CZ291190B6 - Kolagenový přípravek pro řízené uvolňování účinných látek, způsob jeho výroby a pouľití - Google Patents
Kolagenový přípravek pro řízené uvolňování účinných látek, způsob jeho výroby a pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291190B6 CZ291190B6 CZ19963108A CZ310896A CZ291190B6 CZ 291190 B6 CZ291190 B6 CZ 291190B6 CZ 19963108 A CZ19963108 A CZ 19963108A CZ 310896 A CZ310896 A CZ 310896A CZ 291190 B6 CZ291190 B6 CZ 291190B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- collagen
- preparation
- release
- molecular weight
- insoluble
- Prior art date
Links
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims abstract description 171
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims abstract description 171
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims abstract description 171
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 76
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 16
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 22
- -1 flakes Substances 0.000 claims description 23
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 21
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 244000309466 calf Species 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 3
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005266 casting Methods 0.000 claims description 3
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 claims description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 14
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 13
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 4
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 3
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000013537 Thymidine Phosphorylase Human genes 0.000 description 2
- 108700023160 Thymidine phosphorylases Proteins 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methyl-1,3-diazinan-5-amine Chemical compound CCCCC(CC)CN1CN(CC(CC)CCCC)CC(C)(N)C1 DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCKMMSIFQUPKCK-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1CC1=CC=CC=C1 NCKMMSIFQUPKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 4-hexylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(O)C=C1O WFJIVOKAWHGMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238633 Odonata Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 206010041303 Solar dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMFUKWWZIZRHX-UWRPRBHNSA-N ambazone Chemical compound C\1(=N/NC(=S)N)/C=C/C(=N/NC(=N)N)/C=C/1 MLMFUKWWZIZRHX-UWRPRBHNSA-N 0.000 description 1
- 229960003832 ambazone Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N chlorhexidine acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001884 chlorhexidine diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CIKWKGFPFXJVGW-UHFFFAOYSA-N ethacridine Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C(N)C3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 CIKWKGFPFXJVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001588 ethacridine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004068 hexachlorophene Drugs 0.000 description 1
- 229960004867 hexetidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002897 organic nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010292 orthophenyl phenol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- BODKAQWWZBLGOU-UHFFFAOYSA-N phenylmercury(1+) Chemical class [Hg+]C1=CC=CC=C1 BODKAQWWZBLGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- JUEAPPHORMOWPK-UHFFFAOYSA-M tributylstannyl benzoate Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 JUEAPPHORMOWPK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002544 virustatic Substances 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/24—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
- A61L15/325—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
- A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
- A61F2310/00365—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/80—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special chemical form
- A61L2300/802—Additives, excipients, e.g. cyclodextrins, fatty acids, surfactants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Je pops n kolagenov² p° pravek schopn² ° zen ho uvol ov n · inn²ch l tek v d sledku toho, e obsahuje sm si v kyselin nerozpustn²ch kolagen s rozd ln²m rozd len m molekul rn ch hmotnost , zp sob jeho v²roby a jeho pou it .\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká kolagenového přípravku určeného pro řízené uvolňování farmakologicky nebo kosmeticky účinných látek, způsobu jeho výroby a jeho použití.
Dosavadní stav techniky
K přípravě forem podávání farmakologicky nebo kosmeticky účinných látek se používá celá řada polymerů, které mají každé příslušné formě podávání propůjčit vlastnosti žádané pro dané místo použití. Prostředky pro ošetření rány a implantabilní materiály je nutno přizpůsobit povrchu příslušného místa aplikace, a tělní buňky, jako jsou např. keratinocyty, fibroplasty a buňky endotelu, by neměly bránit jejich funkci a aktivitě. Spektrum použitelných polymerů se tudíž v těchto případech omezuje na takové, které vykazují ve styku s vazivem výtečnou kompatibilitu (snášenlivost), a obzvláště, které jsou biologicky odbouratelné.
Mezi polymery přicházejícími přitom v úvahu zaujímá již drahný čas zvláštní místo kolagen, hlavní protein vazivové tkáně, a to pro biologickou snášenlivost a odbouratelnost zněj vy robených forem podávání. Kolagenové preparáty se v převážné míře nasazují na pokrytí ran bez dalších přídavků. Ovšem nechyběly ani pokusy vložit do kolagenových matric v nejrůznější formě biologicky aktivní látky, a ovlivnit druhem, strukturou a složením matrice uvolnění takových látek, po němž zpravidla následuje rozpuštění a/nebo enzymatické odbourání kolagenové nosné matrice.
K přípravě kolagenových matric, popisovaných např. v patentech US 5 024 841, US 4 789 663, US 4 774 091, US 4 563 350, US 5 246 457 nebo EP 429 438, se zpravidla použijí roztoky v ky selině rozpustného kolagenu bez telopeptidů, a z těchto roztoků se s pomocí dialýzy, posunutím hodnoty pH nebo jiných postupů získají rekonstituované fibrily, které se zpracují potom přednostně na pórovité matrice s pomocí různých postupů. Tyto přípravky mohou sice vy kazovat výtečnou biokompatibilitu, protože se skládají z čistého kolagenu, mají však nevýhodu, že jen v omezené míře umožňují retardaci uvolňování účinné látky, což je podmíněno použitím rozpustného kolagenu.
Této retardace uvolňování je možno dosáhnout snížením rozpustnosti kolagenové matrice s použitím zesíťovacích a vázacích prostředků, popsaných např. v US 4 409 332, DE 2 843 963, WO 93/00890 nebo WO 85/04413, lakovacích prostředků popsaných vDE 38 41 397, nebo s použitím kombinace ve vodě rozpustného kolagenu s jinými polymery, přednostně s přírodními aniontovými polymery a jejich deriváty. V každém z popsaných případů je ovšem nutno v důsledku přidávání dalších komponent vzít v úvahu i další (dodatečná) toxikologická rizika, která nelze podcenit zejména při použití známých zesíťovacích prostředků pro kolagen.
Jiná možnost retardace uvolňování účinných látek je popsána v EP 518 697, při níž se vyrobí lamináty zvodorozpustného a/nebo vodonerozpustného kolagenu, které sestávající zvíce rezervních vrstev s obsahem účinné látky a z jedné vrstvy retardující uvolňování účinné látky. Takové lamináty by mohly ve srovnání s dříve jmenovanými preparáty umožnit retardaci uvolňování při minimálním toxikologickém riziku, mají však tu nevýhodu, že jsou extrémně náročné na výrobu, a že lpění vrstev na sobě lze dosáhnout pouze u „vlhkých“ filmů. Suché filmy, bezpodmínečně nutné vzhledem k náchylnosti účinných látek k rozkladu, nelze spojit na lamináty tohoto druhu.
Retardace uvolňování účinných látek nemusí být ovšem žádána v každém případě. V EP 224 453 je popsána kolagenová matrice sestávající z převážné části z vodonerozpustného retikulovaného
-1 CZ 291190 B6 kolagenu, a navíc obsahuje vodorozpustný neretikulovaný kolagen. V kosmetických přípravcích, jako jsou např. obličejové masky, funguje tento rozpustný kolagen jako aktivní látka, která se po aplikaci, v důsledku přirozené vlhkosti kůže nebo v důsledku extrémního zvlhčení přípravku vylouží a začne působit na kůži. Pro farmaceutické účely je možno do takového přípravku zapracovat účinné látky, které se po aplikaci spolu s rozpustným kolagenem velmi rychle z kolagenové matrice vylouží a uvolní. Takový kolagenový přípravek může pak být užitečný, jeli žádáno a účelné rychlé uvolňování.
Byly tedy popsány četné nejrůznější způsoby mechanismů retardování nebo urychlování uvolňování účinných látek. Avšak každý z těchto kolagenových přípravků nabízí podle stavu technik} na základě předem pevně daného složení pouze jedinou možnost ovlivnění uvolňování, a tím i jediný předem daný profil uvolňování, který je vždy přizpůsobený řešení jediného specifického problému, jednomu určitému principu terapie nebo jednomu určitému onemocnění. S žádným kolagenovým přípravkem podle stavu techniky nelze dosáhnout cíleného, a přitom mnohotvárného řízení uvolňování účinné látky, tj. variabilního a individuálního přizpůsobení kinetiky uvolňování účinných látek právě se vyskytujícím různým (odlišným) problémům, přičemž je nutno brát adekvátní ohled na faktory, jako jsou rozdílné vlastnosti účinných látek, jakož i rozdíly ve vstupu účinku a době účinku.
Podstata vynálezu
Úkolem předložené přihlášky vynálezu tudíž bylo najít takový kolagenový přípravek, který by byl nejen vhodný pro určitou účinnou látku, určitou kombinaci účinných látek nebo pro určitý profil uvolňování, nýbrž který by umožňoval v širokém rámci nejrúznějších použití bezpečné, a na příslušný problém orientované řízení uvolňování účinných látek.
Překvapivě bylo nalezeno řešení úkolu v kolagenovém přípravku k řízenému uvolňování účinných látek, který obsahuje směs v kyselině nerozpustných kolagenů s rozdílným rozdělením molekulárních hmotností.
Podrobný popis vynálezu
Jedno provedení předpokládá, že kolagenový přípravek obsahuje různé účinné látky. Může obsahovat dále i pomocné látky, jako jsou prostředky pro regulaci viskozity, pojivé prostředky, prostředky pro uchování vlhkosti, změkčovadla, urychlovače penetrace, konzervační prostředky, dezinfekční prostředky, regulátory pH, antioxidanty, stabilizátory účinných látek, oleje, tuky, vosky, stabilizátory emulzí, vonné látky, barviva a/nebo inertní plniva.
Jedno výhodné provedení předpokládá, že nerozpustný kolagen je bez telopeptidů, přírodní nezesítěný kolagen typu 1. Může jít přitom o nerozpustný kolagen, kteiý je produktem získaným alkalickým rozkladem z telecí kůže.
Dále kolagenový přípravek může být ve formě prášku, pudru, mikročástic, vláken, vloček, pěny, houby, jehliček, tyčinek, tablet, gelu (želé), krémů, včetně filmů nebo laminátů.
K. docílení žádané kinetiky uvolňování může kolagenový přípravek obsahovat také nejrůznější formy léčiv. Přednost je dávána bioadhezivnímu kolagenovému přípravku.
Postup výroby kolagenového přípravku může zahrnovat sušení rozstřikováním, mražením, povlékání nebo lité s následným sušením, postupy separace a koacervace fází, komprimování nebo plnění do nádob (schránek).
-2CZ 291190 B6
Podle postupu lze dále uvolňování účinných látek ovlivnit a/nebo řídit směsným poměrem v kyselině nerozpustných kolagenů s rozdílným rozdělením molekulárních hmotností. Dále podle použitého postupu lze uvolňování účinných látek řídit rozpouštěním nebo bobtnáním nebo erozí kolagenového přípravku. Další možností řízení uvolňování účinných látek je použití biologického odbourání kolagenového přípravku.
Použití kolagenového přípravku podle vynálezu spočívá v řízeném předání účinné látky do rány. Použití však může být také směrováno na řízené předání účinné látky na neporušenou kůži. A konečně může být kolagenový přípravek použit k implantování nebo injekčnímu vstřikování do živného organismu.
Kolagenové přípravky pro uvolňování účinných látek jsou podle stavu techniky zpravidla vyráběny z kolagenu rozpustného v kyselině, tj. z kolagenu, který se ve zředěných kyselinách i rozpustí při pH 2 na čirý roztok. Tento kolagen rozpustný ve zředěných kyselinách může být izolován nejrůznějšími postupy z celé řady tkání živočišného a rostlinného původu.
Naproti tomu v případě kolagenu použitého podle vynálezu se jedná o kolagen v kyselině nerozpustný, který (je-li ve vodné disperzi) nelze uvést do roztoku ani přídavkem koncentrované kyseliny octové. Tento nerozpustný kolagen je zejména nativní kolagen, který je v převážné části kolagenem typu I, a z menší části kolagenem typu III. Označení nativní kolagen se vztahuje na molekulu kolagenu s nezměněnou tripelhelikální (trihelikální) terciární strukturou.
Nerozpustný kolagen podle vynálezu je možno získat modifikací postupů popsaných např. v DE-OS 30 34 273, US 4 021 522 nebo DE-OS 27 16 602, a to alkalickým rozkladem biomateriálu různého původu. Jako výchozí materiál slouží přednostně kůže z telete starého 6 měsíců. Oproti obvykle používaným tkáním a částem těl hovězího dobytka, prasat a koní je tím zajištěno, že je k dispozici výchozí materiál definované stálé jakosti, což zase zajišťuje spolehlivou reprodukovatelnost jednotlivých kroků postupů, které jsou v dalším popsány a v příkladu 1 podrobně znázorněny. Telecí kůže se nej pive mechanicky zbaví chlupů a tuku. Potom se extrahují a odstraní (odhodí) rozpustné kolageny a nekolagenové rozpustné součásti vazivové tkáně. V dalším kroku se vazivová tkáň vyčiní nejprve vodným roztokem alkalického hydroxidu, s výhodou hydroxidu sodného, a alkalického sulfátu, s výhodou síranu sodného, a na to se působí vodným roztokem alkalického sulfátu kvyloučení kožního tuku a kříženému bobtnání kolagenových vláken. Při tom se odštěpí také koncové nehelikální části kolagenové molekuly, tak zvané telopeptidy, které jsou převážně odpovědné za antigenní vlastnosti xenogenních kolagenů. Dále působením roztoku alkalického hydroxidu/alk. sulfátu nebo čistého alkalického sulfátu se v závislosti na koncentraci a době působení roztoků odštěpí definovaná část intermolekulámích kolagenových vazeb z vláken nabobtnalé vazivové tkáně. Intramolekulámí vazby kolagenu nejsou narušeny, takže helikální struktura molekuly zůstává nedotčena. Rozložená vazivová tkáň se v několika stupních vodou a zředěnými kyselinami promyje, vyčistí a neutralizuje, načež se mechanicky rozmělní a disperguje ve vodě.
Rozhodujícím krokem pro izolování v kyselině nerozpustného kolagenu podle vynálezu, majícího různé (rozdílné) rozdělení molekulových hmotností, je cílené alkalické štěpení intermolekulámích vazeb kolagenu. Necháme-li např. působit vodný roztok 9,75% hydroxidu , sodného a 9,2% síranu sodného 48 hodin na nabobtnalou vazivovou tkáň, pak po dispergování ve vodě nerozpustný kolagen po vyhodnocení oproti chromatografu s kalibrovacím proteinem vykáže střední molekulární hmotnost asi 420 000 (s použitím kapalinové chromatografické analýzy: kolonový systém Biosil TSK-400 + Biosil TSK-125; eluent 0,5 m při amoniumacetátovém pufru s pH 6,7; detektor UV 275 mm, rozsah citlivosti s rozlišením 0,02). Vyčinímeli však naproti tomu nabobtnalou vazivovou tkáň pouze 12 hodin svodným roztokem pouze 5% hydroxidu sodného a 9,2% síranu sodného, pak se mezimolekulámích vazeb rozštěpí zřetelně méně, a po disperzi ve vodě získané molekulové agregáty vykáží při analýze střední molekulární hmotnost asi 2 500 000. Tyto rozdíly se projevují především na chování při tečení, a tím na zpracovatelnosti disperzí nerozpustných kolagenů. Zatím co disperze s 5 % nízkomolekulámího
-3CZ 291190 B6 nerozpustného kolagenu je vážkou, ale ještě volně tekoucí masou, u disperze vysokomolekulámího nerozpustného kolagenu je mez tečení při asi 2,5 %.
Tedy koncentrace a doba působení hydroxidu sodného jsou variabilní faktory rozkladného pochodu, jejichž měněním lze dosáhnout příslušných odlišných rozdělení molekulárních hmotností. Čím vyšší je koncentrace hydroxidu sodného a/nebo čím delší je doba jeho působení, tím menší je střední molekulární hmotnost izolovaného, v kyselině nerozpustného kolagenu, a naopak. Abychom si mohli znázornit souvislost mezi dosažitelnou molekulární hmotností a zmíněnými podmínkami rozkladu (např. ve tvaru křivky), musíme mít jeden faktor konstantní, tedy koncentraci nebo dobu působení, zatím co druhý budeme měnit. Toto je sice v podstatě možné, avšak z výrobních a provozně-technických hledisek málo účelné, protože např. volná variace doby působení není zpravidla možná. Při velmi dlouhé době působení a odpovídající nízké koncentraci hydroxidu by se např. prodloužila doba chodu strojů a nasazení personálu, což by nebylo přijatelné z hlediska provozních nákladů. Na druhé straně krátké doby působení, podmíněné nutným zvýšením koncentrace hydroxidu sodného, vedou ke zvýšenému opotřebení zařízení, jako např. systémů přívodů a filtrů, což rovněž nelze doporučit z důvodů stím spojeného zvýšení nákladů. Potřebnou dobu působení a koncentraci je nutno tudíž pro každý problém stanovit individuálně empiricky tak, aby představovala optimum jak z hlediska požadavků na formu léčiva, a zejména na kinetiku uvolňování účinných látek, tak i z ekonomických aspektů.
Rozdíly v rozdělení molekulárních hmotností nerozpustných kolagenů mají zřetelný vliv na vlastnosti kolagenových přípravků, vyrobených z nich sušením. V příkladu 2 je znázorněno, že pěny připravené sušením vymrazováním z nerozpustných kolagenů o rozdílném rozdělení molekulárních hmotností mají v závislosti na poměru míšení velmi rozdílné rozpadové vlastnosti. Zatím co pěny ze 100% nízkomolekulámího nerozpustného kolagenu v umělém výměšku zraň (sekretu) o pH6,4 jsou pro 45 minutách zcela rozpadlé, pěny ze 100% vy sokomolekulámího nerozpustného kolagenu nejsou za stejných podmínek rozpadlé ani po 10 dnech.
Příklad ukazuje, že použití vysokomolekulámích kolagenových agregátů má na pěnu zřetelně stabilizující vliv, což je vyjádřeno zřetelně zpomalenou absorpcí sekretu a bobtnáním, a velmi silně zbrzděným rozpadem. Stabilizace formy (tvaru) v důsledku vy sokého stupně přirozeného zesítění kolagenu má především z toxikologického hlediska tu rozhodující přednost, že jsou zbytečné dodatečné manipulace ke zpevnění struktury, jako je např. činění nebo zesíťování. Produkt získává stabilitu tvaru pouze tím, že zůstává dalekosáhle zachována původní kvartémí struktura kolagenu tak, jak se vyskytuje v kůži.
Kolagenové pěny, které byly kdysi připravovány zjediného základního typu nerozpustného kolagenu, vykazují také zřetelné rozdíly, a to např. ve vztahu ksekretu vycházejícímu zrány. Ovšem tyto mono-přípravky, jak bylo na počátku vysvětleno, mohou pouze ve speciálních jednotlivých případech vyhovět souhře (profilu) požadavků na kolagenový produkt, která je výsledkem jednoho určitého účelu použití. Naproti tomu předložený vynález nabízí dvojí možnost, jak vždy přesně upravit vlastnosti kolagenového přípravku podle daného profilu požadavků. První možností je nestupňovitě (plynule) a ve velmi širokém rámci měnit rozdělení molekulárních hmotností nerozpustného kolagenu cíleným řízením štěpení mezimolekulámích vazeb. Za druhé, smíšením těchto variací nerozpustného kolagenu s různým rozdělením molekulárních hmotností je možno nastavit (sestavit) požadované vlastnosti produktu. To se ozřejmí při provedení již zmíněného příkladu 2, týkajícího se rozkladu pěn vysušených mražením, při němž se před mražením vždy v různých poměrech smísí nerozpustný kolagen se střední molekulární hmotností asi 420 000 s nerozpustným kolagenem se střední molekulární hmotností cca 2 500 000. Doby rozpadu při různých hodnotách pH vykazují stupňovité zkrácení při stupňovitém zvyšování procentuálního podílu nerozpustného kolagenu s nižší střední molekulární hmotností.
-4CZ 291190 B6
Přesné nastavení vlastností produktu na terapeuticky optimální požadavkový profil má význam především v terapii s farmaceutickými účinnými látkami.
Kolagenový přípravek vyrobený podle vynálezu nalézá uplatnění přednostně na kůži, na vnějších i vnitřních ranách, jakož i na vnitřních tělesných tkáních a dutinách po implantaci nebo injekci. Proto pro vpravení do kolagenového přípravku přicházejí v úvahu účinné látky přednostně pro dermální a transdermální aplikaci, účinné látky pro ošetření ran a podporu jejich hojení, jakož i účinné látky obvykle podávané s přípravky pro implantaci nebo injekce.
K dermálnímu ošetření lokálních onemocnění kůže se používají lokální anestetika, lokální antibiotika, antiseptika, antimykotika, antihistaminika, svědění utišující léčiva, karatolytika a leptavá léčiva, virustatika, antiskabicidy, steroidy, jakož i různé látky k ošetření akné, lupénky a solární dermatitidy. K účinným látkám aplikovaným intradermálně patří např. steroidální a nesteroidální t antirevmatika, prokrvující látky nebo vasoprotektory a konstriktory k ošetření cévních onemocnění. K transdermálně aplikovatelným účinným látkám náležejí např. neuroleptika, antidepresiva, uklidňovadla, hypnotika, psychostimulanty, analgetika, svalové relaxanty, antiparkinsonové prostředky, gangliové blokátory, sympatomimetika, alfa-sympatolytika, beta-sympatolytika, antisympatotonika, antidiabetika, léčiva koronárních cév, antihypertonika, antiastmatika nebo diuretika. Kolagenový přípravek podle vynálezu je použitelný na kůži rovněž v kosmetických přípravcích, ve formě např. pěnových masek nebo filmů k ošetření např. zestárlé kůže, vrásek nebo nečisté pleti, nebo v péči o tělo, odstraňování chloupků, ke zmírnění potivosti nebo k ochraně před zářením (světlem).
K účinným látkám přicházejícím k použití v kolagenových přípravcích podle vynálezu na vnější a vnitřní rány patří přednostně látky zastavující krvácení, mezi nimiž zvláštní význam má kolagen sám, dále látky čistící rány, jako jsou např. enzymy, antiseptika, dezinfikující látky a antibiotika, jakož i účinné látky podporující léčení ran, jimiž se vybudí granulace, indukuje nové tvoření cév nebo podporuje epitelizace. Mezi účinnými látkami podporujícími léčení ran nabývají vzrůstajícího významu biologicky aktivní peptidy a proteiny, vykazující vysoké aktivity i v nepatrné koncentraci, a většinou jsou vyráběny rekombinačními technologiemi. K těmto látkám, pro něž je kolagenový přípravek podle vynálezu zvlášť vhodný nosič a předávací systém, patří tak zvané růstové faktory, jako je Platelet derived growth factor (PDGF), Epidermal growth factor (EGF), Platelet derived endothelial cell growth factor (PD-ECGF), acidic Fibroblast growth factor (aFGF), basic Fibroblast growth factor (bFGF), Transforming growth factor alpha (TGF alpha), detto beta (THF beta), Keratinocyte growth factor (KGF), Insuline-like growth factors 1 a 2 (TGF1, IGF2), jakož i Tumor necrosis factor (TNF).
K účinným látkám podávaným parenterálně prostřednictvím kolagenového přípravku podle vynálezu patří např. antibiotika, antiseptika, anestetika, analgetika různé síly, cytostatika, hormony, steroidy, cytokiny jako např. interleukiny, interferony a faktory stimulující kolonie, faktory pro uvolňování a zabraňování uvolňování hormonů, prostaglandiny, enzymy, jakož i růstové faktory, zejména osteoinduktivně účinné faktory pro růst kostí.
Jedním z nejdůležitějších požadavků na vývoj přípravků obsahujících účinné látky je nalézt takové formulace, které by uvolňovaly účinnou látku tak, že se dosáhne optimálního účinku, a tím i optimální terapie. Četné účinné látky, zejména zmíněné biologicky aktivní peptidy a proteiny, mají v těle jen krátký poločas, a proto musejí být podávány vícekrát denně.
Proto vzrůstajícího významu doznávají nosiče účinných látek, které účinnou látku brzdí nebo zcela řídí její uvolňování. Kolagenové přípravky podle předloženého vynálezu skýtají možnost s poměrně malým počtem základních formulačních prvků vyvinout takové nosné (nosičové) systémy, které jsou velmi flexibilní v možnostech použití a utváření, a které je možno velmi přesně přizpůsobit pro požadované řešení problému. Mechanismy propůjčující kinetice uvolňování účinné látky její charakteristiku, mohou být cíleně řízeny míšením nerozpustných kolagenů různé molekulární hmotnosti a tvarováním kolagenového přípravku. Těmito faktory
-5CZ 291190 B6 jsou ovlivňovány vedle struktury a hustoty polymemí kolagenové kostry také počet a rozdělení hydrofilních, hydrofobních a iontových vazebných míst podél celé kostry polymeru. Protože účinná látka může být nejen uzavřena v dutinách kolagenového přípravku podle vynálezu, nýbrž i adsorbována na povrchu kolagenové kostry, jsou síla vazby mezi kolagenem a účinnou látkou, a tím i způsob uvolňování, rozhodující měrou určovány iontovými vztahy, jakož i hydrofilním a hydrofobním vzájemným působením.
Při dermální, interdermální a transdermální aplikaci účinné látky s pomocí kolagenového přípravku podle vynálezu mají vliv na průběh uvolňování vedle struktury, hustoty a vazebné aktivity kolagenového přípravku také rozpustnost účinné látky v přípravku, stupeň nasycení, jakož i difuzní rychlost účinné látky uvnitř přípravku.
Při použití kolagenových přípravků pro předávání účinné látky na vnější nebo vnitřní rány, nebo při jejich použití k implantaci nebo injekci, přistupuje ještě jeden další faktor.
V uvedených případech použití kolagenové přípravky podle vynálezu přicházejí do styku s tělními tekutinami. Proto jako možnost řízení uvolňování, zmíněnou již v příkladu 2, je možno využít rozsahu absorpce tekutin v kolagenovém přípravku, a tím i bobtnání a rozpadu tohoto přípravku. Vedle rozpadu kolagenového přípravku jako řídicího mechanismu přicházejí pro řízení uvolňování při styku s tělní tekutinou také především v úvahu vyluhování účinné látky z kolagenového přípravku tělní tekutinou, jakož i tekutinou zprostředkovaná difúze účinné látky z jádra kolagenového přípravku na jeho povrch. Mimo to uvolňování je ovlivňování biologickým odbouráváním kolagenového přípravku, a to hydrolýzou a enzymatickým působením při styku s tělní tekutinou. Na příkladu 2 již byla znázorněna velká šíře vzájemných účinků mezi tekutinou a přípravky ze směsí nerozpustného kolagenu s různým rozdělením molekulárních hmotností. Z příkladů 3 a 4 je patrné, jak tato vzájemná působení ve spolupůsobení jednoho či více zmíněných faktorů ovlivňují kinetiku uvolňování účinné látky. Je zřejmé, že kinetiku uvolňování účinné látky význačně určuje směsný poměr nerozpustného kolagenu s rozdílným rozdělením* molekulárních hmotností. Tím je umožněno kolagenový přípravek cíleně přizpůsobit propožadované údaje při dané účinné látce a předem stanoveném uvolňování v čase, aby se docílilo terapeuticky optimálního dávkování účinné látky v předpokládaném čase použití. Má-li být účinná látka předána v době užívání 24 až 48 hodin, a to při formě léku zvolené v příkladu 3 a 4 a s přípravkem popsaným v příkladu 1 z nerozpustného kolagenu s rozdílným rozdělením molekulárních hmotností, pak poměr smísení nízkomolekulámího a vysokomolekulámího kolagenu by neměl být menší než 3:1. Má-li na druhé straně dojít k rovnoměrně udržovanému uvolňování účinné látky ze srovnatelné formy léku v době podávání 7 až 14 dnů, pak tento směsný poměr nízkomolekulámího a vysokomolekulámího nerozpustného kolagenu by neměl být větší než 1:3.
V příkladech byly zkoumány vědomě jen čisté kolagenové přípravky plus účinná látka, abychom doložili možnosti řízení přípravků ze směsí nerozpustného kolagenu s rozdílným rozdělováním molekulárních hmotností bez ovlivnění jinými pomocnými látkami. V praxi se však bez dalších ve vodě rozpustných nebo dispergovatelných aditiv vůbec neobejdeme, protože vedle nároků na uvolňování účinné látky se zpravidla kladou také nároky podle účelu použití - na vlastnosti potřebné pro manipulaci a stabilitu kolagenového přípravku s účinnou látkou.
Takovými pomocnými látkami mohou být přídavné polymery, které slouží např. jako prostředky pro regulaci viskosity v případě kapalných přípravků, nebo jako pojivá v případě pevných prostředků. Jsou jimi např. deriváty celulózy, škrobu, galaktomananu, dextrany, rostlinné polysacharidy jako algináty, pektiny, karrageenan nebo xanthan, chitosan, proteiny, glykoproteiny, proteoglykany, glukosaminglykany, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, směsné polymerizáty vinylpyrrolidon-vinylacetát, polyetylenglykol, polyakryláty a polymetakryláty, polylaktidy a polyglykosidy, jakož i polyaminokyseliny.
-6CZ 291190 B6
Kolagenový přípravek může obsahovat také další pomocné látky:
- prostředky k udržování vlhkosti, jako jsou příkladně glycerin, sorbitol, polyetylenglykol, polypropylenglykol;
- změkčovadla, jako jsou příkladně estery kyseliny citrónové, vinné, nebo estery glycerinu;
- urychlovače penetrace, jako jsou příkladně alkylsulfáty, alkylsulfonáty, alkalická mýdla, soli mastných kyselin a vícemocných kovů, betainy, aminoxidy, estery mastných kyselin, mono-, di-, nebo triglyceridy, alkoholy s dlouhým řetězcem, sulfoxidy, estery kyseliny nikotinové, kyselina salicylová, N-methylpyrrolidon, 2-pyrrolidon nebo močovina;
- konzervační prostředky, jako jsou příkladně p-Cl-m-Kresol, fenyletylalkohol, fenoxetylalkohol, chlorbutanol, metylester kyseliny 4-hydroxybenzoové, její propylester, benzalkoniumchlorid, cetylpyridiniumchlorid, diacetát nebo diglukonát chlorhexidinu, etanol nebo propylenglykol;
- dezinfekční prostředky, jako příkladně halogeny jako polyvidon-jód, halogenované sloučeniny jako chlornan sodný nebo tosylchlorid-natrium, oxidační prostředky jako peroxid vodíku nebo permanganát draselný, sloučeniny arylrtuti jako fenylmerkuriborát nebo merbromin, sloučeniny alkylrtuti jako thiomersal, organociničité sloučeniny jako tri-n-butyl-cín-benzoan, sloučeniny stříbra jako acetylstanát stříbrný, alkoholy jako etanol, n-propanol nebo isopropanol, fenoly jako tymol, o-fenylfenol, 2-benzyl—4-chlorfenol, hexachlorofen nebo hexylresorcin nebo organické sloučeniny dusíku jako 8-hydroxychinolin, chlorguinaldol, clioquinol, ethakridin, hexetidin, chlorhexidin nebo ambazon;
- regulátory pH, jako příkladně glycinový, citrátový, boritanový, fosfátový pufr (ústojný roztok) nebo pufr s kyselinou citrónovou a fosfátem;
- antioxidanty, jako příkladně kyselina askorbová, askorbylpalmitát, tokoferolacetát, propylgalát, butylhydroxyanisol nebo butylhydroxytoluen;
- stabilizátory účinných látek jako je mannitol, glukosa, laktosa, fruktosa, sacharosa;
- emulgovatelné pomocné látky jako jsou oleje, tuky a vosky;
- vonné látky, barviva, čisticí látky, prostředky pro péči a pleť;
- stabilizátory emulzí jako např. neiontové emulgátory, amfotemí, kationaktivní a anionaktivní emulgátory;
- plniva jako např. mikrokrystalická celulosa, aluminiumoxid, oxid zinečnatý, titaničitý, mastek, oxid křemičitý, křemičitan hořečnatý, magnesium-aluminiumsilikát, kaolin, hydrofobní škroby, stearát nebo fosfát vápenatý.
Pomocné látky je možno např. ještě před procesem tváření léčiva rozpustit, dispergovat nebo emulgovat v disperzích nerozpustného kolagenu. Mohou být však také vneseny způsobem známým a obvyklým pro příslušný proces formování teprve v pozdějších stupních vytváření léčiva, a to až po ukončení jednoho z dále uvedených primárních procesů vytváření léčiva.
Formy provedení umožňující využití směsí nerozpustného kolagenu s různým rozdělením molekulárních hmotností k řízenému předávání účinných látek jsou výslovně nespočetné, a nelze je tudíž všechny popsat.
Formy provedení kolagenového přípravku podle vynálezu mohou být vyrobeny různými, pro odborníka běžnými metodami ze směsí disperzí nerozpustného kolagenu o různém rozdělení molekulárních hmotností, a to s použitím např. sušení rozprašováním, sušení vymražením, povlékání nebo odlití s následným sušením, postupů separace fází a koacervace pro částice a emulgované kapičky, sušení, komprimování, jakož i jednoduchého plnění např. do tub, a ve výsledné formě např. prášku, pudru, mikročástic, vláken, vloček, pěn, houby, jehlic, tyčinek, tablet, želé, krémů, jednovrstvých filmů a laminátů. Přednostně používanými formami provedení jsou rozstřikováním sušené mikročástice, vymražováním sušené pěny a povlékáním vyrobené filmy ve formě gelů (želé).
Vnášení účinné látky do kolagenového přípravku podle vynálezu se může provést tak, že účinná látka se rozpustí nebo disperguje v hotové směsi disperzí nerozpustného kolagenu s rozdílným rozdělením molekulárních hmotností ještě před tvářecím procesem. Má-li být zapracována více než jedna účinná látka, mohou být tyto látky odděleně rozpuštěny nebo dispergovány v jednotlivých frakcích nerozpustného kolagenu také před mísícím pochodem. Ale účinnou látku je také možno vnést do nebo nanést na přípravek až po tvářecím procesu, a to povlékáním, nastříkáním, impregnováním, ponořováním a jinými adsorpčními postupy.
Možné formy provedení, odpovídající výrobní postupy a metody vnášení účinné látky je však možno vzájemně kombinovat k docílení žádaných vlastností.
Tak např. kolagenový přípravek podle vynálezu může tvořit v tělesné tekutině rozpustné, nebo při nejmenším bobtnatelné pouzdro nerozpustného kolagenu s nižší střední molekulární hmotností ve formě houby nebo filmu, a v něm jsou dispergovány mikročástice nerozpustného kolagenu s vysokou střední molekulární hmotností. Při zapracování pouze jedné účinné látky tato vnější houbovitá nebo filmová fáze slouží k iychlému dosažení minimální potřebné koncentrace účinné látky, následovanému pomalejším rovnoměrnějším uvolňováním účinné látky z vnitřní mikročásticové fáze, čímž se udržuje potřebná koncentrace účinné látky po celý časový interval aplikace. Podobných profilů uvolňování je možno dosáhnout také jinými formami přípravku, jako např. jehlicemi v hydrogelech, houbovitými emulzemi olej-voda, směsí komprimátů pro, implantovatelné tablety, vícevrstvými filmy, kombinacemi filmů a pěn, atd.
Podobných vícefázových přípravků je také možno použít v případech, kdy se žádá uvolňování různých účinných látek v různých časových bodech a v různých dávkách uvolňování, nebo kdy jedna nebo více účinných látek se má uvolňovat fázově, tj. s intervaly bez uvolňování.
Přitom může být např. účinná látka A obsažena v lehce rozpustné, rychle uvolňující vnější fázi, zatím co látka B je obsažena v těžce rozpustné, retardující a řízeně uvolňující vnitřní fázi. Žádá-li se fázový profil uvolňování jediné účinné látky, mohou účinnou látku uvolňovat vnější a vnitřní fáze, např. se stejnou kinetikou. Vnitřní fáze bude však v tomto případě opatřena vrstvou nerozpustného kolagenu bez účinné látky, a tato vrstva po rozpuštění vnější fáze nebo vyčerpání účinné látky zní se musí sama rozpustit nebo nabobtnat, aby mohlo dojít kuvolňování účinné látky z vnitřní fáze. Tímto uspořádáním je možno dosáhnout intervalu, v němž se neuvolňuje žádná účinná látka.
Při použití kolagenového přípravku podle vynálezu k dermální, intradermální a transdermální aplikaci farmaceuticky účinných látek nebo kosmetických aktivních substancí se dává přednost plochým formám provedení, jako jsou filmy, membrány nebo tenké houby. Tyto ploché formy provedení mohou sestávat také z laminátu, které mají také oddělující vrstvy bez účinné látky, propustné oddělující vrstvy, regulující membrány a vrstvy lepidla. Do jednotlivých vrstev nebo mezi ně je možno opět vložit substruktury, jako jsou destičky, prášek, mikročástice nebo kapičky oleje, aby se dosáhlo vhodné kinetiky uvolňování jedné nebo více účinných látek. Přednostně se tyto jedno- či více vrstvé kolagenové přípravky pro zmíněná použití opatřují, např. k ochraně před vyschnutím či před vrůstáním klíčků, podle známých postupů zadní vrstvou, a na opačné straně uvolnitelnou ochrannou vrstvou, přičemž zadní i ochranná vrstva mohou sestávat
-8CZ 291190 B6 z materiálů pro odborníka běžných, jaké se používají např. při formulování náplastí a lepicích pásek.
V jednom výhodném provedení kolagenového přípravku podle vynálezu, určeného na vnější rány jakož i nitrotělně, je forma přípravku pórovitá, např. pěnovitá nebo houbovitá. Velikost pórů a struktura přípravku jsou tak uspořádány, že je umožněno vnikání buněk, např. fibroblastů nebo osteoblastů přípravku a buňkám je při tom dodávána strukturní orientace odvoditelná od uspořádání kolagenu přípravku podle vynálezu, které je podobné uspořádání vazivové tkáně. Vrůstání buněk může být nutné např. pro odbourání přípravku nebo pro předávání či ukládání látek např. potřebných pro novou tvorbu tkání, nebo pro vaskularizaci tkáně, která má nastoupit na místo kolagenového přípravku podle vynálezu.
V jiném výhodném provedení určeném pro použití na vnější rány nebo nitrotělně se kolagenový přípravek podle vynálezu přimíšením pomocných látek, jako např. karboxymetylcelulosy, kyseliny polyakrylové, tragantu, natriumalginátu nebo hydroxypropylcelulosy, upraví tak, aby byl bioadhezivní, tj. aby v důsledku povrchových sil po určitou dobu lpěl na povrchu tkáně aplikovaného místa, a tedy aby se tak zvýšila doba setrvání na místě aplikace nebo resorpce.
Příklady provedení
1. Získání nerozpustného kolagenu z telecí kůže
1.1 Vyčinění s Ca(OH)2, 1 % v H2O100 h
Vyčinění s NH4C1, 3 % v H2O1 h
Vyčinění s NaOH 5 % + Na2SO4 9,2 % v H2O12 h
Vyčinění s Na2SO4, 1 molámí roztok H2O0,5 h
Vyčinění s HC1, 1 % v H2O1,5 h
Vyčinění s H2O2, 0,5 % v H2O6 h
Po mechanickém rozmělnění a dispergování ve vodě (pH 6,0) vykazuje nerozpustný kolagen střední molekulární hmotnost asi 2 500 000. Koncentrace kolagenu činí 0,75 %.
1.2 Jako a), rozdíl:
Vyčinění s Ca(OH)2, 1 % v H2O 72 h
Vyčinění s 9,75 % NaOH + 9,2 % Na2SO4 v H2O 48 h
Po mechanickém rozmělnění a dispergování ve vodě (pH 6,0) vykazuje nerozpustný kolagen střední molekulární hmotnost asi 420 000. Koncentrace kolagenu činí 0,75 %.
2. Příprava lyofylizátů bez účinné látky ze směsí disperzí podle 1.1 a 1.2 a stanovení dob rozpadu ve směsích ústojných roztoků s rozdílnými hodnotami pH.
Byly připraveny následující směsi disperzí podle 1.1 a 1.2:
| Disperze 1.1 | Disperze 1.2 | |
| A | 100% | 0% |
| B | 75% | 25% |
| C | 50% | 50% |
| D | 25% | 75% |
| E | 0% | 100% |
-9CZ 291190 B6
Hluboké výtažky rozměrů 6x 4 x 1,5 cm byly naplněny po 24 gramech směsi A až E. zmraženy šokem a v době 60 minut přivedeny na teplotu - 50 °C. Potom byly směsi vysušeny vymrazováním.
U výsledných hub (rozměrů 6 x 4 x 0,8 cm) byla za mírného míchání stanovena doba rozpadu vždy ve 100 ml následujících ústojných roztoků (pufrů):
pH3: Ústojná směs ky selina citronová/chlorid sodný/louh sodný - s přídavkem fungicidu.
pH 5: Kyselina octová (0,1 molámí) octan sodný (0,2 molámí).
pH 6,4: Umělý výměšek z rány (bez albuminu).
pH 7,5: Hydrofosforečnan draselný (kys. f.d.)/NaOH (0,1 molámí/0,1 molámí).
Výsledky:
| Směs | pH ústojného roztoku (pufru) | |||
| 3 | 5 | 6,4 | 7,5 | |
| A | 2 h 15 min | > lOd | > lOd | > lOd |
| B | 1 h 10 min | 3d | 3d | 2d |
| C | 1 h | 24 h | 24 h | 6h |
| D | 20 min | 4 h 10 min | 4 h 30 min | 1 h 45 min |
| E | 2 min | 35 min | 45 min | 15 min |
3. Příprava lyofilizátů s propylesterem kyseliny p-hydroxybenzoové a stanovení uvolňování.
Ve směsích A až E podle příkladu 2 bylo rozpuštěno vždy 0,275 % (vztaženo na disperzi) propylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové. Vždy 10 g směsi bylo vloženo do hlubokých výtažků podle příkladu 2, zmraženo šokem, během 60 min vychlazeno na -50 °C, a potom vysušeno vymrazováním.
Od každého výsledného lyofilizátů (hmotnost houby asi 135 mg, teoret. obsah esteru PHB 27,5 mg) bylo vždy po asi 30 mg (teoret. obsah esteru PHB 6,1 mg) vloženo do lopatkové aparatury a mícháno v 500 ml 0,05N louhu sodného při 37 °C a 45 ot/min. Po 4 hodinách bylo odebráno vždy po 10 ml média obsahujícího uvolněnou látku. Obsah účinné látky byl stanoven uv-fotometricky při tloušťce vrstvy 1 cm oproti standardu při 294 nm.
Výsledky:
Směs A B C D E uvolněná účinná látka (mg) 2,1 2,7 3,4 3,8 X
X/ Nebylo možno stanovit, protože lyofilizát se zcela rozpadl.
4. Příprava lyofilizátů s lidokain-hydrochloridem a stanovení uvolňování
Ve směsích A až E podle příkladu 2 se rozpustí vždy 0,042 % hmotn. (vztaženo na disperzi) lidokain-hydrochloridu. Vždy 24 g směsi bylo vloženo do hluboce taženého přípravku podle příkladu 2, zmraženo šokem, během 60 min vychlazeno na - 50 °C, a potom vysušeno vymrazováním.
Každý výsledný lyofilizát (hmotnost houby asi 250 mg, teoret. obsah lidokain-hydrochloridu 10 mg) byl vložen do lopatkové aparatury a síťkou připevněn ke dnu nádoby. Do
- 10CZ 291190 B6 aparatury bylo vloženo 350 ml vody teplé 37 °C a mícháno při 45 ot/min. Po 24 hodinách byly odebrány vzorky média obsahujícího uvolněnou látku. Obsah účinné látky byl stanoven při tloušťce vrstvy 1 cm uv-fotometricky při 262,5 nm s vyhodnocením s pomocí kalibrační křivky.
Výsledky:
| Směs | Uvolněno účinné látky |
| A | 1,2 mg |
| B | 5,1 mg |
| C | 7,4 mg |
| D | 8,8 mg |
| E | 10,0 mg |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (18)
15 1. Kolagenový přípravek pro řízené uvolňování účinných látek, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje směs v kyselině nerozpustných kolagenů s rozdílným rozdělením molekulárních hmotností.
2. Kolagenový přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že kolagenový 20 přípravek obsahuje různé účinné látky.
3. Kolagenový přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje pomocné látky, jako jsou prostředky pro úpravu viskosity, pojivá, prostředky pro udržení vlhkosti, změkčovadla, urychlovače penetrace, konzervační prostředky, dezinfekční prostředky,
25 regulátory pH, antioxidanty, stabilizátory účinných látek, oleje, tuky, vosky, stabilizátory emulzí, vonné látky, barviva a/nebo vnitřní plniva.
4. Kolagenový přípravek podle jednoho z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že nerozpustný kolagen je bez telopeptidů, přírodní, nezesítěný kolagen typu 1.
5. Kolagenový přípravek podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že nerozpustný kolagen je produktem získaným alkalickým rozkladem telecí kůže.
6. Kolagenový přípravek podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, vyznačující se tím, 35 že je ve formě prášků, pudrů, mikročástic, vláken, vloček, pěn, hub, jehliček, tyčinek tablet, gelů, krémů, jednovrstvových filmů nebo laminátů.
7. Kolagenový přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že kolagenový přípravek sestává z kombinace různých forem provedení k docílení žádané kinetiky uvolňování
40 účinné látky.
8. Kolagenový přípravek podle jednoho nebo více výše uvedených nároků, vyznačující se t í m , že uvolňování účinné látky je řízeno a kontrolováno směšovacím poměrem v kyselině nerozpustných kolagenů s rozdílným rozdělením molekulárních hmotností.
9. Kolagenový přípravek podle jednoho nebo více výše uvedených nároků, vyznačující se t í m, že uvolňování účinné látky je řízeno rozpouštěním nebo bobtnáním a erozí kolagenového přípravku.
-11 CZ 291190 B6
10. Kolagenový přípravek podle jednoho nebo více výše uvedených nároků, vyznačující se t í m, že uvolňování účinné látky je řízeno biologickým odbouráváním kolagenového přípravku.
5
11. Kolagenový přípravek podle jednoho nebo více výše uvedených nároků, vyznačující se t í m , že je bioadhezivní.
12. Způsob výroby kolagenového přípravku podle jednoho nebo více z výše uvedených nároků, vyznačující se tím, že se
- alkalickým rozkladem připraví v kyselině nerozpustný kolagen z telecí kůže, přičemž distribuce molekulárních hmotností kolagenů je určena koncentrací a časem působení vodných alkalických roztoků,
15 - kolagen disperguje ve vodě,
- případně smíchají stejně nebo rozdílné množství disperzí obsahujících kolageny s různou distribucí molekulárních hmotností, přičemž poměr disperzí obsahujících kolageny s různou distribucí molekulárních hmotností určuje čas rozpadu kolagenového přípravku,
- suší rozprašováním, suší vymražením, povléká nebo odlívá s následným sušením, fázově separuje a koacervuje, stlačí nebo se disperze plní do nádobek na vytváření prášků, pudrů, mikročástic, vláken, vloček, pěn, hub, jehliček, malých tyčinek, tablet, gelů, krémů, jednovrstvových filmů nebo laminátů.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se ke kolagenové disperzi přidají pomocné látky jako jsou regulátory viskozity, pojivá, prostředky k udržování viskozity, změkčovadla, urychlovače, penetrace, konzervační prostředky, dezinfekční prostředky, regulátory pH, antioxidanty, stabilizátory aktivních látek, oleje, tuky, vosky, stabilizátory emulzí,
30 vonné látky, barviva a/nebo vnitřní plniva.
14. Způsob podle nároku 12 nebo 13,vyznačující se tím, že aktivní látka se vnese do kolagenového prostředku nebo různé aktivní látky se vnesou do kolagenových disperzí, které se smíchají.
15. Způsob podle nároku 12 nebo 13,vyznačující se tím, že účinná látka se vnese do nebo nanese na kolagenový přípravek po tvářícím procesu povlékáním, nastříkáním, impregnováním, ponořováním nebo jinými adsorpčními procesy.
40
16. Použití kolagenového prostředku podle jednoho nebo více z nároků 1 až 10 pro přípravu farmaceutického prostředku pro řízené uvolňování aktivních látek do rány.
17. Použití kolagenového prostředku podle jednoho nebo více z nároků 1 až 11 pro přípravu farmaceutického prostředku pro řízené uvolňování aktivních látek na neporušenou kůži.
18. Použití kolagenového prostředku podle jednoho nebo více z nároků 1 až 11 pro přípravu farmaceutického prostředku pro implantování nebo injekční vstřikování do živého organizmu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4414755A DE4414755C2 (de) | 1994-04-27 | 1994-04-27 | Kollagenzubereitung zur gesteuerten Abgabe von Wirkstoffen, Verfahren und Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ310896A3 CZ310896A3 (en) | 1997-06-11 |
| CZ291190B6 true CZ291190B6 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=6516606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19963108A CZ291190B6 (cs) | 1994-04-27 | 1995-04-15 | Kolagenový přípravek pro řízené uvolňování účinných látek, způsob jeho výroby a pouľití |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6761908B1 (cs) |
| EP (1) | EP0804245B1 (cs) |
| JP (1) | JP3865077B2 (cs) |
| KR (1) | KR970702733A (cs) |
| AT (1) | ATE180409T1 (cs) |
| AU (1) | AU695621B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ291190B6 (cs) |
| DE (2) | DE4414755C2 (cs) |
| DK (1) | DK0804245T3 (cs) |
| ES (1) | ES2134468T3 (cs) |
| FI (1) | FI118415B (cs) |
| GR (1) | GR3030955T3 (cs) |
| HU (1) | HUT75468A (cs) |
| IL (1) | IL113326A (cs) |
| MY (1) | MY114090A (cs) |
| NO (1) | NO309256B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ284476A (cs) |
| PL (1) | PL179952B1 (cs) |
| SK (1) | SK281461B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995028964A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA953410B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6440980B1 (en) * | 1996-09-17 | 2002-08-27 | Avanir Pharmaceuticals | Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs |
| TW586934B (en) * | 1997-05-19 | 2004-05-11 | Sumitomo Pharma | Immunopotentiating composition |
| DE19739031A1 (de) * | 1997-09-05 | 1999-03-11 | Suwelack Nachf Dr Otto | Mittel zur peroralen Verabreichung, seine Herstellung und Verwendung |
| TR200001789T2 (tr) | 1997-10-03 | 2000-10-23 | Lavipharm Laboratories, Inc. | Prolamin-bitki kutuplu lipit kompozisyonu, bunun hazırlama ve uygulama metodu |
| DE19856432A1 (de) * | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Basf Ag | Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen |
| DE19856668A1 (de) * | 1998-12-09 | 2000-06-15 | Aesculap Ag & Co Kg | Wirkstoffmatrix in Form eines biologisch resorbierbaren porösen Vlieses, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
| IT1317832B1 (it) * | 2000-02-15 | 2003-07-15 | Eurores S R L | Procedimento per la preparazione di collagene micronizzato e sueapplicazioni terapeutiche. |
| US6309454B1 (en) | 2000-05-12 | 2001-10-30 | Johnson & Johnson Medical Limited | Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof |
| FR2816847B1 (fr) * | 2000-11-22 | 2006-07-14 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Biomateriaux polymeriques poreux, procede de preparation et utilisations |
| WO2004000103A2 (en) | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Noyes William R | Fillers and methods for displacing tissues to improve radiological outcomes |
| US20050032246A1 (en) * | 2002-11-14 | 2005-02-10 | Mcmaster University | Method of immobilizing membrane-associated molecules |
| JP2005263785A (ja) * | 2004-02-18 | 2005-09-29 | Koken Co Ltd | 溶解するフェイシャルマスク |
| DE102004022645A1 (de) * | 2004-05-07 | 2005-12-15 | Resorba Wundversorgung Gmbh & Co. Kg | Bioresorbierbares Material auf Kollagen-Basis |
| JP2006191455A (ja) | 2005-01-07 | 2006-07-20 | Nec Corp | 無線移動通信方法、無線移動通信システム、基地局制御装置及び無線移動端末 |
| DE102005017845A1 (de) * | 2005-04-18 | 2006-10-19 | Lohmann & Rauscher Gmbh & Co. Kg | Autosterile, antiseptische Kollagenzubereitungen, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP4621563B2 (ja) * | 2005-08-26 | 2011-01-26 | 新田ゼラチン株式会社 | 皮膚用保水シート |
| CA2559430A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-09 | Jodi Lastman | Self-inflating nursing pillow and method of operating the same |
| CA3042067C (en) | 2009-12-15 | 2022-10-18 | Incept, Llc | Implants and biodegradable fiducial markers |
| CA2794173A1 (en) | 2010-03-24 | 2011-09-29 | Christopher J. Criscuolo | Combination three-dimensional surgical implant |
| WO2012143324A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Bioiberica, S.A. | Cartilage product |
| AU2015256383B2 (en) * | 2014-05-08 | 2020-05-21 | Wake Forest University Health Sciences | Methods of treating incontinence and other sphincter deficiency disorders |
| DE102014108633B9 (de) | 2014-06-18 | 2024-07-04 | Kulzer Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung dreidimensionaler Objekte mittels Rapid-Prototyping |
| WO2020043665A1 (en) | 2018-08-27 | 2020-03-05 | Claudia Eder | Antiseptic gel |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT71305B (de) * | 1913-05-07 | 1916-03-10 | Morton Lewis Johnson | Fernsprechsystem. |
| GB1347582A (en) * | 1972-02-02 | 1974-02-27 | Interprinderea Flacara Rosie | Collagenic medicinal dressing |
| US4021522A (en) | 1973-09-10 | 1977-05-03 | Collagen Products Pty. Limited | Method of forming collagen dispersions |
| JPS597684B2 (ja) | 1976-05-20 | 1984-02-20 | 明治製菓株式会社 | コラ−ゲンを用いた眼用徐放性制御医薬剤 |
| US4164559A (en) * | 1977-09-21 | 1979-08-14 | Cornell Research Foundation, Inc. | Collagen drug delivery device |
| DE2843963A1 (de) * | 1978-10-09 | 1980-04-24 | Merck Patent Gmbh | Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin |
| US4279812A (en) * | 1979-09-12 | 1981-07-21 | Seton Company | Process for preparing macromolecular biologically active collagen |
| DE2943520C2 (de) * | 1979-10-27 | 1982-05-19 | Fa. Carl Freudenberg, 6940 Weinheim | Verfahren zur Herstellung von Kollagenschwamm für medizinische oder kosmetische Zwecke |
| US4409332A (en) | 1982-01-12 | 1983-10-11 | Jefferies Steven R | Collagen-enzyme conjugates that exhibit no inflammatory response and method for making the same |
| US4774091A (en) * | 1983-10-14 | 1988-09-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. | Long-term sustained-release preparation |
| MX163953B (es) | 1984-03-27 | 1992-07-03 | Univ New Jersey Med | Procedimiento para preparar una matriz biodegradable a base de colageno |
| US4619913A (en) * | 1984-05-29 | 1986-10-28 | Matrix Pharmaceuticals, Inc. | Treatments employing drug-containing matrices for introduction into cellular lesion areas |
| US4789663A (en) | 1984-07-06 | 1988-12-06 | Collagen Corporation | Methods of bone repair using collagen |
| CA1259914A (en) | 1984-07-06 | 1989-09-26 | Donald G. Wallace | Methods of bone repair using collagen |
| DE3429038A1 (de) | 1984-08-07 | 1986-02-20 | B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen | Wirkstoff-depot |
| US4563350A (en) | 1984-10-24 | 1986-01-07 | Collagen Corporation | Inductive collagen based bone repair preparations |
| US5246457A (en) | 1985-03-28 | 1993-09-21 | Collagen Corporation | Xenogeneic collagen/mineral preparations in bone repair |
| SE462894B (sv) * | 1985-10-28 | 1990-09-17 | Biogram Ab | Mikrokapslar, foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning |
| IT1181737B (it) | 1985-11-26 | 1987-09-30 | Pierfrancesco Morganti | Supproto di collagene biologicamente attivo per uso cosmetico e farmaceutico e metodo per prepararlo |
| EP0302953A1 (de) * | 1987-08-11 | 1989-02-15 | Deutsche Gelatine-Fabriken Stoess AG | Verfahren zur Herrstellung von Formkörpern aus Kollagen und Kollagenabbauprodukten |
| FR2619506B1 (fr) | 1987-08-17 | 1990-08-24 | Septodont | Procede de fabrication de preparations medicamenteuses solides associant du collagene et un agent anti-infectieux imidazole, ainsi que leur application au traitement d'affections du parodonte |
| GB8723846D0 (en) * | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
| ATE90570T1 (de) * | 1988-01-29 | 1993-07-15 | Sumitomo Pharma | Verbesserte formulierungen mit kontrollierter abgabe. |
| US5219576A (en) * | 1988-06-30 | 1993-06-15 | Collagen Corporation | Collagen wound healing matrices and process for their production |
| US5024841A (en) | 1988-06-30 | 1991-06-18 | Collagen Corporation | Collagen wound healing matrices and process for their production |
| DE3841397A1 (de) | 1988-12-08 | 1990-06-21 | Melzer Wolfgang | Poroeser resorbierbarer arzneistofftraeger |
| USRE35399E (en) * | 1990-04-24 | 1996-12-10 | Eisenberg; Mark | Composite living skin equivalents |
| DE4028088A1 (de) * | 1990-09-05 | 1992-04-16 | Berg Ernes Elme Dipl Ing | Resorbierbare kollagenimplantate |
| US5173298A (en) * | 1990-09-27 | 1992-12-22 | Allergan, Inc. | Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions |
| IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
| DE4038887A1 (de) * | 1990-12-06 | 1992-07-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur herstellung von kollagenpartikeln und ihre verwendung als wirkstofftraeger |
| US5206028A (en) | 1991-02-11 | 1993-04-27 | Li Shu Tung | Dense collagen membrane matrices for medical uses |
| AU654574B2 (en) * | 1991-06-14 | 1994-11-10 | Amgen, Inc. | Collagen film drug delivery for proteins |
| ATE164761T1 (de) * | 1991-07-09 | 1998-04-15 | Vitaphore Corp | Zusammensetzungen auf der basis von collagen zur kontrollierten arzneistoffreisetzung |
| US5259998A (en) * | 1991-10-04 | 1993-11-09 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for casting dissolvable ophthalmic shields in a mold |
| GB9206508D0 (en) * | 1992-03-25 | 1992-05-06 | Jevco Ltd | Biopolymer composites |
-
1994
- 1994-04-27 DE DE4414755A patent/DE4414755C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-11 IL IL11332695A patent/IL113326A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-15 JP JP52732895A patent/JP3865077B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-15 ES ES95916664T patent/ES2134468T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-15 NZ NZ284476A patent/NZ284476A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-15 DE DE59506057T patent/DE59506057D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-15 AU AU23078/95A patent/AU695621B2/en not_active Expired
- 1995-04-15 US US08/737,111 patent/US6761908B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-15 WO PCT/EP1995/001428 patent/WO1995028964A1/de not_active Ceased
- 1995-04-15 AT AT95916664T patent/ATE180409T1/de active
- 1995-04-15 EP EP95916664A patent/EP0804245B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-15 PL PL95316659A patent/PL179952B1/pl unknown
- 1995-04-15 DK DK95916664T patent/DK0804245T3/da active
- 1995-04-15 HU HU9602948A patent/HUT75468A/hu unknown
- 1995-04-15 SK SK1380-96A patent/SK281461B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-15 CZ CZ19963108A patent/CZ291190B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 ZA ZA953410A patent/ZA953410B/xx unknown
- 1995-04-26 MY MYPI95001087A patent/MY114090A/en unknown
-
1996
- 1996-10-22 FI FI964253A patent/FI118415B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 KR KR1019960706008A patent/KR970702733A/ko not_active Abandoned
- 1996-10-25 NO NO964539A patent/NO309256B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-11 GR GR990402036T patent/GR3030955T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL179952B1 (en) | 2000-11-30 |
| HUT75468A (en) | 1997-05-28 |
| GR3030955T3 (en) | 1999-11-30 |
| IL113326A (en) | 2000-01-31 |
| NZ284476A (en) | 1998-08-26 |
| AU2307895A (en) | 1995-11-16 |
| AU695621B2 (en) | 1998-08-20 |
| NO964539L (no) | 1996-12-18 |
| DE4414755A1 (de) | 1996-01-11 |
| HU9602948D0 (en) | 1996-12-30 |
| ATE180409T1 (de) | 1999-06-15 |
| CZ310896A3 (en) | 1997-06-11 |
| WO1995028964A1 (de) | 1995-11-02 |
| ES2134468T3 (es) | 1999-10-01 |
| FI118415B (fi) | 2007-11-15 |
| FI964253L (fi) | 1996-10-22 |
| SK138096A3 (en) | 1997-08-06 |
| NO964539D0 (no) | 1996-10-25 |
| DE59506057D1 (de) | 1999-07-01 |
| JPH09512257A (ja) | 1997-12-09 |
| EP0804245B1 (de) | 1999-05-26 |
| DE4414755C2 (de) | 2000-11-16 |
| FI964253A0 (fi) | 1996-10-22 |
| DK0804245T3 (da) | 1999-11-29 |
| PL316659A1 (en) | 1997-02-03 |
| JP3865077B2 (ja) | 2007-01-10 |
| KR970702733A (ko) | 1997-06-10 |
| SK281461B6 (sk) | 2001-04-09 |
| US6761908B1 (en) | 2004-07-13 |
| ZA953410B (en) | 1996-04-09 |
| NO309256B1 (no) | 2001-01-08 |
| MY114090A (en) | 2002-08-30 |
| EP0804245A1 (de) | 1997-11-05 |
| IL113326A0 (en) | 1995-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291190B6 (cs) | Kolagenový přípravek pro řízené uvolňování účinných látek, způsob jeho výroby a pouľití | |
| JP3094074B2 (ja) | 多糖ゲル組成物 | |
| US6316598B1 (en) | Water absorbent keratin and gel formed therefrom | |
| US9822243B2 (en) | Freeze-dried composition | |
| DE69733889T2 (de) | Lösliche oxide für biologische anwendungen | |
| JP2002521347A (ja) | 陰イオン多糖を含む徐放製剤 | |
| AU2011208709B2 (en) | Hydrogel of microspheres | |
| JP2010254688A5 (cs) | ||
| EP3865156A1 (en) | Sustained-release injection formulation comprising conjugate of poly-l-lactic acid filler and hyaluronic acid filler and bioactive materials, and preparation method thereof | |
| WO2022048682A1 (zh) | 具有多层结构的涂层微针、其制备方法及包含该涂层微针的微针贴片 | |
| JP2018510883A (ja) | タンパク質またはペプチド伝達用の溶解性マイクロニドル | |
| EP4074311A2 (en) | Composition for wound healing, containing metal-organic framework | |
| HUP0202088A2 (en) | Medicament form for the delivery of collagenase to wounds and process for the preparation thereof | |
| Jose et al. | Herbal extracts based scaffolds for wound healing therapy | |
| CA2188464C (en) | Collagen preparation for the controlled release of active substances | |
| TWI767886B (zh) | 蛋白質或肽傳遞用的可溶性微針及其製造方法 | |
| CZ2006409A3 (cs) | Kolagenový přípravek pro zdravotnické nebo kosmetické aplikace, způsob jeho výroby a jeho použití | |
| CN119746087A (zh) | 一种α-乳清蛋白纳米粒及其制备和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150415 |