HUT75468A - Collagen preparation for the controlled release of active substances - Google Patents
Collagen preparation for the controlled release of active substances Download PDFInfo
- Publication number
- HUT75468A HUT75468A HU9602948A HU9602948A HUT75468A HU T75468 A HUT75468 A HU T75468A HU 9602948 A HU9602948 A HU 9602948A HU 9602948 A HU9602948 A HU 9602948A HU T75468 A HUT75468 A HU T75468A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- collagen
- release
- collagen composition
- composition according
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/24—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
- A61L15/325—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
- A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
- A61F2310/00365—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/80—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special chemical form
- A61L2300/802—Additives, excipients, e.g. cyclodextrins, fatty acids, surfactants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Gyógyászati vagy kozmetikai hatóanyagok kiszerelési formáinak előállításához a polimerek egész sorát próbálták ki, amelyeknek - függetlenül a felhasználás helyétől - a mindenkori kiszerelési formának a kívánt tulajdonságokat kell kölcsönözniük. A sebkezelő szereket és az implantálható anyagokat az adott beadási hely felszínéhez kellett adaptálni, mégpedig oly módon, hogy a test sejtjeit, mint pl. keratinociták, fibroblasztok vagy endotélsejtek, funkciójukban és aktivitásukban ne gátolják. A felhasználható polimerek köre ezért ezekben az esetekben olyan polimerekre korlátozódik, amelyek a kötőszövettel való kontaktus által kitűnő összeférhetőséget mutatnak és előnyösen biológiailag lebonthatók.
Ebből a szempontból számításba jövő polimerek közé tartozik a kollagén, a kötőszövet főproteinje, amely régóta különleges helyet foglal el a belőle előállított kiszerelési formák biológiai összeférhetősége és lebonthatósága alapján. Az ilyen kollagén-készítmények túlnyomó többségét további adalékok nélkül, mint pl. seblefedők, állították elő. Mindenesetre a kísérletek sem hiányoztak, hogy biológiailag aktív anyagokkal a legkülönbözőbb formájú kollagénmatricákat bevonják és ezeknek az anyagoknak a felszabadulását, amely a kollagénhordozómátrix feloldódása és/vagy enzimatikus lebomlása során
18 4 7-KB • · · · • · · · · · · • · ····· · • · · · · · · t · ··· · Ο ϋ ·· következik be, a mátrix alakja, struktúrája és felépítése által befolyásolják.
A kollagénmatricák előállításához, mint azt például az 5,024,841 számú, 4,789,663 számú, 4,774,091 számú, 4,563,350 számú, 5,246,457 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban vagy a 429,438 számú európai közrebocsátási iratban ismertetik, rendszerint telopeptidmentes, savban oldódó kollagén-oldatokat készítenek, ezekből dialízis, pH-érték-eltolódás vagy egyéb eljárások segítségével rekonstituált fibrillákat nyernek, amelyeket ezután különféle eljárások segítségével előnyösen porózus matricákká dolgoznak fel. Ezek a készítmények bár kitűnő biokompatibilitással rendelkeznek, mivel tiszta kollagénből állnak, megvan az a hátrányuk, hogy az oldódó kollagén felhasználódásától függően, a hatóanyag felszabadulásának csak korlátozott mértékű késleltetésére képesek.
Egy hasonló felszabadulás-késleltetés érhető el a kollagénmátrix oldhatóságának csökkentése által hálósító- és kötőanyagok hozzáadása révén, mint amilyeneket például a 4,409,332 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban, a 2,843,963 NSZK-beli szabadalmi leírásban vagy a WO
85/04413 sz. PCT-beli közzétételi iratban ismertetnek; bevonóanyag hozzáadásával, amit például a 38 41 397 sz. NSZKbeli szabadalmi leírásban írnak le; vagy az oldható kollagénnek egy másik polimerrel, előnyösen természetes anionos polimerrel vagy annak egy származékával való kombiná• · · · ···· ·· dójával. Az összes előzőkben leírt esetben azonban a hozzáadott komponensektől függően további toxikológiai rizikófaktorokat is figyelembe kell venni, amelyek - különösen a kollagén ismert hálósítószerei alkalmazásánál - nem lebecsülendőek.
A hatóanyag-felszabadulás késleltetésének további lehetőségét ismertetik az 518,597 sz. európai közrebocsátási iratban. Ennek során vízoldható és/vagy vi zoldhatatlan rétegelt kollagén-lemezeket (lamina) állítanak elő, amelyek egy vagy több hatóanyag-tartalmú tárolórétegből és egy, a hatóanyagleadását késleltető rétegből állanak. Az ilyen laminák, összehasonlítva az előzőkben leírt készítményekkel, bár a felszabadulás késleltetésére a toxikológiai rizikó minimalizálása mellett képesek, hátrányuk azonban, hogy előállításuk rendkívül költséges, és a rétegek egymásraépítése csak nedves filmekkel érhető el. A száraz filmeket, mint amilyenek a széttörésre hajlamos hatóanyagokhoz feltétlenül szükségesek, nem lehet például ugyanazon lemezek összeillesztésére alkalmazni.
A hatóanyagleadás késleltetése mindazonáltal nem is minden esetben kívánatos. A 224 453 sz. európai közrebocsátási iratban ennélfogva leírnak egy kollagénmátrixot, amely túlnyomórészt vízben oldhatatlan, retikuláris kollagénből áll, és tartalmaz továbbá vízoldható, nem-retikuláris kollagént is. A kozmetikai készítményekben, például az arcmaszkokban, ez az oldható kollagén aktív anyagként szerepel, amely • · · ···· ···· • · használat után a természetes bőrnedvességtartalom által vagy a készítmény extrém nedvesítése által kioldódik és a bőrön a hatáshoz hozzájárul. Gyógyászati célokra a hatóanyagok a készítményekbe bedolgozhatok, amelyek alkalmazás után az oldható kollagénnel együtt a kollagénmátrixból nagyon gyorsan kioldódnak és felszabadulnak. Ugyanilyen kollagénkészítményre lehet szükség akkor, amikor gyors hatóanyagleadás kívánatos és észszerű.
A kollagénkészítményekből a hatóanyagfelszabadulás késleltetésének vagy gyorsításának mechanizmusait is már sokrétűen leírták. Mindazonáltal az ilyen technika állásához tartozó kollagénkészítményeknek mindegyike a szigorúan előírt összetétel alapján csak egy lehetőséget nyújt a felszabadulás befolyásolására és ezáltal egy előre megadott felszabadulási profilt, amely a mindenkori speciális probléma-megoldásra, például egy meghatározott hatóanyagra vagy egy meghatározott hatóanyagcsoportra, egy adott terápiáselvre vagy egy adott betegségre kell hogy kiszabott legyen. Egyetlen technika állása szerinti kollagénkészítménnyel sem lehetett egy célzott és ennélfogva sokrétű szabályozását a hatóanyagfelszabadulásnak elérni, azaz egy változtatható és individuális összehangolását a hatóanyagok felszabadulás-kinetikájának a mindenkori különböző problémahelyzetekkel, aholis a faktorokat, így a különféle hatóanyagtulajdonságokat valamint a hatás kezdetében és a hatástartamban lévő különbségeket, figyelembe lehet venni.
• · · » * · · · « *· *·· · «· ··
A találmány célja, hogy egy olyan kollagénkészítményt állítsunk elő, amely nemcsak egy meghatározott hatóanyaghoz, egy meghatározott hatóanyag-kombinációhoz vagy egy adott felszabadulási profilhoz alkalmas, hanem amely széles keretek között a legkülönfélébb alkalmazásoknál a hatóanyagfelszabadulás biztos és a mindenkori problémahelyzetre orientált szabályozását teszi lehetővé.
Meglepő módon ennek a feladatnak a megoldását egy olyan, a hatóanyagok szabályozott leadására szolgáló kollagénkészítményben találtuk meg, amely különböző molekulatömegeloszlású, savban oldhatatlan kollagének keverékét tartalmazza.
A találmány egyik kiviteli módja szerint a kollagénkészítmény különböző hatóanyagokat tartalmaz. A készítmény tartalmazhat továbbá segédanyagokat, így pl. viszkozitás-szabályozószereket, kötőanyagokat, nedvességtartószereket, lágyítókat, felszívódásgyorsítókat, konzerválószereket, fertőtlenítőszereket, pH-szabályozókat, antioxídánsokat, hatóanyagstabilizátorokat, olajokat, zsírokat, viaszokat, emulzióstabilizátorokat, illatosító anyagokat, színezőanyagokat és/vagy közömbös (inért) töltőanyagokat.
Egy előnyös kiviteli alakban az oldhatatlan kollagén telopeptid-mentes, natív, nem-hálózatos 1-es típusú kollagén. Ebben az esetben egy oldhatatlan kollagénről van szó, amely borjúbőrből alkálikus feltárással nyert termék.
Továbbá a kollagénkészítmények előnyös kiviteli formái lehetnek a porok, púderek, mikrorészecskék, szálak, pelyhek, habok, szivacsok, tűk, rudacskák, tabletták, zselék, krémek, egyrétegű filmek vagy többrétegű lemezek (laminák).
Előnyösen a kollagénkészítmény a kívánt felszabaduláskinetika kombinációk eléréséhez eltérő gyógyszerészeti formákat foglalhat magában.
Előnyösen a kollagénkészítmény bioadhezív.
A kollagénkészítmény előállítására szolgáló eljárások közé tartozhatnak a porlasztva-szárítás, fagyasztva-szárítás, rétegezés vagy öntés az ezekhez kapcsolódó szárítással, fázisszeparációs és koacervációs eljárások, préselés vagy tartályokba való töltés.
Az eljárás szerint a hatóanyagleadását továbbá a különböző molekulatömegeloszlású savban oldhatatlan kollagének keverési arányaival lehet befolyásolni és/vagy szabályozni. Továbbá az eljárás szerint a hatóanyagleadás a kollagénkészítmény feloldódása vagy duzzadása vagy eróziója során szabályozható. A hatóanyagfelszabadulás egy további szabályozása a kollagénkészítmény biológiai lebontása által lehetséges.
A találmány szerinti kollagénkészítmény felhasználása sebeken a hatóanyag szabályozott leadásában áll. Alkalmazásnak tekinthető azonban a hatóanyag szabályozott leadása az intakt bőrre is. És végül a kollagénkészítmény felhasználása szolgálhat egy élő szervezetbe a hatóanyag implantálására vagy beinjekciózására.
A technika állása szerinti hatóanyagleadására szolgáló kolla« · · • · · · · «··· « · • · a · · · • · · · a « « • · · · « «*· · · t · » génkészítményeket rendszerint savoldható kollagénből állították elő, azaz olyan kollagénből, amely pH 2 értéken hígított savban tisztán feloldódik. Ezt a savoldható kollagént különböző eljárásokkal egy sor állati és növényi eredetű szövetből lehetett izolálni.
Ezzel szemben a találmány szerinti kollagén esetében egy savban nem-oldódó kollagénről van szó, amely, ha vizes diszperzióban fordul elő, koncentrált ecetsav hozzáadásával sem oldható fel. Ez az oldhatatlan kollagén előnyösen egy natív kollagén, amely túlnyomórészt I-es típusú kollagénből és kisrészben III-as típusú kollagénből épül fel. A natív kollagén elnevezés egy olyan kollagénmolekulára vonatkozik, amely egy átalakulatlan hármas-hélix tercier struktúrával rendelkezik.
A találmány szerint felhasznált oldhatatlan kollagént módosított eljárásokkal, melyeket például a 30 34 273 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratban, a 4 021 522 sz. USA-beli szabadalmi leírásban vagy a 27 16 602 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertettek, a különböző eredetű biológiai anyagokból aikálikus feltárással kaphatjuk meg. Kiindulási anyagként előnyösen a 6 hónapos borjú bőre szolgál. Ezáltal biztosan állíthatjuk, hogy ellentétben a szokásosan alkalmazott borjú-, sertés- vagy ló-szövetekkel és -testrészekkel, egy jóldefiniált, összehasonlítható minőségű kiindulási anyag áll rendelkezésre, amely másfelől a következőkben leírt és az 1. példában részletezett előállítási eljárási lépések megbízható ···· • ·· reprodukálhatóságát igazolja. A borjúbőrt először mechanikusan szőrtelenítjük és zsírtalanítjuk. Ezután az oldható kollagént és az oldódó nem-kollagén alkotórészeket a kötőszövetből extraháljuk és eldobjuk. Ehhez a kötőszövetet először egy alkálifém-hidroxid, előnyösen nátrium-hidroxid, és egy alkálifém-szulfát, előnyösen nátrium-szulfát, vizes oldatával, és végül egy vizes alkálifém-szulfát-oldattal kezeljük a bőrzsír elszappanosításához és kioldásához, illetve a kollagénrostok szabályozott duzzasztásához. Eközben a kollagénmolekula végein lévő, nem-helikális részek, az úgynevezett teiopeptidek, amelyek túlnyomóan a xenogén kollagén antigén tulajdonságaiért felelősek, lehasadnak. A továbbiakban az alkálifém-hidroxiddal/alkálifém-szulfáttal illetőleg a tiszta alkálifém-szulfát-oldattal végzett kezelés során, függetlenül az oldatok koncentrációjától és a hatás idejétől, a megduzzadt kötőszövet rostjaiban az intermolekuláris kollagénkötések egy meghatározott része lehasad. A kollagén intramolekuláris kötéseit nem támadják meg, úgyhogy a molekula helikális struktúrája sértetlen marad. Az így feltárt kötőszövetet több lépésben vízzel és hígított savval kimossuk, tisztítjuk és semlegesítjük, végül mechanikusan aprítjuk és vízben diszpergáljuk
A különböző molekulatömegeloszlású, találmány szerint felhasznált, savban oldhatatlan kollagén izolálásának döntő lépése az intermolekuláris kollagénkötések célzott alkálikus hasítása. Erre a célra alkalmazhatunk 9,75 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 9,2 %-os vizes nátrium-szulfát···· ···· ·· oldatot, melyet 48 órán keresztül hagyunk hatni a duzzasztott kötőszövetre, úgy hogy az oldhatatlan kollagén a vízben való diszpergálás után HPLC-analízissel (oszlopok: Biosil TSK-400 + Biosil TSK-125; eluens: 0,5 mólos ammónium-acetát-puffer pH 6,7; UV-detektor 275 nm, érzékenységi tartomány 0,02 AUFS) a tojásfehérje kromatogrammjával szemben kiértékelve körülbelül 420,000-es, közepes molekulatömegűnek bizonyul. Ezzel szemben, ha a duzzasztott kötőszövetet csak 12 órán át kezeljük csupán 5 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 9,2 %-os nátrium-szulfát-oldattal, akkor egyértelműen kevesebb intermolekuláris kötés fog elhasadni, és vízben való diszpergálás után a kapott oldhatatlan molekula-aggregátumok az analízis során körülbelül 2,500,000-es közepes molekulatömeget mutatnak. Ez a különbség mindenekelőtt a folyási viselkedésre hat, és ezáltal az oldhatatlan kollagén diszperziójának feldolgozhatóságára. Amíg egy 5 % kismolekulatömegű, oldhatatlan kollagént tartalmazó diszperzió egy sűrű, de még szabadon folyó tömeget alkot, addig a nagymolekulájú, oldhatatlan kollagén-diszperzió folyási határa körülbelül 2,5 %nál van.
A feltárási eljárás változtatható paraméterei tehát, melyeken keresztül az adott különféle molekulatömegeloszlást el tudjuk érni, a nátrium-hidroxid koncentrációja és a hatás időtartama. Minél magasabb a nátrium-hidroxid-koncentráció és/vagy minél hosszabb ideig hat a nátrium-hidroxid, annál alacsonyabb az izolált, savban oldhatatlan kollagén közepes molekulatömege, és megfordítva. Abból a célból, hogy a ···· · ···· ···· ·« • · · · · · · • « ····· · • · · · · · · ·· ··· · · · ·· célszerű molekulatömeg és a nevezett feltárási körülmények közötti összefüggést egy görbe formájában megállapíthassuk, a befolyásoló faktorok egyikét, tehát a koncentrációt vagy a hatás időtartamot konstans értéken kell tartani, mialatt a másikat változtatjuk. Ez bár alapvetően lehetséges, azonban a gyártási és üzemtechnikai nézőpontok alapján aligha észszerű, mivel például a hatásidő szabad variációja önmagában rendszerint nem lehetséges. Nagyon hosszú hatásidőtartam alatt a megfelelően alacsony nátrium-hidroxid-koncentrációnál például a gépek használati ideje meghosszabbodik és a személyi munkaidő megnő, ami a gyártási költségeket tekintve nem akceptálható. Másrészről a nagyon rövid reakcióidők alkalmazása, mely a szükséges magasabb nátrium-hidroxid-koncentrációval függ össze, a termelőberendezések, így például a reagáltató- vagy szűrőrendszerek megnövekedett kopásához vezet, ami ugyancsak az ezzel kapcsolatos üzemi költségemelkedés miatt nem jöhet számításba. A nátrium-hidroxid szükséges hatásidejét és koncentrációját ezért minden egyes problémahelyzethez egyenként kell empirikusan meghatározni úgy, hogy mind a gyógyszerészeti forma követelményeit és különösképpen a hatóanyagfelszabadulás kinetikáját, mind a gazdasági szempontokat is figyelembe véve egy optimumot érjünk el.
Az oldhatatlan kollagének molekulatömegeloszlásában lévő különbségek jelentősen befolyásolják az azokból szárítással előállított kollagénkészítmények tulajdonságait. A 2. példában bemutatjuk, hogy a különböző molekulatömegeloszlású oldhatatlan kollagénekből fagyasztva szárítással előállított ···· · ···· ···· «· • · · · · · · • · ······ * · · · · · · ·· ··· · · · ·· habok - a keverési aránytól függően - nagyon eltérő szétesési tulajdonságokkal rendelkeznek. Míg azok a habok, melyeket 100 %-ban alacsony molekulatömegű oldhatatlan kollagénből állítottunk elő, 6,4 pH-jú mesterséges sebváladékban már 45 perc után teljesen szétesenek, addig a 100 %-ig nagymolekulatömegű oldhatatlan kollagénből előállított habok hasonló körülmények között 10 nap múlva sem esnek szét.
A példa azt mutatja, hogy a nagymolekulájú kollagénaggregátumok alkalmazása jelentős stabilizáló hatással van a habokra, ami egyértelműen meghosszabbodott váladékfelvételben és duzzadásban, valamint egy nagyon erősen késleltetett szétesésben jut kifejezésre. A kollagén természetes magas hálósodási fokának megmaradása révén létrejövő formastabílizálódás mindenekelőtt toxikológiai szempontból jelent döntő előnyt azáltal, hogy a szerkezet megszilárdításához további manipulációk, mint például cserzés vagy hálósítás, fölöslegesek. A termék formastabilizálódása csak azáltal megy végbe, hogy a kollagén az eredeti, bőrben előforduló, negyedleges struktúráját, továbbra is megtartja.
A kollagénhabok, amelyeket mindig csak egyetlen alaptípusú kollagénből állítunk elő, tehát lényeges különbségeket mutatnak, például a sebváladékkal való kölcsönhatás vonatkozásában. Természetesen ugyanilyen mono-készítmények, mint amilyenekről elöljáróban szó volt, csak egyes speciális esetekben egy meghatározott felhasználási célt eredményező megkövetelt profilhoz egy kollagéntermékre számíthatók. Ezzel ···· ···· ·«·· ·· ellentétben a jelen találmány kétféle módon lehetőséget nyújt arra, hogy az adott termék kívánt profiljához egy kollagénkészítmény tulajdonságait mindig pontosan hozzászabjuk. Ehhez az egyik lehetőség, hogy az oldhatatlan kollagén molekulatömegeloszlását az intermolekuláris kötések hasításának célzott szabályozásával nagyon széles keretek között fokozat nélkül variáljuk. A másik mód ezeknek az oldhatatlan mindenkor különböző molekulatömegeloszlású kollagén-variánsoknak az összekeverése a kívánt terméktulajdonságok beállítására. Ez világosan látszik az imént említett 2. példa folytatásában a fagyasztva szárított habok szétesése alapján, amelynél szárítás előtt egy kb. 420 000 átlagos molekulatömegű oldhatatlan kollagént és egy kb. 2 500 000 átlagos molekulatömegű oldhatatlan kollagént kevertünk össze mindenkor különböző arányokban. A szétesési idők különböző pH-értékeken mindig fokozatos csökkenést mutatnak az alacsony átlagos molekulatömegű oldhatatlan kollagén százalékos arányának fokozatos emelkedésével párhuzamosan.
A terméktulajdonságok exakt beállítása egy kívánt terápiaoptimális profilhoz mindenekelőtt a gyógyászati hatóanyagokkal végzett terápiában kap jelentőséget.
Mivel a találmány szerinti kollagénkészítményt előnyösen a bőrön, külső vagy belső sebeken, valamint belső testszövetekben és -barlangokban implantáció vagy injekció után alkalmazhatjuk, a kollagénkészítmény hatóanyagaiként számításba jövő hatóanyagok előnyösen azok a hatóanyagok, melyek ···· ···· ···· ·· dermális és transzdermális beadáshoz alkalmasak, · továbbá sebek kezeléséhez és a sebgyógyuláshoz szükséges hatóanyagok, valamint azok, melyek szokásos módon a készítmények segítségével implantációban vagy injekcióban beadhatók.
A lokális bőrbetegségek dermális kezelésére helyi érzéstelenítőket, helyi antibiotikumokat, fertőtlenítőszereket, gombaellenes szereket, antihisztaminokat és a viszketési ingert csillapító gyógyszereket, keratolitikumokat (szaruoldókat) és maró gyógyszereket, virusellenes, rühességellenes szereket, szteroidokat, valamint különféle, a szőrtüszőgyulladás, a pszoriázis vagy a fénydermatózis kezelésére alkalmas szereket alkalmazunk. Az intradermálisan beadható hatóanyagok közé tartoznak például a szteroid- vagy nem-szteroid-típusú reumaellenes szerek, az érbetegségek kezelésére szolgáló vérkeringést javító anyagok vagy vazoprotektorok vagy vazokonstriktorok. A transzdermálisan beadható hatóanyagok közé tartoznak például a neuroleptikumok, antidepresszánsok, trankvillánsok, altatók, pszichostimulánsok, fájdalomcsillapítók, izomrelaxánsok, Parkinson-kór elleni szerek, ganglionblokkolók, szimpatomimetikumok, alfa-szimpatolitikumok, bétaszimpatolitikumok, szimpatotónikus szerek, antidiabetikumok, koszorúér-gyógyszerek, vérnyomáscsökkentők, asztma-ellenes szerek vagy vizelethajtó szerek (diuretikumok). A találmány szerinti kollagénkészítmény alkalmazható a bőrön kozmetikai preparátumok formájában is, például habmaszkok vagy filmek formájában például az elöregedett bőr, a ráncok vagy a ·*·· ···· ·· • · · · • ··· · · • · · · • · · · · szennyezett bőr kezeléséhez, testápoláshoz, szőrtelenitéshez, izzadtságkiválasztás csökkentéséhez vagy fényvédőként.
A hatóanyagok, amelyek a találmány szerinti kollagénkészítményekben a külső és belső sebeken felhasználhatók, előnyösen a vérzéscsillapító hatóanyagok, melyek között a kollagén maga is jelentős szerpet játszik, továbbá a sebtisztító anyagok, így például enzimek, antiszeptikumok, fertőtlenítő szerek és antibiotikumok, valamint a sebgyógyulást elősegítő hatóanyagok, melyek a granulációt fokozzák, a véredényképződést indukálják vagy az epitelizációt előmozdítják. A sebgyógyulást elősegítő hatóanyagok között növekvő jelentőséggel bírnak a biológiailag aktív peptidek és fehérjék, amelyek már nagyon alacsony koncentrációban is magas aktivitást fejtenek ki és nagyrészüket rekombináns géntechnológia segítségével állítják elő.
Ezekhez az anyagokhoz, melyek számára a találmány szerinti kollagénkészítmények különösen alkalmas hordozó- és leadó rendszerek, tartoznak az úgynevezett növekedési faktorok, mint pl. a vérlemezke eredetű növekedési faktor (PDGF), epidermális növekedési faktor (EGF), savas fibroblaszt növekedési faktor (aFGF), bázikus fibroblaszt növekedési faktor (bFGF), transzformáló növekedési faktor a (TGF a) , transzformáló növekedési faktor β (TGF β), keratinocita növekedési faktor (KGF), inzulin-szerű növekedési faktor 1 és 2 (IGF1, IGF2), valamint a tumor nekrózis faktor (TNF).
»·· ··*· ··
A találmány szerinti kollagénkészítmény segítségével parenterálisan beadható hatóanyagok közé tartoznak például az antibiotikumok, antiszeptikumok, érzéstelenítők, különböző erősségű fájdalomcsillapítók, citosztatikumok, hormonok, szteroidok, citokinek, mint pl. interleukinok, interferonok és kolóniastimuláló faktorok, hormon-felszabadító és felszabadulást-gátló faktorok, prosztaglandinok, enzimek, valamint a növekedési faktorok, különösen az oszteoinduktiv hatású csontnövekedési faktorok.
Az egyik legnagyobb követelmény a hatóanyagtartalmú készítményekkel szemben az, hogy a formulázás olyan legyen, amely a hatóanyagot úgy szabadítja fel, hogy egy hatás-optimumot és ezáltal egy terápiás optimumot érjünk el. Sok hatóanyag, köztük az említett biológiailag aktív peptidek és fehérjék a szervezetben csak rövid féléletidővel rendelkeznek, és ezért gyakran naponta többször be kell adni őket.
Emiatt azoknak a hatóanyaghordozóknak a jelentősége, melyek a hatóanyagokat késleltetve vagy nagyon kontrolláltan szabadítják fel, állandóan növekszik. A találmány szerinti kollagénkészítmények lehetőséget nyújtanak arra, hogy relatíve kicsi formulázási alapkövekből hordozórendszereket fejlesszünk ki, amelyek nagyon flexibilisek a felhasználási és a formálási lehetőségeket tekintve, és nagyon pontosan az adott probléma megoldására igazíthatok. Ezek a mechanizmusok, melyek jellemzőiket a hatóanyag felszabadításkinetikának átadják, az eltérő molekulatömegű oldhatatlan kollagén bekeverése és a • · · · ···· ···· ·· • ·· · · · · • · · ··· · · • · · · · · · • · ··· · ·· ·· kollagénkészítmény formázása által célzottan szabályozhatók. A polimer kollagénváz szerkezete és sűrűsége mellett ezeken a faktorokon keresztül lehet a polimerváz hidrofil, hidrofób és ionos kötéshelyeinek számát és eloszlását befolyásolni. Mivel a hatóanyag nemcsak a találmány szerinti kollagénkészítmény barlangos térségébe van bezárva, hanem a kollagénváz felszínére is adszorbeálódhat, a kollagén és a hatóanyag közötti kötéserősséget és ezáltal annak felszabadulási viselkedését is többségében az ionos kötések, valamint a hidrofil és hidrofób kölcsönhatások határozzák meg.
A hatóanyag egy találmány szerinti kollagénkészítménnyel történő dermálís, intradermális és transzdermális beadása során a kollagénkészítmény szerkezete, sűrűsége és kötési aktivitása mellett a készítményben lévő hatóanyag oldhatósága, a terhelési- és telítettségi foka, valamint a hatóanyag készítményen belüli diffúziós sebessége befolyásolja a felszabadulási viselkedést.
A kollagénkészítmények külső és belső sebeken történő hatóanyagleadásánál illetve az implantációhoz vagy injekcióhoz szolgáló kollagénkészítményeknél egy további faktorral is számolni kell.
Mivel az említett alkalmazásokban a találmány szerinti készítmények test folyadékokkal keverednek, lehetséges a kollagénkészítményen keresztül, amint azt a már említett 2. példában kimutatjuk, a folyadékfelvétel sebességét és ···· »<·· ·« • · · · · « · • · · · · · · • · · · « I «·· · « · ·· mértékét és ezáltal a kollagénkészítmény duzzadási viselkedését és szétesési tulajdonságait a felszabadítás szabályozásának lehetőségeinként felhasználni. A kollagénkészítmény szétesése mellett szabályozó mechanizmusként szóba jön még a leadásszabályozását tekintve a testfolyadékkal való érintkezés során mindenekelőtt a hatóanyag kioldódása a kollagénkészítményből a testfolyadék által, valamint a kollagénkészítmény magjából a hatóanyag folyadék-közvetített diffúziója a határfelületeken. Ezentúlmenően a leadást befolyásolja a kollagénkészítmény hidrolízis és enzimatikus behatás segítségével végbemenő biológiai lebontása a testfolyadékkal történő érintkezés során. A 2. példa a különböző molekulatömegeloszlású oldhatatlan kollagén keverékekből előállított készítmények és a folyadék közötti kölcsönhatás nagyon széles határait szemlélteti. Hogy ezek a kölcsönhatások egy vagy több említett befolyásoló faktorral együttesen a hatóanyag felszabadulásának kinetikájára miként hatnak, az kitűnik a 3. és 4. példából. Világosan látható, hogy a különböző molekulatömegű oldhatatlan kollagének keverési arányai szignifikánsan meghatározzák a hatóanyagfelszabadulás kinetikáját. Ezáltal lehetőség van arra, hogy egy adott hatóanyagnál és előre megadott, időegység alatti leadáskövetelménynél a célzott kollagénkészítményt a kívánt előírások szerint alakítsuk, úgyhogy a beadás során az előrelátható felhasználási időtartam alatt egy terápiaoptimális hatóanyagdozirozást érjünk el. így a 3. és 4. példában választott gyógyszerészeti készítményeknél, melyeket az 1. példában leírt különböző molekulatömegeloszlású ··· · ·«·· «·
oldhatatlan kollagén készítményekből állítottunk elő> ha egy 24 - 48 órás felhasználási időtartamban kell a hatóanyagot leadni, ehhez az alacsony és magas molekulatömegű oldhatatlan kollagén keverési arányát legalább 3:l-re kellett beállítani. Másrészről, ha egy egyenletes, hosszantartó hatóanyagleadás a követelmény egy összehasonlítható gyógyszerészeti formánál 714 napos felhasználási időtartamban, úgy ehhez az alacsony molekulatömegű és a magas molekulatömegű oldhatatlan kollagén arányának legfeljebb 1:3-nak kell lennie.
A példákban szándékosan csak tiszta, csupán hatóanyagot tartalmazó kollagénkészítményeket vizsgáltunk, hogy a különböző molekulatömegeloszlású oldhatatlan kollagén keverékeiből előállított készítmények szabályozási lehetőségeit egyéb segédanyagok hatásaitól mentesen bizonyítsuk. A gyakorlatban azonban a vízoldható vagy vízben diszpergálható segédanyagok hozzáadását aligha lehet kikerülni, mivel a hatóanyagfelszabadítás igénye mellett, mely a felhasználási célból adódik, rendszerint igény van a hatóanyag-kollagén-készítmény kezelhető tulajdonságaira és stabilitására is.
Ilyen segédanyagok lehetnek a hozzáadott polimerek, melyek például a folyékony készítményeknél viszkozitás-szabályozószerként vagy a szilárd formáknál kötőanyagként szolgálnak, mint pl. a cellulóz-származékok, keményítő-származékok, galaktomannán-származékok, dextránok, növényi poliszaccharidok mint az alginátok, pektinek, karragenán vagy a xantán, kitozán, fehérjék, glikoproteinek, proteoglikánok, glükózami• · «· ···· ···· ·· ♦ ·* · * V · * > ··««·· • · · · · · · ·· ··· · · · ·« no-glikán, polivinil-alkohol, polivinil-pirrolidon,. vinilpirrolidon-vinilacet át-keverék-polimer izátum, polietilén-glikol, poliakrilát és polimetakrilát, polilaktid és poliglikolid valamint a poliaminosavak.
A kollagénkészítmények további segédanyagokat is tartalmazhatnak:
- nedvességtartószerek, mint pl. a glicerin, szorbitol, polietilén-glikol, polipropilén-glikol;
- lágyítók, mint pl. a citromsavészter, borkősavészter vagy glicerinészter;
- felszívódásgyorsítók, mint pl. alkH-szulfátok, alkilszulfonátok, alkáliszappanok, zsírsavak többértékű fémsói, betainok, aminoxidok, zsírsavészterek, mono-, di- vagy trigliceridek, hosszú szénláncú alkoholok, szulfoxidok, nikotinsav-észter, szalicilsav, N-metil-pirrolidon, 2-pirrolidon vagy a karbamid;
konzerválószerek, mint pl. p-Cl-m-krezol, feniletilalkohol, fenoxi-etilalkohol, klór-butanol, 4-hidroxibenzoesav-metilészter, 4-hidroxi-benzoesav-propilészter, benzalkónium-klorid, cetil-piridinium-klorid, klórhexidindiacetát vagy -diglükonát, etanol vagy propilén-glikol;
- fertőtlenítőszerek, így pl. halogének mint a polividon-jód, halogén-vegyületek mint a nátrium-hipoklorit vagy a tozilklorid-nátrium, oxidálószerek mint a hidrogén-peroxid vagy a kálium-permanganát, aril-higany-vegyületek mint a fenil-merkuri-borát vagy a merbromin, alkil-higany-vegyületek mint a tiomerzál, szerves ónvegyületek mint a tri-n-butil-ón·«·· *
» • · • · • 999 9 ···· 99
9 9 9 9
9 ··· · · · « · 9
9 9 9 99 benzoát, ónvegyületek mint az ón-acetiltannát, alkoholok mint az etanol, n-propanol vagy izopropanol, fenolok mint a timol, o-fenil-fenol, 2-benzil-4-klór-fenol, hexaklorofen vagy hexil-rezorcin, vagy szerves nitrogénvegyületek mint a 8hidroxi-kinolin, klór-quinaldol, klioquinol, etakridin, hexetidin, klór-hexidin vagy ambazon;
- pH-szabályozók, mint pl. glicin-puffér, citrát-puffér, borát-puffer, foszfát-puffer vagy citromsav-foszfát-puffér;
antioxidánsok mint pl. aszkorbinsav, aszkorbilpalmitát, tokoferol-acetát, propil-gallát, butil-hidroxianizol vagy butil-hidroxi-toluol;
- hatóanyagstabilizátorok, mint pl. mannitol, glükóz, laktóz, fruktóz, szaccharóz;
- emulgeálható segédanyagok, mint pl. olajok, zsírok és viaszok;
nedvesítőanyagok, színezőanyagok, tisztítóanyagok, testápolós zerek;
- emulzióstabilizátorok, mint pl. nem-ionogén emulgeátorok, amfoter emulgeátorok, kationaktív emulgeátorok és anionaktív emulgeátorok;
- töltőanyagok, mint pl. mikrokristályos cellulóz, aluminium-oxid, cink-oxid, titán-oxid, talkum, szilicium-dioxid, magnézium-szilikát, magnézium-alumínium-szilikát, kaolin, hidrofób keményítő, kalcium-sztearát vagy kalcium-foszfát.
A segédanyagokat az oldhatatlan diszpergálhatj uk például a gyógyszerkészítési eljárás előtt kollagén diszperziójában feloldhatjuk, vagy emulgeálhatjuk. Lehet azonban a ·«·· • · • 4 • · • · segédanyagokat az oldhatatlan kollagén-keverék egy, az alábbiakban bemutatott primer formulázási eljárásának a befejezése után is, csak a formulázási eljárás egy későbbi lépésében szokásos és ismert módon és módszerrel hozzáadni.
A kiviteli alakok, melyekben a különböző molekulatömegeloszlású oldhatatlan kollagén keverékek a hatóanyagok szabályozott leadásához felhasználásra kerülnek, kifejezetten sokfélék és ezért nem teljes körűen kerülnek bemutatásra.
A találmány szerinti kollagénkészítmények ezen kiviteli alakjai különböző, a szakember számára ismert módszerekkel az oldhatatlan, minden esetben eltérő molekulatömegű kollagén diszperziók keverékeiből előállíthatók, például porlasztva szárítással, fagyasztva szárítással, rétegezéssel vagy öntéssel az ehhez kapcsolódó szárítással, fázis-szeparációval vagy koacervációs eljárással részecskék vagy emulgeált cseppecskék előállítására, szárítással és préseléssel valamint egyszerűen tartályokba töltéssel, így pl. tubusokba, és így pl. porokhoz, púderekhez, mikrorészecskékhez, szálakhoz, peiyhekhez, habokhoz, szivacsokhoz, tűkhöz, rudacskákhoz, tablettákhoz, zselékhez, krémekhez, egyrétegű filmekhez vagy többrétegű lemezekhez jutunk. Előnyös kiviteli alakok a porlasztva szárított mikrorészecskék, fagyasztva szárított habok és a rétegeléssel előállított, gélszerű filmek.
Egy találmány szerinti kollagénkészítménybe a hatóanyag bevitele során úgy járunk el, hogy a hatóanyagot a különböző molekuletömegeloszlású oldhatatlan kollagén diszperzió kész • · ········ ·· • · · · · · · • · · · · · · .:. : . · · · keverékében feloldjuk vagy diszpergáljuk. Ha több mint egy hatóanyagot akarunk bedolgozni, ezeket a keverési eljárás előtt is az egyes, egymástól elválasztott, oldhatatlan kollagén frakciókban feloldhatjuk vagy diszpergálhatjuk. A hatóanyagot azonban a készítményformulázási eljárást követően is a bevonó-, porlasztó-, impregnáló-, merítő- vagy egyéb adszorpciós eljárások során a készítményre illetve a készítménybe juttathatjuk.
A lehetséges kiviteli alakok, a hatóanyag bevitelére szolgáló megfelelő eljárások és módszerek azonban egymással is kombinálhatok meghatározott tulajdonságok elérése érdekében.
így a találmány szerinti kollagénkészítmények például az alacsony közepes molekulatömegű oldhatatlan kollagén egy test folyadékban oldódó vagy legalább duzzadóképes burkolatban lévő szivacs- vagy filmformáit és a magas átlagos molekulatömegű oldhatatlan kollagén egy ebben diszpergált mikropartikuláris készítményeit ölelik fel. Csak egyetlen hatóanyag bedolgozásánál a külső szivacs- vagy filmfázis szolgál a hatóanyag gyors felszabadulására, a minimálisan szükséges hatóanyagkoncentráció gyors eléréséhez, majd ezt követi a hatóanyag egy lassabb, hasonló módon történő felszabadulása a belső partikuláris fázisból a kezelési idő alatt a szükséges hatóanyagkoncentráció fenntartásához. Hasonló felszabadulási profilt más készítményformákkal is elérhetünk, mint pl. szálak hidrogélekben, szivacsszerű olaja vízben-emulziók, préselhető keverékek implantálható tablet23 tákhoz, többrétegű filmek, filmek és habok kombinációja, és hasonlók.
Ugyanilyen többfázisú készítményeket alkalmazhatunk akkor is, ha a különböző hatóanyagok felszabadulása különböző felszabadulási fokban és különböző időpontokban kívánatos, vagy ha egy vagy több hatóanyagnak fázisosan, azaz felszabadulás-mentes intervallumokban kell felszabadulnia.
Ennek során például egy A jelű hatóanyagot egy könnyen oldódó, gyorsan felszabadító külső fázis tartalmazhat, mialatt a B jelű hatóanyagot egy nehezen oldódó, késleltetett és szabályozott, elnyújtottan felszabadító belső fázis tartalmazza. Ha egy fázisos felszabadításiprofil csak egy hatóanyagra kívánatos, úgy például az azonos kinetikájú hatóanyagot tartalmazó külső és belső fázisok szabaddá tehetők. Ebben az esetben a belső fázis mindazonáltal az oldhatatlan kollagén hatóanyagmentes rétegével lehet beburkolva, amelynek csak a külső fázis feloldódása vagy a hatóanyag kimerülése után kell csak megduzzadnia vagy feloldódnia, és ezáltal a belső fázisból a hatónyagfelszabadulás végbemehet. Ilyen elrendezés során kaphatunk egy olyan intervallumot, amelyben nincs hatóanyagfelszabadulás.
A találmány szerinti kollagénkészítmények felhasználása során a gyógyászati hatóanyagok vagy kozmetikai aktívanyagok dermális, intradermális vagy transzdermális beadásához a sík kiviteli alakok, így a filmek, membránok vagy vékony szivacsok az előnyösek. Ezek a lapos kiviteli formák rétegelt • · · · ···· lemezekből (laminák) is állhatnak, így pl. hatóanyagmentes zárórétegekből, áteresztő elválasztórétegekből, gyorsítómembránokból és ragasztórétegekből. Az egyes rétegek közé ismételten alszerkezetek is beépíthetők, így pl. lapocskák, porok, mikrorészecskék vagy olajcseppecskék, hogy a hatóanyag vagy hatóanyagok megfelelő felszabaduláskinetikáját elérhessük. Előnyösen az említett alkalmazások céljára az ilyen egyvagy többrétegű kollagénkészítményeket például a kiszáradás vagy a csírák benövése elleni védelemhez ismert eljárásokkal egy hátsó réteggel és a szembenlévő oldalon egy leoldható védőréteggel látjuk el, ahol a hátsóréteg és a védőréteg a szakember számára közismert anyagokból állhat, mint amilyeneket például a tapaszok vagy ragtapaszkötések formulázásánál alkalmaznak.
Külső sebek valamint a testben lévő sebek kezelésére a találmány szerinti kollagénkészítmény egyik előnyös kiviteli alakjában a készítmény formája porózus, pl. hab- vagy szivacsszerű. A pórusok nagysága és a készítmény szerkezete olyan elrendezésű, hogy a sejteknek, így pl. a fibroblasztok vagy oszteoblasztok, vándorlása a készítményben lehetséges legyen és a sejtek egy szerkezeti orientáltságot mutassanak, amely különösen a találmány szerinti készítményben lévő kollagénnek a természetes kötőszövethez hasonló rendezési fokára vezethető vissza. A sejtek benövése például szükséges lehet a készítmény lebontásához vagy azoknak az anyagoknak a leadásához illetve tárolásához, amelyek pl. a szövet újraképződéséhez szükségesek, vagy annak a szövetnek a • · · · • · · ·· · · · · ·· • · · « • · · · · · vaszkularizációjához, melynek a találmány szerinti kollagénkészítmény helyére kell lépni.
A sebekhez vagy a testben alkalmazható egy másik előnyös kiviteli alakban a találmány szerinti készítményt segédanyagokkal, így pl. karboximetí1-cellulózzal, polakrilsavval, traganttal, nátríum-algináttal vagy hidroxi-propilcellulózzal való összekeveréssel állítjuk elő oly módon, hogy bíoadhezív legyen, azaz, hogy a felületi feszültség által egy meghatározott ideig a beadási helyen a szövet felszínéhez hozzátapadjon, acélból, hogy a beadási illetve felszívódási helyen a tartózkodási idő megemelkedjen.
Példák
1. Az oldhatatlan kollagén kinyerése borjúbőrből
| 1.1 Kezelés | 1 % Ca(OH)2~óal vízben | 100 óra |
| Kezelés | 3 % NH^jCl-dal vízben | 1 óra |
| Kezelés | 5% NaOH-dal+9,2 % NagSC^-tal vízben | 12 óra |
| Kezelés | 1 mólos NaySC^-tal vízben | 0,5óra |
| Kezelés | 1 % HCl-lel vízben | 1,5óra |
| Kezelés | 0,5 % HgOg-vel vízben | 6 óra |
Mechanikus aprítás és vízben (pH 6,0) való diszpergálás után az oldhatatlan kollagén közepes molekulatömege kb. 2,500,000. A kollagén-koncentráció 0,75 %.
•··· · ········ ·· • · · · · · * · · * * · · I • · · ♦ · · ♦ · ··· · b · · ·
1.2 Mint fent az alábbi különbségekkel:
Kezelés 1 % Ca(0H)2_dal vízben 72 óra
Kezelés 9,75 % NaOH-dal+9,2 % Na2SO4~tal vízben 48 óra Mechanikus aprítás és vízben (pH 6,0) való diszpergálás után az oldhatatlan kollagén közepes molekulatömege kb. 420,000. A kollagén-koncentráció 0,75 %.
2. Hatóanyag-mentes liofilizátum előállítása az 1.1 és 1.2 szerint előállított diszperziók keverékéből, és a szétesés! idő meghatározása pufferelegyekben különböző pH-értékeken
Az 1.1 és 1.2 példa szerinti diszperziók következő keverékeit állítottuk elő:
Diszperzió 1.1 Diszperzió 1.2
| A | 100 % | 0 % | |
| B | 75 % | 25 % | |
| C | 50 % | 50 % | |
| D | 25 % | 75 % | |
| E | 0 % | 100 % | |
| Minden | egyes A - E jelű | keverék 24 g-ját | 6 x 4 x 1,5 cm |
| méretű | mélyhűtőrekeszekbe | töltjük, hirtelen | lefagyasztjuk és |
a hőmérsékletet 60 percen belül -50 °C-ra csökkentjük. Végül a keverékeket fagyasztva szárítjuk.
• · · · ···· ···· · · • · · · • · ·« · « » · · « * · « · ·
Az így kapott haboknál (6 x 4 0,8 cm) enyhe keverés közben meghatározzuk a szétesési időt a következő pufferelegyekben (mindig 100 ml-ben):
pH 3: pufferelegy citromsav/nátrium-klorid/nátrium-hidroxid fungicid-adalékkal pH 5: ecetsav (0,1 mólos) - nátríum-acetát (0,2 mólos) pH 6,4: mesterséges sebváladék (albumin nélkül) pH 7,5: kálium-hidrogén-foszfát/NaOH (0,1 mólos/0,1 mólos)
Eredmények:
| Keverék | A pufferelegy pH-ja | |||
| 3 | 5 | 6,4 | 7,5 | |
| A | 2óra 15perc | >10d | >10d | >10d |
| B | lóra lOperc | 3d | 3d | 2d |
| C | 1 óra | 24óra | 24óra | 6óra |
| D | 20 perc 4óra | lOperc | 4óra 30perc | lóra 45perc |
| E | 2 perc | 35 perc | 45 perc | 15 perc |
3. Liofilizátum előállítása p-hidroaci-benzoesav-propilészterrel és a hatóanyagfelszabaditás meghatározása • ·· · ····
A 2. példa szerinti A - E keverékekben minden esetben feloldunk 0,275 % (a diszperzióra vonatkoztatva) p-hidroxibenzoesav-propilésztert. Minden egyes keverék 10 g-ját a 2. példa szerinti mélyhűtőrekeszekbe töltjük, hirtelen lefagyasztjuk, 60 percen belül -50 °C-ra hűtjük, és végül fagyasztva szárítjuk.
Az így kapott liofilizátumokból (melyek habtömege kb. 135 mg, elméleti PHB-észter-tartalom 27,5 mg) minden esetben kb. 30 mg-ot (elméleti PHB-észer-tartalom 6,1 mg) egy lapátos keverőkészülékbe helyezünk és 500 ml 0,05 N nátriumhidroxidban 37 °C-on 45 U/perc sebességgel kevertetjük. Négy óra elteltével a felszabadítóközegből mindig 10 ml-t eltávolítunk. A hatóanyagtartalmat 294 nm-en UV-fotometriásan (1 cm rétegvastagság) standarddal szemben határozzuk meg.
Eredmények:
Keverék felszabadított hatóanyag (mg)
A B C D E
2,1 2,7 3,4 3,8 * *nincs meghatározva, mivel a liofilizátum teljesen s zétesett.
4. Liofilizátum előállítása lidokain-hidrokloriddal és a hatóanyagfelszabadulás meghatározása • · · »
A 2. példa szerinti A - E keverékekben minden esetben 0,042 % (a diszperzióra vonatkoztatva) lidokain-hidrokloridot oldunk fel. Minden egyes keverék 24 g-ját a 2. példa szerinti mélyhűtőrekeszekbe töltjük, hirtelen lefagyasztjuk, 60 perc alatt -50 °C-ra hűtjük, és végül fagyasztva szárítjuk.
Az így kapott liofilizátumokat (melyek habtömege kb. 250 mg, elméleti lidokainhidroklorid-tartalom 10 mg) minden esetben egy lapátos keverőkészülékbe helyezzük és egy hálóval az edény alján rögzítjük. 350 ml 37 °C-os vizet öntünk az edénybe és 45 U/perc sebességgel kevertetjük. 24 óra elteltével a felszabadítóközegből mintákat veszünk. A hatóanyagtartalmat 262,5 nm-en UV-fotometriásan (1 cm rétegvastagság) a standardgörbe alapján kiértékeléssel határozzuk meg.
Eredmények:
Keverék Felszabadított hatóanyag
| A | 1,2 | mg |
| B | 5,1 | mg |
| C | 7,4 | mg |
| D | 8,8 | mg |
| E | 10, 0 | mg |
···· ···· ··
Claims (13)
- Szabadalmi igénypontok1. Kollagénkészítmény hatóanyagok szabályozott telszabadítasara^ jθ 11 θζθzvof hogy különböző molaknlatömog- eloszlású, savban oldhatatlan kollagének keverékét tarL ρ1mn 7 7 oAz 1. igénypont szorinti kollagénkészitmény, azzal jellemezve, hogy a kollagénkészitmény különböző hatóanyagokat 13 r 131 ma zΔ 7 Ί vprrv 9 í rrönvrnnt Q7űr ί bt i Íz r\ 1 1 orrán Vűq 7 ί frnáb \rXX^ <^XX J XX OX-^X__UXX^^ _L. V^xx -L. K^Xtt^XX J f azzal jellemezve, hogy segédanyagokat, így viszkozitásszabályozószereketf kötőanyagokat f nsdvosségtartós ζθγθ két, lágyítókat, feiszívódásgyorsitókat, konzerválószeκ*θkétf fertőtlenítőszereket, pH-szabáiyozóka1f antioxri — dánsokat, hatóanyagstabilrzátorokat, olajokat, zsírokat, tri ac? 70 ί-·ηύ omi ι 1 7 í A q h 3 Η ί Ί i 7 £ t Íz zi h oq í t A bnvonmkát, színezőanyagokat és/vagy inért töltőanyagokat is tartalmaz.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti kollagénkészítmény, azzal jellemezve, hogy az oldhatatlan kollagén telopeptid-mentes, natív, nem-hálósított, 1-es típusú kollagén.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti kollagénkészítmény, azzal jellemezve, hogy az oldhatatlan kollagén borjúbőrből alkálikus feltárással nyert termék. .
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti kollagénkészítmény, azzal jellemezve, hogy a kollagénkészítmény kiviteli formái porok, púderek, mikrorészecskék, szálak, pelyhek, habok, szivacsok, tűk, rudacskák, tabletták, zselék, krémek, egyrétegű filmek vagy többrétegű lemezek .
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti kollagénkészítmény, azzal jellemezve, hogy a kollagénkészítmény a kívánt hatóanyagfelszabadulás-kinetika kombinációk céljára különféle kiviteli alakokat foglal magába.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti kollagénkészítmény, azzal jellemezve, hogy bioadhezív.
- 9. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti kollagénkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítményt porlasztva-szárítással, fagyasztva-szárítással, rétegezéssel vagy öntéssel és ezeket kísérő szárítással, fázis-szeparációs és koacervációs eljárásokkal, préseléssel vagy tartályokba való töltéssel állítjuk elő.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagleadást a különböző molekulatömegeloszlással rendelkező, savban oldhatatlan kollagének keverési ará32 nyain keresztül befolyásoljuk és szabályozzuk.
- 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagleadás a kollagénkészítmény feloldásán vagy duzzadásán és erózióján keresztül van szabályozva .
- 12. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagfelszabadulás a kollagénkészítmény biológiai lebontásán keresztül szabályozott.
- 13. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti kollagénkészítmény alkalmazása sebeken a hatóanyag szabályozott leadására .
- 14. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti kollagénkészítmény alkalmazása intakt bőrön a hatóanyag szabályozott leadására.
- 15. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti kollagénkészítmény alkalmazása egy élő szervezetben a hatóanyag implantációjához vagy beinjekciózásához.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4414755A DE4414755C2 (de) | 1994-04-27 | 1994-04-27 | Kollagenzubereitung zur gesteuerten Abgabe von Wirkstoffen, Verfahren und Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602948D0 HU9602948D0 (en) | 1996-12-30 |
| HUT75468A true HUT75468A (en) | 1997-05-28 |
Family
ID=6516606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602948A HUT75468A (en) | 1994-04-27 | 1995-04-15 | Collagen preparation for the controlled release of active substances |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6761908B1 (hu) |
| EP (1) | EP0804245B1 (hu) |
| JP (1) | JP3865077B2 (hu) |
| KR (1) | KR970702733A (hu) |
| AT (1) | ATE180409T1 (hu) |
| AU (1) | AU695621B2 (hu) |
| CZ (1) | CZ291190B6 (hu) |
| DE (2) | DE4414755C2 (hu) |
| DK (1) | DK0804245T3 (hu) |
| ES (1) | ES2134468T3 (hu) |
| FI (1) | FI118415B (hu) |
| GR (1) | GR3030955T3 (hu) |
| HU (1) | HUT75468A (hu) |
| IL (1) | IL113326A (hu) |
| MY (1) | MY114090A (hu) |
| NO (1) | NO309256B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ284476A (hu) |
| PL (1) | PL179952B1 (hu) |
| SK (1) | SK281461B6 (hu) |
| WO (1) | WO1995028964A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA953410B (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6440980B1 (en) * | 1996-09-17 | 2002-08-27 | Avanir Pharmaceuticals | Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs |
| TW586934B (en) * | 1997-05-19 | 2004-05-11 | Sumitomo Pharma | Immunopotentiating composition |
| DE19739031A1 (de) * | 1997-09-05 | 1999-03-11 | Suwelack Nachf Dr Otto | Mittel zur peroralen Verabreichung, seine Herstellung und Verwendung |
| CA2317066A1 (en) | 1997-10-03 | 1999-04-15 | Lavipharm Laboratories, Inc. | A prolamine-plant polar lipid composition, its method of preparation and applications thereof |
| DE19856432A1 (de) * | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Basf Ag | Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen |
| DE19856668A1 (de) * | 1998-12-09 | 2000-06-15 | Aesculap Ag & Co Kg | Wirkstoffmatrix in Form eines biologisch resorbierbaren porösen Vlieses, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
| IT1317832B1 (it) * | 2000-02-15 | 2003-07-15 | Eurores S R L | Procedimento per la preparazione di collagene micronizzato e sueapplicazioni terapeutiche. |
| US6309454B1 (en) | 2000-05-12 | 2001-10-30 | Johnson & Johnson Medical Limited | Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof |
| FR2816847B1 (fr) * | 2000-11-22 | 2006-07-14 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Biomateriaux polymeriques poreux, procede de preparation et utilisations |
| EP1536746B1 (en) * | 2002-06-24 | 2013-05-08 | Incept, LLC | Fillers and methods for displacing tissues to improve radiological outcomes |
| US20050032246A1 (en) * | 2002-11-14 | 2005-02-10 | Mcmaster University | Method of immobilizing membrane-associated molecules |
| JP2005263785A (ja) * | 2004-02-18 | 2005-09-29 | Koken Co Ltd | 溶解するフェイシャルマスク |
| DE102004022645A1 (de) * | 2004-05-07 | 2005-12-15 | Resorba Wundversorgung Gmbh & Co. Kg | Bioresorbierbares Material auf Kollagen-Basis |
| JP2006191455A (ja) | 2005-01-07 | 2006-07-20 | Nec Corp | 無線移動通信方法、無線移動通信システム、基地局制御装置及び無線移動端末 |
| DE102005017845A1 (de) * | 2005-04-18 | 2006-10-19 | Lohmann & Rauscher Gmbh & Co. Kg | Autosterile, antiseptische Kollagenzubereitungen, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP4621563B2 (ja) * | 2005-08-26 | 2011-01-26 | 新田ゼラチン株式会社 | 皮膚用保水シート |
| US20070056111A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Jodi Lastman | Self-inflating nursing pillow |
| CA3042067C (en) | 2009-12-15 | 2022-10-18 | Incept, Llc | Implants and biodegradable fiducial markers |
| EP2549947B1 (en) | 2010-03-24 | 2017-12-13 | Covidien LP | Combination three-dimensional surgical implant |
| ES2604559T3 (es) | 2011-04-19 | 2017-03-07 | Bioiberica, S.A. | Producto de cartílago |
| NZ727292A (en) | 2014-05-08 | 2024-03-22 | Univ Wake Forest Health Sciences | Methods of treating incontinence and other sphincter deficiency disorders |
| DE102014108633B9 (de) | 2014-06-18 | 2024-07-04 | Kulzer Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung dreidimensionaler Objekte mittels Rapid-Prototyping |
| WO2020043665A1 (en) | 2018-08-27 | 2020-03-05 | Claudia Eder | Antiseptic gel |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT71305B (de) * | 1913-05-07 | 1916-03-10 | Morton Lewis Johnson | Fernsprechsystem. |
| GB1347582A (en) * | 1972-02-02 | 1974-02-27 | Interprinderea Flacara Rosie | Collagenic medicinal dressing |
| US4021522A (en) | 1973-09-10 | 1977-05-03 | Collagen Products Pty. Limited | Method of forming collagen dispersions |
| JPS597684B2 (ja) * | 1976-05-20 | 1984-02-20 | 明治製菓株式会社 | コラ−ゲンを用いた眼用徐放性制御医薬剤 |
| US4164559A (en) * | 1977-09-21 | 1979-08-14 | Cornell Research Foundation, Inc. | Collagen drug delivery device |
| DE2843963A1 (de) * | 1978-10-09 | 1980-04-24 | Merck Patent Gmbh | Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin |
| US4279812A (en) * | 1979-09-12 | 1981-07-21 | Seton Company | Process for preparing macromolecular biologically active collagen |
| DE2943520C2 (de) * | 1979-10-27 | 1982-05-19 | Fa. Carl Freudenberg, 6940 Weinheim | Verfahren zur Herstellung von Kollagenschwamm für medizinische oder kosmetische Zwecke |
| US4409332A (en) | 1982-01-12 | 1983-10-11 | Jefferies Steven R | Collagen-enzyme conjugates that exhibit no inflammatory response and method for making the same |
| US4774091A (en) | 1983-10-14 | 1988-09-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. | Long-term sustained-release preparation |
| MX163953B (es) | 1984-03-27 | 1992-07-03 | Univ New Jersey Med | Procedimiento para preparar una matriz biodegradable a base de colageno |
| US4619913A (en) * | 1984-05-29 | 1986-10-28 | Matrix Pharmaceuticals, Inc. | Treatments employing drug-containing matrices for introduction into cellular lesion areas |
| US4789663A (en) | 1984-07-06 | 1988-12-06 | Collagen Corporation | Methods of bone repair using collagen |
| CA1259914A (en) | 1984-07-06 | 1989-09-26 | Donald G. Wallace | Methods of bone repair using collagen |
| DE3429038A1 (de) * | 1984-08-07 | 1986-02-20 | B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen | Wirkstoff-depot |
| US4563350A (en) | 1984-10-24 | 1986-01-07 | Collagen Corporation | Inductive collagen based bone repair preparations |
| US5246457A (en) | 1985-03-28 | 1993-09-21 | Collagen Corporation | Xenogeneic collagen/mineral preparations in bone repair |
| SE462894B (sv) * | 1985-10-28 | 1990-09-17 | Biogram Ab | Mikrokapslar, foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning |
| IT1181737B (it) * | 1985-11-26 | 1987-09-30 | Pierfrancesco Morganti | Supproto di collagene biologicamente attivo per uso cosmetico e farmaceutico e metodo per prepararlo |
| EP0302953A1 (de) * | 1987-08-11 | 1989-02-15 | Deutsche Gelatine-Fabriken Stoess AG | Verfahren zur Herrstellung von Formkörpern aus Kollagen und Kollagenabbauprodukten |
| FR2619506B1 (fr) | 1987-08-17 | 1990-08-24 | Septodont | Procede de fabrication de preparations medicamenteuses solides associant du collagene et un agent anti-infectieux imidazole, ainsi que leur application au traitement d'affections du parodonte |
| GB8723846D0 (en) * | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
| DE68907066T2 (de) * | 1988-01-29 | 1993-12-16 | Koken Kk | Verbesserte Formulierungen mit kontrollierter Abgabe. |
| US5219576A (en) * | 1988-06-30 | 1993-06-15 | Collagen Corporation | Collagen wound healing matrices and process for their production |
| US5024841A (en) * | 1988-06-30 | 1991-06-18 | Collagen Corporation | Collagen wound healing matrices and process for their production |
| DE3841397A1 (de) | 1988-12-08 | 1990-06-21 | Melzer Wolfgang | Poroeser resorbierbarer arzneistofftraeger |
| CA2080693C (en) * | 1990-04-24 | 2001-11-27 | Mark Eisenberg | Composite living skin equivalents |
| DE4028088A1 (de) * | 1990-09-05 | 1992-04-16 | Berg Ernes Elme Dipl Ing | Resorbierbare kollagenimplantate |
| US5173298A (en) * | 1990-09-27 | 1992-12-22 | Allergan, Inc. | Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions |
| IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
| DE4038887A1 (de) * | 1990-12-06 | 1992-07-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur herstellung von kollagenpartikeln und ihre verwendung als wirkstofftraeger |
| US5206028A (en) * | 1991-02-11 | 1993-04-27 | Li Shu Tung | Dense collagen membrane matrices for medical uses |
| WO1992022304A1 (en) * | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Amgen Inc. | Collagen film drug delivery for proteins |
| DE69225053T2 (de) * | 1991-07-09 | 1998-10-08 | Vitaphore Corp | Zusammensetzungen auf der basis von collagen zur kontrollierten arzneistoffreisetzung |
| US5259998A (en) * | 1991-10-04 | 1993-11-09 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for casting dissolvable ophthalmic shields in a mold |
| GB9206508D0 (en) | 1992-03-25 | 1992-05-06 | Jevco Ltd | Biopolymer composites |
-
1994
- 1994-04-27 DE DE4414755A patent/DE4414755C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-11 IL IL11332695A patent/IL113326A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-15 EP EP95916664A patent/EP0804245B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-15 AT AT95916664T patent/ATE180409T1/de active
- 1995-04-15 DE DE59506057T patent/DE59506057D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-15 SK SK1380-96A patent/SK281461B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-15 DK DK95916664T patent/DK0804245T3/da active
- 1995-04-15 PL PL95316659A patent/PL179952B1/pl unknown
- 1995-04-15 US US08/737,111 patent/US6761908B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-15 ES ES95916664T patent/ES2134468T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-15 CZ CZ19963108A patent/CZ291190B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-15 NZ NZ284476A patent/NZ284476A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-15 JP JP52732895A patent/JP3865077B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-15 WO PCT/EP1995/001428 patent/WO1995028964A1/de active IP Right Grant
- 1995-04-15 HU HU9602948A patent/HUT75468A/hu unknown
- 1995-04-15 AU AU23078/95A patent/AU695621B2/en not_active Expired
- 1995-04-26 MY MYPI95001087A patent/MY114090A/en unknown
- 1995-04-26 ZA ZA953410A patent/ZA953410B/xx unknown
-
1996
- 1996-10-22 FI FI964253A patent/FI118415B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 KR KR1019960706008A patent/KR970702733A/ko active IP Right Grant
- 1996-10-25 NO NO964539A patent/NO309256B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-11 GR GR990402036T patent/GR3030955T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO964539D0 (no) | 1996-10-25 |
| MY114090A (en) | 2002-08-30 |
| SK281461B6 (sk) | 2001-04-09 |
| PL179952B1 (en) | 2000-11-30 |
| ZA953410B (en) | 1996-04-09 |
| ATE180409T1 (de) | 1999-06-15 |
| PL316659A1 (en) | 1997-02-03 |
| DE59506057D1 (de) | 1999-07-01 |
| JPH09512257A (ja) | 1997-12-09 |
| NO964539L (no) | 1996-12-18 |
| FI964253A (fi) | 1996-10-22 |
| GR3030955T3 (en) | 1999-11-30 |
| FI964253A0 (fi) | 1996-10-22 |
| DK0804245T3 (da) | 1999-11-29 |
| EP0804245A1 (de) | 1997-11-05 |
| KR970702733A (ko) | 1997-06-10 |
| IL113326A0 (en) | 1995-07-31 |
| SK138096A3 (en) | 1997-08-06 |
| HU9602948D0 (en) | 1996-12-30 |
| CZ310896A3 (en) | 1997-06-11 |
| FI118415B (fi) | 2007-11-15 |
| DE4414755A1 (de) | 1996-01-11 |
| NZ284476A (en) | 1998-08-26 |
| JP3865077B2 (ja) | 2007-01-10 |
| EP0804245B1 (de) | 1999-05-26 |
| DE4414755C2 (de) | 2000-11-16 |
| CZ291190B6 (cs) | 2003-01-15 |
| NO309256B1 (no) | 2001-01-08 |
| WO1995028964A1 (de) | 1995-11-02 |
| IL113326A (en) | 2000-01-31 |
| ES2134468T3 (es) | 1999-10-01 |
| AU695621B2 (en) | 1998-08-20 |
| AU2307895A (en) | 1995-11-16 |
| US6761908B1 (en) | 2004-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT75468A (en) | Collagen preparation for the controlled release of active substances | |
| US6117437A (en) | Pharmaceutical form for delivery of active substances to wounds | |
| US6316598B1 (en) | Water absorbent keratin and gel formed therefrom | |
| US6461628B1 (en) | Non-woven keratin cell scaffold | |
| US20040076599A1 (en) | Keratin-based powders and hydrogel for pharmaceutical applications | |
| EP0914168A1 (en) | New medicaments containing gelatin cross-linked with oxidized polysaccharides | |
| JP2010254688A (ja) | 凍結乾燥組成物 | |
| JPH06211623A (ja) | 凍結乾燥バイオマトリックス | |
| CN113301910B (zh) | 肽组分的皮肤更新和愈合混合物及其用途 | |
| EP0562863A1 (en) | Protein stabilised oil-in-water emulsions | |
| EP3281627A1 (en) | Soluble microneedle for delivering proteins or peptides | |
| TWI329658B (en) | Process for the manufacture of alginate-containing porous shaped articles | |
| JPH0543453A (ja) | 創傷治癒促進用局所用徐放性製剤 | |
| US20190160200A1 (en) | Agaroid compositions and methods of use thereof | |
| JP2003523399A (ja) | 上皮細胞成長因子を有効成分とする安定した組成物 | |
| WO2011012774A1 (fr) | Nouvelle forme d'administration de protéines ostéogéniques | |
| US20060099166A1 (en) | Honey-based skin care preparation | |
| RU2202362C2 (ru) | Композиция для местного применения, содержащая фактор роста эпидермиса человека | |
| KR20210075051A (ko) | 하이드로젤 패치를 포함하는 상처 또는 흉터 치료용 조성물 | |
| TWI767886B (zh) | 蛋白質或肽傳遞用的可溶性微針及其製造方法 | |
| CA2188464C (en) | Collagen preparation for the controlled release of active substances | |
| CA2212093C (en) | Medicament form for the delivery of active substances to wounds | |
| Hrynyk | Enhanced burn wound healing through controlled and sustained delivery of bioactive insulin from alginate sponge dressings |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |