡波姆980、大约0.6-大约1.2g的十四烷酸异丙酯、大约6.5-大约7.5g的0.1N NaOH、大约60-大约80g 96％(v/v)的乙醇，以及纯水加至100g。
19.一种含有水醇性凝胶的药物包，所述水醇性凝胶含有大约5mg、大约15mg或大约25mg睾酮。
20.一种含有水醇性凝胶的多剂量容器，其中一定校准量的凝胶可以通过泵的每一次活动泵送大约5mg、大约15mg或大约25mg睾酮。
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