Przedmiotem wynalazku jest nosnik farmaceutyczny o dlugotrwale utrzymujacej sie wlasciwosci regularne¬ go i równomiernego uwalniania substancji czynnej leku.Wiadomo, ze elastomery organopolisiloksanowe nadaja sie do stosowania jako substancje nosne preparatów leczniczych, przeznaczonych do przebywania przez dluzszy czas w zywym organizmie, poniewaz w tych warunkach nie ulegaja ani rozkladowi ani resorpcji i w porównaniu z innymi syntetycznymi polimerami sa dobrze znoszone przez tkanki.Zawarte w elastomerach organopolisiloksynowych niejonowe, rozpuszczalne w tluszczach substancje czynne srodków leczniczych, wydzielaja sie przewlekle z materialu nosnikowego (Kinel i inni, Steroids 11 (5), 675-680 (1968), Dzuik i Cook, Endocrinology 78, 208-211 (1966), Garrett i Chemburkar, J. Pharm. Sci. 57, 1401-1409(1968).Niejonowe, lipofilowe substancje czynne leków sa rozpuszczalne w elastomerach organopolisiloksanowych, przy czym ilosc rozpuszczona zalezy od rodzaju grup organicznych w organopoSisiloksanach i od typu elastomeru silikonowego. Ponadto predkosc, z jaka nosnik na osnowie kauczuku silikonowego wydziela substancje czynna leku, zalezy zasadniczo od jego skladu. Podstawniki organiczne w stosowanym polisiloksanie musza byc tak dobrane, aby wskutek obecnosci polimeru w organizmie nie wystapily zadne niepozadane dzialania uboczne.Stosowanie elastomerów organopolisiloksanowych jako nosników leków o postaci stalej i o dajacym sie kontrolowac wydzielaniu substancji czynnej leku jest znane (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 279 996, brytyjski opis patentowy nr 998 794 i opisy patentowe RFN nr nr DT OS 1 912 343, 1 900 196 i1 467 861).Do wytwarzania nosników substancji czynnej leku stosuje sie nastepujace skladniki surowcowe elastome¬ rów organopolisiloksanowych.Termoutwardzalne organopolisiloksany, które nalezy wulkanizowac za pomoca katalizatorów utwardzania na osnowie nadtlenku, takiego jak nadtlenek benzoilu lub nadtlenek dwu—p—chlorobenzoilu, w temperaturze okolo 200°C, i które wymagaja nastepnej obróbki termicznej. Organopolisiloksany te mozna wytwarzac wedlug opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 541 137^ 2 890 188, 2 723 966, 2 863 846 13 002 951.2 90082 Nadto stosuje sie organopolisiloksany typu RTV/room temperature vulcanising - wulkanizuja.ee w tempe¬ raturze pokojowej/ o zablokowanych koncowych grupach hydroksylowych, utwardzajace sie do elastomeru po. dodaniu srodków sieciujacych w obecnosci katalizatorów utwardzania w temperaturze pokojowej wobec dostepu wilgoci z powietrza. Typowymi katalizatorami utwardzania sa sole metaliczne kwasów karboksy Iowyeh, zwlasz¬ cza sole cyny, takie jak heptanokarboksylan cyny i etylopentanokarboksylan cynawy.Poza tym stosuje sie tak zwane jednoskladnikowe masy kauczuku silikonowego, które ulegaja utwardzeniu w temperaturze pokojowej wobec dostepu wilgoci z powietrza bez udzialu dalszych dodatków. Tejednoskladni¬ kowe masy zawieraja glównie organopolisiloksany o dwóch koncowych grupach acyloksylowych, takich jak grupy acetoksylowe, które przy dostepie wilgoci z powietrza hydrolizuja, tworzac trójfunkcyjne jednostki siloksanowe i oddzialywuja w polimerze jako srodek sieciujacy, powodujacy utworzenie elastomerów. Organopo- lisiloksyny te mozna wytwarzac wedlug opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 927 907 i 3 035 016 oraz brytyjskich opisów patentowych nr nr 798 669 i 804 199.Te elastomery polisiloksanowe otrzymuje sie z liniowych organcpolisiloksanów na drodze utwardzania na goraco i wylacznie jako zwulkanizowane we wstepnie uformowanej postaci stosuje do wytwarzania nosników substancji czynnej leków. Wulkanizacja tych organopolisiloksanów razem z substancjami czynnymi leku jest niemozliwa, gdyz w koniecznej do wulkanizacji wysokiej temperaturze i przy stosowaniu katalizatorów nadtlen- kowych substancje czynne leków sa prawie bez wyjatku nietrwale.Nosniki substancji czynnej leku, sporzadzone*z kauczuku silikonowego, stosowane do wyrobu kapsulek sa znane /por. Folkman i Long, JSR, tom VI, nr 3, 139-142 (1966), Dzuik i Cook, Endocrinology 78, 208-211 (1966), Sundaram i Kincl, Steroids12 (4), 505-513 (1970) i Croxatto i inni, Amer. J. Obstet. Gyn. 105, 1135-1138(1969)/. 4 Nosniki te wytwarza sie, zaklejajac waz z kauczuku silikonowego, wypelniony substancja czynna leku. Do zaklejania stosuje sie zwykle jednoskladnikowa mase kauczuku silikonowego, utwardzajaca sie w temperaturze pokojowej. Takie nosniki w postaci kapsulek nie moga byc jednak bezblednie powtarzalnie wytwarzane w duzych ilosciach sposobem wedlug opisu patentowego RFN DT OS nr 1 912 343. Te nosniki substancji czynnych leków, wytworzone z weza z kauczuku silikonowego przez zaklejenie klejem silikonowym RTV maja te wade, ze nie udaje sie osiagnac za ich pomoca zadanej wysokiej, dlugotrwalej regularnosci wydzielania leku z nosnika. Podczas uzytkowania zmniejsza sie gestosc upakowania substancji czynnej leku we wnetrzu kapsulki i równoczesnie obserwuje sie wyrazny spadek stosunkowo nieregularnie wydzielanej porcji leku. Nieregularnosc wydzielania porcji leku powodowana jest równiez tym, ze jako nosnik sa stosowane lacznie dwa* strukturalnie rózne typy kauczuku silikonowego. Zwykle stosuje sie kleje silikonowe RTV, które w temperaturze pokojowej i przy obecnosci wilgoci z powietrza utwardzaja sie, odszczepiajac kwas octowy. Kwas octowy, powstajacy jako produkt uboczny wulkanizacji, moze wchodzic w niepozadane reakcje z substancja czynna leku. Dalsza wada opisanych kapsulek jest to, ze nosnik z elastomeru silikonowego wykazuje slabe wlasnosci mechaniczne w miejscach sklejenia.Samych mas jednoskladnikowych z kauczuku silikonowego RTV nie mozna stosowac dlatego, ze przy grubosci warstwy, koniecznej do zastosowania w nosnikach leków, nie daja sie one wulkanizowac w wyznaczo¬ nym czasie, przy czym toksyczne produkty uboczne procesu wulkanizacji niepozadanie dlugo oddzialywuja na wulkanizat i substancje czynne leków w obecnosci tych produktów ubocznych czesto okazuja sie nietrwale.Przy uzyciu dwuskladnikowych mas kauczuku silikonowego typu RTV, utwardzajacych sie w temperatu¬ rze pokojowej do elastomerów, mozna nosniki farmaceutyczne, uksztaltowane matrycowo wytwarzac w tech¬ nicznie latwy sposób, jednakze nie w dowolnej postaci, gdyz mieszanki dwuskladnikowe kauczuku silikonowego RTV utwardzaja sie do elastomerów tylko w obecnosci wilgoci z powietrza. Natomiast wiele ze stosowanych jako przyspieszacze wulkanizacji soli metali kwasów karboksylowych dziala na zywy organizm toksycznie i tak samo dzialaja wytworzone przy ich udziale wulkanizaty typu RT\/.Wulkanizaty z kauczuku silikonowego mozna wytwarzac w zakresie twardosci 20—90Shore A. Wulkaniza¬ ty o zakresie twardosci 45-70 Shore A, jak wiadomo, maja najkorzystniejsze wlasciwosci mechaniczne. Elasto¬ mery, otrzymane z dwuskladnikowych mieszanin kauczuku silikonowego, maja jednak twardosc, wynoszaca tylko 27—28 Shore A. Juz przy lekkim do sredniego mechanicznym dzialaniu nosniki leku z wulkanizatów RTV krusza sie. Wraz z utrata poczatkowej postaci nosnika idzie w parze niekorzystnie przyspieszone uwalnianie substancji czynnej leku z substancji nosnej. Ponadto objetosciowo duze nosniki leku na osnowie kauczuku silikonowego typu RTV maja sklonnosc do depolimeryzacji wewnatrz nosnika, co pociaga za soba zmniejszenie mechanicznej wytrzymalosci calego nosnika. W celu polepszenia wlasciwosci mechanicznych sporzadza sie w elastomerze zawiesine aktywnych wypelniaczy, takich jak koloidalny dwutlenek krzemu itp. Wypelniacze absorbuja czesto substancje czynna leku i tym samym wplywaja niekorzystnie na regularnosc wydzielania leku z nosnika. Wydzielanie leku z wulkanizatów RTV w porównaniu z wydzielaniem leku ze zwulkanizowanych na90082 3 goraco produktów z kauczuku silikonowego zachodzi czesto w tak wysokich dawkach, ze wytworzenie nosników leków do przewleklego dzialania o równomiernym uwalnianiu substancji czynnej leku nie jest w ogóle mozliwe.Stwierdzono, ze odpowiedni nosnik farmaceutyczny mozna otrzymac na osnowie elastomerów silikono¬ wych, jesli jako substancje nosna zastosuje sie tworzywo silikonowe,stosowane dotychczas w innych dziedzinach.Nosnik farmaceutyczny o dlugotrwale utrzymujacej sie wlasciwosci regularnego i równomiernego uwalnia¬ nia substancji czynnej leku na osnowie elastomerów silikonowych zawiera wedlug wynalazku jako substancje nosna elastomer silikonowy z grupy wulkanizowanych w lekko podwyzszonej temperaturze (typu LTV- Iow temerature vulcanising), otrzymywany z liniowych organopolisiloksanów, zawierajacych wiazania alkenylowe i wiazania Si-H, na drodze wulkanizacji w obecnosci katalizatorów z metali szlachetnych lub zwiazków metali szlachetnych, korzystnie w obecnosci platyny lub zwiazków platyny, przy czym w zaleznosci od rodzaju i ilosci grup funkcyjnych worganopolisiloksanach otrzymany elastomer stanowi elastomer czysty lub zawierajacy zywice organosiloksanowa.Korzystnie nosnik wedlug wynalazku zawiera jako substancje nosna elastomer silikonowy, skladajacy sie zasadniczo z 85—95 czesci wagowych liniowego polimeru dwumetylopolisiloksanowego o co najwyzej 0,5% molowych konstytucyjnych jednostek metylowinylosiloksanowych i odpowiednio z 15—5 czesci wagowych srodka sieciujacego z dwumetylopolisiloksanu o ciezarze czasteczkowym rzedu 500—1000, zawierajacego 1—3 wiazan Si—H w czasteczce, wulkanizowany w podwyzszonej temperaturze w obecnosci katalitycznych Mosci metalu szlachetnego lub soli metalu szlachetnego.Chociaz wulkanizacja liniowych organopolisiloksanów w obecnosci katalizatorów z metalu szlachetnego lub zwiazków metalu szlachetnego moze nastepowac równiez w temperaturze pokojowej lub w temperaturze ciala, to jednak wulkanizacja w lekko podwyzszonej temperaturze przebiega szczególnie korzystnie. Czas wulkanizacji katalizowanej mieszaniny wynosi 1—6 godzin w temperaturze 40—120°C.W celu sporzadzenia nosników wedlug wynalazku szczególnie nadaje sie elastomer dwumetylopolisiloksa¬ nu, zawierajacy srednio 1,98—2,02 jednowartosciowych grup weglowodorowych na jeden atom krzemu i nie wiecej niz 0,5% molowych jednostek metylowinylosiloksanowych. Elastomer dwumetylopolisiloksanowy typu LTV jest nieaktywny wzgledem niejonowych lipofilowych substancji czynnych leków, nietoksyczny dla zywego organizmu, tolerowany i nie absorbowany przez ten organizm.Nosniki leków wedlug wynalazku nadaja sie jako nosniki niejonowych, lipof iIowych substancji czynnych srodków leczniczych i ich kompozycji z hormonami, prostaglandyna, witaminami, antybiotykami, srodkami zapobiegajacymi ciazy i srodkami plemnikobójczymi, za pomoca których mozna leczyc lub sterowac nowo czynnymi niepozadanymi warunkami w organizmie ludzkim lub zwierzecym.Nosniki farmaceutyczne wedlug wynalazku odznaczaja sie tym, ze ze wzgledu na swoja szczególna budowe rozpuszczaja niejonowe rozpuszczalne w tluszczach substancje czynne srodków leczniczych w wyjatkowo wyso¬ kich stezeniach i moga wprowadzona do ciala substancje czynna leku wydzielac w ilosci dokladnie kontrolo¬ wanej, nawet w najmniejszej dawce w sposób równomiernie przedluzony, wskutek czego umozliwia sie w zywym organizmie utrzymywanie jednolitego i stalego poziomu substancji czynnej w ciagu z góry okreslonego czasu, w ciagu którego pozadane jest fizjologiczne dzialanie.Dalsza wazna zaleta nosników wedlug wynalazku jest to, ze mozna dowolnie dobierac ich postac. Postac ta zalezy wylacznie od rodzaju i ilosci podawanego leku i musi tylko zapewniac wydzielanie z nosnika pozadanej dawki leku oraz wydzielenie jej w okreslonym miejscu. Wulkanizacja bowiem stosowanych w nosniku wedlug wynalazku organopolisiloksanów zachodzi niezaleznie od obecnosci wilgoci i tlenu z powietrza i moze przebiegac równiez w formach zamknietych.Srodki lecznicze sporzadza sie na osnowie substancji nosnej w ten sposób, ze surowce do wytworzenia elastomeru miesza sie wstepnie z substancja czynna leku i nastepnie wulkanizuje w podwyzszonej temperaturze, korzystnie 40—120°C. Leki sa wówczas wbudowane calkowicie lub czesciowo po uksztaltowaniu matrycowym, lub stanowia roztwory substancji czynnych leku w elastomerach. Leki moga tez skladac sie z rdzenia, zawierajacego substancje czynna i z zewnetrznej ubogiej w substancje czynna otoczki z elastomeru i silikonowego o dowolnej grubosci warstwy, albo tez odwrotnie moga skladac sie z rdzenia o niklej zawartosci substancji czynnej, otoczonego warstwa o skladzie: substancja czynna leku — elastomer. Otoczke o niklej zawartosci substancji czynnej na rdzeniu, wzbogaconym zawarta przewaznie w postaci zawiesiny substancje czynna, otrzymuje sie na przyklad przez krótkotrwala ekstrakcje alkoholem leków wbudowanych po ksztaltowaniu matrycowym. Preparaty lecznicze mozna wytwarzac równiez w postaci urzadzen protetycznych, z których substancja czynna wydzielana jest przewlekle. Mozna równiez wprowadzac katalizowane mieszaniny skladników surowcowych elastomeru i substancji czynne} droga wstrzykiwan i wulkanizowac we wstepnie okreslonym miejscu oddzialywania.4 90082 Do specjalnych celów moze okazac sie korzystne zaopatrywanie nosnika leku w nic wyciagowa i odpowied¬ niego materialu, na przyklad jedwabiu chirurgicznego i wprowadzanie go do odpowiedniej postaci aplikowanego leku.Nosnik leku moze w razie potrzeby skladac sie równiez z rdzenia, wzbogaconego w substancje czynna Jeku, skladajacego sie z jednej lub kilku substancji czynnych i srodków pomocniczych, które sa niezauwazalnie rozpuszczalne w elastomerach silikonowych albo powoduja uwalnianie substancji czynnej z nosnika leku w zadanej ilosci, oraz z umieszczonej ponad tym rdzeniem otoczki z elastomeru silikonowego LTV, ubogiej w substancje czynna lub tez wzbogaconej w substancje czynna.Preparaty lecznicze, zawierajace nosnik wedlug wynalazku, mozna wszczepiac zarówno w organie, w którym ma nastapic skutek leczenia, jak i w innych miejscach ciala, w których jest pozadane dzialanie, powodowane lekiem. W celu lepszego umiejscowienia wciele, wszczep moze zawierac niewielka ilosc siarczanu baru.Dzieki nosnikowi wedlug wynalazku mozna wprowadzac z dobrym skutkiem wiele substancji czynnych leków, które w odpowiednich postaciach preparatów leczniczych, takich jak leki do stosowania domacicznego lub dopochwowego, nie nadawaly sie do stosowania za pomoca dotychczas znanych i stosowanych nosników.Nosnik wedlug wynalazku mozna tez stosowac do wprowadzania podstawowej dawki leku, a dodatkowo, okresowo potrzebne wyzsze dawki, mozna wprowadzac droga stosowania doustnego lub pozajelitowego.Z substancji czynnych leków mozna sporzadzac zawiesiny lub roztwory w nosniku. Substancje stale sa z reguly bardziej trwale chemicznie niz roztwory, a tym samym korzystniej mozna je doprowadzac do miejsca aplikacji. W celu sporzadzenia zawiesiny substancje czynne, korzystnie w suchej, sproszkowanej postaci, przetwa¬ rza sie tak, ze aby równomiernie rozprowadzone i rozproszone z zachowaniem optymalnej dla celu stosowania granulacji, albo mniej lub wiecej zbite, byly zawarte w nosniku i otoczone elastomerem. Im bardziej rozpuszczal¬ na w wodzie jest substancja czynna leku, tym wieksze dobiera sie czastki. Korzystna wielkosc czastki wynosi 2-500 jLtm.W przypadku, gdy za pomoca nosnika leku trzeba dostarczyc substancje czynne o wysokiej czynnosci fizjologicznej, które musza byc wydzielane w calkowicie równomiernych, wyjatkowo malych ilosciach, wówczas nosnik wytwarza sie tak, aby substancja czynna leku znajdowala sie w nim wylacznie w postaci rozpuszczonej. - Nosniki leków wedlug wynalazku daja sie sterylizowac w nasyconej sprezonej parze wodnej w temperatu¬ rze 120°C bez zadnych niepozadanych zmian.Preparaty lecznicze, zawierajace nosnik wedlug wynalazku z elastomerów silikonowych LTV, nie krusza sie przy mechanicznym dzialaniu i przy wprowadzaniu do organizmu za pomoca metalowych instrumentów nie daja sie tak latwo uszkadzac, jak nosniki leków na podstawie elastomerów RTV, do których czesto, w celu polepszenia wlasciwosci mechanicznych, trzeba dodawac aktywne wypelniacze z ich niekorzystnymi wlasciwos¬ ciami wzgledem srodka leczniczego.Wedlug znanych sposobów (np. z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 823 218) masy dwuskladnikowe kauczuku silikonowego LTV sporzadza sie analogicznie, jak w podanych nizej recepturach 1—3.Receptura 1. 89,3% wagowych dwumetylopolisiloksanu o krancowo usytuowanych jednostkach metylosili- lowych i o 0,3% molowych jednostek metylowinylosiloksanowych (skladnik A), wytworzonego z szesciometylo- dwusiloksanu, oktylometylocyklotetrasiloksanu i z cyklicznych tetramerów metylowinylopolisiloksanu, a wyka¬ zujacego w temperaturze 25°C lepkosc 500 cSt, miesza sie z 10,7% wagowymi skladnika sieciujacego, zawieraja¬ cego 2,5% molowych jednostek organo—H—silanylowych (skladnik B), wytworzonego z metylodwuchlorosilanu i dwumetylodwuchlorosilanu na drodze hydrolizy, a wykazujacego w temperaturze 25°C lepkosc 150cSt, oraz z 4.10"5 czesci wagowych katalizatora platynowego, wytworzonego z 1 czesci wagowej szesciowodzianu kwasu szesciochloroplatynowego w 10 czesciach wagowych alkoholu oktylowego na drodze 16 godzinnego ogrzewania w temperaturze 80°C.Otrzymana mieszanina, wylana na czysta powierzchnie, utwardza sie po uplywie 24 godzin w temperaturze pokojowej do postaci przezroczystego elastomeru, nie zawierajacego pecherzyków.Receptura 2. Analogicznie, jak w recepturze 1, 100,0 czesci wagowych skladnika A o lepkosci 10000cSt (w temperaturze 25°C) miesza sie z 10,0 czesciami wagowymi sieciujacego skladnika B oraz z taka sama, jak w recepturze 1, iloscia katalizatora i pozostawia do zwulkanizowania.Receptura 3. Analogicznie, jak w recepturze 1, 89,0 czesci wagowych skladnika A o lepkosci 300.000 cSt . (w temperaturze 25°C), 10,0 czesci sieciujacego skladnika B i 4.10^ czesci wagowych katalizatora, omówionego w recepturze 1, miesza sie razem i poddaje wulkanizacji na powietrzu.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sklad i zastosowanie nosnika wedlug wynalazku do sporzadzania preparatów leczniczych.90082 5 Przyklad I. Wytwarza sie pozbawiona pecherzyków powietrza zawiesine z 0,8 g najsubtelniej zmikro- nizowanego octanu cyproteronu i 9,2 g dwuskladnikowej masy kauczuku silikonowego LTV, wytworzonej analogicznie, jak podano wyzej w recepturze 1-3, a skladajacej sie z 89-91% liniowych dwumetylopolisiloksa- nów, zawierajacych najwyzej 0,5% molowych jednostek metylowinylosiloksanowych i z 9-11%dwumetylopolisi- loksanów, zawierajacych wiazania Si-H, o ciezarze czasteczkowym 500-1000, które w czasteczce moga zawierac do 3 wiazan Si-H i katalizowanej platyna lub zwiazkami platyny, takimi jak kwas szesciochloroplatyno- wy. Zawiesine wylewa sie do form w ksztalcie cylindra z umieszczonymi na koncach pólkulami o calkowitej dlugosci 6 mm, srednicy cylindra 5 mm i promieniu krzywizny pólkul 2,8 mm. Nastepnie prowadzi sie wulkanizacje droga 5-godzinnego ogrzewania w temperaturze 100°C. Otrzymuje sie nosniki leków z wbudowa¬ nym, glównie mikrokrystalicznym octanem cyproteronu. Po sterylizacji w sprezonej parze wodnej wciagu 1 godziny w temperaturze 120°C nosniki wykazuja twardosc 53—55 Shore A i nadaja sie do implantacji.Przyklad II. Rozciera sie na pozbawiona pecherzyków powietrza zawiesine 10,0 g zmikronizowanego progesteronu z 90,0 g dwuskladnikowej masy kauczuku silikonowego LTV, wytworzonej analogicznie, jak podano wyzej w recepturze 1—3, a skladajacej sie z 85—89% dwumetylopolisiloksanu, zawierajacego najwyzej 0,5% molowych jednostek metylowinylosiloksanu, 5—6% dwumetylopolisiloksanu o wiazaniach Si—H i z 5—10% dzialajacego sieciujaco i wzmacniajaco dwumetylopolisiloksanu o postaci zywicy i o co najwyzej 1,2% molowych jednostek metylowinylosiloksanu i katalizowanej kompleksowym zwiazkiem platyny z etanolem. Zawiesine te wlewa sie do form w ksztalcie cylindra z umieszczonymi na koncach pólkulami o calkowitej dlugosci 8 mm, srednicy cylindra 5,5 mm i promieniu krzywizny pólkuli 3,0 mm, po czym wulkanizuje sie droga 5-godzinnego ogrzewania w temperaturze 80°C. Nastepnie nosniki progesteronu ekstrahuje sie w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze pokojowej za pomoca 96% etanolu. Nosniki leku po 1-godzinnej sterylizacji w sprezonej parze wodnej w temperaturze 120°C wykazuja twardosc 57—58 Shore A i nadaja sie do implantacji.Przyklad III. 5,0 g octanu megestrolu o wielkosci ziarna srednio 100 /im rozciera sie na pozbawiona pecherzyków powietrza zawiesine z 95,0 g dwuskladnikowej masy kauczuku silikonowego LTV, omówionej w przykladzie I. Zawiesine prasuje sie w cylindrycznych formach o srednicy 2,5 mm i dlugosci 4 mm z wlozona nitka chirurgicznego jedwabiu o grubosci 1,5—4 EP I (Europejska Farmakopea I), która poza forma tworzy petle 0 dlugosci 8 cm, przeznaczona jako nic zwrotna. Nastepnie prowadzi sie wulkanizacje droga 3-godzinnego ogrzewania w temperaturze 100°C. Otrzymane wulkanizaty umieszcza sie przy pomocy nici zwrotnych w centrum cylindrycznych form o srednicy 3,5 mm i dlugosci 6 mm. Pozostajace w tych formach puste przestrzenie wypelnia sie pozbawiona pecherzyków powietrza dwuskladnikowa masa kauczuku silikonowego LTV. Przez 3-godzinne ogrzewanie do temperatury 100°C wulkanizuje sie pozbawiona leczniczej substancji czynnej oslonke na nosniku z elastomeru silikonowego, zawierajacym octan megestrolu. Nosniki leku po 1-godzinnym ogrzewaniu w sprezonej parze wodnej w temperaturze 120°C wykazuja twardosc 51—53 Shore A i nadaja sie do stosowania domacicznego.Przyklad IV. 2,0 g najsubtelniej zmikronizowanego d—norgestrelu rozciera sie z 98,0 g dwuskladni¬ kowej masy kauczuku silikonowego LTV, omówionej w przykladzie II. Ziwiesine odpowietrza sie wciagu 1 godziny pod cisnieniem 200 mm Hg, po czym prasuje w cylindrycznych formach o srednicy 3,5 mm i dlugosci 8 mm z centralnie umieszczona nicia z jedwabiu chirurgicznego o grubosci 2 EP I, która do formy wprowadzona jest na dlugosc 6 mm, a poza forma 10 cm. Zawiesine wulkanizuje sie przez 2-godzinne ogrzewanie w temperatu¬ rze 120°C. Otrzymuje sie nosniki leku, zawierajace rozpuszczony d—norgestrel, które po sterylizacji w sprezonej parze wodnej nadaja sie do stosowania domacicznego.Przyklad V. Zawiesine z 15 0 g najsubtelniej zmikronizowanego octanu cyproteronu i 5,0 g drobno straconego siarczanu baru w 80,0 g omówionej w przykladzie I dwuskladnikowej masy kauczuku silikonowego LTV wulkanizuje sie wdwuwypuklych formach o dlugosci 18 mm, szerokosci 10,5.mm i maksymalnej grubosci 4 mm przez 3-godzinne ogrzewanie do temperatury 120°C. Produkty wulkanizacji sterylizuje sie wciagu 1 godziny w sprezonej parze wodnej w temperaturze 120°C, po czym stanowia nosniki leków do implantacji.Przyklad VI. Wytwarza sie równomierna zawiesine z 10,0 g sterylizowanego, najsubtelniej zmikroni¬ zowanego d—norgestrelu w warunkach aseptycznych i z 81,0 g sterylnie saczonego, zawierajacego grupy metylo- winylosiloksanowe dwumetylopolisiloksanu jako jednego ze skladników omówionej w przykladzie I dwuskladni¬ kowej masy kauczuku silikonowego LTV. Po 0,9 ml tej zawiesiny i 0,1 ml równiez sterylnie saczonego drugiego skladnika dwuskladnikowej masy kauczuku silikonowego LTV (katalizator platynowy w mieszaninie z dwumety- lopolisiloksanem, zawierajacym wiazania Si—H) po 1-godzinnym odpowietrzaniu pod cisnieniem 200 mm Hg wprowadza sie do dwukomorowych strzykawek injekcyjhych. Obydwa skladniki tak sporzadzonego preparatu mozna zmieszac na krótko przed zastrzykiem, przy czym katalizowana zawiesina, zawierajaca lecznicza substancje czynna, ulega wulkanizacji w organizmie na okreslonym miejscu.6 90082 Przyklad VII. 15,0 g octanu cyproteronu o sredniej wielkosci czasteczek 100 jum przerabia sie na jednorodna zawiesine z 85,0 g dwuskladnikowej masy kauczuku silikonowego LTV, omówionej w przykladzie I.Zawiesina ta napelnia sie formy w ksztalcie cylindra z zakonczeniami w postaci pólkul o promieniu krzywizny 2,8 mm, o srednicy cylindra 5,5 mm i calkowitej dlugosci 15 mm i prowadzi w tych formach wulkanizacje droga 3-godzinnego ogrzewania do temperatury 120°C. Produkt wulkanizacji ekstrahuje sie w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze , pokojowej za pomoca 96% etanolu. Po wysuszeniu etanolu sterylizuje sie nosniki leków wciagu 1 godziny za pomoca sprezonej pary wodnej w temperaturze 120°C. Otrzymuje sie nosnik leku o oslonce ubogiej w octan cyproteronu i jadrze wzbogaconym w octan cyproteronu. Nosnik ten nadaje sie do implantacji.Przyklad VIII. Mieszanine 10,0g najsubtelniej zmikronizowanego d—norgestrelu, 14,8g cukru mlekowego i 0,2 g stearynianu magnezu prasuje sie na tabletkarce w znany sposób na dwuwypukle tabletki o ciezarze 25 mg, srednicy 3 mm i promieniu krzywizny 3 mm. Tabletki wprowadza sie do metalowych, wstepnie ogrzanych do temperatury 120°C form w ksztalcie cylindra z zakonczeniami w postaci pólkul o promieniu krzywizny 3 mm, srednicy 6 mm i calkowitej dlugosci 8 mm, wraz z omówiona w przykladzie I dwuskladnikowa masa kauczuku silikonowego LTV.Wskutek szybko przebiegajacej wulkanizacji masy kauczuku silikonowego LTV mozna rdzen tabletki dobrze umiescic w centrum formy. Mase kauczuku silikonowego LTV wulkanizuje sie nastepnie w formach przez 2-godzinne ogrzewanie w temperaturze 120° C. Produkt wulkanizacji sterylizuje sie droga 1-godzinnego ogrzewania w sprezonej parze wodnej w temperaturze 120°C. Otrzymane nosniki leku nadaja sie do implantacji.Przyklad IX. Z10,0g najsubtelniej zmikronizowanego d—norgestrelu, 50 mg estradiolu i 89,95 g omówionej w przykladzie I dwuskladnikowej masy kauczuku silikonowego LTV wytwarza sie w znany sposób zawiesine, pozbawiona pecherzyków powietrza. Z zawiesiny tej droga wulkanizacji wciagu 3 godzin w tempera¬ turze 110°C wytwarza sie kapturki dopochwowe o srednicy 3 cm, grubosci warstwy 0,3 cm, promieniu krzywizny 1,5—1,8 cm, wysokosci 2 cm i o centralnym wyzlobieniu o srednicy 8 mm. W kapturkach tych d—norgestrel jest równomiernie zawieszony, a estradiol rozpuszczony w elastomerze.Przyklad X. Z 5,0 g najbustelniej zmikronizowanego estradiolu i 95,0 g omówionej w przykladzie I dwuskladnikowej masy kauczuku silikonowego LTV wytwarza sie jednorodna zawiesine, pozbawiona pecherzy¬ ków powietrza. Zawiesine te wylewa sie na zwrócona do podniebienia strone protezy zebowej warstwa o maksymalnej grubosci 1 mm w ilosci okolo 200—300 mg po odtluszczeniu wlasciwego materialu protezy i wulkanizuje droga 2—godzinnego ogrzewania do temperatury 100°C.Przyklad XI. Z 10,0g mikrokrystalicznego 2,5—bis—/etylenoimino/—3,6—dwupropoksy—1,4—benza- chinonu i 90,0 g omówionej w przykladzie I dwuskladnikowej masy kauczuku silikonowego LTV wytwarza sie jednorodna zawiesine, pozbawiona pecherzyków powietrza. Zawiesine wylewa sie do form w ksztalcie cylindra z zakonczeniami w ksztalcie pólkul o promieniu krzywizny 2,8 mm, srednicy cylindra 6,0 mm i calkowitej dlugosci 15 mm i wulkanizuje droga 5-godzinnego ogrzewania do temperatury 80°C. Sterylizowane nosniki leku wprowadza sie w warunkach aseptycznych do odpowiedniego, wstepnie sterylizowanego aplikatora. Nadaja sie do implantacji do szpiku kostnego kosci miednicy.Przyklad XI I. Z 10,0 g najsubtelniej zmikronizowanego d—norgestrelu i 90,0 g omówionej w przykla¬ dzie I dwuskladnikowej masy kauczuku silikonowego LTV wytwarza sie jednorodna zawiesine, pozbawiona pecherzyków powietrza. Zawiesine wylewa sie do form w ksztalcie cylindra z zakonczeniami w postaci pólkul o promieniu krzywizny 2,8 mm, srednicy cylindra 6 mm i calkowitej dlugosci 15 mm, do których wklada sie nici V2A o srednicy 0,3 mm, wystajace z form na koncach cylindra na dlugosc okolo 3 cm. Po 3-godzinnym ogrzewaniu zawiesiny do temperatury 120°C otrzymuje sie nosniki leków, które mocuje sie w jamie ustnej za pomoca wprowadzonych drucików V2 A i za pomoca stosowanych w ortopedii szczekowej aparatów, takich jak do regulowania szczek i innych.P r z y k l a dJflll. Z 3,0 g najsubtelniej zmikronizowanego d-norgestrelu o wielkosci czasteczek od 2 do maksymalnie 12 jum i7,0g dwuskladnikowej masy kauczuku silikonowego LTV, omówionej w przykladzie I, wytwarza sie jednorodna zawiesine, pozbawiona pecherzyków powietrza. Zawiesine formuje sie w cylindrach z zakonczeniami w postaci pólkul. Calkowita dlugosc ksztaltek wynosi 6 mm, srednica cylindra 5 mm, a promien krzywizny pólkul 2,8 mm. Ksztaltki te wulkanizuje sie przez 2-godzinne ogrzewanie do temperatury 110°C i nastepnie sterylizuje wciagu 1 godziny w temperaturze 120°C w sprezonej parze wodnej. Wulkanizaty, zawierajace d—norgestrel, stanowia nosniki leków uksztaltowane matrycowo i nadaja sie do implantacji.Przyklad XIV. Z 10,0 g zmikronizowanego testosteronu o wielkosci czastek okolo 4—12 /im i 10,0 g omówionej w przykladzie II dwuskladnikowej masy kauczuku silikonowego LTV wytwarza sie jednorodna zawiesine, pozbawiona pecherzyków powietrza. Z zawiesiny tej formuje sie kapsulki w ksztalcie cylindra z zakonczeniami w postaci pólkul. Kapsulki te o dlugosci calkowitej 22 mm, srednicy cylindra 9,5 mm i promieniu krzywizny pólkul 4,8 mm sterylizuje sie nastepnie przez dwugodzinne ogrzewanie w sprezonej parze wodnej w temperaturze 120 °tC. Kapsulki testosteronowe nadaja sie do implantacji podskórnej.90082 7 Przyklad XV, Zawiesine, zawierajaca 50% wagowych testosteronu o wielkosci czastek 4-12jtim w omówionej w przykladzie I dwuskladnikowej masie kauczuku silikonowego LTV, walcuje sie na folie o grubosci warstwy 1 mm i wulkanizuje przez 3-godzlnne ogrzewanie w temperaturze 100*C. Zawierajace testosteron pasma folii o wymiarach 15 X 30 mm mocuje sie centralnie na foliach poliamidowych o wymiarach X 45 mm, pokrytych jednostronnie klejem poliakrylanowym i pozostala wolna folie klejaca oraz odwrotna strone folii testosteronowej zaopatruje sie w latwo usuwalne pasma do zdejmowania z zakladkami w srodku.Jako klej poliakrylanowy stosuje sie zwlaszcza mieszany polimer kwasu akrylowego i akrylanu izooktylowego w stosunku molowym okolo 6:94, jak opisano w wylozeniowym opisie RFN nr 1 263 989. Przy pomocy plastrów tego rodzaju przy ich stosowaniu wciagu dluzszego czasu mozna osiagnac systematyczne dzialanie testosteronu droga absorpcji przez skóre.Przyklad XVI. Z 6,0 g zmikronizowanego d-norgestrelu i 10,0 g omówionej w przykladzie I dwu¬ skladnikowej masy kauczuku silikonowego LTV wytwarza sie zawiesine, pozbawiona pecherzyków powietrza.Z zawiesiny tej formuje sie material nitek o srednicy 0,5 mm i na drodze dwugodzinnego ogrzewania wulkanizuje w temperaturze 110°C. Zawierajacy lekarska substancje czynna, material nitkowy lacznie z nicmi bawelniany¬ mi, takimi jakie stosuje sie do wytwarzania gazy opatrunkowej, przetwarza sie do postaci wkladki tkaninowej o szerokosci 2 cm, o dlugosci 2,5 cm i o splocie lnianym, przeznaczonej do stosowania wewnatrzpochwowego.Tkanina ma w osnowie gestosc nitek, równa 12 nici na 1 cm przy gramaturze nici 17 g/1000 m, przy czym cp trzecia nitke stanowi nitka z kauczuku silikonowego, zawierajaca lecznicza substancje czynna. W watku tkanina posiada gestosc nitek, równa 8 nici na 1 cm przy gramaturze nici 14 g/1000 m. Tkanina jest dodatkowo w osnowie wyposazona w nitke bawelniana o grubosci 2 mm, przewidziana jako nic holujaca.Przyklad XVII. Material nitkowy z kauczuku silikonowego LTV, analogiczny jak w przykladzie XVI, sporzadza sie, stosujac zmikronizowany progesteron. Material nitkowy przetwarza sie do postaci tkaniny o szerokosci 2 cm, dlugosci 2 cm i o splocie lnianym, zawierajacej w osnowie 6 nici a w watku 4 nici na 1 cm. Na te tkanine naklada sie obustronnie warstwe waty celulozowej o wysokosci 0,1 cm. Tkanina, zawierajaca lecznicza substancje czynna oraz warstwy waty sa zwiazane poprzez wpleciona srodkowo w kierunku dlugosci, a równoczesnie uksztaltowana jako nic holujaca, nitke bawelniana o srednicy 1,5 mm, a wszystko razem zwija sie do postaci tamponu dopochwowego o dlugosci 2 cm i srednicy 1,2 cm.Przyklad XVIII. Z pozbawionej pecherzyków powietrza zawiesiny 55 czesci wagowych zmikronizo¬ wanego 11/3, 17a, 21—trójhydroksypregneno—4—dionu—3,20 (hydrokortizonu) w 45 czesciach wagowych dwu¬ skladnikowej masy kauczuku silikonowego LTV, omówionej w przykladzie II, formuje sie material nitkowy o srednicy 0,3 mm. Zawiesine w tej postaci wulkanizuje sie na drodze 90 minutowego ogrzewania w temperatu¬ rze 110°C. Stosujac ten zawierajacy lecznicza substancje czynna material nitkowy oraz nici bawelniane o gramaturze 17 g/1000 m, wytwarza sie w postaci metrówki tkanine, stosowana jako opaska. Tkanina ta o splocie lnianym ma w osnowie na przemian 4 nitki bawelniane i z elastomeru silikonowego, zawierajacego substancje czynna, lacznie ma 10 nitek na 1 cm, a w watku ma na przemian po 3 nitki bawelniane i z elastomeru silikonowego, zawierajacego substancje czynna, lacznie ma 8 nitek na 1 cm.Przyklad XIX. Z pozbawionej pecherzyków powietrza zawiesiny 50 czesci wagowych zmikronizowa¬ nego 6a—fluoro—11j3, 21 —dwuhydroksy—16a—metylopregnadieno—1,4—dionu—3,20 (fluorokortolonu) w 50 czesciach wagowych dwuskladnikowej masy kauczuku silikonowego LTV, omówionej w przykladzie I, wytwarza sie na drodze formowania i nastepnej wulkanizacji w temperaturze 110°C wciagu 2 godzin material nitkowy o srednicy 0,3 mm, zawierajacy lecznicza substancje czynna. Z zawierajacego fluorokortolon materialu nitkowego i nici bawelnianych o gramaturze 14 g/1000 m wytwarza sie tkanine o splocie lnianym, analogicznie jak w przykladzie XVIII. Stosujac te tkanine oraz folie klejaca, taka jaka powszechnie stosuje sie do sporzadzania przylepców z opatrunkiem, wytwarza sie przylepiec, zawierajacy lecznicza substancje czynna, przeznaczony do stosowania miejscowego.Przyklad XX. W warunkach aseptycznych subtelnie mikronizuje sie 0,5 g witaminy D3 (cholekalcyfe- rolo—cholesterolu )iz1,1 g dwuskladnikowej masy kauczuku silikonowego LTV, omówionej w przykladzie I, przetwarza sie do postaci jednorodnej zawiesiny. Zawiesine te w warunkach aseptycznych wlewa sie do form, z których otrzymuje sie walce (o dlugosci 5 mm i o srednicy 4 mm) z zaokraglonymi koncami, i po 12 godzin¬ nym ogrzewaniu wulkanizuje sie w temperaturze 70°C. Otrzymana postac aplikacyjna wykazuje twardosc Shore'a — A, równa 51 —53, i jest przeznaczona do wszczepów. PL