KR100616759B1 - 중합체성 미세다공성 필름이 피복된 피하 이식물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 서방출형 약제 이식물을 피복시키기 위한 신규한 피복 조성물에 관한 것이다. 피복 조성물은 생물학적 활성제 상에 다공성 필름 피막을 형성시켜 활성제를 연장된 기간에 걸쳐 일정한 속도로 방출시킬 수 있다. 기공 형성제는 생물학적 활성 화합물의 방출을 목적하는 속도로 조절하는데 효과적인 양으로 본 발명의 조성물 중에 사용된다. 바람직하게는, 유효량의 기공 형성제는 활성제를 장기간 운반시킬 수 있다. 본 발명은 또한 피하이식에 적합한 생물학적 활성 화합물의 지연투여를 위한 개선된 이식물을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 조성물 및 이식물의 제조방법 및 사용방법에 관한 것이기도 하다.

서방출형 이식물, 기공 형성제, 피복, 생물학적 활성제, 이식

Description

중합체성 미세다공성 필름이 피복된 피하 이식물 {Polymeric microporous film coated subcutaneous implants}

발명의 분야

본 발명은 서방출형 약제 이식물에 사용하기 위한 기공 형성제를 포함하는 신규한 피복 조성물; 생물학적 활성제, 및 국소 효과 또는 전신 효과, 생리학적 효과 또는 약리학적 효과를 나타낼 수 있도록 생물학적 활성제를 연장된 시간에 걸쳐 일정한 속도로 방출시킬 수 있는 다공성 피막을 포함하는 개선된 이식물; 본 발명의 조성물로 피복시킨 이식물의 제조방법; 및 생물학적 활성제를 포유동물에 투여하기 위해 피복된 이식물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

발명의 배경

서방출형 약제 이식물의 사용에 따른 잇점들은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다. 다수의 치료제들은 포유류 체내로부터 신속하게 대사되거나 제거되기 때문에 적절한 치료학적 농도를 유지하기 위해서는 약제를 수시로 투여해야만 한다. 따라서, 활성 화합물을 유효 농도를 유지시키기에 충분한 수준으로 비교적 일정한 속도로 투여할 수 있는 서방출형 이식물이 요구된다.

다수의 서방출형 이식물이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 몇가지 이식물 은 "매트릭스"형으로서, 이는 캐리어 물질의 매트릭스에 분산되어 있는 활성 화합물을 포함한다. 캐리어 물질은 다공성이거나 비다공성, 고체이거나 반고체일 수 있으며, 활성 화합물에 대해 투과성이거나 비투과성일 수 있다. 매트릭스 장치는 생분해될 수 있으며, 즉 투여한 후 서서히 부식된다. 또는, 매트릭스 장치는 비분해성일 수 있으며, 이는 매트릭스의 벽 또는 기공을 통한 활성 화합물의 확산도에 따라 좌우된다. 매트릭스 장치는 제조가 용이하기는 하지만, 모든 화합물에 적합하지는 않다. 또한, 활성 화합물을 일정한 속도로 방출하는[즉, 영차 운동(zero order kinetics)] 매트릭스 장치를 제조하기는 어렵다. 일반적으로, 방출 속도는 통상적으로 매트릭스에서의 활성 화합물의 농도의 함수이다.

라울(Reul)의 미국 특허 제4,331,651호에는, 가축에게 비강 투여하기 위한 실리콘 고무 저류물(silicone rubber depot)로 이루어진 매트릭스 장치가 기재되어 있다. 고무는 지용성, 수난용성으로서 탄소수 8 내지 60의 알콜, 에스테르, 에테르 또는 케톤일 수 있는 "방출 촉진제"를 함유한다. 활성 화합물은 스테로이드이며, 임의로 항생제이다. 바람직한 스테로이드는 테스토스테론 및 트렌볼론 아세테이트이며, 이들은 임의로 17β-에스트라디올 및 이의 유도체와 같은 에스트로겐과 배합된다.

매트릭스 이식물이 문헌(참조; P. J. Dziuk et al., Am. J. Vet. Res. 29, 2413-2417(1968) "Inhibition and Control of Estrus and Ovulation in Ewes with a Subcutaneous Implant of Silicone Rubber Impregnated with a Progestogen"; L. Beck et al., Drugs, 27, 528-547(1984) "Controlled-Release Delivery Systems for Hormones"; R. Heitzman, J. Animal Sci., 57, 233-238(1983) "The Absorption, Distribution and Excretion of Anabolic Agents"; J. Wagner et al., J. Animal Sci., 58, 1062-67(1984) "Effect of Monensin, Estradiol Controlled Release Implants and Supplement on Performance in Grazing Steers"; N. Scheffrahn et al., J. Animal Sci., 51, 108-109, "Induction of Male Sex Behavior in Ewes Using Silastic Implants Containing Testosterone Propionate")에도 기재되어 있다.

매트릭스형 이식물에서 활성 물질이 포유동물에게로 운반되는 주요한 메카니즘은 표면 부식이다. 이식물 주변을 수불용성 필름층으로 도포함으로써, 활성 물질의 방출 속도를 조절할 수 있다. 이러한 이식물이 "저장기(reservoir)"형으로서 공지되어 있으며, 이는 속도 조절막에 의해 둘러싸인 활성 화합물의 중추 저장기로 이루어진다. 이러한 방법에서는 활성 성분을 막을 통해 적절한 속도로 확산시켜 주어야 한다.

막은 다공성이거나 비다공성일 수 있지만, 통상적으로 생분해성인 것은 아니다. 방출 속도는 종종 막의 표면적에만 의존하기 때문에, (활성 화합물 농도와 무관하게) 영차 운동이 가능한 저장기 이식물을 제조하는 것이 통상적으로 더 쉽다. 그러나, 활성 화합물을 유효 농도로 유지시키는데 필요한 막 표면적이 너무 커서 이식물을 투여하기가 불가능한 저장기 장치는 종종 투여 속도가 부적절하다는 단점이 있다. 저장기 이식물은 파열되기 쉽고, 과량, 가능하게는 치사량의 활성 화합물이 일시에 방출될 수 있다.

속도 조절막에 의해 둘러싸여 있는 매트릭스 코어를 갖는 몇가지 서방출 장치는 하이브리드형이다. 다른 서방출 장치는 사실상 기계적일 수 있으며, 소규모의 화합물-충전된 전기 펌프 또는 삼투압성 펌프를 포함한다. 이들 장치에서는 영차 방출이 가능하기는 하지만, 통상적으로 너무 고가이기 때문에 매트릭스 및 저장기 장치와는 경제적으로 경쟁이 안된다.

웡(Wong)의 영국 특허공개공보 제2,010,676호에는, 속도 조절막, 특히 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 또는 부틸렌 테레프탈레이트/폴리테트라메틸렌 에테르 테레프탈레이트를 포함하는, 평판형, 열밀봉된 패킷형, 원통형 튜브 또는 "T" 칼집형 삽입물 형태의 저장기 이식물이 기재되어 있다. 활성 화합물은, 수-팽윤성(이식물의 크기를 유지하기 위한 것이지 크기를 증가시키기 위한 것은 아님)이고 점성을 갖는 담체내에 존재하여, 이식물 내의 약제 분포가 개선된다. 이들 이식물은 프로게스테론, 에스트라디올 또는 d-노르게스트렐을 투여하는 데 유용하다.

다른 저장기 이식물이 문헌(L. Beck et al., "Controlled Release Delivery Systems for Hormones" Drugs, 27, 528-547(1984); W. Greene et al., "Release Rate of Testosterone and Estrogens from Polydimethylsiloxane Implants for Extended Periods In Vivo Compared with Loss In Vitro" Int. J. Fertil, 23, 128-132(1978); E. Sommerville et al., "Plasma Testosterone Levels In Adult and Neonatal Female Rats Bearing Testosterone Propionate-Filled Silicone Elastomer Capsules for Varying Periods of Time" J. Endocr., 98, 365-371(1983); 미국 특허 제4,210,644호 및 제4,432,964호)에 기재되어 있다.

로슈(Roche)의 영국 특허공보 제2,154,138A호에는, 고무에 에스트라디올이 분산되어 있는 실리콘 고무를 사용한, 가축 체중 증량용 하이브리드형 피하 이식물이 기재되어 있다. 이식물은 이식 기간 내에 용해되는 생체적합성 생체용해성 중합체에 분산되어 있는 활성 성분(이는 스테로이드일 수 있음)으로 이루어진 코어를 갖는, 실질적으로 중공 원뿔형 실리콘 고무로서 형성된다. 생체적합성 생체용해성 중합체는 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 저분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물이다. 예를 들면, PEG 3,000 내지 10,000은 PEG 200 내지 600과 함께 사용할 수 있다. 따라서, 에스트라디올은 매트릭스(실리콘 고무벽)으로부터 방출되는 반면, 제2 활성 화합물은 저장기로부터 방출된다.

첸(Chien)의 미국 특허 제3,992,518호에는, 막-포장된 실리콘 고무 매트릭스를 포함하는 다른 하이브리드형 이식물이 기술되어 있다. 고무 매트릭스는 친수성 보조 용매를 포함하는 수용액 중의 고무 단량체와 활성 화합물의 유액을 형성한 다음 단량체를 가교결합시켜 용액 중에 활성 화합물을 함유하는 "미세밀봉된 격막"을 형성함으로써 제조한다. 그후, 생성된 매트릭스를 속도 조절막으로 피복시킨다. 속도 조절막은 실리콘 고무, 에틸렌/비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 등일 수 있다. 활성 화합물은 고무 매트릭스에 용해되지 않는 친수성 보조 용매와 물의 용액 중에 존재한다. 친수성 보조 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 등일 수 있고, PEG 400은 바람직하게 20 내지 70% 농도로 포함된다. 기재된 활성 화합물은 에티노디올 디아세테이트, 에틸닐 에스트라디올, 에스트론, 에스트라디올, 다른 에스트로겐, 프로게스테론 및 테스토스테론을 포함한다.

윌리엄스(Williams)의 미국 특허 제5,342,622호에는, 투과가능하고 팽윤가능한 중합체성 피막 내에 포집되어 있는 펩타이드 또는 단백질 및 부형제를 포함하는 약제 또는 수의용 이식물이 기재되어 있다. 피막은 방출속도 제한 장벽을 형성하며, 바람직하게는 폴리(메트)아크릴산 에스테르계 중성 공중합체이다. 적합한 피막 중의 하나가 "유드라깃(Eudragit) E30D"(제조원; Rohm Pharma, GmbH)이다.

캐스틸로(Castillo)의 미국 특허 제5,091,185호에는, 성장 호르몬으로 이루어진 고체 코어와 코어를 연속으로 싸고 있는 폴리비닐알콜로 이루어진 피막을 포함하는 피복된 수의용 이식물이 기재되어 있다.

샬라티(Shalati)의 미국 특허 제4,666,704호에는, 고분자 약제와 수불용성 중합체로 이루어진 코어(i) 및 디메틸 타르트레이트, 디에틸 타르트레이트 및 시트르산의 저급 부분 에스테르와 같은 균일하게 분포된 기공 형성제를 포함하는 기공 형성 막(ii)을 포함하는 이식물 조성물이 교시되어 있다.

통상적으로 서방출형 이식물을 디자인하는데 있어서 투여 방식이 중요하다. 이식물은 사용되는 적합한 생물학적 환경에 부합되어야 한다. 예를 들면, 피하이식용 장치는 비자극성이어야 하고 굴곡 또는 충격에 견딜 수 있을 정도로 기계적으로 강도가 높아야 하며, 약제를 장기간 운반할 수 있어야 한다. 이와 달리, 경구투여용 장치는 위의 산도 및 pH 변화에 대한 내성을 가지며 약제를 단기간 운반할 수 있도록 고안되어야 한다. 약제를 단기간 운반하는 것으로서 산성 pH의 위 환경에 적합한 피막이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌(참조; Munday and Fassihi, Int. J. Pharm, 52: 109-114(1989))에는 유드라깃 RS 및 RL과 같은 불용성 중합체 및 PEG 1540과 같은 기공 형성제로 피복되어 있는 조절 운반용 경구 정제가 기술되어 있다. 이러한 피막은 투여한지 10시간 내에 약제를 100% 방출시킬 수 있다. 유사하게도, 문헌[참조; Marini et al., Drug Dev. Ind. Pharm, 17: 865-877(1991) 및 Muhamed et al., Drug Dev. Ind. Pharm, 17: 2497-2509(1991)]에는 PEG를 갖는 피막을 포함하는 경구 용량 형태가 기술되어 있다. 이들 2가지 문헌은 이러한 피막이 투여한지 수시간 이내에 약제를 운반할 수 있음을 보여준다.

놀랍게도, 본 발명에 이르러, PEG를 함유하는 피막을 사용하여 장기 서방출용 약제 이식물을 성공적으로 제조될 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 PEG 피막은 예기치 못하게도 이식물의 수명을 연장시킨다. 예를 들면, 시판중인 대부분의 소 이식물은 방출 지속시간이 60 내지 90일이다. 동물 성장을 계속해서 촉진시키기 위해, 또다른 약제를 재이식하는 것이 필수적이다(문헌 참조; R. L. Preston 및 J. R. Rains, FEEDSTUFFS, Jan. 1993, pp. 18-20). 본 발명에 따라 제조된 이식물을 사용하여, 이식물의 수명을 150일 이상 연장시킴으로써 반복이식해야 할 필요가 없다. 본 발명의 피복 기술의 또다른 장점은 현존하는 제품의 과다한 반복적인 제형화 및 과다 비용을 유도하지 않으면서 이식물의 지속시간을 연장시킬 수 있는 간단한 방법을 제공한다는 점이다. 본 발명의 3번째 장점은 기공 형성제의 양을 변화시킴으로써 이식물의 지속시간을 목적하는 수준으로 조정할 수 있다는 점이다.

도면의 간단한 설명

도 1은 다양한 중합체를 통한 트렌볼론 아세테이트(TBA)와 에스트라디올 벤조에이트(EB)의 시험관내 확산을 나타내는 그래프이다.

도 2는 다양한 피복 두께에 따른 TBA의 시험관내 방출율(%)을 나타내는 그래프이다.

도 3은 다양한 피복 두께에 따른 EB의 시험관내 방출율(%)을 나타내는 그래프이다.

도 4는 활성제의 방출율(%)과 PEG 8000 농도 간의 상관 관계를 나타내는 그래프이다.

도 5는 TBA의 방출율(%)과 PEG 8000 농도 간의 상관 관계를 나타내는 그래프이다.

도 6은 TBA 용해 속도(왕복 장치에서 30일 동안)와 PEG 8000 농도 간의 상관 관계를 나타내는 그래프이다.

도 7a는 PEG 8000의 농도 변화에 따른 TBA 고갈(이는 이식물에 잔류하는 TBA의 양(%)으로 나타냄)을 나타내는 그래프이다.

도 7b는 PEG 8000의 농도 변화에 따른 TBA 고갈(이는 평균 방출 속도(㎎/일)로 나타냄)을 나타내는 그래프이다.

도 7c는 PEG 8000의 농도 변화에 따른 EB 고갈(이는 이식물에 잔류하는 EB의 양(%)으로 나타냄)을 나타내는 그래프이다.

도 7d는 PEG 8000의 농도 변화에 따른 EB 고갈(이는 평균 방출 속도(㎎/일) 로 나타냄)을 나타내는 그래프이다.

도 8a는 피복 두께에 따른 활성제의 고갈(이는 이식물에 잔류하는 활성제의 양(%)으로 나타냄)을 나타내는 그래프이다.

도 8b는 피복 두께에 따른 활성제의 고갈(이는 평균 방출 속도(㎎/일)로 나타냄)을 나타내는 그래프이다.

도 9a는 피막에 사용되는 수불용성 중합체의 유형에 따른 활성제의 고갈(이는 이식물에 잔류하는 활성제의 양(%)으로 나타냄)을 나타내는 그래프이다.

도 9b는 피막에 사용되는 수불용성 중합체의 유형에 따른 활성제의 고갈(이는 평균 방출 속도(㎎/일)로 나타냄)을 나타내는 그래프이다.

도 10은 현재 시판되고 있는 TBA/EB 이식물와 본 발명에 따라 제조된 TBA/EB 이식물의 방출 속도(이는 평균 방출 속도(㎎/일)로 나타냄)를 비교하여 나타낸 그래프이다.

도 11은 120시간 후 시험관내 TBA의 용해율(%)과 피막 중의 PEG 8000 농도 간의 상관 관계를 나타내는 그래프이다.

도 12는 피막 중의 PEG 8000 농도와 이식물 수명 간의 상관 관계를 나타내는 그래프이다.

도 13은 이식물 수명 지속시간과 120시간 후 시험관내 TBA의 용해율(%) 간의 상관 관계를 나타내는 그래프이다.

발명의 요지

본 발명은 서방출형 약제 이식물을 피복시키기 위한 신규한 피복 조성물을 포함한다. 피복 조성물은 생물학적 활성제 상에 다공성 필름을 형성시켜 활성제를 연장된 시간에 걸쳐 일정한 속도로 방출시킬 수 있다. 본 발명의 조성물은 수불용성 중합체와 혼합된 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 기공 형성제를 포함한다. 기공 형성제는 생물학적 활성 화합물의 방출을 목적하는 속도로 조절하기에 효과적인 양으로 본 발명의 조성물에 사용된다. 기공 형성제는 동일 반응기 내에서 필름을 통해 누출되기 때문에 미세-채널을 통해 활성 화합물의 방출 속도를 조절하는 천공된 필름을 이식물 주변에 형성시킨다. 바람직하게는, 유효량의 기공 형성제는 장기간에 걸친 활성제의 운반을 가능케 한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 생물학적 활성제 및 충분량의 다공성 필름 피막을 포함하는, 피하이식에 적합한 생물학적 활성 화합물의 지연 투여용의 개선된 이식물을 제공한다. 다공성 필름 피막은 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 기공 형성제 및 수불용성 중합체를 포함하며, 생물학적 활성 화합물을 본 발명의 조성물로 피복시켜 제조한다. 다공성 필름은 기공 형성제를 이식물의 유효 수명을 연장시키기에 효과적인 양으로 포함한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 조성물 및 이식물의 제조방법을 제공한다.

또다른 추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 개선된 이식물을 이식함으로써 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

본원에 인용된 모든 특허공개공보, 특허공보 및 참조문헌은 이의 전문이 참조로 인용된다. 일치하지 않는 경우, 정의를 포함하는 본 발명의 설명에 따른다.

정의

본원에서 "생물학적 활성 화합물"은 투여 받은 피검자에서 몇가지 이로운 변화를 발휘하는데 유용한 화합물을 나타낸다. 예를 들면, 이러한 정의의 범위 내에 포함되는 "생물학적 활성 화합물"에는 스테로이드 호르몬, 프로스타글란딘, 비타민, 항생제, 소염제, 화학치료제, 심혈관제 및 항고혈압제가 포함된다. 본 발명에 포함되는 바람직한 생물학적 활성 화합물은 가축의 체중 증가를 촉진시키는데 유용한 스테로이드 호르몬, 특히 에스트라디올 벤조에이트, 트렌볼론 아세테이트, 프로게스테론 및 테스토스테론 프로피오네이트이다.

"약제학적으로 허용되는 스테로이드"라는 용어는 포유동물, 특히 사람에게 비경구 투여하기에 적합한 스테로이드 호르몬을 나타낸다. 적합한 스테로이드에는 레보노르게스트렐, 에스트라디올 17β-, 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트 및 에티닐 에스트라디올이 포함된다.

생물학적 활성 화합물에 적용되는 "유효량"이란 용어는 피검자에서 목적하는 변화를 발휘하기에 충분한 양을 나타낸다. 예를 들면, 목적하는 효과가 가축의 체중 증가인 경우, "유효량"은 "가축 체중 증가-촉진" 양이고, 이는 동물 종에 따라 다양할 것이다. 목적하는 효과가 사람에서의 피임인 경우, 유효량은 피임을 유도하기에 충분한 양으로서 이는 당해 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

기공 형성제에 적용되는 "유효량"이라는 용어는 생물학적 활성제의 방출을 목적하는 시간 동안 목적하는 속도로 조절하기에 충분한 양을 나타낸다. 예를 들면, 목적하는 효과가 증식 주기 동안 이식물을 1회 사용하여 가축의 체중을 증가시키는 것이라면, "유효량"은 150일 이상의 기간에 걸쳐 방출을 연장시키는 양이다. 이러한 "유효량"은 본 명세서의 교시사항 및 당해 기술 분야에 통상의 지식을 근거로 하여 결정할 수 있다.

피복 필름 조성물에 적용되는 "충분량"이라는 용어는 바람직한 목적을 성취하기에 충분한 생물학적 활성 화합물의 유출을 수행하는데 필요한 막의 표면적의 양을 의미한다. 필요 면적은 특정 활성 화합물에서 수득되는 방출량을 측정함으로써 결정하여 직접적으로 조절할 수 있다. 피막의 표면적은 생물학적 활성 화합물을 완전히 캡슐화시키는데 필요한 막의 양이다. 표면적은 이식물의 기하학적 구조에 따라 좌우된다. 표면적을 가능한 한 최소화시켜 이식물의 크기를 감소시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 한가지 양태에 있어서, 소에 이식하기에 적합한 이식 장치는 표면적이 3.227㎠이고 대략 3.2㎜X30.5㎜인 실린더이다.

본원에서 사용되는 "치료"라는 용어는 동물(사람 포함)에서 질환을 치료함을 포함하여, (i) 질환의 발병을 예방하고, (ii) 질환을 억제, 즉 이의 진행을 저지하며, (iii) 질환을 완화, 즉 질환을 퇴행시키고, (iv) 체중 증가 촉진 또는 피임의 경우에서와 같이 정상적인 생물학적 활성을 변화시킴을 포함한다.

본 발명은 서방출형 약제 이식물을 피복시키기 위한 신규한 피복 조성물을 제공한다. 피복 조성물은 활성제를 연장된 시간에 걸쳐 일정한 속도로 방출시키도록 생물학적 활성제 상에 다공성 필름을 형성할 수 있다. 본 발명의 조성물은 수불용성 중합체와 혼합된, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 기공 형성제를 포함한다.

수용성 기공 형성제는 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜이다. 다른 수용성 기공 형성제, 예를 들면, 폴리프로필렌 글리콜, 당(락토즈, 수크로즈, 덱스트로즈 등), 염, 폴록사머, 폴리비닐 알콜 및 다른 수용성 식용품 및 그외의 부형제를 사용할 수도 있다. PEG가 본 발명의 기공 형성제로서 사용되는 경우, PEG의 분자량은 약 200 내지 약 20,000, 바람직하게는 약 540 내지 약 8,000이다. 가장 바람직하게는, 분자량이 약 1,000 내지 8,000인 PEG가 사용된다. 또다른 바람직한 양태에서, PEG의 분자량은 약 4,000 내지 약 8,000이다.

본 발명의 피복 조성물에 사용되는 PEG의 분자량은 비점착성이면서 충분한 강도를 갖고 시험관내 및 생체내에서 활성 물질의 방출을 조절하기에 적합한 기공 크기를 만들어 내는 피복 필름을 형성하는 PEG의 성능에 따라 좌우될 것이다.

기공 형성제는 목적하는 속도로 생물학적 활성 화합물의 방출을 조절하기에 효과적인 양으로 본 발명의 조성물에 사용된다. 바람직하게는, 유효량의 기공 형성제는 활성제를 장기간에 걸쳐 운반함으로써 서방출형 약제 이식물의 유효 수명을 연장시킬 수 있다. 기공 형성제의 유효량은 목적하는 방출 속도, 방출 지속 기간 및 피복 공정 동안의 연속 미세다공성 필름의 형성능에 따라 좌우될 것이다.

본 발명의 바람직한 양태 중의 하나에 있어서, 본 발명의 피복 조성물은 체중 증가의 목적으로 투여되는 스테로이드를 포함하는 펠렛을 피복시키는데 사용된다. 100일 이상의 기간에 걸쳐 방출을 지속시키기 위해, 예를 들면, PEG 8000을 10 내지 50%, 바람직하게는 20 내지 45%, 가장 바람직하게는 30 내지 45%의 농도로 사용한다. PEG의 농도는 본원에서 건조 중량을 기준으로 하여 중량%로 표현하며, 건조 후의 피복 필름 중의 PEG의 농도를 나타낸다. 유사하게도, 피복 필름의 두께는 5 내지 50㎛, 바람직하게는 10 내지 30㎛, 가장 바람직하게는 15 내지 25㎛이다.

활성제의 용해 속도와 실시예에 제시된 시험관내 및 생체내 연구에 근거한 피복 필름에 혼입된 기공 형성제의 양 사이에는 밀접한 상관성이 있다. 목적하는 방출 기간에 따라, 실시예에 제공되어 있는 상관 계수를 사용하여 PEG의 농도 범위를 조절할 수 있다. 예를 들면, 피복 이식물의 생체내 지속시간을 120시간 시점에서 활성제의 시험관내 용해 속도로부터 간단하게 예측할 수 있다. 본 발명의 피복 조성물을 사용하여, 최근 시판되고 있는 100일 지속성 이식물의 지속시간을 150, 180 또는 200일의 목적하는 시간으로 연장시킬 수 있다.

본 발명의 가장 바람직한 양태에 있어서, 피복 조성물은 200일 이상의 기간에 걸쳐 스테로이드를 방출할 수 있다. 이 경우, PEG의 농도는 10 내지 50%, 바람직하게는 20 내지 40%, 가장 바람직하게는 30 내지 40%이다. 지속시간이 200일인 바람직한 피복 조성물 중의 하나는 30% PEG와 15% 전체 피막을 갖는 아쿠아코트 (Aquacoat) ECD 30 중합체(FMC 코포레이션의 등록된 상표)를 포함하는 것으로 측정 되었다. 이러한 중합체의 화학조성이 실시예에 기술되어 있다.

본 발명의 피복 조성물은 또한 수불용성 중합체를 포함한다. 이러한 중합체의 예는 에틸셀룰로즈, 아크릴산 수지, 메타크릴산과 아크릴산 에틸 에스테르의 공중합체, 폴리락트산, PLGA, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리스티렌-부타디엔 공중합체 및 실리콘 고무 또는 이들의 혼합물이다. 바람직하게는, 아쿠아코트 ECD 30, 유드라깃 RS 30 및 NE 30D[롬 테크, 인코포레이티드(Rhom Tech, Inc.)의 등록된 상표]의 상품명으로 시판되는 중합체가 사용된다. 이들 중합체의 화학조성이 실시예에 기술되어 있다.

본 발명에 사용하기에 적합한 중합체는 기공 형성제를 사용하여 분무 및 건조 공정 동안 연속 피복 필름을 형성할 수 있는 중합체이다. 이러한 중합체를 사용하여 제조되는 속도 조절 필름은 이식 동안에도 매우 안정하다. 필름은 인열 및 내부 삼투압을 견딜 수 있는 충분한 강도를 가져야 하며, 이식 수명 동안 팽윤 또는 수화되지 않도록 안정성을 가져야 한다.

본 발명의 피복 조성물은 당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있는 방법으로 생물학적 활성 화합물에 피복될 수 있다. 예를 들면, 피복 조성물은 목적하는 피복 두께에 도달할 때까지 생물학적 활성제를 함유하는 펠렛에 분무시킨 다음 40 내지 60℃의 오븐에서 또는 중합체 공급체에서 권장하는 경화 조건에서 경화시킬 수 있다. 피복 두께는 5 내지 50㎛, 바람직하게는 10 내지 30㎛, 가장 바람직하게는 15 내지 25㎛이다. 미국 특허 제5,035,891호에 기술된 피복법을 사용할 수도 있다.

본 발명의 다른 양태는 유효량의 생물학적 활성 화합물 및 이를 완전히 캡슐화시키기에 충분한 양의 다공성 피복 필름을 포함하는 피하 이식에 적합한, 생물학적 활성 화합물을 지연투여하기 위한 개선된 이식물이다. 바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 이식물은 생물학적 활성 화합물을 1개의 펠렛 또는 다수개(예를 들면, 3 내지 15개)의 펠렛 형태로 포함한다. 생물학적 활성제에 프로게스토겐 또는 안드로겐제와 배합된 에스트로겐 유도체가 포함되어 있는 이식물도 바람직하다. 보다 바람직하게는, 에스트로겐 유도체는 에스트라디올 벤조에이트이고, 특히 에스트라디올 벤조에이트가 프로게스테론, 테스토스테론 프로피오네이트 또는 트렌볼론 아세테이트와 배합된 것이 바람직하다. 바람직한 양태 중의 하나는 지속 수명이 100일 이상, 바람직하게는 180일 이상이며 에스트라디올 벤조에이트와 트렌볼론 아세테이트를 포함하는, 장기 운반을 위한 개선된 이식물이다.

본 발명의 이식물은 당해 기술분야에 공지된 각종 방법, 예를 들면, 미국 특허 제5,035,891호에 기술된 방법을 통해 제조할 수 있다.

본 발명은 또한 고체 조성물 내에 또는 이식물의 이식과 관련된 감염을 예방하기에 충분한 양의 다공성 피복 필름의 외면에 존재하는 소정량의 항생제를 추가로 포함하는 개선된 이식물을 제공한다. 이러한 항생제는 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면, 퍼거슨(Ferguson)의 영국 특허공개공보 제2,136,688A호에 기술된 바와 같은 방법에 의해 이식물에 적용할 수 있다.

본 발명의 개선된 이식물 중의 생물학적 활성 화합물의 양은 당해 기술분야에 통상적으로 공지되어 사용되고 있는 양과 동일할 수 있다. 예를 들면, 스테로이드 함유 펠렛은 생물학적 활성 화합물을 런겔(Runkel) 등의 미국 특허 제5,035,891호에 기재된 양으로 함유할 수 있다. 본 발명의 양태 중의 하나에 따라, 이식물은 총 28㎎의 에스트라디올 벤조에이트와 200㎎의 트렌볼론 아세테이트를 포함하는 8개의 펠렛을 포함할 수 있다. 다른 양태에 따라, 본 발명의 다공성 피복 필름을 함유하는 이식물은 6개의 펠렛을 포함하며 총 24㎎의 에스트라디올과 120㎎의 트렌볼론 아세테이트를 포함할 수 있다.

당해 기술분야의 숙련가들의 지식과 기술 범위 내에서, 이식물에 사용되는 활성제의 양을 결정한다. 일반적으로, 본 발명의 이식물을 통해 투여되는 생물학적 활성 화합물의 양은 화합물의 정체; 치료받을 피검자의 종, 신장, 연령 및 체중; 질환의 중증도; 또는 목적하는 효과의 정도 등에 따라 달라질 것이다. 이러한 파라미터들은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 것이다. 예를 들면, 숫소의 성장을 촉진시키는데 적합한 본 발명의 대표적인 이식물은 생물학적 활성 화합물로서 프로게스테론 약 200㎎과 에스트라디올 벤조에이트 약 20㎎의 배합물을 함유한다. 젊은 암소의 성장을 촉진시키는데 적합한 대표적인 이식물은 생물학적 활성 화합물로서 테스토스테론 프로피오네이트 약 200㎎과 에스트라디올 벤조에이트 약 20㎎의 배합물을 함유한다.

본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 이식물을 피하 이식함을 포함하여, 연장된 시간에 걸쳐 이를 필요로 하는 피검자에게 생물학적 활성 화합물을 투여하는 방법이다. 본 발명의 바람직한 양태 중의 하나는 유효량의 체중 증가 촉진 스테로이드 및 충분량의 본 발명의 다공성 피복 필름을 포함하는 이식물을 피하 투여함을 포함하는 방법이다. 또다른 바람직한 양태에서, 이식물은 20 내지 1000㎎의 프로게스테론, 테스토스테론 프로피오네이트 또는 트렌볼론 아세테이트, 2 내지 100㎎의 에스트라디올 벤조에이트, 기공 형성제로서의 PEG 8000을 포함하는 3.23㎠의 다공성 필름을 포함하는 1개 또는 다수개의 펠렛을 포함한다.

소의 성장을 촉진시키기 위해 투여되는 본 발명의 개선된 이식물은 예를 들면, 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제4,474,572호에 기술된 유형의 중공 니들 이식 총(hollow needle implanting gun)을 사용하여 피하이식할 수 있다. 니들의 직경은 사용되는 이식물의 크기에 상응하도록 조정할 수 있다. 소에 투여하기 위해, 이식물을 피검자의 귀의 2/3 지점의 피하에 위치시킨다. 피하 투여의 또다른 부위로는 피검자의 목의 목덜미와 겨드랑이 부위가 포함된다. 본 발명의 다른 장치는, 적당한 크기로 스케일된다면, 양, 돼지 또는 말에서 유사한 이식을 하기에 적합하다.

본 발명의 다른 양태는 유효량의 약제학적으로 허용되는 스테로이드를 포함하는 저장기 이식물을 피하 투여함을 포함하여, 피임, 에스트로겐 대체 요법 또는 유방암 치료를 수행하기 위해 포유동물에게 약제학적으로 허용되는 스테로이드를 투여하는 방법이다. 본 발명의 또다른 양태는 사람용 피임약 또는 화학요법 이식물을 포함한다. 사람에게 사용하기에 적합한 미세다공성 필름은 고분자량의 PLGA 또는 오르토에스테르와 같은 생-부식가능한 중합체를 포함한다.

본 발명의 서방출 이식물은 피하 이식을 위한 것이지만, 다른 체강, 예를 들면, 질, 비강 및 설하에 투여할 수도 있다.

약제학적 부형제를 본 발명의 이식물에 사용할 수도 있다. 적합한 부형제는 당해 기술분야에 잘 공지되어 있으며, 전분, 셀룰로즈, 활석, 글루코즈, 락토즈, 수크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 가루, 백악, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨 및 건조 탈지유가 포함된다.

실시예

본 발명의 중합체성 미세다공성 필름으로 피복된 생물학적 활성제로서 트렌볼론 아세테이트(TBA)와 에스트라디올 벤조에이트(EB)를 함유하는 다양한 피하 이식물을 제조하여, 활성제의 지속시간 및 방출 속도를 측정하기 위해 시험관내 및 생체내에서 시험한다. 활성제, 즉 TBA와 EB의 방출 속도, 이식물의 지속시간 및 필름 피막에 혼입되는 PEG 8000의 양 사이에는 우수한 상관 관계가 관찰된다.

시험용 피복 필름의 제형화

실험에 사용되는 모든 이식물은 각각 TBA 25㎎과 EB 3.5㎎을 포함하는 8개의 펠렛으로 구성된다. 각각의 이식물은 중합체성 필름층으로 피복시킨다. 2세트의 필름 조성물(F1-F10 및 A-F로 칭함)을 기공 형성제로서 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 8000을 사용하여 아쿠아코트^R 및 유드라깃^R 수성 분산액으로부터 제조한다. 각각의 필름 조성물 중의 성분의 함량(%)은 하기의 표 1에 나타낸 바와 같다.

	아쿠아코트 ECD30	유드라깃 NE 30D	유드라깃 RS 30D	디부틸 세베케이트	트리에틸 시트레이트	활석	PEG 8000	피막의 총 함량 (% w/w)
F1	80%			20%				5%
F2	72%			18%			10%	5%
F3	56%			14%			30%	5%
F4	48%			12%			40%	5%
F5	56%			14%			30%	10%
F6		100%						5%
F7		70%					30%	5%
F8		70%					30%	10%
F9			45%		9.1%	45%		5%
F10			32%		6.4%	32%	30%	5%
A	60%			15%			25%	10%
B	56%			14%			30%	10%
C	52%			13%			35%	10%
D	48%			12%			40%	10%
E			32%		6.4%	32%	30%	10%
F	52%			13%			35%	15%

표 1에서, FMC 코포레이션의 등록된 상표인 아쿠아코트 ECD30은 셀룰로즈 에틸 에테르 24.5 내지 29.5%, 나트륨 라우릴 설페이트 0.9 내지 1.7% 및 세틸 알콜 1.7 내지 3.3%로 이루어진 수 분산액이다.

롬 테크 인코포레이티드의 등록된 상표인 유드라깃^TM RS 30D는 소량의 4급 암모늄 그룹을 갖는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르로부터 합성된 중합체이다. 이는 29 내지 32% 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸메타크릴레이트 클로라이드)의 1:2:0.1 비율의 수 분산액이다. 이러한 등급의 유드라깃을 사용하여 미세다공성 필름을 형성하기 위해, 20% 트리에틸 시트레이트를 가소제로서 사용한다. 다른 가소제, 예를 들면, 디부틸 세베케이트를 사용할 수도 있다.

유드라깃^TM NE 30D는 폴리(메트)아크릴산 에스테르계 중성 중합 생성물의 약 30% 수성 분산액이다. 다공성 필름을 제조하기 위해 이러한 등급의 유드라깃^TM을 사용하는 경우에는 가소제가 전혀 필요치 않다.

PEG 8000은 분자량(Mw)이 약 8000인 폴리에틸렌 글리콜이다. 활석(수분을 함유하는 마그네슘 실리케이트)은 충전제 및 탈착제로서 사용된다.

피복 현탁액 및 펠렛 피막의 제조

피복 현탁액은 다음의 단계에 따라 상기한 중합체성 분산액으로부터 제조한다:

(1) 수지 분산액을 60mesh 스트린을 통해 선별하여 크기가 큰 덩어리를 분쇄하는 단계,

(2) 선별된 분산액을 필요량만큼 칭량하고, 필요에 따라, 필요량의 가소제를 가한 다음 라이트닝 혼합기(Lightning mixer)를 사용하여 20분 동안 혼합하는 단계,

(3) 필요량의 PEG 8000을 물에 용해시킨 다음 피복 분산액에 가하여 2분 동안 혼합하고, 이어서 최종 분산액을 60mesh 스크린에 통과시키는 단계,

(4) 펠렛을 진공하에 건조기를 사용하여 테이블 탑 천공된 피복 팬에 충전하는 단계,

(5) 팬을 세팅된 속도로 회전시키고 피복 분산액을 세팅된 기압 및 분무 속 도로 분무하는 단계,

(6) 피복된 펠렛을 샘플링하여 중량 증가를 모니터링(목적하는 중량 증가가 성취되면 분무는 중단한다)하는 단계,

(7) 펠렛을 수분간 건조한 다음 피막을 경화시키는 단계.

시험관내 장기 방출 속도에 대한 연구

시험 필름 조성물로 피복된 이식물로부터의 TBA 및 EB 장기 방출 속도를 시험관내에서 측정한다. 표 1에서 F1 내지 F10으로 나타낸 10개의 필름 피복 조성물을 당해 연구에 사용한다. 제시한 바와 같이, 피복 조성물은 기공 형성제인 PEG 8000과 혼합된 수성 중합체 분산액(예를 들면, 아쿠아코트 ECD 30, 유드라깃 NE 30D 또는 유드라깃 RS 30D)으로 구성된다. PEG 8000의 농도는 0 내지 40% 범위이다. TBA와 EB의 방출 기간 동안 피복 필름이 강도를 평가하기 위해, 5중량%의 이식물을 포함하는 얇은 피막과 10중량%의 이식물을 포함하는 중간두께의 피막을 또한 시험한다.

필름 조성물 F1 내지 F10으로 피복된 펠렛을 29일 동안 왕복 장치(USP-4 용해장치와 유사함)에 방치하여 TBA와 EB의 방출을 모니터링한다. 용해 시험을 위해, 각각의 조성물당 4개의 펠렛을 사용한다. 이들을 막대에 연결된 바스켓에 넣어 둔다. 막대의 스트로크 속도는 30스트로크/분으로 조절한다. 욕 온도는 37℃로 유지하며 사용되는 방출 매질은 정제수 중의 3% 담즙염이다.

샘플을 표 2 및 3에 제시된 시간 간격으로 수거하여 방출된 TBA와 EB의 양을 HPLC로 측정한다. HPLC 작동 조건은 다음과 같다: (1) 컬럼은 3cm 가드 컬럼이 장착된 브라운리(Brownlee)의 MPLC RP-18 컬럼이고, (2) 이동상은 아세토니트릴:물(60:40) 혼합물이며, (3) 유속은 2㎖/분이고, (4) 검출기는 231nm의 UV 파장으로 세팅한다. TBA와 EB의 체류 시간은 각각 3.5분과 10.2분이다.

당해 연구에서 TBA와 EB 둘다에 대한 평균 누적 방출량 및 방출 속도가 표 2와 3에 제시되어 있다.

도 1에 예시된 바와 같이, 0% PEG 8000을 포함하는 아쿠아코트 ECD 30 또는 유드라깃 RS 30D로 이루어진 피복 필름은 TBA와 EB 둘다의 방출을 막아준다. 반대로, 유드라깃 NE 30D는 기공 형성제의 부재하에서도 2가지 활성제를 막을 통해 어느 정도 운반한다.

이러한 결과는 피막(5% 대 10%)의 두께가 활성 물질에 대한 투과성에 영향을 미친다는 사실을 보여준다. 도 2와 3은 2가지 시험 피막 두께에서 TBA와 EB의 누적 방출율에 대한 데이타를 나타낸다. 피막의 두께가 두꺼울수록 2가지 활성 물질의 방출 속도는 느려진다. 이는 두꺼운 필름일수록 여기서 생기는 기공 채널의 만곡이 작아지는 결과일 것으로 본다. 그러나, 일정 두께에 도달하게 되면 두께로 인한 영향은 최소화될 것으로 예상된다.

필름 피복 조성물에 혼입되는 기공 형성제의 양은 활성 물질의 방출 속도에 영향을 미치는데 피복 조성물 중의 PEG 8000의 양이 많을수록 활성 물질은 더 빨리 방출된다. 도 4에서 보여지는 바와 같이, TBA와 EB의 방출속도와 조성물 중의 PEG 8000의 양 간에는 우수한 상관 관계가 있다. 25 내지 40%의 PEG 농도 범위에서 상관관계는 비례적이다.

시험관내 단기 용해 방출 속도에 대한 연구

시험 필름 조성물로 피복된 이식물에 대한 TBA와 EB 용해 속도를 시험관내에서 측정한다. 6개의 피복 조성물(표 1의 조성물 A에서 F)을 당해 연구에 사용한다. 표 1에 제시된 바와 같이, 피복 조성물은 기공 형성제로서의 PEG 8000과 혼합되어 있는 수성 중합체 분산액(예를 들면, 아쿠아코트 ECD 30 또는 유드라깃 RS 30D)으로 구성된다. PEG 8000의 농도는 25 내지 30%이다. TBA와 EB 용해 기간 동안 피복 필름의 강도를 평가하기 위해, 5중량%의 이식물을 포함하는 얇은 피막과 10중량%의 이식물을 포함하는 중간두께의 피막을 또한 시험한다.

용해 속도는 표준 USP 용해 장치를 사용하여 5일 동안 모니터링한다. 용해 매질은 정제수 중의 3% 담즙염이다. 패들 속도는 50rpm으로 조절하고 욕 온도는 37℃로 설정한다.

샘플은 표 4에 제시된 바와 같이 매시간 간격으로 수거하고 HPLC를 사용하여 분석한다. HPLC 작동 조건은 상기 "시험관내 장기 방출 속도에 대한 연구"에 기재한 바와 같다.

표 4에 제시되어 있는, 당해 연구에서 수집한 데이타는 2가지 활성 물질에 대한 방출 속도는 피복 조성물을 조절함으로써 제어할 수 있음을 나타낸다.

30% PEG 8000을 포함하는 10% 및 15% 피막은 5일간의 시험 전반에 걸쳐 2가지 TBA와 EB에 대해 매우 유사한 용해 특성을 갖는다. 용해 속도는 PEG 8000의 양(30%)이 동일한 상태에서 아쿠아코트 ECD 30-피복된 이식물보다 유드라깃 RS 30D-피복된 이식물에서 더 느리다. 이러한 차이는 아크릴산/메타크릴산 공중합체의 탄성에 기인할 수 있다.

활성 물질의 용해 속도 및 피복 조성물에 혼입되는 PEG 8000의 양은 매우 우수한 상관성을 보여준다. 도 5 및 6은 이러한 상관관계를 예시하고 있다.

생체내 동물 연구

TBA 및 EB의 생체내 방출을 24마리의 숫소를 사용하여 측정한다. TBA와 EB를 함유하는 펠렛을 표 1에 조성물 A 내지 F로 명시되어 있는 6개의 필름 조성물로 피복시킨 다음 시험 숫소의 귀에 피하주사한다. 각각의 동물에게 조성물 A 내지 F에 해당하는 6개의 이식물(각각의 귀에 3개씩)를 제공한다. 총 시험 기간은 180일이고, 이식물을 45일, 90일, 135일 및 180일에 해당하는 4회의 시점에서 절개하여 적출한다. (6마리의 동물로부터) 각 조성물당 6개의 이식물을 각각의 시간 간격으로 적출한다.

적출된 샘플 중의 잔류 TBA와 EB를 분석한다. 각각의 샘플 및 잔류 조직을 100㎖ 용적의 플라스크로 옮긴다. 샘플을 메탄올을 사용하여 20분 동안 초음파 분쇄한 다음 아크로디스크(Acrodisc) LC-13 HPLC 필터를 사용하여 여과시킨다. 그후, 샘플을 상기한 조건으로 작동하는 HPLC를 사용하여 분석한다.

활성 물질의 잔류 활성율(%)과 고갈 속도가 표 5 및 6에 제시되어 있다. 생체내 고갈 결과는 시험관내 용해 연구에서 수득되는 결과와 유사하다. PEG 8000의 농도가 높은 조성물일수록 PEG 농도가 더 낮은 조성물에 비해 더 빨리 고갈된다. 도 7a 내지 7d는 이러한 효과를 입증하며 시험관내 연구로부터 입수한 결과를 확인시켜 준다.

두께(10% 및 15% 피막)는 활성 물질의 방출에 영향을 미치지는 않지만 전체 이식 기간 동안 방출 속도에 대해 일관적이지 않다. 도 8a 내지 8b는 피복 수준이 상이한 이식물의 방출 특성을 보여준다.

유드라깃 RS 30D 조성물은 동량의 PEG 8000을 함유하는 아쿠아코트 조성물에 비해 2가지 활성 성분에 대한 방출 속도가 더 느린 것으로 나타났다. 이는 도 9a에 예시되어 있다. 25% PEG를 포함하는, 아쿠아코트 피복된 펠렛은 90일째에 예상보다 훨씬 더 높은 고갈 속도를 나타내었다. 그러나, 이는 초기 이식 단계 동안 캡슐 내에서 발생한 높은 삼투압에 의해 야기되는 필름 상의 파열로 인한 것일 수 있다.

180일째에, 시험 이식물로부터 약 5 내지 20%의 TBA와 10 내지 30%의 EB가 회수된다. 30% 또는 35%의 PEG를 포함하는, 아쿠아코트 피복된 이식물은 가장 바람직한 방출 패턴, 즉 가장 장기간에 걸쳐 방출이 지속되는 패턴을 보여준다.

도 10은 현행의 TBA/EB 이식물와 아쿠아코트 ECD 30, 30% PEG 및 15% 전체 피막을 포함하는 피복된 이식물로부터의 방출 속도를 비교한 것이다. 이러한 결과는 본 발명의 피복 조성물을 사용함으로써 현행의 TBA/EB 이식물의 지속시간을 180일 이상 연장시킬 수 있음을 입증한다.

생체내 및 시험관내 상관 관계

피복 조성물 중의 PEG 8000이 TBA의 시험관내 용해율(%)에 미치는 효과가 도 11에 제시되어 있다. 또한, 외삽법에 의한 이식물의 생체내 지속시간과 피복 필름 중의 PEG 8000의 농도(%) 간의 상관 관계가 도 12에 제시되어 있다. 이러한 상관 관계로부터, 200일의 이식물 지속시간을 수득하기 위해 가장 바람직한 피복 조성물은 아쿠아코트 ECD 30, 약 32중량% PEG 및 15중량% 이상의 전체 피막을 포함한다.

최종적으로, 피복 이식물의 생체내 지속기간을 예측하기 위해, 120시간 시점에서 수득한 피복 이식물의 시험관내 용해 속도를 사용할 수 있는 가능성을 조사한다. 도 13에 제시된 바와 같이, 우수한 상관 관계가 관찰된다.

Claims (29)

1. (i) 에스트라디올 벤조에이트, 트렌볼론 아세테이트, 프로게스테론 및 테스토스테론 프로피오네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스테로이드 호르몬 및

   (ii) 셀룰로즈 에틸 에테르 또는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸메타크릴레이트)와 폴리에틸렌 글리콜과의 혼합물(여기서, 폴리에틸렌 글리콜은 필름 피막의 건조 중량당 10% 내지 50%의 양으로 존재한다)을 포함하는 필름 피막을 포함하는 서방출 이식물.
2. 제1항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 200 내지 20,000인 이식물.
3. 제1항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 8,000인 이식물.
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 제3항에 있어서, 필름 피막의 두께가 5 내지 50㎛인 이식물.
10. 제3항에 있어서, 스테로이드 호르몬이 에스트라디올 벤조에이트 및 트렌볼론 아세테이트인 이식물.
11. (i) 에스트라디올 벤조에이트, 트렌볼론 아세테이트, 프로게스테론 및 테스토스테론 프로피오네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스테로이드 호르몬 및

    (ii) 셀룰로즈 에틸 에테르 또는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸메타크릴레이트)와 폴리에틸렌 글리콜과의 혼합물을 포함하는 필름 피막을 포함하는 서방출 이식물을 포유동물의 체내에 이식함을 포함하여, 사람을 제외한 포유동물을 치료하는 방법.
12. 제11항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 200 내지 20,000인 방법.
13. 제11항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 8,000인 방법.
14. 제11항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 필름 피막의 건조 중량당 10 내지 50%로 존재하는 방법.
15. 삭제
16. 삭제
17. 삭제
18. 제11항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 이의 분자량이 8,000이며 필름 피막의 건조 중량당 10 내지 50%의 양으로 존재하는 방법.
19. 제18항에 있어서, 필름 피막의 두께가 5 내지 50㎛인 방법.
20. 제18항에 있어서, 스테로이드 호르몬이 에스트라디올 벤조에이트 및 트렌볼론 아세테이트인 방법.
21. 삭제
22. 삭제
23. 삭제
24. 삭제
25. 삭제
26. 삭제
27. 삭제
28. 삭제
29. 삭제

Images