FI118415B - Kollageenivalmiste vaikuttavien aineiden säädellyksi vapautumiseksi - Google Patents

Kollageenivalmiste vaikuttavien aineiden säädellyksi vapautumiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI118415B
FI118415B FI964253A FI964253A FI118415B FI 118415 B FI118415 B FI 118415B FI 964253 A FI964253 A FI 964253A FI 964253 A FI964253 A FI 964253A FI 118415 B FI118415 B FI 118415B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
collagen
active ingredient
release
collagen preparation
preparation according
Prior art date
Application number
FI964253A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI964253A0 (fi
FI964253A (fi
Inventor
Michael Roreger
Original Assignee
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Lohmann Therapie Syst Lts
Publication of FI964253A0 publication Critical patent/FI964253A0/fi
Publication of FI964253A publication Critical patent/FI964253A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI118415B publication Critical patent/FI118415B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/24—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
    • A61L15/325—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
    • A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
    • A61F2310/00365—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/80—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special chemical form
    • A61L2300/802—Additives, excipients, e.g. cyclodextrins, fatty acids, surfactants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

118415
Kollageenivalmiste vaikuttavien aineiden säädellyksi vapautumiseksi
Farmaseuttisille tai kosmeettisille vaikuttaville 5 aineille tarkoitettujen antomuotojen valmistamiseksi käytetään joukkoa polymeerejä, jotka voivat antaa kyseiselle antomuodolle käyttökohdasta riippuen haluttuja ominaisuuksia. Haavanhoitoaineiden ja siirrettävien materiaalien tulisi sopia kyseisen käyttöpaikan pinnalle ja ne eivät sai-10 si estää kehon solujen kuten esimerkiksi keratinosyyttien, fibroplastien tai endoteelisolujen toimintaa ja vaikutusta. Käyttökelpoisten polymeerien spektri rajoittuu näissä tapauksissa sen vuoksi sellaisiin, joilla on sidekudoksen kanssa kosketuksissa ollessaan erinomainen yhteensopivuus 15 ja jotka ovat biologisesti hajoavia.
Tällöin kyseeseen tulevien polymeerien joukossa kollageenilla, sidekudoksen pääproteiinilla, on ollut pitkän aikaa erityisasema biologisen yhteensopivuutensa ja siitä valmistettujen antomuotojen hajoavuuden takia. Sel-20 laisia kollageenivalmisteita käytetään pääasiassa ilman muita lisäaineita haavanpeittelnä. Tosin on myös tehty paljon yrityksiä varata kollageenimatriiseja biologisesti • · ; .·. aktiivisilla aineilla ja vaikuttaa sellaisten aineiden • φ · j vapautumiseen, joka seuraa tavallisesti ollageenikataja- • *· ' 25 matriisin liukenemista ja/tai entsymaattista hajoamista, *"* matriisin laadun, rakenteen ja koostumuksen avulla.
• · · *”** Sellaisten kollageenimatriislen valmistamiseksi,
*·* * jollaisia on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa US
5 024 841, US 4 789 663, US 4 774 091, US 4 563 350, US
• *·· 30 5 246 457 tai EP 429 438, käytetään tavallisesti telopep- tidejä sisältämättömän, happoliukoisen kollageenin liuoksi·. siä, joista saadaan dialyysin, pH-arvon muuttamisen tai ♦ · · M muiden menetelmien avulla rekonstruoituja fibrillejä, jot- "** ka työstetään sitten erilaisin menetelmin edullisesti huo- • · • *·· 35 koislksi matriiseiksi. Näillä valmisteilla voi olla tosin • · * · * • ·· • · 2 118415 erinomainen biologinen yhteensopivuus, koska ne koostuvat puhtaasta kollageenista, mutta niillä on se haitta, että ne liukoisen kollageenin käytön takia tekevät vain rajoitetussa määrin mahdolliseksi vaikuttavan aineen vapautumi-5 sen hidastumisen.
Sellainen vapautumisen viivästyminen voidaan saada aikaan alentamalla kollageenimatriisin liukoisuutta käyttämällä verkkoutus- tai sideaineita, kuten on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa US 4 409 332, DE 2 843 963, W0 10 93/00 890 tai WO 85/04 413, käyttämällä lakkausaineita, kuten julkaisussa DE 3 841 397 on kuvattu, tai yhdistämällä vesiliukoista kollageenia muiden polymeerien kanssa, edullisesti luonnollisten anionisten polymeerien tai niiden johdosten kanssa. Jokaisessa kuvatuista tapauksista 15 täytyy tosin ottaa huomioon lisäaineiden vuoksi myös muut toksikologiset vaaratekijät, jotka eivät ole aliarvioitavissa erityisesti käytettäessä tunnettuja kollageenin verkkoutusaineita.
Toinen mahdollisuus vaikuttavan aineen vapautumisen 20 viivyttämiseen on kuvattu julkaisussa EP 518 697. Tällöin vesiliukoisesta ja/tai veteen liukenemattomasta kollagee- •V. nista valmistetaan laminaatteja, jotka koostuvat yhdestä • · : .·. tai useammasta vaikuttavaa ainetta sisältävästä varasto- • · · .·] · kerroksesta ja yhdestä vaikuttavan aineen vapautumista • · · 25 hidastavasta kerroksesta. Sellaiset laminaatit voivat to- • · · **** sin edellä mainittuihin valmisteisiin verrattuna tehdä • · · mahdolliseksi vapautumisen hidastuksen minimoimalla toksi-*·* * kologiset vaaratekijät, mutta niillä on se haitta, että ne ovat erittäin vaivalloisia valmistaa ja että kerrosten • · • *·· 30 yhteentarttuminen voidaan saada aikaan vain "kosteiden" kalvojen avulla. Kuivia kalvoja, jollaiset ovat ehdottoman ,v, välttämättömiä hajoaville vaikuttaville aineille, ei voida *.! liittää sellaisiin laminaatteihin.
• * *;* Vaikuttavan aineen vapautumisen viivästyminen ei • * • *·· 35 tosin ole kaikissa tapauksissa myöskään toivottua. Julkai- • · * · « • ·· • · 3 118415 su EP 224 453 kuvaa sen vuoksi kollageenimatriisia, joka koostuu pääosin veteen liukenemattomasta, verkkoutetusta kollageenista ja sisältää lisäksi vesiliukoista, ei verk-koutettua kollageenia. Kosmeettisissa valmisteissa, esi-5 merkiksi kasvonaamioissa, tämä liukoinen kollageeni toimii aktiivisena aineena, joka liukenee levityksen jälkeen ihon luonnollisen kosteuden avulla tai valmisteen erittäin suuren kosteuden vaikutuksesta ja joutuu iholle vaikuttaakseen siellä. Farmaseuttisiin tarkoituksiin valmisteeseen 10 voidaan liittää vaikuttavia aineita, jotka levityksen jälkeen liukenevat ja vapautuvat hyvin nopeasti yhdessä kol-lageenimatriisin kanssa. Sellainen kollageenivalmiste voi olla hyödyllinen silloin, kun nopea vapautuminen on toivottua ja mielekästä.
15 Mekanismeja vaikuttavan aineen vapautumisen viivyt tämiseksi tai nopeuttamiseksi kollageenivalmisteista on kuvattu siis monipuolisella tavalla. Tosin jokainen näistä tekniikan tason mukaisista kollageenivalmisteista tarjoaa kiinteästi määrätyn koostumuksen takia vain yhden mahdol-20 lisuuden vaikuttaa vapautumiseen ja siten määrätyn vapau-tumisprofiilin, joka on kulloinkin sovitettu erityisen ·*·*· ongelman ratkaisuun, esimerkiksi määrättyyn vaikuttavaan • · : .·. aineeseen tai määrättyyn vaikuttavan aineen ryhmään, mää- ,*. · rättyyn hoitoperiaatteeseen tai määrättyyn sairauteen.
• · · *a/ 25 Millään tekniikan tason mukaisella kollageenivalmisteella "" ei voida saavuttaa vaikuttavan aineen vapautumisen ohjat- • * · ^ tua ja tällöin monipuolista säätelyä, eli vaikuttavien • · · *** * aineiden vapautumiskinetiikan vaihtelevaa ja yksilöllistä sovitusta kulloinkin erilaiseen ongelmanasetteluun, joi- • · : '·· 30 loin tekijät kuten erilaiset vaikutusominaisuudet sekä • · · erot vaikutuksen alkamisessa ja vaikutuksen kestossa voi- .V. daan ottaa kulloinkin tarkasti huomioon.
• · ·
Sen vuoksi tämän keksinnön tehtävänä oli löytää • · *" kollageenivalmiste, joka ei ole sopiva vain tietylle vai- • · : *·· 35 kuttavalle aineelle, tietylle vaikuttavien aineiden yhdis- • · • · · • ·· • · 4 118415 telmälle tai tietylle vapautumisprofiilille, vaan joka tekee mahdolliseksi laajoissa puitteissa mitä erilaisimpien sovellusten yhteydessä varman ja kuhunkin ongelmanasetteluun kohdistetun vaikuttavan aineen vapautumisen 5 säädön.
Yllättävästi tehtävän ratkaisuksi vaikuttavien aineiden säädeltyyn vapautumiseen keksittiin kollageenivalmiste, joka sisältää sellaisten happoihin liukenemattomien kollageenien seoksia, joilla on erilaisia moolimassaja-10 kaumia.
Eräässä muodossa esitetään, että kollageenivalmiste sisältää erilaisia vaikuttavia aineita. Se voi sisältä lisäksi apuaineita kuten viskositeetinsäätöaineita, sideaineita, kostutusaineita, pehmittimiä, läpäisyä nopeuttavia 15 aineita, säilöntäaineita, desinfiointiaineita, pH:n säätä jiä, antioksidantteja, vaikuttavan aineen stabilisaatto-reita, öljyjä, rasvoja, vahoja, emulsiostabllisaattoreita, hajusteita, väriaineita ja/tai inerttejä täyteaineita. Edullisessa muodossa esitetään, että liukenematon kolla-20 geeni on telopeptidejä sisältämätön, luontainen, verkkou-tumaton tyyppiä 1 oleva kollageeni. Tällöin kyseessä voi ;*·'· olla liukenematon kollageeni, joka on vasikannahasta emäk- • · : .·. sisen keiton avulla saatu tuote. Lisäksi kollageenivalmis- .·. · te voi olla sellaisina suoritusmuotoina kuin jauheet, iho- • · · *t.| 25 jauheet, mikrohiukkaset, kuidut, hiutaleet, vaahdot, sie- **" net, neulaset, pienet sauvat, tabletit, hyytelöt, voiteet, • * · *";* yksikerroksiset kalvot tai laminaatti.
• * · *·* * Edullisesti kollageenivalmiste voi sisältää toivo tun vapautumiskinetiikan saavuttamiseksi yhdistelmiä eri- • · • *·· 30 laista lääkemuodoista.
Edullisesti kollageenivalmiste on biologisesti .V, tarttuva.
• · ♦ .••I, Menetelmään kollageenivalmisteen valmistamiseksi • · *** voi kuulua sumutekuivaus, pakastekuivaus tai valaminen ja ·· : *** 35 sen jälkeinen kuivaus, faasinerotus- ja koatservointimene- · • · • ·· · 5 118415 telmät, puristus tai täyttö säiliöihin. Menetelmän mukaan vaikuttavan aineen vapautumiseen voidaan lisäksi vaikuttaa ja/tai sitä voidaan säätää erilaiset moolimassat omaavien happoihin liukenemattomien kollageenien seossuhteilla. Li-5 säksi vaikuttavan aineen vapautuminen on säädettävissä menetelmän mukaan kollageenivalmlsteen liukenemisen tai tur-vottamisen tai eroosion avulla. Vaikuttavan aineen vapautumisen toinen säätömahdollisuus on käyttää kollageenival-misteen biologista hajotusta. Keksinnön mukaisen kollagee-10 nivalmisteen käyttöön kuuluu vaikuttavan aineen säädelty vapautuminen haavoihin. Käyttö voi olla kuitenkin suunnattu myös vaikuttavan aineen ohjattuun vapautumiseen ehjälle iholle. Ja lopuksi kollageenivalmlsteen käyttönä voi olla myös vaikuttavan aineen siirto tai injektointi elävään 15 elimistöön.
Tekniikan tason mukaiset kollageenivalmisteet vaikuttavan aineen vapauttamiseksi valmistetaan tavallisesti happoliukoisesta kollageenista eli kollageenista, joka liukenee täysin laimeisiin happoihin pH-arvon ollessa 2. 20 Tämä happoliukoinen kollageeni voidaan eristää mitä erilaisimmin menetelmin joukosta eläin- ja kasvialkuperää ;·.·. olevia kudoksia. Sitä vastoin keksinnön mukaisesti käyte- • · : tyn kollageenin tapauksessa kyseessä on happoihin liukene- • · · | maton kollageeni, joka ollessaan vesidispersiona ei ole *,* 25 liuotettavissa lisäämällä väkevää etikkahappoa. Tämä liu- • · * ···; kenematon kollageeni on edullisesti luontaista kollagee- • · · *·!·* nia, joka on pääosin tyypin I kollageenina ja vähäisessä • · · \* * määrin tyypin XI kollageenina. Nimitys luontainen kolla geeni tarkoittaa kollageenimolekyyliä, jolla on muuttuma-:*·., 30 ton kolmoishelikaalinen tertiaarirakenne.
:’**· Keksinnön mukaisesti käytettyä liukenematonta koi- · · lageenia voidaan saada muuntamalla menetelmiä, jollaisia on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa DE-OS 3 034 273, US 4 021 522 tai DE-OS 2 716 602, erilaista alkuperää olevan 35 biologisen materiaalin emäksisen keiton avulla. Edullises- • · • · · ♦ «· • a . 118415 6 ti lähtöaineena on 6 kuukautta vanha vasikannahka. Tällöin voidaan varmistaa, päinvastoin kuin tavallisesti käytettyjen nautojen, sikojen ja hevosten kudosten ja kehonosien tapauksessa, että käytettävissä on lähtöaine, jolla on 5 määrätty, tasainen laatu, mikä taas saa aikaan seuraavassa kuvattujen ja esimerkissä 1 yksityiskohtaisesti esitettyjen menetelmävaiheiden luotettavan toistettavuuden. Vasi-kannahasta poistetaan ensin karvat ja rasva mekaanisesti. Sen jälkeen uutetaan liukoiset kollageenit ja ei-kollagee-10 niset liukoiset sidekudoksen aineosat ja ne heitetään pois. Seuraavassa vaiheessa sidekudos käsitellään ensin alkalihydroksidin, edullisesti natriumhydroksidin, ja al-kalisulfaatin, edullisesti natriumsulfaatin, vesiliuoksella ja sen jälkeen alkalisulfaatin vesiliuoksella nahan 15 rasvan saippuoimiseksi ja liuottamiseksi sekä kollageeni-kuitujen turvottamiseksi säädellystä. Tällöin lohkeavat myös pääteryhminä olevat, ei-helikaaliset kollageenimole-kyylien osat, niin kutsutut telopeptidit, jotka ovat pääasiassa vastuussa ksenogeenisen kollageenin antigeenisistä 20 ominaisuuksista. Lisäksi käsittelemällä alkalihydroksidi/ alkalisulfaatti- tai pelkällä alkalisulfaattiliuoksella voidaan lohkaista liuosten pitoisuudesta ja vaikutusajasta t · | riippuen määrätty osa molekyylien välisistä kollageeni- • · · * sidoksista turvonneen sidekudoksen kuituyhdistelmässä.
** / 25 Kollageenin molekyylien sisäisiin sidoksiin ei puututa, ··· ***j niin että molekyylin helikaalinen rakenne pysyy muutturaat- *·?·* tomana. Niin liuotettua sidekudosta pestään, puhdistetaan ··· V· ja neutraloidaan monissa vaiheissa vedellä ja laimeilla hapoilla, sen jälkeen hienonnetaan mekaanisesti ja disper-j\. 30 goidaan veteen.
:***; Ratkaiseva vaihe keksinnön mukaisesti käytetyn, ««· .*. happoihin liukenemattoman, erilasia moolimassa jakaumia *·[;* omaavan kollageenin eristyksessä on molekyylien välisten ***** kollageenisidosten suunnattu emäksinen lohkaisu. Jos esi- j*·.. 35 merkiksi sellaisen vesiliuoksen, joka sisältää 9,75 % nat- · « · · • ·· • a 7 118415 riumhydroksidia ja 9,2 % natriumsulfaattia, annetaan vaikuttaa 48 tuntia turvotettuun sidekudokseen, liukenemattomalla kollageenilla on veteen dispergoinnin jälkeen HPLC-analyysissä (pylvässysteemi Biosil TSK-400 + Biosil TSK-5 125; eluentti 0,5 m ammoniumasetaattipuskuri pH 6,7; de tektori UV 275 nm, herkkyysalue 0,02 AUFS) standardipro-teiinikromatogrammiin verrattuna keskimääräinen moolimassa n. 420 000. Jos turvotettua sidekudosta käsitellään sitä vastoin vain 12 tuntia vesiliuoksella, joka sisältää vain 10 5 % natriumhydroksidia ja 9,2 % natriumsulfaattia, mole kyylien välisiä sidoksia katkeaa selvästi vähemmän, ja veteen dispergoinnin jälkeen saaduilla molekyyliryh-mittymlllä on analyysissä keksimääräinen moolimassa n. 2 500 000. Nämä erot vaikuttavat ensin virtauskäyttäytyrni-15 seen ja siten liukenemattoman kollageenin dispersioiden työstettävyyteen. Kun dispersio, joka sisältää 5 % pieni-molekyylistä, liukenematonta kollageenia, on tosin sitkeä, mutta vielä vapaasti juokseva massa, suurempimolekyylisen, liukenemattoman kollageenin dispersion virtausraja on n. 20 2,5 %.
Liuotusmenetelmän muuttuvia tekijöitä, joita muut-tamalla voidaan kulloinkin saavuttaa erilaisia moolimassa- • * • jakaumia, ovat siis natriumhydroksidin pitoisuus ja vaiku- • · · J tusaika. Mitä suurempi on matrlumhydroksidin pitoisuus ja/ ’* 25 tai mitä pitempi natriumhydroksidin vaikutusaika, sitä • •a •**j pienempi on eristetyn, happoihin liukenemattoman kollagee- • · · *·ί·* nin keskimääräinen moolimassa, ja päinvastoin. Jotta voi- ··· *.* : täisiin esittää yhteys saatavan moolimassan ja mainittujen liuotusolosuhteiden välillä esimerkiksi käyränä, toinen ! *.· 30 vaikuttavista tekijöistä, siis pitoisuus tai vaikutusaika, täytyisi pitää vakioina, kun toista muutetaan. Tämä on to- • · · sin periaatteessa mahdollista, mutta tuotanto- ja käyttöni teknisiltä näkökannoilta kuitenkin vähemmän mielekästä, • · *·*·' koska esimerkiksi pelkän vaikutusajan vapaa vaihtelu ei !**.. 35 ole tavallisesti mahdollista. Hyvin pitkillä vaikutus- • · • · · • M • · 8 118415 ajoilla vastaavasti pienten natriumhydroksidipitoisuuksien yhteydessä esimerkiksi koneiden käyntiäjät pitenisivät ja henkilöstökulut nousisivat, mikä ei ole hyväksyttävää käyttökustannusten kannalta. Toisaalta hyvin lyhyet vaiku-5 tusajat johtavat välttämättömän suuren natriumhydroksidi-pitoisuuden takia tuotantolaitteiden, esimerkiksi putki-ja suodatussysteemien lisääntyneeseen kulumiseen, mikä myöskään ei ole sopivaa siihen liittyvien käyttökustannusten kohoamisen takia. Välttämätön natriumhydroksidin valio kutusaika ja pitoisuus täytyy sen vuoksi määrittää kuhunkin ongelmatilanteeseen yksilöllisesti kokeiden avulla niin, että ne ovat ihanteelliset sekä lääkemuodolle esitettyjen vaatimusten ja erityisesti vaikuttavan aineen vapautumiskinetiikan kannalta että taloudellisten seikko-15 jen kannalta. Liukenemattoman kollageenin moolimassajakauman eroilla on selvä vaikutus siitä kuivaamalla valmistettujen kollageenivalmisteiden ominaisuuksiin. Esimerkissä 2 on esitetty, että erilaiset moolimassajakaumat omaavasta liukenemattomasta kollageenista pakastekuivaamalla 20 valmistetuilla vaahdoilla on sekoitussuhteesta riippuen hyvin erilaiset hajoamisominaisuudet. Kun 100-prosentti-sesti pienimolekyylisestä, liukenemattomasta kollageenista • · : .·. valmistetut vaahdot ovat hajonneet keinotekoisessa haava- » φ · j" | eritteessä täysin jo 45 minuutin kuluttua, samoissa olo- • · · ' .* 25 suhteissa 100-prosenttisesta suurempimolekyylisestä, liu- • · "*! kenemattomasta kollageenista olevat vaahdot eivät ole ha- • * · ‘•j;* jonneet vielä 10 päivän kuluttua.
*.* * Esimerkki osoittaa, että suurimolekyylisten kolla- geeniaggregaattien käytöllä on vaahtoon selvästi stabiloi- • • *·· 30 va vaikutus, mikä ilmenee selvästi hidastuneena eritteen- sitomisena ja turpoamisena ja hyvin voimakkaasti hidastu- ,/·' neena hajoamisena. Muotostabiilisuudella, joka aiheutuu • · · kollageenin korkeasta luonnollisesta verkkoutumisasteesta, • · *;** on ennen kaikkea toksikologiselta kannalta se ratkaiseva • · • *.. 35 etu, että lisätoimenpiteet rakenteen lujittamiseksi, kuten • · • · · • · · • · 9 118415 esimerkiksi parkitus ja verkkoutus, jäävät pois. Tuote saa muotostabiilisuutensa vain siten, että kollageenin alkuperäinen kvartaarirakenne, jollaisena se on ihossa, säilyy.
Kollageenivaahdoilla, jotka on valmistettu vain yh-5 destä ainoasta liukenemattoman kollageenin tyypistä, on selvästi eroja esimerkiksi haavaeritteeseen vaikutuksen suhteen. Tosin sellaiset yksittäisvalmisteet sopivat, kuten alussa mainittiin, vain erityisissä yksittäistapauksissa kollageenituotteen yhdestä määrätystä käyttötarkoi-10 tuksesta seurauksena olevalle vaatimusyhdistelmälle. Sitä vastoin tämä keksintö tarjoaa kahdella tavalla mahdollisuuden sovittaa tarkasti kollageeni valmi s teen ominaisuudet annettuihin tuotteen vaatimusprofiileihin. Toisaalta liukenemattoman kollageenin moolimassajakaumaa voidaan vaih-15 della portaattomasti laajoissa puitteissa käyttämällä molekyylien välisten sidosten lohkeamisen suunnattua ohjausta. Toisaalta sekoittamalla näitä liukenemattoman kollageenin muunnelmia, joilla kulloinkin on erilaiset mooli-massajakaumat, voidaan säätää vaadittavia tuoteominaisuuk-20 siä. Tämä tulee selväksi esimerkiksi jatkamalla jo mainittua esimerkkiä 2 pakastekuivattujen vaahtojen hajoamisen avulla, joihin vaahtoihin oli sekoitettuna ennen kuivausta • · • ,·. liukenematonta kollageenia, jonka keskimääräinen moolimas- • * · | sa oli n. 420 000, ja liukenematonta kollageenia, jonka * .* 25 keskimääräinen moolimassa oli n. 250 000, kulloinkin eri- • · · ·*·; laisissa suhteissa. Hajoamisajat osoittavat erilaisilla • · · **“' pH-arvoilla aina asteittaista lyhenemistä pienemmän keski- *.* : määräisen moolimassan omaavan liukenemattoman kollageenin prosentuaalisen osuuden kohotessa asteittain.
• '·· 30 Hoidon kannalta optimaaliseen vaatimusprofiiliin :***: tuoteominaisuuksien tarkalla säädöllä on merkitystä ennen ··· .*. kaikkea hoidettaessa farmaseuttisilla vaikuttavilla ai- • * · • · · ;.* neilla.
* · **"* Koska keksinnön mukaisella kollageenlvalmisteella :**·. 35 on käyttöä edullisesti iholla, ulkoisissa ja sisäisissä • · • * · • · · • · 10 118415 haavoissa sekä sisäisissä kehon kudoksissa ja -onteloissa siirroksen tai injektion jälkeen, kollageenivalmisteen varaamiseen kyseeseen tulevat vaikuttavat aineet ovat der-maaliseen ja transdermaaliseen antoon tarkoitettuja vai-5 kuttavia aineita, haavanhoitoon ja haavan paranemisen edistämiseen tarkoitettuja vaikuttavia aineita sekä vaikuttavia aineita, jollaisia annetaan tavallisesti siirrokseen tai injektioon tarkoitettujen valmisteiden avulla.
Paikallisten ihosairauksien dermaaliseen hoitoon 10 käytetään paikallisanesteettejä, paikallisantibiootteja, antiseptisiä aineita, antimykoottisia aineita, antihistamiineja ja kutitusärsytystä hillitseviä lääkeaineita, ke-ratolyyttejä ja syövyttäviä lääkeaineita, viruslääkkeitä, syyhynvastaisia aineita, steroideja sekä erilaisia aineita 15 aknen, psoriasiksen tai valoihottuman hoitoon. Aineisiin, joita annetaan Ihonsisäisesti, kuuluvat esimerkiksi steroidiset ja ei-steroidiset reumalääkkeet, verenkiertoa edistävät aineet tai verisuonia suojaavat tai supistavat aineet verisuonisairauksien hoitoon. Transdermaalisesti 20 käytettäviin vaikuttaviin aineisiin kuuluvat esimerkiksi neuroleptit, antidepressiiviset aineet, rauhoittavat ai-neet, unilääkkeet, psykostimulantit, analgeetit, lihasre- • * \ · laksantit, Parkinsonin taudin hoitoaineet, hermosolusal- • · · * * • · · "* I paajat, sympatomimeettiset aineet, alfa-sympatolyytit, • · · '* " 25 beeta-sympatolyytit, antisympatotoonikat, diabeteslääk- • · · •**| keet, sepelvaltimohoitoaineet, verenpainelääkkeet, astma- *·!·* lääkkeet tai diureetit. Keksinnön mukaista kollageeni vai- ·*· V * mistetta voidaan käyttää myös iholle kosmeettisissa val misteissa esimerkiksi vaahtonaamioina tai kalvoina esimer-:*·.. 30 kiksi vanhentuneen ihon, ryppyjen tai epäpuhtaan ihon hoi- toon, kehonhoitoon, karvojenpoistoon, hienerityksen vähen- • ·· tämiseen tai valonsuojaksi.
• · · *1/' Vaikuttavia aineita, joilla on käyttöä keksinnön • · *···' mukaisissa kollageenivalmisteissa ulkoisiin ja sisäisiin :*·.. 35 haavoihin, ovat edullisesti verenvuotoa tyrehdyttävät vai- φ · « · · * · · • · 11 118415 kuttavat aineet, joiden joukossa itse kollageenilla on merkittävä osa, haavoja pudistavat vaikuttavat aineet kuten esimerkiksi entsyymit, antiseptiset aineet, desinfiointiaineet ja antibiootit sekä haavan paranemista edis-5 tävät vaikuttavat aineet, joiden vaikutuksesta granuloitu-minen kiihtyy, suonen uudismuodostuma alkaa tai epiteli-soituminen edistyy. Haavanparanemista edistävistä aineista lisääntyvää merkitystä saavat biologisesti aktiiviset peptidit ja proteiinit, joilla on suuret aktiivisuudet jo 10 hyvin pienenä pitoisuutena ja joita valmistetaan suurimmaksi osaksi rekombinanttitekniikoiden avulla. Näihin aineisiin, joille keksinnön mukainen kollageenlvalmiste on erityisen sopiva kantaja- ja luovutussysteemi, kuuluvat niin kutsutut kasvutekijät kuten Platelet derived growth 15 factor (PDGF), Epidermal growth factor (EGF), Platelet derived endothelial cell growth factor (PD-ECGF), acidic Fibroplast growth factor (aFGF), basic Fibroplast growth factor (bFGF), Transforming growth factor a (TGF a), Transforming growth factor β (TGF β), Keratlnocyte growth 20 factor (KGF), Insulin-like growth factors 1 ja 2 (IGF1, IGF2) sekä Tumor necrosis factor (TNF).
Vaikuttaviin aineisiin, joita voidaan antaa paren- • · I l teraalisesti keksinnön mukaisen kollageenivalmisteen avul- * » · “ • · · *** ; la, kuuluvat esimerkiksi antibiootit, antiseptiset aineet, • · · **/ 25 eri voimakkuuden omaavat kipulääkkeet, sytostaatit, hor- ··* •••ί monit, steroidit, sytokiinit kuten esimerkiksi interleu- kiinit, interferonit ja pesäkkeitä stimuloivat tekijät, • · · V : hormoneja vapauttavat ja vapautumista estävät tekijät, prostaglandiinit, entsyymit sekä kasvutekijät, erityisesti ·*·.. 30 osteoinduktiivisesti tehokkaat luunkasvutekijät.
."·· Eräs suurimpia vaatimuksia vaikuttavia aineita si- ··· sältävien valmisteiden kehitykselle on löytää valmistemuo- • · · *·[·* toja, jotka vapauttavat vaikuttavan aineen niin, että saa- vutetaan vaikutus- ja siten hoito-optimi. Monilla vaikut-35 tavilla aineilla, erityisesti mainituilla biologisesti • * • · « • ·· • · 12 118415 aktiivisilla peptideillä ja proteiineilla, on kehossa vain lyhyt puoliintumisaika ja niitä täytyy antaa sen vuoksi usein monia kertoja päivässä.
Sen vuoksi vaikuttavien aineiden kantajille, jotka 5 vapauttavat vaikuttavat aineet hidastetusti tai jopa kontrolloidusti, tulee lisääntyvää merkitystä. Tämän keksinnön mukaisilla kollageenivalmisteilla on mahdollisuus kehittää suhteellisen vähin valmistemuodon rakenneosin kantajasys-teemejä, jotka ovat hyvin joustavia käyttö- ja muotoilu-10 mahdollisuuksien kannalta ja jotka voidaan suunnata hyvin tarkasti vaadittavaan ongelmanratkaisuun. Mekanismit, jotka antavat tyypilliset piirteet vaikuttavan aineen vapautumiselle, voidaan saada aikaan tarkoituksenmukaisesti sekoittamalla erilaiset moolimassat omaavla 1 lukeneinatto-15 mia kollageeneja ja muotoilemalla kollageenivalmiste. Näiden tekijöiden avulla polymeerisen kollageenirungon rakenteen ja tiheyden lisäksi vaikutetaan myös hydrofUlisten, hydrofobisten ja ionisten sidoskohtlen lukumäärään ja jakaumaan pitkin polymeerirunkoa. Koska vaikuttava aine ei 20 ole sulkeutuneena vain keksinnön mukaisen kollageenival-misteen onteloihin, vaan se voi olla adsorboituneena myös ·1.1. kollageenirungon pinnalle, sidoksen vahvuus kollageenin ja • · : .·. vaikuttavan aineen välillä ja siten myös sen vapautumis- • 1 · j käyttäytyminen voidaan määrittää pääasiassa ionisten yh- • · · * / 25 teyksien sekä hydrofUlisten ja hydrofobisten vuorovaiku- "1; tusten avulla.
* · · ***** Vaikuttavan aineen dermaalisen, intradermaalisen ja * · 1 '·1 1 transdermaalisen käytön yhteydessä keksinnön mukaista kol- lageenivalmistetta antamalla kollageenivalmisteen raken- • · • 1·· 30 teen, tiheyden ja sidosaktiivisuuden lisäksi vaikutus va- : : pautumiskäyttäy tyrni seen on myös vaikuttavan aineen liukoi- .·)·„ suudella valmisteeseen, vaikuttavan aineen varaus- ja kyl- • · · !.! läisyysasteella sekä diffuusionopeudella valmisteessa.
• · "1 Kollageenivalmisteilla vaikuttavan aineen vapautu- 1·· 35 miseksi ulkoisissa ja sisäisissä haavoissa sekä implantaa- • · • · · • · · • · i3 118415 tioon tai injektioon tarkoitetuilla kollageeni valmisteilla on lisäksi vielä erä muu tekijä.
Koska mainituissa käyttötapauksissa keksinnön mukaiset kollageenivalmisteet joutuvat kosketuksiin kehon-5 nesteen kanssa, kuten jo mainitussa esimerkissä 2 osoitetaan, nesteen sitoutumisen nopeutta ja määrää kollageeni-valmisteen läpi ja siten kollageenivalmisteen turpoamisky-kyä ja hajoamisominaisuuksia voidaan käyttää hyväksi vapautumisen säätömahdollisuuksina. Kollageenivalmisteen 10 hajoamisen lisäksi säätävänä mekanismina kyseeseen tulevat vapautumisen säätöön nähden, kun kyse on kosketuksesta ke-honnesteen kanssa, ennen kaikkea vaikuttavan aineen liukeneminen kollageenivalmisteesta kehonnesteen vaikutuksesta sekä nesteen välittämä vaikuttavan aineen diffuusio 15 kollageeni valmisteen ytimestä sen rajapinnalle. Sitä pait si vapautumiseen vaikuttaa kollageenivalmisteen biologinen hajoaminen hydrolyysin ja entsymaattisen vaikutuksen johdosta kosketuksessa kehonnesteeseen. Esimerkin 2 avulla on jo esitetty liukenemattomien erilaiset moolimassajakaumat 20 omaavien kollageenien seoksista olevien valmisteiden ja nesteen välisen vuorovaikutuksen laajuus. Miten nämä vuo-rovaikutukset vaikuttavat yhdessä yhden tai useamman mai- • » • nitun vaikuttavan tekijän kanssa vaikuttavan aineen vapau- • ♦ · J tumiskinetiikkaan, on esitetty havainnollisesti esimer- * 25 keissä 3 ja 4. Tulee selväksi, että erilaiset moolimassa- ··· 1 j jakaumat omaavan liukenemattoman kollageenin seossuhde • * · *·|·’ määrää merkitsevästi vaikuttavan aineen vapautumis- *.* * kinetiikkaa. Siten on mahdollista annetulla vaikuttavalla aineella ja määrätyllä normivapautumisella ajan suhteen : 30 sovittaa kollageenivalmiste tarkasti ennakkovaatimuksiin, jotta niin saadaan aikaan hoidon kannalta optimaalinen vaikuttavan aineen annostus määrättynä käyttöäjänjaksona.
*.! Jos esimerkeistä 3 ja 4 valitun lääkemuodon tapauksessa, • · "·’ joka lääkemuoto on valmistettuesimerkissä 1 kuvatuista ·· • 35 erilaiset moolimassa jakaumat omaavista liukenemattoman • • · · • ·· • » 14 118415 kollageenin valmisteista, vaikuttavan aineen tulisi vapautua 24 - 48 tunnin käyttöaikana, pienimolekyylisen ja suu-rimolekyylisen liukenemattoman kollageenin seossuhteen ei tule olla pienempi kuin 3:1. Jos toisaalta vertailukelpoi-5 sesta lääkemuodosta pitää tapahtua tasaisena pysyvä vaikuttavan aineen vapautuminen 7-14 päivän aikana, pienimolekyylisen ja suurimolekyylisen liukenemattoman kollageenin seossuhteen ei tule olla suurempi kuin 1:3.
Esimerkeissä tutkitaan tietoisesti vain puhtaita 10 kollageenivalmisteita ja vaikuttavaa ainetta, jotta todistettaisiin eri moolimassajakaumat omaavien liukenemattomien kollageenien seoksista olevien valmisteiden säätömah-dollisuudet ilman muiden apuaineiden vaikutusta. Käytännössä voidaan tosin tuskin tulla toimeen ilman lisättyjä 15 vesiliukoisia tai veteen dispergoituvia lisäaineita, koska käyttötarkoituksesta peräisin olevien vaikuttavan aineen vapautumiselle tavallisesti asetettujen vaatimusten lisäksi asetetaan vaatimuksia myös vaikuttava aine-kollageeni-valmisteen käsittelyominaisuuksille ja stabiilisuudelle. 20 Sellaisia apuaineita voivat olla muut polymeerit, jotka toimivat esimerkiksi viskositeetin säätöaineina nes-temäisiä valmisteita käytettäessä tai sideaineina kiintei- • · ; den muotojen yhteydessä, kuten esimerkiksi selluloosajoh- • a · T j dokset, tärkkelysjohdokset, galaktomannaanijohdokset, ’.* 25 dekstraanit, kasvialkuperää olevat polysakkaridit, kuten • a a ··" alginaatit, pektiinit, karrageeni tai ksantaani, kitosaa- • · a *·ί·* ni, proteiinit, glykoproteiinit, proteoglykaanit, glu- • aa V : kosaminoglykaanit, polyvinyylialkoholi, polyvinyylipyrro- lidoni, vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaattisekapolymeraa- • a j ·.. 30 tit, polyetyleeniglykoli, polyakrylaatit ja polymetyyli- metakrylaatit, polylaktidit ja polyglykolidit sekä poly- y.' aminohapot.
a · a *.* Muina apuaineina kollageenivalmiste voi sisältää • a *··* - kostutusaineita kuten esimerkiksi glyserolia, • a : 35 sorbitolia, polyetyleeniglykolia, polypropyleeniglykolia a a • · a • aa • a 15 118415 - pehmittimiä kuten esimerkiksi sitruunahappoeste-reitä, viinihappoestereitä tai glyseroliestereitä - Läpäisyä nopeuttavia aineita kuten esimerkiksi alkyylisulfaatteja, alkyylisulfonaatteja, alkalisaippuol- 5 ta, moniarvoisten metallien rasvahapposuoloja, betaiinia, amiinioksideja, rasvahappoestereitä, mono-, di- ja triglyseridejä, pitkäketjuisia alkoholeja, sulfoksideja, nikotiinihappoestereitä, salisyylihappoa, N-metyylipyrro-lidonia, 2-pyrrolidonia tai ureaa.
10 - Säilöntäaineita kuten esimerkiksi p-Cl-m-kreso- lia, fenyylietyylialkoholia, fenoksietyylialkoholia, kloo-ributanolia, 4-hydroksibentsoehappometyyliesteriä, 4-hyd-roksibentsoehappopropyyliesterlä, bentsalkoniumkloridia, setyylipyridiniumkloridia, klooriheksidiinidiasetaattia 15 tai -diglukonaattia, etanolia tai propyleeniglykolia.
- Desinfiointiaineita kuten esimerkiksi halogeeneja kuten polyvidonijodia, halogeeniyhdisteitä kuten natriumhypokloriitti tai tosyylikloridinatrium, hapettimia kuten vetyperoksidi tai kaliumpermanganaatti, aryylielohopeayh- 20 disteitä kuten fenyylimerkuriboraatti tai merbromiini, al-kyylielohopeayhdisteitä kuten tiomersaali, organotinayh-disteitä kuten tri-n-butyylitinabentsoaatti, hopeavalko- • yhdisteitä kuten hopeavalkoasetyylitannaatti, alkoholeja • · · ! kuten etanoli, n-propanoli tai isopropanoli, fenoleja ku- ’ .1 25 ten tymoli, o-fenyylifenoli, 2-bentsyyli-4-kloorifenoli, • a· **" heksaklorofeeni tai heksyyliresorsiini tai orgaanisia typ- *«·1 piyhdisteitä kuten 8-hydroksikinoliini, kloorikinaldoli, ··· * kliokinoli, etakridiini, heksetidiini, klooriheksidiini tai ambatsoni.
• 1.. 30 - pH-säätäjiä kuten esimerkiksi glysiinipuskuri, f”; sitraattipuskuri, boraattipuskuri, fosfaattipuskuri tai sitruunahappo-fosfaattipuskuri.
• · · - Antioksidanttej a kuten esimerkiksi askorbiinihap- • · *"2 po, askorbyylipalmitaatti, tokoferoliasetaatti, propyyli- ·· • · • 1 1 · • · · • ·· 2 • · 16 118415 gallaatti, butyylihydroksianisoli tai butyylihydroksitolu-eeni.
- mannitoli, glukoosi, laktoosi, fruktoosi, sakkaroosi 5 - emulgoituvia apuaineita kuten öljyjä, rasvoja ja vahoja - hajusteita, väriaineita, puhdistusaineita, kehon-hoitoaineita - emulsiostabilisaattoreita kuten esimerkiksi ei-10 ionisia emulgaattoreita, amfoteerisia emulgaattoreita, ka- tioniaktiivisia emulgaattoreita ja anioniaktiivisia emulgaattoreita - Täyteaineita kuten esimerkiksi mikrokiteistä selluloosaa, alumiinioksidia, sinkkioksidia, titaanldioksi- 15 dia, talkkia, piidioksidia, magnesiumsilikaattia, mag-nesiumalumiinisilikaattia, kaoliinia, hydrofobista tärkkelystä, kalsiumstearaattia tai kalsiumfosfaattia.
Apuaineita voidaan liuottaa, dispergoida tai emul-goida esimerkiksi ennen lääkemuotoprosessia liukenematto-20 man kollageenin dispersioihin. Ne voidaan kuitenkin liittää myös alla esitettyjen liukenemattoman kollageenin se-koituksen primaarimuotoiluprosessien jälkeen vasta lääk- • · • 'I, keen muotoilun myöhemmissä vaiheissa kullekin muotoilupro- • · ♦ ’ sessille tavallisella ja tunnetulla tavalla.
* » · • ·· * .* 25 Suoritusmuodot, joissa voidaan käyttää erilaisia ··· **·; moolimassa j akaumia omaavan liukenemattoman kollageenin • · · *·ί·* seoksia vaikuttavien aineiden vapautumisen säätelemiseksi, ··· V : ovat erittäin monipuolisia, ja niitä ei voida sen vuoksi esitellä täydellisesti. Näitä keksinnön mukaisen kolia- φ · • 30 geeni valmisteen suoritusmuotoja voidaan valmistaa erilai- :***: sin, alan ammattilaisen tuntemin menetelmin kulloinkin ··« erilaiset moolimassajakaumat omaavan liukenemattoman koi- • ♦ · *.! lageenin dispersioiden seoksista esimerkiksi sumutekui- • · *”·* vauksen, pakastekuivauksen, päällystyksen tai valamisen ϊ ·.. 35 avulla ja sen jälkeen kuivaamalla, faasinerotus- ja • · • · · * M • * 118415 17 koatservointimenetelmin hiukkasille ja emulgoiduille pisaroille, kuivaamalla ja puristamalla sekä yksinkertaisesti täyttämällä säiliöihin kuten esimerkiksi putkiloihin ja ne saadaan jauheina, puutereina, mikrohiukkasina, kuituina, 5 hiutaleina, vaahtoina, sieninä, neulasina, sauvoina, tabletteina, hyytelöinä, voiteina, yksikerroksisina kalvoina tai laminaatteina. Edullisia suoritusmuotoja ovat sumute-kuivatut mikrohiukkaset, pakastekuivatut vaahdot ja päällystämällä valmistetut, geelimäiset kalvot.
10 Vaikuttavan aineen liittäminen keksinnön mukaiseen kollageenivalmisteeseen voi tapahtua niin, että vaikuttava aine liuotetaan tai dispergoidaan erilaisen moolimassajakauman omaavan liukenemattoman kollageenin dispersioiden valmiiseen seokseen ennen valmistusprosessia. Jos liite-15 tään useampi kuin yksi vaikuttava aine, nämä voidaan liuottaa tai dispergoida myös ennen sekoitusta erillisiin liukenemattoman kollageenin fraktioihin toisistaan erillään. Vaikuttava aine voidaan kuitenkin liittää myös toteutuneen valmistusprosessin jälkeen päällystys-, sumu-20 tus-, impregnointi-, upotus- tai muiden adsorptiomenetel-mien avulla valmisteelle tai valmisteeseen.
:v. Mahdollisia suoritusmuotoja, vastaavia valmistus- • · ; 1' menetelmiä ja menetelmiä vaikuttavan aineen liittämiseksi • · · "* voidaan kuitenkin myös yhdistellä keskenään tiettyjen omi- • *♦· *.* 25 naisuuksien saavuttamiseksi.
··« ***| Niinpä keksinnön mukainen kollageenivalmiste voi • · · sisältää esimerkiksi kehonnesteeseen liukoisen tai vähin- ··· ·.· : tään turpoavan pienehkön keskimääräisen moolimassan omaa van liukenemattoman kollageenikuoren sieni- tai kalvomuo-30 dossa ja siihen dispergoitua suurehkon keskimääräisen moo-:***: limassan omaavista mikrohiukkasista olevaa liukenemattoman ·φ· kollageenin valmistetta. Liitettäessä vain yhtä vaikutta- ;.** vaa ainetta ulompi sieni- tai kalvofaasi huolehtii vaikut- · *”·' tavan aineen nopeasta vapautumisesta vähintään välttämät- 1 tömän vaikuttavan aineen pitoisuuden saavuttamiseksi no- • · • * · • «t • » ιβ 118415 peasti ja sen jälkeen seuraa vaikuttavan aineen hitaampi, tasaisempi vapautuminen sisemmästä hiukkasmaisesta faasista välttämättömän vaikuttavan aineen pitoisuuden säilyttämiseksi käyttöjakson ajan. Sellaisia vapautumisprofiileja 5 voidaan saada aikaan myös muilla valmistemuodoilla kuten esimerkiksi kuiduilla hydrogeeleissä, sienimäisillä öljy vedessä -emulsioilla, puristeseoksilla siirrännäistable-teille, monikerroksisilla kalvoilla, kalvojen ja vaahtojen yhdistelmillä jne.
10 Sellaisia monifaasisia valmisteita voidaan käyttää myös, kun halutaan erilaisten vaikuttavien aineiden vapautumista eri ajankohtina erilaisilla vapautumisnopeuksilla tai kun yhden tai useamman vaikuttavan aineen tulee vapautua vaiheittain eli välein, jolloin vapautumista ei tapah-15 du. Tällöin vaikuttava aine A voi olla esimerkiksi helposti liukenevassa, nopeasti vapautuvassa ulommassa faasissa, kun taas vaikuttava aine B on vaikeasti liukenevassa, re-tardoidussa ja kontrolloidusti myöhemmin vapautuvassa si-semmässä faasissa. Jos jaksoittaista vapautumisproflilla 20 halutaan vain yhdelle vaikuttavalle aineelle, ulompi ja slsempi faasi voivat silloin vapauttaa vaikuttavan aineen saman kinetiikan mukaan. Sisempi faasi tulisi tässä ta- • · • pauksessa tosin ympäröidä vaikuttavaa ainetta sisältämät- • · ♦ | tömällä liukenemattoman kollageenin kerroksella, jonka • ·· * .1 25 täytyy ulomman faasin liukenemisen tai sen vaikuttavan ··· ··1· aineen tyhjenemisen jälkeen itse ensin turvota tai liueta, ♦ · · ’·«1 jotta vaikuttavan aineen vapautuminen sisemmästä faasista t·· *·1 · voi tapahtua. Tällä järjestyksellä voidaan saada aikaan jakso, jona ei tapahdu vaikuttavan aineen vapautumista.
*« j 1·· 30 Käytettäessä keksinnön mukaista kollageenivalmis- I 2: tetta farmaseuttisten vaikuttavien aineiden tai kosmeet- ··· tisten aktiiviaineiden dermaaliseen, intradermaaliseen tai • · ♦ transdermaaliseen antoon, edullisia ovat tasomaiset suori- : : ”· tusmuodot kuten kalvot, membraanit tai ohuet sienet. Nämä 1·· 35 tasomaiset suoritusmuodot voivat koostua laminaateista, • · • · 1 2 • ·· • a 19 118415 jotka sisältävät myös esimerkiksi vaikuttavaa ainetta sisältämättömiä estokerroksia, läpäiseviä erotuskerroksia, säätökalvoja ja liimakerroksia. Yksittäisiin kerroksiin tai niiden väliin voidaan liittää taas sivurakenteita ku-5 ten esimerkiksi levysiä, jauheita, mikrohiukkasia tai öl-jypisaroita, jotta saataisiin aikaan yhdelle tai useammalle vaikuttavalle aineelle sopiva vapautumiskinetiikka. Edullisesti sellaiset yksi- tai useampikerroksiset kolla-geenivalmisteet mainittuihin sovelluksiin varustetaan esi-10 merkiksi kuivamiselta tai ydinten kasvamiselta suojaamiseksi tunnettujen menetelmien avulla taustakerroksella ja vastakkaisella puolella olevalla liukenevalla suojakerroksella, jolloin taustakerros ja suojakerros voivat koostua alan asiantuntijan tuntemista materiaaleista, jollaisia 15 käytetään esimerkiksi muotoiltaessa laastareita tai lii-masiteitä.
Keksinnön mukaisen kollageenivalmisteen eräässä edullisessa suoritusmuodossa ulkoisiin haavoihin sekä kehon sisällä käytettäväksi valmistemuoto on huokoinen, esi-20 merkiksi vaahtomainen tai sienimäinen. Huokosten koko ja valmisteen rakenne on niin suunniteltu, että solujen, esi-merkiksi fibroplastien tai osteoplast ien, liikkuminen on • « I * mahdollista ja soluilla on tällöin rakenteellinen orien- * ♦ · * toituminen, joka on peräisin erityisesti kollageenin luon- • · · *· *· 25 nollisen sidekudoksen suhteen samanlaisesta j ärjestäytyrni- ··· *··| sestä keksinnön mukaisessa valmisteessa. Solujen kiinni- kasvaminen voi olla välttämätöntä esimerkiksi valmisteen ··· V * hajoamiselle tai sellaisten aineiden vapautumiselle tai kerrostumiselle, jotka ovat tarpeellisia esimerkiksi ku-30 doksen uudelleenmuodostumiselle tai sellaisen kudoksen verisuonten muodostumiselle, jonka tulee tulla keksinnön ··· mukaisen kollageenivalmisteen tilalle.
• · · ·]·* Eräässä toisessa edullisessa suoritusmuodossa haa- • ♦ *···* voihin tai kehon sisäiseen käyttöön keksinnön mukainen 35 kollageenivalmiste tehdään sekoittamalla apuaineita kuten • · • · · • ·· • · 20 118415 esimerkiksi karboksimetyyliselluloosaa, polyakryylihappoa, traganttia, natriumalginaattia tai hydroksipropyylisellu-loosaa niin, että se on biologisesti tarttuva eli että se tarttuu rajaplntavoimien vaikutuksesta tiettynä aikana 5 käyttöpaikan pintakudokseen, jotta viipymäaikaa käyttö-tai imeytymiskohdalla pidennetään.
Esimerkkejä 1. Liukenemattoman kollageenin saanti vasikannahas-ta 10 1.1 Käsittely Ca(0H)2:lla, 1 % vedessä 100 tuntia Käsittely NH4Cl:lla, 3 % vedessä 1 tunti Käsittely NaOH:lla, 5 % + Na2S04, 9,2 % vedessä 12 tuntia Käsittely NazS04:lla, 1 M vedessä 0,5 tuntia 15 Käsittely HCl:lla, 1 % vedessä 1,5 tuntia Käsittely H202:lla, 0,5 % vedessä 6 tuntia
Mekaanisen hienonnuksen ja veteen (pH 6) dispergoinnin jälkeen liukenemattomalla kollageenilla keskimääräinen moolimassa on n. 2 500 000. Kollageenipitoisuus on 20 0,75 %.
1.2 Kuten a), ero: ··.·. Käsittely Ca(OH)2:lla, 1 % vedessä 72 tuntia I f Käsittely NaOH:lla, 9,75 % + Na2S04, 9,2 % | vedessä, 48 tuntia m ' · · *· “ 25 Mekaanisen hienonnuksen ja veteen (pH 6) dispergoinnin ··· •••J jälkeen liukenemattomalla kollageenilla keskimääräinen moolimassa on n. 420 000. Kollageenipitoisuus on :J·1 2 0,75 %.
2. Vaikuttavaa ainetta sisältämättömien lyofili- 30 saattien valmistus kohtien 1.1 ja 1.2 mukaisten disper- ·3. sioiden seoksista ja hajoamisajan määritys eri pH-arvoja ·»· /, omaavissa puskuriliuoksissa • · · *·1·1 Valmistettiin seuraavat kohtien 1.1 ja 1.2 mukais- ··· v s · *.·.1 ten dispersioiden seokset: ·· • · • ·· a « • · 1 2 • ·· 3 • · 21 118415
Dispersio 1.1 Dispersio 1.2 A 100 % 0 % B 75 % 25 % C 50 % 50 % 5 D 25 % 75 % E 0 % 100 %
Kulloinkin 24 g seoksia A - E täytettiin syväveto-osiin, joiden mitat olivat 6 x 4 x 1,5 cm, jäädytettiin 10 nopeasti ja saatettiin 60 minuutin aikana lämpötilaan -50 °C. Sen jälkeen seokset pakastekuivattiin.
Saataville sienille (mitat 6 x 4 x 0,8 cm) määritettiin samalla kevyesti sekoittaen hajoamisaika kulloinkin 100 mlissa seuraavia puskuriseoksia: 15 pH 3: puskuriseos sitruunahappo/natriumkloridi/nat- ronlipeä (natriumhydroksidi), jossa fungisidilisäys pH 5: etikkahappo (0,1 M) natriumasetaatti (0,2 M) pH 6,4: keinotekoinen haavaerite (ilman albumiinia) pH 7,5: kaliumvetyfosfaatti/NaOH (0,1 M/0,1 M) 20 Tulokset
Seos Puskuriliuoksen pH
3 5 6,4 7,5 .* .* A 2 h 15 min > 10 d > 10 d > 10 d # · · i B 1 h 10 min 3d 3d 2d ** * 25 C 1 h 24 h 24 h 6 h ♦ · · •**: D 20 min 4 h 10 min 4 h 30 min 1 h 45 min *·ί.* E 2 min 35 min 45 min 15 min • a* • · · • » t 3. p-hydroksibentsoehapon propyyliesteriä si- 30 sältävien lyofilisaattien valmistus ja vapautumisen määri- • · · .
• ; tys
Esimerkin 2 mukaisiin seoksiin A - E liuotettiin • · · kulloinkin 0,275 % (dispersion suhteen) p-hydroksibent- * * *··** soehapon propyyliesteriä. Kutakin seosta täytettiin 10 g ; 35 syväveto-osiin esimerkin 2 mukaan, jäädytettiin nopeasti, • · • * · *. ·: 22 118415 jäähdytettiin 60 minuutin aikana lämpötilaan -50 eC ja sen jälkeen pakastekuivattiin.
Saatavista lyofilisaateista (sienen massa n. 135 mg, teor. PHB-esteripitoisuus 27,5 mg) laitettiin kulloin-5 kin n. 30 mg (teor. PHB-esteripitoisuus 6,1 mg) siipilait-teistoon ja sekoitettiin 500 ml:ssa 0,05 M (0,05 N) nat-riumhydroksidia lämpötilassa 37 “C 45 kierrosta minuutissa. Neljän tunnin kuluttua otettiin kulloinkin 10 ml va-pautumisväliainetta. Vaikuttavan aineen pitoisuus määri-10 tettiin UV-fotometrisesti käyttämällä standardia 294 nm ja 1 cm:n kerrospaksuutta.
Tulokset
Seos A B C D E
vapautunut vaikuttava aine (mg) 2,1 2,7 3,4 3,8 1 15 1 ei voitu määrittää, koska lyofilisaatti oli täysin ha jonnut 4. Lidokaiinihydrokloridia sisältävien lyofilisaat-tien valmistus ja vapautumisen määritys 20 Esimerkin 2 mukaisiin seoksiin A - E liotettiin kulloinkin 0,042 % (dispersion suhteen) lidokaiinlhydro-.. . kloridia. Kutakin seosta täytettiin 24 g syväveto-osiin l ; esimerkin 2 mukaan, jäädytettiin nopeasti, jäähdytettiin t · s *" · 60 minuutin aikana lämpötilaan ~50 °C ja sen jälkeen pa- *· 1ϊ 25 kastekuivattiin.
s
Saatavista lyofilisaateista (sienen massa n.
t ·.·,1 250 mg, teor. lidokaiinihydrokloridipitolsuus 10 mg) lai- tettiin kulloinkin siipllaitteistoon ja kiinnitettiin verkon avulla astian pohjaan. Laitteistoon laitettiin 350 ml 30 vettä, jonka lämpötila oli 37 °C, ja sekoitettiin 45 kier-.1·, rosta minuutissa. 24 tunnin kuluttua otettiin vapautumis- I" väliaineen näytteitä. Vaikuttavan aineen pitoisuus määri- *·1·' tettiin UV-fotometrisesti käyttämällä aallonpituutta 262,5 nm ja 1 cm:n kerrospaksuutta standardikäyrän avulla.
«· • · • ·· 1 s · m t ·· t · 23 1 1 841 5
Tulokset
Seos Vapautunut vaikuttava aine A 1,2 mg B 5,1 mg 5 C 7,4 mg D 8,8 mg E 10,0 mg ·· · • · · • • · • · • · · • · · • ·1 · • · • · · • · · • « • · · • M1 • · · * · · • · · • · · • · · * · » • 1 • m • · · *·· • · • · • « · • · • · 1 * · 1 • · • · · • · • · * · 1 • · • · • ·· · • · · • ·· • ·

Claims (15)

118415
1. Kollageenivalmiste vaikuttavien aineiden vapautumiseksi ohjatusti, tunnettu siitä, että se sisältää 5 happoihin liukenemattomien kollageenien seoksia, joilla on erilaiset moolimassajakaumat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kollageenivalmiste, tunnettu siitä, että kollageenivalmiste sisältää erilaisia vaikuttavia aineita.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen kolla geenivalmiste, tunnettu siitä, että se sisältää apuaineita kuten viskositeetinsäätöaineita, sideaineita, kosteu-densäilytysaineita, pehmittimiä, läpäisyä nopeuttavia aineita, säilöntäaineita, desinfiointiaineita, pH~säätäjiä, 15 antioksidantteja, vaikuttavan aineen stabilisaattoreita, öljyjä, rasvoja, vahoja emulsiostabilisaattoreita, hajus teita, väriaineita ja/tai inerttejä täyteaineita.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen kollageenivalmiste, tunnettu siitä, että liukenematon kolla-20 geeni on telopeptidiä sisältämätön, luontainen, verkkoutu-maton tyypin 1 kollageeni. • · • V
5. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-4 mu- :j*: kainen kollageenivalmiste, tunnettu siitä, että liu- :*·.· kenematon kollageeni on emäksisen liuotuksen avulla vasi- • · ··· 25 kannahasta saatu tuote.
···« . 6. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-5 mu- • · · kainen kollageenivalmiste, tunnettu siitä, että kolia- • · · geenivalmisteen suoritusmuodot ovat jauheita, puutereita, .. mikrohiukkasia, kuituja, hiutaleita, vaahtoja, sieniä, neu- • » ·..** 30 lasia, sauvoja, tabletteja, geelejä, voiteita, yksikerrok- • ♦ *···* sisia kalvoja tai laminaatteja.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen kollageenivalmis- • · ·’*'· te, tunnettu siitä, että kollageenivalmiste halutun ··· vaikuttavan aineen vapautumiskinetiikan saavuttamiseksi si- • · *. ** 35 sältää erilaisten suoritusmuotojen yhdistelmiä. · * • ·# • · 118415
8. Yhden tai useamman edellä mainitun patenttivaatimuksen mukainen kollageeni valmiste, tunnettu siitä, että se on biologisesti tarttuva.
9. Menetelmä yhden tai useamman edellä mainitun pa-5 tenttivaatimuksen mukaisen kollageenivalmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se valmistetaan spraykuiva-uksen, pakastekuivauksen, päällystyksen tai valamisen avulla ja sen jälkeen kuivauksen, faasinerotus- ja koatservoin-timenetelmän, puristuksen tai säiliöihin täytön avulla.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttavan aineen vapautumiseen vaikuttaa ja sitä säätää erilaiset moolimassajakaumat omaa-vien happoon liukenemattomien kollageenien seossuhde.
11. Patenttivaatimuksen 9 tai 10 mukainen menetel- 15 mä, tunnettu siitä, että vaikuttavan aineen vapautuminen on säädettävissä kollageenivalmisteen liukenemisen tai turpoamisen tai eroosion avulla.
12. Patenttivaatimuksen 9 tai 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttavan aineen vapautumi- 20 nen on säädettävissä kollageenivalmisteen biologisen hajoamisen avulla. j'\:
13. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-7 : mukaisen kollageenivalmisteen käyttö valmistettaessa far- • · · i ;1·.· maseuttista tuotetta vaikuttavan aineen ohjatuksi vapautu- φ · 25 miseksi haavoihin.
. 14. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-8 « · · mukaisen kollageenivalmisteen käyttö valmistettaessa far- • · · maseuttista tuotetta vaikuttavan aineen ohjatuksi vapautu-„ miseksi vahingoittumattomalle iholle.
15. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-8 • · *···1 mukaisen kollageenivalmisteen käyttö valmistettaessa far- maseuttista tuotetta vaikuttavan aineen siirtämiseksi tai injektoimiseksi elävään organismiin. ··· ·· • · • M · · · • ·♦ • · 118415
FI964253A 1994-04-27 1996-10-22 Kollageenivalmiste vaikuttavien aineiden säädellyksi vapautumiseksi FI118415B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4414755 1994-04-27
DE4414755A DE4414755C2 (de) 1994-04-27 1994-04-27 Kollagenzubereitung zur gesteuerten Abgabe von Wirkstoffen, Verfahren und Verwendung
PCT/EP1995/001428 WO1995028964A1 (de) 1994-04-27 1995-04-15 Kollagenzubereitung zur gesteuerten abgabe von wirkstoffen
EP9501428 1995-04-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI964253A0 FI964253A0 (fi) 1996-10-22
FI964253A FI964253A (fi) 1996-10-22
FI118415B true FI118415B (fi) 2007-11-15

Family

ID=6516606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI964253A FI118415B (fi) 1994-04-27 1996-10-22 Kollageenivalmiste vaikuttavien aineiden säädellyksi vapautumiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6761908B1 (fi)
EP (1) EP0804245B1 (fi)
JP (1) JP3865077B2 (fi)
KR (1) KR970702733A (fi)
AT (1) ATE180409T1 (fi)
AU (1) AU695621B2 (fi)
CZ (1) CZ291190B6 (fi)
DE (2) DE4414755C2 (fi)
DK (1) DK0804245T3 (fi)
ES (1) ES2134468T3 (fi)
FI (1) FI118415B (fi)
GR (1) GR3030955T3 (fi)
HU (1) HUT75468A (fi)
IL (1) IL113326A (fi)
MY (1) MY114090A (fi)
NO (1) NO309256B1 (fi)
NZ (1) NZ284476A (fi)
PL (1) PL179952B1 (fi)
SK (1) SK281461B6 (fi)
WO (1) WO1995028964A1 (fi)
ZA (1) ZA953410B (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6440980B1 (en) * 1996-09-17 2002-08-27 Avanir Pharmaceuticals Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs
TW586934B (en) * 1997-05-19 2004-05-11 Sumitomo Pharma Immunopotentiating composition
DE19739031A1 (de) * 1997-09-05 1999-03-11 Suwelack Nachf Dr Otto Mittel zur peroralen Verabreichung, seine Herstellung und Verwendung
NZ504160A (en) 1997-10-03 2001-08-31 Lavipharm Lab Inc A prolamine-plant polar lipid composition, its method of preparation and applications thereof
DE19856432A1 (de) * 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
DE19856668A1 (de) * 1998-12-09 2000-06-15 Aesculap Ag & Co Kg Wirkstoffmatrix in Form eines biologisch resorbierbaren porösen Vlieses, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
IT1317832B1 (it) * 2000-02-15 2003-07-15 Eurores S R L Procedimento per la preparazione di collagene micronizzato e sueapplicazioni terapeutiche.
US6309454B1 (en) 2000-05-12 2001-10-30 Johnson & Johnson Medical Limited Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof
FR2816847B1 (fr) * 2000-11-22 2006-07-14 Assist Publ Hopitaux De Paris Biomateriaux polymeriques poreux, procede de preparation et utilisations
WO2004000103A2 (en) 2002-06-24 2003-12-31 Noyes William R Fillers and methods for displacing tissues to improve radiological outcomes
US20050032246A1 (en) * 2002-11-14 2005-02-10 Mcmaster University Method of immobilizing membrane-associated molecules
JP2005263785A (ja) * 2004-02-18 2005-09-29 Koken Co Ltd 溶解するフェイシャルマスク
DE102004022645A1 (de) * 2004-05-07 2005-12-15 Resorba Wundversorgung Gmbh & Co. Kg Bioresorbierbares Material auf Kollagen-Basis
JP2006191455A (ja) 2005-01-07 2006-07-20 Nec Corp 無線移動通信方法、無線移動通信システム、基地局制御装置及び無線移動端末
DE102005017845A1 (de) * 2005-04-18 2006-10-19 Lohmann & Rauscher Gmbh & Co. Kg Autosterile, antiseptische Kollagenzubereitungen, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP4621563B2 (ja) * 2005-08-26 2011-01-26 新田ゼラチン株式会社 皮膚用保水シート
US20070056111A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Jodi Lastman Self-inflating nursing pillow
IN2012DN05177A (fi) 2009-12-15 2015-10-23 Incept Llc
AU2011232414A1 (en) 2010-03-24 2012-11-15 Covidien Lp Combination three-dimensional surgical implant
WO2012143324A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Bioiberica, S.A. Cartilage product
EP3139945A4 (en) 2014-05-08 2017-11-29 Wake Forest University Health Sciences Methods of treating incontinence and other sphincter deficiency disorders
DE102014108633B4 (de) 2014-06-18 2024-02-08 Kulzer Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung dreidimensionaler Objekte mittels Rapid-Prototyping
WO2020043665A1 (en) 2018-08-27 2020-03-05 Claudia Eder Antiseptic gel

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT71305B (de) * 1913-05-07 1916-03-10 Morton Lewis Johnson Fernsprechsystem.
GB1347582A (en) * 1972-02-02 1974-02-27 Interprinderea Flacara Rosie Collagenic medicinal dressing
US4021522A (en) 1973-09-10 1977-05-03 Collagen Products Pty. Limited Method of forming collagen dispersions
JPS597684B2 (ja) 1976-05-20 1984-02-20 明治製菓株式会社 コラ−ゲンを用いた眼用徐放性制御医薬剤
US4164559A (en) * 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
DE2843963A1 (de) * 1978-10-09 1980-04-24 Merck Patent Gmbh Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin
US4279812A (en) * 1979-09-12 1981-07-21 Seton Company Process for preparing macromolecular biologically active collagen
DE2943520C2 (de) * 1979-10-27 1982-05-19 Fa. Carl Freudenberg, 6940 Weinheim Verfahren zur Herstellung von Kollagenschwamm für medizinische oder kosmetische Zwecke
US4409332A (en) 1982-01-12 1983-10-11 Jefferies Steven R Collagen-enzyme conjugates that exhibit no inflammatory response and method for making the same
US4774091A (en) 1983-10-14 1988-09-27 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Long-term sustained-release preparation
MX163953B (es) 1984-03-27 1992-07-03 Univ New Jersey Med Procedimiento para preparar una matriz biodegradable a base de colageno
US4619913A (en) * 1984-05-29 1986-10-28 Matrix Pharmaceuticals, Inc. Treatments employing drug-containing matrices for introduction into cellular lesion areas
CA1259914A (en) 1984-07-06 1989-09-26 Donald G. Wallace Methods of bone repair using collagen
US4789663A (en) 1984-07-06 1988-12-06 Collagen Corporation Methods of bone repair using collagen
DE3429038A1 (de) 1984-08-07 1986-02-20 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Wirkstoff-depot
US4563350A (en) 1984-10-24 1986-01-07 Collagen Corporation Inductive collagen based bone repair preparations
US5246457A (en) 1985-03-28 1993-09-21 Collagen Corporation Xenogeneic collagen/mineral preparations in bone repair
SE462894B (sv) * 1985-10-28 1990-09-17 Biogram Ab Mikrokapslar, foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning
IT1181737B (it) 1985-11-26 1987-09-30 Pierfrancesco Morganti Supproto di collagene biologicamente attivo per uso cosmetico e farmaceutico e metodo per prepararlo
EP0302953A1 (de) * 1987-08-11 1989-02-15 Deutsche Gelatine-Fabriken Stoess AG Verfahren zur Herrstellung von Formkörpern aus Kollagen und Kollagenabbauprodukten
FR2619506B1 (fr) 1987-08-17 1990-08-24 Septodont Procede de fabrication de preparations medicamenteuses solides associant du collagene et un agent anti-infectieux imidazole, ainsi que leur application au traitement d'affections du parodonte
GB8723846D0 (en) * 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
DE68907066T2 (de) * 1988-01-29 1993-12-16 Sumitomo Pharma Verbesserte Formulierungen mit kontrollierter Abgabe.
US5219576A (en) * 1988-06-30 1993-06-15 Collagen Corporation Collagen wound healing matrices and process for their production
US5024841A (en) * 1988-06-30 1991-06-18 Collagen Corporation Collagen wound healing matrices and process for their production
DE3841397A1 (de) 1988-12-08 1990-06-21 Melzer Wolfgang Poroeser resorbierbarer arzneistofftraeger
BR9106354A (pt) * 1990-04-24 1993-04-27 Mark Eisenberg Equivalente de pele viva composta,seu processo de preparacao; kit de teste,seu processo de preparacao,e processo de testar efeito de substancia sobre a pele
DE4028088A1 (de) * 1990-09-05 1992-04-16 Berg Ernes Elme Dipl Ing Resorbierbare kollagenimplantate
US5173298A (en) * 1990-09-27 1992-12-22 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions
IT1243390B (it) * 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
DE4038887A1 (de) * 1990-12-06 1992-07-02 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur herstellung von kollagenpartikeln und ihre verwendung als wirkstofftraeger
US5206028A (en) * 1991-02-11 1993-04-27 Li Shu Tung Dense collagen membrane matrices for medical uses
JPH06500802A (ja) 1991-06-14 1994-01-27 アムジエン・インコーポレーテツド コラーゲンフィルムによるタンパクのドラッグ・デリバリー
ATE164761T1 (de) * 1991-07-09 1998-04-15 Vitaphore Corp Zusammensetzungen auf der basis von collagen zur kontrollierten arzneistoffreisetzung
US5259998A (en) * 1991-10-04 1993-11-09 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for casting dissolvable ophthalmic shields in a mold
GB9206508D0 (en) * 1992-03-25 1992-05-06 Jevco Ltd Biopolymer composites

Also Published As

Publication number Publication date
DE4414755A1 (de) 1996-01-11
NO964539D0 (no) 1996-10-25
SK138096A3 (en) 1997-08-06
EP0804245B1 (de) 1999-05-26
NO309256B1 (no) 2001-01-08
MY114090A (en) 2002-08-30
FI964253A0 (fi) 1996-10-22
EP0804245A1 (de) 1997-11-05
PL316659A1 (en) 1997-02-03
KR970702733A (ko) 1997-06-10
ES2134468T3 (es) 1999-10-01
HUT75468A (en) 1997-05-28
CZ291190B6 (cs) 2003-01-15
IL113326A (en) 2000-01-31
JPH09512257A (ja) 1997-12-09
CZ310896A3 (en) 1997-06-11
AU695621B2 (en) 1998-08-20
HU9602948D0 (en) 1996-12-30
DK0804245T3 (da) 1999-11-29
WO1995028964A1 (de) 1995-11-02
FI964253A (fi) 1996-10-22
US6761908B1 (en) 2004-07-13
DE59506057D1 (de) 1999-07-01
IL113326A0 (en) 1995-07-31
JP3865077B2 (ja) 2007-01-10
GR3030955T3 (en) 1999-11-30
ATE180409T1 (de) 1999-06-15
DE4414755C2 (de) 2000-11-16
NO964539L (no) 1996-12-18
PL179952B1 (en) 2000-11-30
AU2307895A (en) 1995-11-16
ZA953410B (en) 1996-04-09
SK281461B6 (sk) 2001-04-09
NZ284476A (en) 1998-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI118415B (fi) Kollageenivalmiste vaikuttavien aineiden säädellyksi vapautumiseksi
US11590259B2 (en) Composition and kits for pseudoplastic microgel matrices
US8101205B2 (en) Controlled release composition
US6316598B1 (en) Water absorbent keratin and gel formed therefrom
JP2018511622A5 (fi)
US20100203138A1 (en) Controlled Release Composition Comprising a Recombinant Gelatin
EP3281627A1 (en) Soluble microneedle for delivering proteins or peptides
TWI767886B (zh) 蛋白質或肽傳遞用的可溶性微針及其製造方法
CA2188464C (en) Collagen preparation for the controlled release of active substances
US20160151286A1 (en) Hydrophilic Microparticles, Drug-Delivery Material, Method For Manufacturing Thereof And Methods For Delivery of A Drug-Delivery Composition

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 118415

Country of ref document: FI

MA Patent expired