Przedmiotem wynalazku jest nosnik farmaceu¬ tyczny o dlugotrwale utrzymujacej sie wlasciwosci regularnego i równomiernego uwalniania substan¬ cji czynnej leku.Wiadomo, ze elastomery organosiloksanowe na¬ daja sie do wytwarzania nosników, sluzacych do zmagazynowanego przechowywania w zywym or¬ ganizmie srodków leczniczych dla dlugotrwalych terapii, zwlaszcza, ze nie sa one ani wchlaniane, ani wbudowywane przez tkanki, oraz w przeci¬ wienstwie do innych polimerów syntetycznych sa dobrze znoszone przez organizm.Zawarte w elastomerach organopolisiloksanowych niejonowe, rozpuszczalne w tluszczach substancje czynne srodków leczniczych wydzielaja sie prze¬ wlekle z materialu nosnikowego /Kincl i inni, Steroids 11, /5/, 675—680 /1968/, Dzuik i Cook, En- docrinology 78, 208—211 /1066/, Carrett i Chem- burkar, J. Pharm. Sci. 57, 1401^1409 /1968/, opis patentowy RFN 2 158 226.Stosowanie elastomerów organosiloksanowych o- raz elastomerów siloksanowych, wzmocnionych zy¬ wicami silikonowymi, jako nosników srodków bio¬ logicznie czynnych w postaci stalej, odznaczaja sie mozliwym do skontrolowania wydzielaniem sub¬ stancji czynnej jest znane /opis patentowy Stanów Zjednoczonycyn Ameryki nr 3 279 906, opis paten¬ towy brytyjski nr 998 794 i opisy patentowe RFN nr nr 1912 3(43, 1900 196, 1467 861 oraz 2 15(8 226/.Do wytwarzania nosnika substancji leczniczych jako surowce mozna stosowac termoutwardzalne organopolisiloksany, zdolne do wulkanizacji w tem¬ peraturze okolo 200°C, pod wplywem katalizato¬ rów termoutwardzania na bazie nadtlenków, ta¬ kich jak nadtlenek benzoilu lub nadtlenek dwu^p- -chlorobenzoilu i wymagajacych dalszej obróbki termicznej.Stosuje sie równiez organopolisiloksany typu RTV /wulkanizowane w temperaturze pokojowej/, zakonczone grupa hydroksylowa, które po dodaniu katalizatora termoutwardzenia przy dostepie wil¬ goci z powietrza przechodza w elastomery. Typo¬ wymi katalizatorami termoutwardzenia sa sole kwasów karboksylowych z metalami, np. kapry- loilan cyny.Znane jest tez stosowanie jednoskladnikowych silikonowych mas kauczukowych, które w tempe¬ raturze pokojowej przy dostepie wilgoci z powie¬ trza bez zadnego innego dodatku utwardzaja sie.Te jednoskladnikowe masy zawieraja glównie or¬ ganopolisiloksany, zakonczone dwiema grupami a- cyloksylowymi, takimi jak grupa acetoksylowe, które hydrolizuja pod wplywem wilgoci z powie¬ trza, przeksztalcajac sie w trójfunkcyjna jednostke siloksanowa, dzialajaca w polimeryzacie jako czyn¬ nik sieciujacy.Wreszcie wiadomo takze, ze dla celów dlugo¬ trwalej terapii jako nosnik isrodków leczniczych przydatne sa dwuskladnikowe polimery dwumety- losiloksanowe, utwardzalne w temperaturze poko- 105 375105 375 jowej lub lekko podwyzszonej po dodaniu jako katalizatora platyny /opis patentowy RFN nr 2 156 226/. Do tego*najczesciej stosuje sie polime¬ ry dwumetylosiloksanowe, z których kazdy zawie¬ ra na koncu lancucha grupe winylowa. Jednakze grupy te nie moga stanowic zakonczenia lan¬ cucha.Jako czynnik sieciujacy dziala tu metylowodo- ropolisiloksan o wzorze ogólnym 1, który moze e- wentualnie równiez zawierac ugrupowania dwu- metylopolisiloksanowe z tym, ze w kazdej cza¬ steczce zawarte sa przynajmniej 3 atomy wodoru /Chemiker Zeitung, 97, /4/, 1973, 178—17®/.Jako nosniki srodków biologicznie czynnych, do przygotowania leków o dlugotrwalym dzialaniu na zywy organizm stosowane sa dwuskladnikowe kau¬ czuki silikonowe typu LTV wedlug opisu paten¬ towego RFN nr 2158 226, skladajace sie, zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 2 823 218, z 89^91% liniowych dwumetylo- polisiloksanów o ciezarze czasteczkowym 500—1000, zawierajacych maksymalnie 0,5% molowych jed¬ nostek metylowinylosiloksanowych i które posiada¬ ja w czasteczce trzy wiazania krzem-wodór, a sa katalizowane platyna lub zwiazkami platyny, taki¬ mi jak kwas szesciochloroplatynowy.Do tego celu zgodnie z opisem patentowym RFN nr 2 158,226 mozna uzyc dwuskladnikowe masy polimerów dwumetylosiloksanowych, które stano¬ wia tu 85—891% i zawieraja 0,5% molowych jed¬ nostek metylowinylosiloksanowych, 5—6% dwume- tylopolisiloksanu z wiazaniem krzemowodoirowym /Si—H/, wzmocnionych 5 do 10% zywicy dwu- metylopolisiloksanowej z dopuszczalna maksymal¬ na zawartoscia l,20/o mol. jednostek metylowiny¬ losiloksanowych, utwardzane katalitycznie zwiaz¬ kami platyny.Wyzej opisana metoda otrzymywania nosnika leczniczych srodków biologicznie czynnych z dwu¬ skladnikowych mas polimerów siloksanowych cze¬ sto zawodzi, poniewaz w tym przypadku mozna do masy tej dodawac jedynie lecznicze srodki bio¬ logicznie czynne, które pod wzgledem chemicznym stanowia zwiazki o wiazaniach prawie nasyco¬ nych i jako takie moga byc wprowadzane do pro¬ duktu, podlegajacego wulkanizacji. Zwiazki nie¬ nasycone jak np. 3-metoksy-19-nor-17ra-pregna- -l,3,5./10/-trien-20-yn-17-ol /mestranol/ i etynylo- estradiol uniemozliwiaja wulkanizacje podloza krzemowego w powyzej opisanej dwuskladnikowej LTV /Iow temperature vulcanising/ w niskiej tem¬ peraturze wulkanizowanej zywicy silikonowej.Obecnie stwierdzono, ze calkiem nieoczekiwanie mozna stosowac nosnik leków dla dlugotrwalej kuracji przy uzyciu rozpuszczalnych w lipidach niejonotwórczych leczniczych srodków biologicz¬ nie Czynnych, niezaleznie od tego w jakim stop¬ niu substancje te sa nienasycone, jezeli uzyje sie jako materialu nosnego kopolimeru silikonowego, zawierajacego dwuskladnikowe masy z polimerów siloksanowych typu LTV. Powyzsze dwuskladni¬ kowe, silikonowe masy kauczukowe typu LTV, katalizowane zwiazkami platyny sa juz znane /po¬ równaj opisy patentowe RFN nr nr 1171841, 1900 969, 1940 124, oraz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 970 15i0, 2 823 218, 3 15i9 601, 3 159 662, 3 220 972/.Nosnik wedlug wynalazku z mieszanki organo- polisiloksanowej, utwardzanej w znany sposób przy dodatku katalizatora platynowego do dwu¬ skladnikowej masy formierskiej organopolisiloksa- nowej typu LTV na bazie grup winylowych i krze- mowodorowych zawiera: I. 20—100 czesci wagowych organopolisiloksanu io o lepkosci 500^200 000 cst ,/w temperaturze 25°C/ o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupe alkilowa, korzystnie metylowa i/lub fenylowa, a n jest liczba calkowita od 200 do 1600.II. 0—50 czesci wagowych kopolimeru organo- polisiloksanowego, skladajacego sie a/ z jedno¬ stek /R73SiO5)0, b/ jednostek /R72ViSiO0,5 i c/ jed¬ nostek SiOo, gdzie Vi oznacza grupe winylowa, przy czym R' przedstawia jednowartosciowa, na¬ sycona grupe organiczna, z czego przynajmniej 50% stanowia grupy metylowe oraz stosunek a+b do c jest jak 0,4 do 1,5, korzystnie jak 0,6 do 1,0, natomiast stosunek b do c jest jak 0,02 do 0,5, korzystnie jak 0,05 do 0,15.III. 5 do 15 czesci wagowych organowodoropoli- siloksanu o wzorze ogólnym 3, w którym R" o- znacza jednowartosciowa reszte nie zawierajaca grup nienasyconych, a stosunek a do b jest jak 0,5 do 10, korzystnie jak 1,0 do 5 i suma a+b wynosi od 1 do 2,5, przy czym kazda czasteczka posiada przynajmniej trzy atomy wodoru, zwia¬ zane z trzema róznymi atomami krzemu, a 50 do 500% molowych skaldników, wymienionych w punktach I i II, zawiera nienasycone grupy w wiazaniach wodoro-krzemowych /Si—H/.IV. Katalityczna ilosc platyny, wzglednie jej zwiazków.Pierwsza czesc dwuskladnikowej masy formier¬ skiej typu LTV polimerów siloksanowych stano¬ wia zwiazki wymienione w punktach I, II i IV. 40 Druga stanowi skladnik wymieniony w punkcie III jako czynnik usieciowania przestrzennego.Skladniki, wymienione w punkcie I, wzglednie mieszanina iskladników I, II i IV albo I, II, III i IV moze dla opóznienia procesu utwardzania w 45 temperaturze pokojowej zawierac przykladowo jony miedziowe ,/jon dwuwartosciowy/ w ilosci 2,61 do 75 czesci wagowych jonu miedziowego na jedna czesc wagowa platyny.Choc wulkanizacja mas polimerów siloksanowych 50 przy uzyciu jako katalizatora metali szlachetnych moze takze przebiegac w temperaturze pokojowej lub temperaturze ciala /tj. okolo 36°C/, to szcze¬ gólnie korzystna jest wulkanizacja w temperatu¬ rze lekko podwyzszonej. Czas termoutwardzania 55 katalizowanej mieszaniny w temperaturze 60—120°C wynosi jedna do szesciu godzin.Nalezy podkreslic, ze w procesie wulkanizacji nie powstaja zadne produkty uboczne tak, ze zbed¬ na jest dalsza obróbka termiczna. 60 Platyna, stanowiaca skladnik wymieniony w punkcie IV, stosowana dla katalizy reakcji pomie¬ dzy wodorem, zwiazanym z krzemem i grupami winylowymi, zwiazanymi z krzemem, wystepuje w postaciach powszechnie znanych dla tego procesu.M Moze tu byc zastosowana platyna metaliczna jako5 105 375 6 taka, wzglednie platyna naniesiona na nosniki, takie jak zel krzemionkowy, czy wegiel aktywny, wzglednie tez zwiazki platyny na przyklad kwas szesciochloroplatynowy, karbonylodwuchloroplaty- na PtCOCl2, wzglednie dwukarbonylodwuchloro- platyna Pt/CO/2Cl2.Dla sporzadzenia nosnika wedlug wynalazku mozna uzywac wszystkie wyzej wspomniane po¬ stacie platyny.Uzycie platyny jako katalizatora w postaci sta¬ rej sprawia, ze usieciowanie przestrzenne polimeru przebiega wolniej i jest trudniejsze do regulowa¬ nia, a ponadto latwiej moze byc przerwane, niz przy uzyciu tych samych katalizatorów w roz¬ tworze. Kwas szesciochloroplatynowy dla celów katalizy rozpuszcza sie w izopropanolu, a PtCOCl2 i Pt/CO/2Cl2 w winylopolisiloksanie, który zawie¬ ra 10 do 15!% molowych grup winylowych. Dla prawidlowej katalizy nalezy dodawac 0,1 czesci wagowych platyny na milion czesci wagowych zwiazków, wymienionych w punkcie I i II. Za¬ nieczyszczenia moga spowodowac zatrucie tak nik¬ lych ilosci katalizatora i dlatego dodaje sie 10—40 czesci wagowych platyny na milion. Dalsze zwiek¬ szanie ilosci katalizatora nie wplywa na przebieg reakcji.Nosnik wedlug wynalazku z masy formierskiej jest chemicznie nieaktywny w odniesieniu do nie- jonotwórczych lipofilowych, leczniczych srodków biologicznie czynnych. Nie jest tez trujacy dla zywych organizmów, nie jest wchlaniany i nie powoduje podraznien. Nosnik jest uniwersalny dla niejonotwórczych rozpuszczalnych w lipidach lecz¬ niczych srodków biologicznie czynnych i ich kom¬ binacji, przy pomocy których mozna przeprowa¬ dzac leczenie w niekorzystnych warunkach tak wewnatrz, jak i na zewnatrz organizmu czlowieka i zwierzecia.Nosnik wedlug wynalazku leczniczych srodków biologicznie czynnych na skutek jego specjalnej struktury przydatny jest do wytwarzania leków z niejonowymi rozpuszczalnymi w lipidach srodkami bilogicznie czynnymi, zawierajacymi w czasteczce wiazania nienasycone. Tu przykladowo mozna wy¬ mienic: 3Hmetoksy-19-nor-17ia-pregna-l,3,5/10/-dien-20-yn- -l'7-ol /mestranol/, etynyloestradiol, 3-cyklopentyloksy-17i(x-etynylo-l,3,5/10/-estatrien- -17|3-ol /cykloestrol/, 17a-etynylo-17(3-hydroksy-androsten-4-on-3, ,/ethi- steron/, 17|3-hydroksy-6a-metylo-17a-/l-propynylo/-andro- sten-4-on-3, /dimethisteron/, 17(3-hydroksy-17a-etyinylo-19-nor-androsten-4-on-3, /norethisteron/, 17(3-acetoksy-17a-etynylo-19-norandTOsten-4-on-3, /octan norethisteronu/, 17|3-hydroksy-17a-etynylo-19-nor-androsten-5/10/- -on-3, /norethynodrel/, 17P-hydroksy-17 loestrenolon/, 3(3,17|3-dwuacetoksy-17a-etynylo-estren-4 /dwuoctan ethinodiolu/, 17a-etynylo-19-nor-androsten-4-ol-17|3 /lynoestra- nol/, 3-cyklopentyloksy-17|3-acetoksy-l'7«-etynylo-estra- dien-3,5 /octan auinyestrolu/, dl-17|3-hydroksy-13(3-etyinylo-17a-etynylo-gonen-4- -on-3 /dl-norgestrel/, d-norgestrel, 17a-acetoksy-16-metyleno-4,6-pregnatrien-3, 20-dion, 17(3-hydiroksy-17a-etynylo-estratrien-4,9,ll-on-3 /noTgestrienon/, 17p-heptainoiloksy-17 tan noretisteronu/. 1C Nosnik leczniczych srodków biologicznie czyn¬ nych wedlug wynalazku ma ta zalete, ze nanie¬ siony na nim srodek biologicznie czynny o ilosci dokladnie skontrolowanej sam przez sie wydziela sie w bardzo malych dawkach, równomiernie, z opóznieniem.W ten sposób umozliwia sie osiagniecie w or¬ ganizmie jednolitego, stalego poziomu srodka bio¬ logicznie czynnego przez okreslony z góry czas, w którym takie oddzialywanie fizjologiczne jest po- zadane.Na nosnik leczniczych srodków biologicznie czyn¬ nych wedlug wynalazku nanosi sie srodek biolo¬ gicznie czynny w ilosci 10—80%, korzystnie w ilosci 30—551%.Dalsza wazna cecha nosnika wedlug wynalazku jest to, ze jego forma moze byc dowolnie wybra¬ na odpowiednio do sposobu i ilosci wymaganego wydzielania srodka leczniczego z nosnika oraz miejsca jego zastosowania, gdyz wulkanizacja u- zytych organopolisiloksanów jest mozliwa tak w otwartym, jak i zamknietym ukladzie, poniewaz wilgotnosc powietrza nie wplywa zaklócajaco ani na szybkosc procesu termoutwardzania, ani na je¬ go stopien.Pozadane srodki lecznicze z uzyciem nosnika wedlug wynalazku wytwarza sie w ten sposób, ze miesza sie skladniki ze srodkiem biologicznie czyn¬ nym i nastepnie w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze 40—120°C, wulkanizuje sie. Srodek leczniczy moze byc naniesiony na pod- 40 loze calkowicie, badz czesciowo.Jednakze srodek leczniczy moze takze skladac sie z jadra bogatego w srodek biologicznie czynny i ubogiej w ten srodek otoczki elastomerowej o do¬ wolnej grubosci, wzglednie odwrotnie otoczka ela¬ stomerowa moze zawierac srodek biologicznie czyn¬ ny, a jadro moze byc ubogie w ten srodek.Tego rodzaju uboga otoczke wokól jadra wzbo¬ gaconego w srodek biologicznie czynny z przewa¬ zajaca zawiesina srodka biologicznie .czynnego mo¬ zna uzyskac przykladowo przez krótkotrwale eks¬ trahowanie podloza z naniesionym leczniczym srod¬ kiem biologicznie czynnym przy pomocy wlasci¬ wego rozpuszczalnika, taikiego jak etanol i woda w stosunku 1:1.Srodki lecznicze moga znalezc zastosowanie w postaci protez w ciele, z których substancja czyn¬ na wydziela sie z opóznieniem.W specjalnych przypadkach mozna takze wstrzy¬ kiwac skatalizowane mieszaniny surowca elasto¬ merów i srodka biologicznie czynnego, które w u- stalonym miejscu oddzialywania wulkanizuja sie.Dla celów specjalnych moze takze byc korzy¬ stne zaopatrzenie nosnika srodków leczniczych w w nic powrotna z odpowiedniego materialu np. z105 375 8 jedwabiu chirurgicznego, w która zaopatruje sie odpowiedni aplikator.Nosnik srodka leczniczego w koniecznych przy¬ padkach moze skladac sie z jadra, wzbogaconego leczniczymi srodkami biologicznie czynnymi, to znaczy ze srodków biologicznie czynnych i materia¬ lów pomocniczych, które w elastomerach siliko¬ nowych nie sa wyraznie rozpuszczalne lub spra¬ wiaja, ze wydzielanie srodka biologicznie czynne¬ go z nosnika nastepuje w odpowiedniej ilosci oraz z otoczki, zbudowanej z elastomerów silikonowych typu LTV- Otoczka ta moze byc w mniejszym lub wiekszym stopniu nasycona substancja czynna le¬ ku.Srodki lecznicze, sporzadzone z udzialem nosni¬ ka wedlug wynalazku, moga byc implantowane do wlasciwego organu lub w innych miejscach ciala, gdzie pozadane jest dzialanie srodka leczniczego, lub tez moga byc wprowadzane do odpowiednich komór ciala. Dla lepszej lokalizacji w ciele nos¬ nik leku moze dodatkowo zawierac siarczan ba¬ ru.Na nosniki wedlug wynalazku mozna nanosic wiele leczniczych srodków biologicznie czynnych, które przy pomocy dotychczas znanego materialu nosnego nie mogly byc przyrzadzane, takich jak aplikatory wewnatrzpochwowe i wewnatrzmacicz- ne, zawierajace lecznicze srodki bilogicznie czyn¬ ne.Nosnik wedlug wynalazku moze takze sluzyc do wprowadzenia zasadniczej dawki srodków biolo¬ gicznie czynnych, a dalsze chwilowo konieczne pod¬ wyzszone dawkowanie moze miec miejsce na dro¬ dze doustnej lub pozajelitowej.Srodki lecznicze nanosi sie na nosnik przewaz¬ nie w postaci zawiesiny. Ciala stale z reguly sa pod wzgledem chemicznym bardziej stabilne niz roztwory i w ten sposób daja sie korzystniej wpro¬ wadzic do miejsca oddzialywania.Lecznicze srodki biologicznie czynne przewaznie w postaci suchej i sproszkowanej, rozdrabnia sie w celu uzyskania zawiesiny tak dlugo, az ich czastki osiagna wlasciwa dla uzyskania zawiesiny wielkosc ziarna /równomierna i mniej lub wiecej skomprymowana/, które otoczone elastomerami znajda sie w materiale nosnika. Im bardziej sro¬ dek leczniczy jest rozpuszczalny w wodzie, tym wieksze stosuje sie czastki. Przewaznie ich roz¬ miar waha sie od 2 do 500 [im.Nosnik, wedlug wynalazku, nadaje sie do stery¬ lizacji w nasyconej parze wodnej, pod zwiekszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 1,20°C, przy czym nie zachodza zadne niekorzystne zmiany.Srodki lecznicze, sporzadzone z udzialem nosni¬ ka wedlug wynalazku nie krusza sie podczas me¬ chanicznej obróbki, a takze nie ulegaja mecha¬ nicznemu uszkodzeniu podczas wprowadzania ich do ciala przy pomocy metalowych instrumentów, w tak -latwy sposób, jak to ma miejsce w przy¬ padku zastosowania w charakterze nosnika ela¬ stomerów, utwardzalnych w temperaturze pokojo¬ wej. Te ostatnie czesto zawieraja dla podniesienia ich wlasciwosci mechanicznych aktywne wypelnia¬ cze, które wykazuja dzialanie uboczne na srodki lecznicze.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. Sporzadza sie mieszanine naste¬ pujacych skladników: 5,5 g utartego na drobny proszek 17|3-aicetoksy-17ia-etynylo-estren-4-onu-3 /octan noretisteronu/ i 4,5 g masy formierskiej or- ganopolisilosiloksanowej, skladajacej sie z 75 czes¬ ci wagowych polidwumetylosiloksanu, posiadajace¬ go w zakonczeniu lancucha grupe winylowa, o lep¬ kosci 50 000 cSt w temperaturze 25°C, z 25 czesci wagowych kopolimeru o nastepujacym skladzie: 40% molowych jednostek Si02, 45% molowych jed¬ nostek /CH3/3Si0 5, 15% molowych jednostek Vi/CH3/2Si0 5, z 8 czesci wagowych skladnika wo- doro-krzemowego o nastepujacym skladzie: 16,6% molowych jednostek /CH3/3SiO0 5, 33,4% molowych jednostek /CH^SiO, 50% molowych jednostek CH3HSiO; oraz z 10 czesci na milion platyny, li¬ czonej na calosc mieszaniny, w postaci 2% roz¬ tworu kwasu szesciochloroplatynowego w izopro- panolu /wyzej wspomniane masy polimerów z ka¬ talizatorem platynowym stanowia mase formier¬ ska A/.Powyzsza wolna od powietrza mieszanine octa¬ nu noretisteronu z masa formierska organosiloksa- nowa formuje sie w cylindry zakonczone pólkula, o dlugosci 6 mm, srednicy 5 mm i promieniu wy¬ puklosci 2,8 mm. Ksztaltki wulkanizuje sie ogrze¬ wajac przez dwie godziny w temperaturze 110°C.Uzyskuje sie zgodna z matryca ksztaltke, zawie- rajaca octan noretisteronu przewaznie w postaci mikrokrysztalów. Ksztaltki po wysterylizowaniu pod cisnieniem pary wodnej w temperaturze 120°C w okresie jednej godziny maja twardosc 55 do 56 stopni w skali A. Shora i sa przeznaczone do im- plantacji.Przyklad II. Z 60,0 g bardzo drobno sprosz¬ kowanego D-13-etynylo-17a-etynylo-17(3-hydroksy- -gonen-4-onu-3 ,/D norgestrelu/ i 40,0 g opisanej w przykladzie I masy formierskiej A organopolisilo- 40 ksanowej sporzadza sie jednorodna, wolna od pe¬ cherzyków powietrza zawiesine. Formuje sie ja w cylindry o dlugosci 20 mm i srednicy 2,5 mm, i poddaje termoutwardzaniu przez dwie godziny w temperaturze 110°C. Uzyskane krysztalki sluza do 45 implantacji.Przyklad III. Miesza sie 54,0 g bardzo drob¬ no sproszkowanego etynyloestradiolu i 5,0 g siar¬ czanu baru z 41,0 g masy formierskiej. Masa for¬ mierska /B/ sklada sie z 75 czesci wagowych po- 50 lidwumetylosiloksanu o lepkosci 1000 cSt w 25°C, który w obu koncach lancucha posiada grupe wi¬ nylowa, z 25 czesci wagowych kopolimeru o naste¬ pujacym skladzie: 40% molowych jednostek Si02, 45% molowych jednostek /CH3/2SiO0j5, 15%, molo- 55 wych jednostek Vi/CH3/2SiO05, z 8 czesci wago¬ wych skladnika krzemowowodorowego, skladajace¬ go sie z 16,6% molowych jednostek /CHa/sSiOo^, 33,4% molowych jednostek /CH3/2SiO, 50,0% molo¬ wych jednostek CH3HSiO. Do masy formierskiej 60 dodaje sie platyny jako katalizatora w ilosci 10 na milion liczac na calosc, w postaci 2% roztworu kwasu szesciochloroplatynowego w izopropanolu.Calosc rozrabia sie na jednorodna zawiesine, któ¬ ra odpowietrza sie pod zmniejszonym cisnieniem f5 i nastepnie formuje sie w cylindry o dlugosci 20105 375 9 mm i srednicy 1,5 mm, wulkanizuje sie w okresie 2 godzin w temperaturze 110°C. Otrzymane krysz¬ talki stosuje sie do implantacji.Przyklad IV. Rozciera sie 58,0 g estradiolu z 42,0 g masy formierskiej /C/ organopolisiloksa¬ nowej. Masa ta sklada sie z 85 czesci wagowych polidwumetylosiloksanu, majacego w zakoncze¬ niach /obustronnych/ lancucha grupe winylowa, o lepkosci 1000 cSt w temperaturze 25°C; z 15 czesci wagowych kopolimeru o skladzie: 40% mo¬ lowych jednostek Si02, 45% molowych jednostek /CH3/3SiO05, 15% molowych jednostek Vi/CH3/2SiO05; z 4,5 czesci wagowych skladnika krzemowodorowego, skladajacego sie z 38% molo¬ wych jednostek Si02, 29% molowych jednostek /CH3/3SiO05 i 33% molowych jednostek /CH3/2HSiO0 5. Masa formierska jest katalizowana roztworem 2% kwasu chloroplatynowego w izo- propanolu. Stosunek platyny do masy formier¬ skiej, jak 10 do miliona. Dalsze postepowanie i zastosowanie, jak w przykladzie III.Przyklad V. Sporzadza sie mieszanine z na¬ stepujacych skladników: 20,0 g bardzo drobno sproszkowanego D-13-etylo-l'7a-etynylo-17j3-hydro- ksy-gonen-4-onu-3 /D-norgestrel/, 20,0 g wysoce rozdrobnionego dwutlenku krzemu i 60,0 g masy formierskiej organopolisiloksanowej, skladajacej sie z 75 czesci wagowych polidwumetylosilaksanu, posiadajacego w obu zakonczeniach lancucha gru¬ pe winylowa, o lepkosci 1000 cSt w temperaturze °C, z 25 czesci wagowych kopolimeru o skla¬ dzie: 40% molowych jednostek Si02, 45% molo¬ wych jednostek /CH8/2SiO05, 15% molowych jed¬ nostek Vi/CH3/2SiO05, z 8 czesci wagowych sklad¬ nika krzemowodorowego, skladajacego sie z 16,6% molowych jednostek /CHg/gSiOos, 33,4% molowych jednostek /CH3/2SiQo 5» 50% molowych jednostek CH3HSiO. Ponadto w charakterze kata¬ lizatora platynowego /10 na milion masy formier¬ skiej/ 1% roztwór Pt/CO/zCl2 w polidwumetylosi¬ loksanu o lancuchu otwartym, zawierajacym gru¬ py winylowe, przy czym grupy winylowe stano¬ wia 12% molowych. Poza tym na jedna czesc pla¬ tyny dodaje sic G cici:i v.Ts-owych jonów mie¬ dziowych /miedz dwuwartosciowa/. Calosc masy formierskiej okresla sie jako mase formierska D.Z wyzej wymienionej mieszaniny otrzymuje sie, jak w przykladzie I, przeznaczone do implantacji cylindryczne ksztaltki.Przyklad VI. 62,0 g octanu 17a-etynylo-19- -nortestosteronu /Norethisteron/ miesza sie z 38,0 g masy formierskiej organopolisiloksanowej /ma¬ sa E/, o skladzie: 75 czesci wagowych polidwume¬ tylosiloksanu, posiadajacej w obu zakonczeniach lancucha grupe winylowa, o lepkosci 50 000 cSt w °C; 25 czesci wagowych kopolimeru o skladzie: 40% molowych jednostek Si02, 45% molowych je¬ dnostek /CHg/sSiOos, 15% molowych jednostek Vi/CH3/2SiO0 5, 8 czesci wagowych skladnika krze¬ mowodorowego, zawierajacego 16,6% molowych jednostek /CH3/3SiO05, 33,4% molowych jednostek /CH3/2SiO, 50% molowych jednostek CH3HSiO; i jako katalizator 35 ppm platyny, liczac na calosc masy formierskiej. Platyne wprowadza sie w po- staci 1,5% roztworu Pt/CO/2Cl2 w dwumetylopoli- siloksanie, zawierajacym 15% molowych gruip wi¬ nylowych. Mieszanine przeprowadza sie w stan za¬ wiesiny i dalej postepuje sie tak, jak to opisano w przykladzie II.Przyklad VII. 20,0 g bardzo drobno sprosz¬ kowanego D-norgestrelu, w warunkach aseptycz- nych zawiesza sie w 54,0 g poiidwumetylosiloksa- nu /posiadajacego w obu zakonczeniach lancucha ii grupy winylowe/ o lepkosci 50 000 cSt w 25°C; 18,0 g kopolimeru o skladzie 40% molowych jed¬ nostek Si02, 45% molowych jednostek /CHs/^SiO05, % molowych jednostek Vi/CH3/aSiO0 5 i katali¬ zator platynowy w ilosci 10 ppm stosunku do . 54,0 g masy winylowych polidwumetylosiloksanów, w postaci 1% roztworu Pt/CH/2C12 w polimerze winylowym dwumetylosiloksanu, zawierajacym % molowych grup winylowych. Kazde 0,9 ml tej zawiesiny i 0,1 ml sterylnie przefiltrowanego u skladnika krzemowodorowego, który sklada sie z: 16,6% molowych jednostek /CHj/jSiOos, 33,4% mo¬ lowych jednostek /CH8/2SiO i 50,0% molowych je¬ dnostek CHsHSiO, poddaje sie dwugodzinnemu od¬ powietrzaniu pod cisnieniem zmniejszonym do 150 mm slupa rteci i nastepnie wprowadza sie do dwu¬ komorowej strzykawki. Skladniki w tak przygoto¬ wanej strzykawce tuz przed zastrzykiem zostaja wymieszane i preparat wstrzykuje sie do wybra¬ nego miejsca w organizmie, gdzie skatalizowany nosnik leku wulkanizuje sie.Przyklad VIII. Wyrabia sie, bardzo drobno sproszkowany progesteron z opisana w przykla¬ dzie VI masa formierska polisiloksanowa E na jednolita zawiesine. Z tej formuje sie kapturki pochwowe o srednicy 3 cm, grubosci 0,3 cm, pro¬ mieniu wybrzuszenia 1,5 cm i wysokosci 2 cm.Posiadaja one otwór, polozony w centrum kap¬ turka, o srednicy 8 mm. Tak uformowane kaptur¬ ki wulkanizuje sie przez okres 2 godzin w tempe¬ raturze 100°C. 40 Przyklad IX. Sporzadza sie zawiesine 18,0 g bardzo drobno sproszkowanego etynyloestradiolu w 82,0 g masy formierskiej organopolisiloksanowej o skladzie: 75 czesci wagowych polidwumetylosilo- ksanu, posiadajacego w zakonczeniach lancucha grupy winylowe, o lepkosci 50 000 cSt w tempera¬ turze 25°C; 25 czesci wagowych kopolimeru o skla¬ dzie: 40% molowych jednostek Si02, 45% molo¬ wych jednostek /CH3/3SiO05, 15% molowych jedno¬ stek Vi/CH3/2SiO0l5; 8 czesci wagowych skladnika krzemowodorowego, zawierajacego 16,6% molo¬ wych jednostek /CH3/dSiO0B, 33,4% molowych je¬ dnostek /CHg/gSiO, 50,0%' molowych jednostek CHjHSiO; oraz katalizator platynowy w ilosci 25 ppm liczac na calosc masy formierskiej. Platyne wpro¬ wadza sie w postaci 2% roztworu Pt/CO/gClg w polimerze dwumetyloisiloksanowym, posiadajacym grupy winylowe, które stanowia 10% molowych.Calosc stanowi mase formierska F. Zawiesine wy¬ lewa sie w warstwe grubosci 1,5 mm /ciezar ma¬ sy 300 mg/ na odtluszczona czesc podniebienna protezy zebowej i wulkanizuje sie przez 3 godzi¬ ny w temperaturze 80°C.Przyklad X. Rozciera sie 30,0 g octanu no- |5 rethisteronu z 70,0 g masy formierskiej organopo-11 105 375 12 lisiloksanowej F, opisanej w przykladzie IX. Za¬ wiesine umieszcza sie w formach, o ksztalcie cy¬ lindra, którego srednica wynosi 6 mm, calkowita dlugosc 15 mm. Cylinder zakonczony jest pólku¬ la, której promien wybrzuszenia wynosi 2,8 mm.Do formy wklada sie równiez wlókno ze stali V2A o srednicy 0,4 mm, która wystaje ponad for¬ me na wysokosc okolo 3 cm. Zawiesine ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze ,U20°C i otrzy¬ muje sie nosnik leczniczych srodków biologicznie czynnych, który przy pomocy powyzszych drutów ze stali V2A umieszcza sie w aparacie ortodoneyj- nym, uzywanym dla regulowania zgryzu lub po¬ dobnych celów i zaklada w jamie ustnej.Przyklad XI. 45,0 g octanu megestrolu mie¬ sza sie z 55,0 g masy formierskiej F, opisanej w przykladzie IX. Otrzymana zawiesine prasuje sie w formach cylindrycznych o srednicy 2,5 mm i dlugosci 4 mm, gdzie umieszcza sie równiez chi¬ rurgiczna nic jedwabna nr 2 /wedlug farmakopei europejskiej I/, która poza forma stanowi 8 cm petle. Tak przygotowana mase ogrzewa sie w tem¬ peraturze 90°C przez trzy godziny. Wulkanizaty umieszcza sie za posrednictwem wyzej wymienio¬ nej nici w polozeniu centralnym w formie cylin¬ drycznej o srednicy 3,5 mm i dlugosci 6 mm. Pu¬ sta przestrzen miedzy scianami cylindra, a ksztalt¬ ka wypelnia sie masa formierska organopolisilo- ksanowa, opisana w przykladzie VI /masa E/.Przez ogrzewanie 90 minutowe w temperaturze 100°C, uzyskuje sie nosnik octanu megestrolu z otoczka, pozbawiona leku. Ksztaltki z nicia po¬ wrotna sa przeznaczone do umieszczania wewnatrz macicy.Przyklad XII. 30,0 g octanu norethisteronu urabia sie na zawiesine z 24,0 g wysoce zdysper- gowanego dwutlenku krzemu i z 46,0 g masy for¬ mierskiej organopolisiloksanowej F, jaka opisano w przykladzie IX. Z masy tej formuje sie nic o przekroju 0,5 mm i wulkanizuje sie ja w tem¬ peraturze 110°C. Te nici razem z nicmi bawel¬ nianymi przerabia sie na tkanine szerokosci 2 cm i dlugosci 2,5 cm, która stosuje sie jako aplika- tor wewnatrzpochwowy. Tkanina ma w osnowie 12 nici na cm, przy czym oo trzecia nic jest krzemowym elastomerowym nosnikiem srodka bio¬ logicznego czynnego. Uzywa sie nici bawelnianych 0 ciezarze 17 g na 1000 m. Watek zawiera 8 nici na cm i sklada sie z nici bawelnianych 14 g na 1000 m. Tkanina, wydzielajaca octan norethistero¬ nu ma wplecione w osnowe 2 nici o grubosci 2 mm, które sluza jako nici powrotne.Przyklad XIII. Z masy formierskiej orga¬ nopolisiloksanowej F, jaka opisano w przykladach IX i XII oraz octanu norethisteronu sporzadza sie nici, które tka sie na plótno o wymiarach 2X2 cm.Na osnowe wypada 6 nici, na watek zas 4 na 1 cm. Na tak przygotowanej tkaninie, która po¬ nadto posiada wtkana nic bawelniana o grubosci 1,5 mm, umieszcza sie z obu stron 0,1 cm war¬ stwe waty wiskozowej. Z calosci zwija sie tam¬ pon pochwowy o dlugosci 2 cm i srednicy 1,5 cm, zwiazany wyzej wymieniona nicia bawelniana, która jednoczesnie stanowi nic powrotna.PTzyklad XIV. Z 50 czesci drobno sprosz¬ kowanego mestranolu i z 50 czesci wagowych ma¬ sy formierskiej organopolisiloksanowej E, opisa¬ nej w przykladzie VI uzyskuje sie przez walco¬ wanie warstwe o grubosci 1 mm, która wulkani- zuje sie przez 3 godziny w temperaturze 90°C. Z otrzymanej folii wycina sie kwalki o rozmiarach 15X30 mm, które przytwierdza sie centrycznie do kawalków folii poliamidowej /zachowujac równe odstepy/, pokrytej jednostronnie klejem poliakry- lowym. Kawalki te maja wymiar 25X45 mm. Po¬ zostajacy dookola pas folii, pokrytej klejem, oraz odwrotna strona folii, zawierajacej material nos¬ ny i hormony zostaje przykryta nachodzacymi na siebie, latwo usuwalnymi paskami pokrycia. Jako masa klejaca moze przykladowo posluzyc polimer mieszany kwasu akrylowego i akrylanu izooktylo- wego w stosunku molowym 6:94. Przylepce tego rodzaju sluza do dlugotrwalego oddzialywania mestranolem poprzez absorpcje skórna.Przyklad XV. Uciera sie jednorodna mase 45,0 g enantalu 17a-etynylo-19-nortestosteroinu, 8,0 g wysoce zdyspergowanego dwutlenku krzemu, 5,0 g siarczanu baru z 42,0 g masy formierskiej orga¬ nopolisiloksanowej A, opisanej w przykladzie I.Mieszanine wprowadza sie do form, które skla¬ daja sie z licznych kul, polaczonych ze soba i w rzucie poziomym tworza ksztalt litery Y. Ksztaltki wulkanizuje sie przez 3 godziny w temperaturze 60°C. Otrzymuje sie nosnik do umieszczania we- wnatrz macicy, który majac ogólna dlugosc 3,6 cm jest zbudowany nastepujaco: z centralnej kuli o srednicy 2,8 mm wychodza trzy okragle ramiona o róznej dlugosci i srednicy 1,4 mm, przechodzace w kule. Dwa z nich maja dlugosc 0,8 cm, wzgled- nie 1,2 om i przechodza w kule o srednicy 1,5, wzglednie 4,8 mm i tworza kat rozwarty do trze¬ ciego ramienia. Trzecie ramie sklada sie z okragle¬ go ramienia, zlozonego z 4 kul o srednicy 2,8 mim kazda, zakonczonego ksztaltka podobna do ziarna 40 fasoli, dlugosci 4,5 mm z centralnie polozonym o- tworem o srednicy 1 mm. Do tego oczka konco¬ wej /podobnej do fasoli/ czesci przywiazuje sie nic poliestrowa o- dlugosci 9 om, grubosci nr 2 EP I /Eurpean Pharmakopeia I/, która sluzy jako 45 wskaznik i nic powrotna aplikatora.Przyklad XVI. Sporzadza sie nosnik leczni¬ czego srodka biologicznie czynnego D-norgestrelu w ilosci 45,0 g z masy formierskiej A tak samo, jak w przykladzie XV i poslugujac sie taka sama )0 matryca. Kule koncowe o srednicy 1,5, wzglednie 4,8 mm, jak i 4 kule lancucha pokrywa sie war¬ stwa lakieru miedziowego grubosci 20 [xm. Lakier ten sporzadza sie z mikronizowanej miedzi elek¬ trolitycznej /60 czesci/ w roztworze zywicy poli- 5 winylidenowej. Na powyzszej warstwie osadza sie galwanicznie warstwe miedzi grubosci 150 jim. W ten sposób ksztaltki nosnika zostaja czesciowo pokryte miedzia i zawieraja jako substancje czyn¬ na D-norgestrel. Sa one przeznaczone do stosowa- nia domacicznego. Przed wprowadzeniem do ma¬ cicy podobnie, jak w przykladzie poprzednim, do ostatniego ogniwa zostaje przywiazana nic nylo¬ nowa, sluzaca jako wskaznik i nic powrotna.Przyklad XVII. Sporzadza sie nosnik z ma- sy organopolisiloksanowej tzw. masy A z przy-105375 13 14 kladu XV przy uzyciu opisanej w tym przykladzie matrycy, zawierajacy 55 czesci D-norgestrelu. Po¬ dobnie, jak w przykladzie XVI, nosnik zostaje za¬ opatrzony w nic wskazujaca i powrotna, która ja¬ ko nosnik zawiera 60 czesci wagowych etynylo- estradiolu. Nic powyzsza sporzadza sie z 40 czesci wagowych masy formierskiej E, opisanej w przy¬ kladzie VI. Uzyskane nici grubosci 0,5 mm wul¬ kanizuje sie przez dwie godziny w temperaturze 110°C. Kazda ksztaltka zostaje przez ostatnia jej czesc o ksztaltach podobnych do fasoli przywia¬ zana nicia powyzsza o dlugosci 9 cm w taki spo¬ sób, ze z centralnego otworu wychodzi nic o dlu¬ gosci 4 cm. Przy aplikacji tego urzadzenia, jego przedluzenie o ksztalcie ziarna fasoli jest umiej¬ scowione w szyjce macicy. Nosnik substancji bio¬ logicznie czynnej wraz z nicia jest poddany stery¬ lizacji w parze wodnej pod zwiekszonym cisnie¬ niem przez 30 minut i sterylnie zapakowany.Przyklad XVIII. Sporzadza sie jednorodna zawiesine z: 35 czesci wagowych estradiolu, 25 czesci wagowych wysoce zdespergowanego dwu¬ tlenku krzamu i 40 czesci wagowych masy for¬ mierskiej organopolisiloksanowej E, opisanej w przykladzie VI. Z tej zawiesiny formuje sie pier¬ scienie o srednicy zewnetrznej 6 cm i wewnetrz¬ nej 4,2 cm i wulkanizuje sie w temperaturze 110°C przez dwie godziny. Otrzymuje sie nosnik do sto¬ sowania pochwowego.Przyklad XIX. Sporzadza sie zawiesine 15 czesci wagowych octanu norethisteronu z 31 cze¬ sciami wagowymi wysoce zdespergowanego dwu¬ tlenku krzemu i 54 czesciami masy formierskiej organopolisiloksanowej E, opisanej w przykladzie VI. Z zawiesiny tej wyrabia sie pierscienie, jak podano w przykladzie XVIII, które wulkanizuje sie przez dwie godziny w 120°C. Nosniki te sa równiez przeznaczone do stosowania wewnatrzpo- chwowego.Przyklad XX. Z mieszaniny 10,0 g D-nor¬ gestrelu /bardzo drobno sproszkowanego/, 14,8 g laktozy i 0,2 g stearynianu magnezu sprasowuje sie w znany sposób, twarde dwuwypukle tabletki o wadze 25 mg, 3 mm srednicy i 3 mm promie¬ niu wybrzuszenia. Uzyskane tabletki zostaja na¬ stepnie umieszczone w ogrzanych do 100°C for¬ mach o srednicy 4 mm i promieniu wybrzuszenia takze 4 mm razem z opisana w przykladzie V zawiesina D-norgestrelu z wysoce zdyspergowa- nym dwutlenkiem krzemu i masa formierska organopolisiloksanowa E. Dzieki dosc szybkiemu poczatkowemu procesowi termoutwardzania tab¬ letki sa w formie dosc dobrze scentrowane. Za¬ wiesina jest wulkanizowana w 100°C przez dwie godziny. Otrzymane ksztaltki, zawierajace D-nor- gestrel sluza do wszczepiania.Przyklad XXI. Analogicznie, jak w przy¬ kladzie VI, wytwarza sie nosnik, zawierajacy octan norethisteronu. Po termoutwardzeniu nosnik ko¬ lejno zanurza sie na 90 minut w 96%-owyim eta¬ nolu, nastepnie na 30 minut w drugiej porcji eta¬ nolu o tym samym stezeniu, dalej na 60 minut w etanolu 70°/ w etanolu 50%-owym, wszystkie te fazy ekstrakcji odbywaja sie w temperaturze pokojowej. Po wy¬ suszeniu nosników, zatrzymujacych rozcienczony etanol sa one sterylizowane para wodna pod zwiekszonym cisnieniem przez 30 minut. W ten sposób uzyskuje sie nosnik octanu norethisteronu, o ubogiej w substancje biologicznie czynna otocz¬ ce i bogatym jadrze, przeznaczony do wszczepia¬ nia.Przyklad XXII. Nosnik leczniczych srodków biologicznie czynnych, podobny w rzucie pozio¬ mym do litery Y, przeznaczony na aplikator ma¬ ciczny, zawierajacy równomierna zawiesine D-nor¬ gestrelu, zostaje tak, jak w przykladzie XVI, po- kryty miedzia w czesci, zawierajacej kule konco¬ we i kule lancucha. Dodatkowo w tym nosniku naklada sie galwanicznie srebro /warstwa 50 [Am/ na miedz na kuli o srednicy 4,8 mim, jak i przed¬ ostatnia kule, poprzedzajaca zakonczenie o ksztal- cie nasiona fasoli. PL