JPH03167116A - 徐放性エレメントおよびその製造方法 - Google Patents
徐放性エレメントおよびその製造方法Info
- Publication number
- JPH03167116A JPH03167116A JP2285678A JP28567890A JPH03167116A JP H03167116 A JPH03167116 A JP H03167116A JP 2285678 A JP2285678 A JP 2285678A JP 28567890 A JP28567890 A JP 28567890A JP H03167116 A JPH03167116 A JP H03167116A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- drug
- vehicle
- silicone
- release
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 120
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 135
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 98
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 89
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 85
- -1 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 39
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 11
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 2
- 238000006459 hydrosilylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 claims 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 65
- 230000008961 swelling Effects 0.000 abstract description 24
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 abstract 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 23
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 23
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 20
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 12
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 3
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 3
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JQZGUQIEPRIDMR-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-yn-1-ol Chemical compound CC(C)C#CO JQZGUQIEPRIDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000007227 biological adhesion Effects 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Chemical class 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Chemical class 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102100028675 DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000837415 Homo sapiens DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- FSIJKGMIQTVTNP-UHFFFAOYSA-N bis(ethenyl)-methyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C=C)C=C FSIJKGMIQTVTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000003060 catalysis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-3,4-diol Chemical compound C=CC(O)C(O)C=C KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003376 silicon Chemical class 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229940024463 silicone emollient and protective product Drugs 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/2036—Silicones; Polysiloxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野〕
本発明は、徐放性エレメントおよびその製造方法に関す
るものである。
るものである。
[従来の技術および課!!I]
とくに入間または動物の身体に治療および/または診断
材料を放出させることに関して、多数の徐放性製造物の
提案が為されている。従来の提案では、例えば、身体に
あらかじめ形成した経皮性のバッチの外用、身体にあら
かじめ形成した移植物の挿入、腔の組織への被包物の取
り付けおよび経口的に投与するための活性物質を含む、
あらかじめ形成したエレメントの経口投与が見られる6
人間または動物の身体の中へ、治療および診断薬の移M
mからの放出を制御することに関しては、親油性の薬剤
が、身体中で制御された速度で拡散され得るマトリック
スまたはバリヤーとなるシリコーンベースの材料を使用
することが知られている。この目的のために提案されて
いるシリコーンベースの材料は、−a的には体液に不活
性であるので、身体中で使用するためには非常に適して
いる。しかし、治療用およびその他の化合物がシリコー
ン材料からあるいはそこを通じて放出される速度は、シ
リコーンマトリックスのもつ拡散の特徴のために、−船
釣には非常に遅く、および−船釣に゛ファーストオーダ
ー、すなわち、拡散速度は、時間の平方根の関数である
と考えられている。
材料を放出させることに関して、多数の徐放性製造物の
提案が為されている。従来の提案では、例えば、身体に
あらかじめ形成した経皮性のバッチの外用、身体にあら
かじめ形成した移植物の挿入、腔の組織への被包物の取
り付けおよび経口的に投与するための活性物質を含む、
あらかじめ形成したエレメントの経口投与が見られる6
人間または動物の身体の中へ、治療および診断薬の移M
mからの放出を制御することに関しては、親油性の薬剤
が、身体中で制御された速度で拡散され得るマトリック
スまたはバリヤーとなるシリコーンベースの材料を使用
することが知られている。この目的のために提案されて
いるシリコーンベースの材料は、−a的には体液に不活
性であるので、身体中で使用するためには非常に適して
いる。しかし、治療用およびその他の化合物がシリコー
ン材料からあるいはそこを通じて放出される速度は、シ
リコーンマトリックスのもつ拡散の特徴のために、−船
釣には非常に遅く、および−船釣に゛ファーストオーダ
ー、すなわち、拡散速度は、時間の平方根の関数である
と考えられている。
このことは、長期間、比較的遅い速度で身体中に導入さ
れることが要求される治療薬またはその他の薬剤の放出
については有利であるが、広い範囲の治療またはその他
の薬剤では、少なくとも実質上時間とは無関係に一定の
速さで、すなわちゼロオーダーの放出速度で、−日また
はそれ以上または数週間でさえ、数Hから1gを越える
比較的高い速度で身体中に放出され得ることが有利とさ
れている。このようなことから、従来、シリコーンベー
スの材料を使用することは、親油性の薬剤を用いる必要
があるので、それを通じて親油性の薬剤が拡散する速度
を非常に制限するために適当ではないと考えられてきた
。
れることが要求される治療薬またはその他の薬剤の放出
については有利であるが、広い範囲の治療またはその他
の薬剤では、少なくとも実質上時間とは無関係に一定の
速さで、すなわちゼロオーダーの放出速度で、−日また
はそれ以上または数週間でさえ、数Hから1gを越える
比較的高い速度で身体中に放出され得ることが有利とさ
れている。このようなことから、従来、シリコーンベー
スの材料を使用することは、親油性の薬剤を用いる必要
があるので、それを通じて親油性の薬剤が拡散する速度
を非常に制限するために適当ではないと考えられてきた
。
人間または動物の身体の胃腸管へ、キャリヤから放出を
維持して薬剤を投与することは、従来からの目標とされ
てきた。−船釣に、胃中の薬剤の残留時間は、個人の生
理や食事で摂取した食物の量および種類に依存するため
に、はとんど予想できないことが知られている。普通の
胃の調整動作では、2時間おきに胃から物を排出させる
傾向をもつ。また、小腸に有効なこれらの薬剤に関して
は、薬剤が放出されている最大時間が、約4時間まで拡
大され、その後、pH条件が著しく異なる結腸へ薬剤が
通過していくのがよい、従って、もし、薬剤を投与する
際に、胃の生理的条件にかかわらず、かなり長い時間胃
中の薬剤の放出を維持および制御し、さらに長い時間、
胃から薬剤の排出やそれによる消費されていない薬剤の
放出を延ばすための手段を提供することができれば、有
利となるであろう。多数の提案が、この課題を解決すべ
く為されているが、本発明者らは、とくに、酸性のpH
でのみ偏かに溶解し、またはpHが5を越えるあたりの
ときにのみ吸収され得る薬剤の放出について、−a的に
且つ商業的に満足される解決は見られない。
維持して薬剤を投与することは、従来からの目標とされ
てきた。−船釣に、胃中の薬剤の残留時間は、個人の生
理や食事で摂取した食物の量および種類に依存するため
に、はとんど予想できないことが知られている。普通の
胃の調整動作では、2時間おきに胃から物を排出させる
傾向をもつ。また、小腸に有効なこれらの薬剤に関して
は、薬剤が放出されている最大時間が、約4時間まで拡
大され、その後、pH条件が著しく異なる結腸へ薬剤が
通過していくのがよい、従って、もし、薬剤を投与する
際に、胃の生理的条件にかかわらず、かなり長い時間胃
中の薬剤の放出を維持および制御し、さらに長い時間、
胃から薬剤の排出やそれによる消費されていない薬剤の
放出を延ばすための手段を提供することができれば、有
利となるであろう。多数の提案が、この課題を解決すべ
く為されているが、本発明者らは、とくに、酸性のpH
でのみ偏かに溶解し、またはpHが5を越えるあたりの
ときにのみ吸収され得る薬剤の放出について、−a的に
且つ商業的に満足される解決は見られない。
所望する投与量で、活性材料の満足な投与を達成させる
ために、賦形剤とともに薬剤のカプセルまたは粒子の量
を圧縮させて、人間または動物用の錠剤を形成すること
が提案されている。しかし、カプセルおよびコートした
粒子の製造において使用する、提案された多くのフィル
ム状の材料は、多少砕けやすく、錠剤を製造するために
用いられる工程での圧力に耐えることができない。その
ため、制御した放出特性をもたせたカプセルまたは粒子
を用いて錠剤を形成することは、少なくとも多少の損傷
のあるカプセルまたは粒子の錠剤があるために、所望す
るよりも劣った放出特性を生じるであろう。
ために、賦形剤とともに薬剤のカプセルまたは粒子の量
を圧縮させて、人間または動物用の錠剤を形成すること
が提案されている。しかし、カプセルおよびコートした
粒子の製造において使用する、提案された多くのフィル
ム状の材料は、多少砕けやすく、錠剤を製造するために
用いられる工程での圧力に耐えることができない。その
ため、制御した放出特性をもたせたカプセルまたは粒子
を用いて錠剤を形成することは、少なくとも多少の損傷
のあるカプセルまたは粒子の錠剤があるために、所望す
るよりも劣った放出特性を生じるであろう。
本発明の目的の一つは、水性媒体における薬剤、とくに
例えば治療および診断薬の放出を制御する改善された徐
放性エレメントを提供するものである。
例えば治療および診断薬の放出を制御する改善された徐
放性エレメントを提供するものである。
本発明の他の目的は、水性媒体における゛治療および診
断薬の放出を維持する、改善された手段を提供するもの
であり、とくに水性媒体としては、人間および/または
動物の胃または胃腸管に存在する生体由来の液体を例示
することができる。
断薬の放出を維持する、改善された手段を提供するもの
であり、とくに水性媒体としては、人間および/または
動物の胃または胃腸管に存在する生体由来の液体を例示
することができる。
本発明の他の目的は、多量の水性媒体が通常存在しない
場所、例えば身体の腔や粘膜での人間または動物の身体
に、治療および診断薬の放出を維持する、改善された手
段を提供することである。
場所、例えば身体の腔や粘膜での人間または動物の身体
に、治療および診断薬の放出を維持する、改善された手
段を提供することである。
本発明の他の目的は、胃に懸濁され得る粒状の材料とし
て、または移植片または身体の腔への挿入物として挿入
するために適した粒状または他の形状として、改善され
た徐放性エレメントを提供するものである。
て、または移植片または身体の腔への挿入物として挿入
するために適した粒状または他の形状として、改善され
た徐放性エレメントを提供するものである。
[課題を解決するための手段]
本発明者らは、シリコーンポリマー、親水性成分および
調節成分から成形されたビヒクルが、身体中で活性成分
を制御して放出する能力を高めることを見いだした。
調節成分から成形されたビヒクルが、身体中で活性成分
を制御して放出する能力を高めることを見いだした。
本発明は、その一つの見地において、エレメントが水性
媒体中にあるとき、エレメントから放出され得る薬剤(
A)と、親水性の成分、弾性シリコーンポリマーおよび
調節成分からなるビヒクル(B)とを含有してなること
を特徴とする、徐放性エレメントを提供するものである
。
媒体中にあるとき、エレメントから放出され得る薬剤(
A)と、親水性の成分、弾性シリコーンポリマーおよび
調節成分からなるビヒクル(B)とを含有してなること
を特徴とする、徐放性エレメントを提供するものである
。
本発明の徐放性エレメントは、エレメントが水性の環境
にあるとき、エレメントから放出され得る薬剤(A>を
含む6本発明のエレメントは、シリコーン材料を通じて
十分に溶解されないまたは拡散されない、すなわち親水
性の材料からなる薬剤にとくに有効である。本発明では
、様々な材料、例えば香料、農薬、微生物、酵母の放出
を維持することや、様々な商業および工業における加工
助剤として使用することができるが、とくに有利なのは
、生きている生物、とくに哺乳動物、魚類および細胞培
養に、治療および診断薬または栄養剤等を放出させるこ
とである。以下に続く、人間または動物の身体のための
治療および詮所において使用する徐放性エレメントにつ
いての記載は、とくに人間または動物の身体でとくに使
用される本発明の適用を例として示しである。ここで、
薬剤は治療薬であり、且つ言及する水性媒体は、約1〜
7のpHであり、且つ数種のイオンまたは他の物質を含
む、身体に通常存在する生体由来の液体である。
にあるとき、エレメントから放出され得る薬剤(A>を
含む6本発明のエレメントは、シリコーン材料を通じて
十分に溶解されないまたは拡散されない、すなわち親水
性の材料からなる薬剤にとくに有効である。本発明では
、様々な材料、例えば香料、農薬、微生物、酵母の放出
を維持することや、様々な商業および工業における加工
助剤として使用することができるが、とくに有利なのは
、生きている生物、とくに哺乳動物、魚類および細胞培
養に、治療および診断薬または栄養剤等を放出させるこ
とである。以下に続く、人間または動物の身体のための
治療および詮所において使用する徐放性エレメントにつ
いての記載は、とくに人間または動物の身体でとくに使
用される本発明の適用を例として示しである。ここで、
薬剤は治療薬であり、且つ言及する水性媒体は、約1〜
7のpHであり、且つ数種のイオンまたは他の物質を含
む、身体に通常存在する生体由来の液体である。
人間または動物の身体へ、治療または診断薬を放出させ
るための本発明のエレメントは、その身体へ投与するの
に適するものであれば、いがなる簡便な形状であっても
よい。胃腸管への投与については、エレメントは、経口
投与に適したカプセル、錠剤または他の立体的な形状を
とることができ、また細かく分割した粒子またはマイク
ロカプセルの形状をとることもでき、さらにそれを錠剤
やカプセル、例えば−船釣に薬剤の経口投与に用いられ
る種類およびサイズのゼラチンのカプセルに加えること
ができる。外用について、例えば人工および自然の生体
の腔、例えば眼、頬、鼻、耳、膣また直腸の腔への経皮
的な使用またははめこみに関しては、エレメントは、あ
らかじめ形成したパッド、バッチ、糸、フィルム、テー
プ、リングまたはマトリックスの形状をとることができ
、または細かく分割した粒子またはマイクロカプセルの
形状をとることもできる。本発明のエレメントは、成形
、押出、ペレット化、粒状化または他のいかなる簡便な
方法でも造形することができる。
るための本発明のエレメントは、その身体へ投与するの
に適するものであれば、いがなる簡便な形状であっても
よい。胃腸管への投与については、エレメントは、経口
投与に適したカプセル、錠剤または他の立体的な形状を
とることができ、また細かく分割した粒子またはマイク
ロカプセルの形状をとることもでき、さらにそれを錠剤
やカプセル、例えば−船釣に薬剤の経口投与に用いられ
る種類およびサイズのゼラチンのカプセルに加えること
ができる。外用について、例えば人工および自然の生体
の腔、例えば眼、頬、鼻、耳、膣また直腸の腔への経皮
的な使用またははめこみに関しては、エレメントは、あ
らかじめ形成したパッド、バッチ、糸、フィルム、テー
プ、リングまたはマトリックスの形状をとることができ
、または細かく分割した粒子またはマイクロカプセルの
形状をとることもできる。本発明のエレメントは、成形
、押出、ペレット化、粒状化または他のいかなる簡便な
方法でも造形することができる。
このエレメントは、射出成形すること、金型の中へ組成
物を注入成形すること、または押出成形した後に、押出
物を造形またはカットすることによって、熱可塑性樹脂
または硬化性配合物を用いて所望する形状にすることが
できる0粒子例えば1■またはそれ以下のものは、ビヒ
クルの成分がブレードの間で混練される湿式粒状化また
はコーティングパン粒状化技術によって、組成物の固化
または硬化と同時に流動床の中へ混合した配合物の噴出
することによって、または乳化重合技術によって成形す
ることができる。粒状化による粒子の調製を容易にする
ために、粒子が調製される配合物中に、揮発物または非
揮発物の加工助剤、例えばシリコーン油、例えばトリメ
チルシリル末端停止ポリジメチルシロキサンまたは有機
液体を含有させることができる。揮発物の加工助剤が好
適である。この粒子は、従来の技術によって、カプセル
、錠剤または他の投与の形状、例えば懸濁液、軟膏泣た
は生薬を、製造するために用いることができる。適切な
成分の選択および製造方法で行えば、エレメントの特性
を、幅広い制限の中で制御することができる。
物を注入成形すること、または押出成形した後に、押出
物を造形またはカットすることによって、熱可塑性樹脂
または硬化性配合物を用いて所望する形状にすることが
できる0粒子例えば1■またはそれ以下のものは、ビヒ
クルの成分がブレードの間で混練される湿式粒状化また
はコーティングパン粒状化技術によって、組成物の固化
または硬化と同時に流動床の中へ混合した配合物の噴出
することによって、または乳化重合技術によって成形す
ることができる。粒状化による粒子の調製を容易にする
ために、粒子が調製される配合物中に、揮発物または非
揮発物の加工助剤、例えばシリコーン油、例えばトリメ
チルシリル末端停止ポリジメチルシロキサンまたは有機
液体を含有させることができる。揮発物の加工助剤が好
適である。この粒子は、従来の技術によって、カプセル
、錠剤または他の投与の形状、例えば懸濁液、軟膏泣た
は生薬を、製造するために用いることができる。適切な
成分の選択および製造方法で行えば、エレメントの特性
を、幅広い制限の中で制御することができる。
本発明のエレメントのビヒクルであるシリコーンポリマ
ーは、他の成分と原料とのバインダーマトリックスとし
て役立ち、さらに、ニレメン)・の使用予定によっては
、バインダーマトリックスの割合を多くしたり少なくし
たりするので、それに合うような割合で使用することが
できる。コーティングまたは粒状化技術によってエレメ
ントを装造するときは、−船釣に25%以上の;^体成
分を。
ーは、他の成分と原料とのバインダーマトリックスとし
て役立ち、さらに、ニレメン)・の使用予定によっては
、バインダーマトリックスの割合を多くしたり少なくし
たりするので、それに合うような割合で使用することが
できる。コーティングまたは粒状化技術によってエレメ
ントを装造するときは、−船釣に25%以上の;^体成
分を。
単独コーティング♂たは粒状化ステ/プに用いl゛れる
固体に加えることはできない。成形するよりも前に、固
体原料が液体原料中に分散されるようなタイプの成形技
術が使用される場合においては、多くの割合のシリコー
ンを使用することができる。
固体に加えることはできない。成形するよりも前に、固
体原料が液体原料中に分散されるようなタイプの成形技
術が使用される場合においては、多くの割合のシリコー
ンを使用することができる。
圧縮加工によって、錠剤中に導入する予定のベレント、
粉末または微細に分割した類似の形状の物品については
、マトリックスは、破裂することなく、しかも微細に分
割した形状の結合性を維持するのに充分なエラストマー
であるべきである。ここでいくつかの他の形状としては
、マトリックスがエレメントの形状を維持させることが
重要であり、また他のものとしては、マトリックスが真
のエラストーマー特性をもつことが重要であろう。これ
らの場合において、エレメントが、胃腸管に使用される
場きでは、少量、例えばビヒクルの5〜50重量%を越
えないシリコーンポリマーの使用が要求される。身体の
腔の中へまたは移植片として適合するように形成された
エレメントについては、使用している間、充分な形状の
維持を確実にするため、または薬剤(A)の放出の速度
を制限するために、より多いシリコーンポリマー、例え
ばビヒクルの40〜95重量%を使用することができる
。
粉末または微細に分割した類似の形状の物品については
、マトリックスは、破裂することなく、しかも微細に分
割した形状の結合性を維持するのに充分なエラストマー
であるべきである。ここでいくつかの他の形状としては
、マトリックスがエレメントの形状を維持させることが
重要であり、また他のものとしては、マトリックスが真
のエラストーマー特性をもつことが重要であろう。これ
らの場合において、エレメントが、胃腸管に使用される
場きでは、少量、例えばビヒクルの5〜50重量%を越
えないシリコーンポリマーの使用が要求される。身体の
腔の中へまたは移植片として適合するように形成された
エレメントについては、使用している間、充分な形状の
維持を確実にするため、または薬剤(A)の放出の速度
を制限するために、より多いシリコーンポリマー、例え
ばビヒクルの40〜95重量%を使用することができる
。
本発明のエレメントは、好ましくは薬剤(A)と混合し
たビヒクルCB>の成分からなる配合物で製造されるの
がよい。もし望むならば、この配合物は、付加的な原料
、例えば充填剤(エックス線または他の診断に用いられ
る放射物であることができる)、製薬で用いられる試形
剤および水性の環境にあるとき、エレメントの内部およ
び周囲の環境を直ちに制御するpHバッファーとなる化
合物を含むことができる。この配合物は、シリコーンポ
リマーとなるために硬化するシリコーン組成物を含むこ
とができ、また、例えば所望した操作温度例えば15〜
110℃の範囲で短時間で所望する範囲に硬化させるよ
うに調整することができる。
たビヒクルCB>の成分からなる配合物で製造されるの
がよい。もし望むならば、この配合物は、付加的な原料
、例えば充填剤(エックス線または他の診断に用いられ
る放射物であることができる)、製薬で用いられる試形
剤および水性の環境にあるとき、エレメントの内部およ
び周囲の環境を直ちに制御するpHバッファーとなる化
合物を含むことができる。この配合物は、シリコーンポ
リマーとなるために硬化するシリコーン組成物を含むこ
とができ、また、例えば所望した操作温度例えば15〜
110℃の範囲で短時間で所望する範囲に硬化させるよ
うに調整することができる。
この化合物および他の原料およびそれらの割合は、好ま
しくは、シリコーンポリマーが10分間またはそれより
少ないオーダーの短時間で、構造を維持できる所望する
形状に充分に展開し硬化するように選択されるのがよい
。
しくは、シリコーンポリマーが10分間またはそれより
少ないオーダーの短時間で、構造を維持できる所望する
形状に充分に展開し硬化するように選択されるのがよい
。
薬剤(A)は、固体または液体物質であってもよく、ビ
ヒクルを調製した後に、例えば気泡質のエレメント中へ
吸引することによりビヒクルと配合することもできるが
、ビヒクルの調製の前または調製中に加えられることが
好適である。このエレメントを調製する好適な方法では
、薬剤(A)を、硬化性シリコーンベースの配合物の成
分に、その硬化する前または硬化中に加えるのがよい。
ヒクルを調製した後に、例えば気泡質のエレメント中へ
吸引することによりビヒクルと配合することもできるが
、ビヒクルの調製の前または調製中に加えられることが
好適である。このエレメントを調製する好適な方法では
、薬剤(A)を、硬化性シリコーンベースの配合物の成
分に、その硬化する前または硬化中に加えるのがよい。
もし、薬剤(A)の存在下、シリコーンポリマーを硬化
させることにより、エレメントを調製する予定であれば
、選択された薬剤(A)が、シリコーンの硬化を妨害し
て、適当でない大きさにしてしまわないことを確実にす
ることが重要である。本発明は、制御された速度で、一
定の期間にわたり身体に放出されることが望まれる治療
および診断薬にとくに適用できる。知られているように
、与えられた薬剤を要求された速度で放出させることは
、治療の手段の範囲内となる。本発明のエレメントのビ
ヒクルの配合物を製造することにより、多数の薬剤がそ
れらの治療手段の範囲の速度で放出され得るエレメント
を提供することが可能である。本発明の薬剤(A)とし
て使用するに適当な治療または診断薬は、血流または胃
腸管を経て身体に放出されるものを含み、且つ親水性ま
たは親油性であってもよい。この薬剤(A>は、通常の
実用的な調剤に従って選択することができ、且つそれが
放出されるべき身体中の部分での条件に、適切なpHを
通常有するであろう。もし適切であれば、物質のpHは
その活性を維持するためにM衝物となることができる。
させることにより、エレメントを調製する予定であれば
、選択された薬剤(A)が、シリコーンの硬化を妨害し
て、適当でない大きさにしてしまわないことを確実にす
ることが重要である。本発明は、制御された速度で、一
定の期間にわたり身体に放出されることが望まれる治療
および診断薬にとくに適用できる。知られているように
、与えられた薬剤を要求された速度で放出させることは
、治療の手段の範囲内となる。本発明のエレメントのビ
ヒクルの配合物を製造することにより、多数の薬剤がそ
れらの治療手段の範囲の速度で放出され得るエレメント
を提供することが可能である。本発明の薬剤(A)とし
て使用するに適当な治療または診断薬は、血流または胃
腸管を経て身体に放出されるものを含み、且つ親水性ま
たは親油性であってもよい。この薬剤(A>は、通常の
実用的な調剤に従って選択することができ、且つそれが
放出されるべき身体中の部分での条件に、適切なpHを
通常有するであろう。もし適切であれば、物質のpHは
その活性を維持するためにM衝物となることができる。
使用することができる治療薬は、例えば抗生物質、消毒
薬、炎症抑制薬、カーディオバスクラ−(cardio
vasukular)、アンチハイドロジエン(anL
ihydrogen)、気管支拡張策、鎮痛薬、抗不整
脈薬、抗ヒスタミン薬、α−13!!断薬、β遮断薬、
ACEインヒビター、利尿薬、凝集防止剤、鎮静薬、精
神安定薬、鎮痙および抗凝固薬剤、ビタミン類、胃およ
び十二指腸潰瘍を治療する薬剤、タンパク質分解酵素、
ヒーリングファクター(healiB factor)
およびペプチドを包含する。
薬、炎症抑制薬、カーディオバスクラ−(cardio
vasukular)、アンチハイドロジエン(anL
ihydrogen)、気管支拡張策、鎮痛薬、抗不整
脈薬、抗ヒスタミン薬、α−13!!断薬、β遮断薬、
ACEインヒビター、利尿薬、凝集防止剤、鎮静薬、精
神安定薬、鎮痙および抗凝固薬剤、ビタミン類、胃およ
び十二指腸潰瘍を治療する薬剤、タンパク質分解酵素、
ヒーリングファクター(healiB factor)
およびペプチドを包含する。
適切な治療薬の具体例は、ペニシリン、セファロスポリ
ン、テトラサイクリン、マクロライド、エピネフリン、
アンフェタミン、アスピリン、バルビッール酸塩、カテ
コールアミン、ベンゾジアゼピン、チオベンタール、コ
デイン、モルヒネ、プロ力イン、リドカイン、スルホン
アミド、千オコナゾール(tioeonazole)、
バーブチロール(perbuterol)、フロセミド
、プラゾミン、プロスタグランジン、サルブタモール、
インドメチカン(indomethicane)、ジク
ロフェナック(diclofenac)、グラフエニン
(glafenine)、ジビリダモールおよびテオフ
ィリンを包含する。他の用途において、使用される薬剤
(A)は、エレメントを使用するために適切な薬剤、例
えば水性媒体に存在する有機物の生命の維持または栄養
に必要な薬剤であることができる。
ン、テトラサイクリン、マクロライド、エピネフリン、
アンフェタミン、アスピリン、バルビッール酸塩、カテ
コールアミン、ベンゾジアゼピン、チオベンタール、コ
デイン、モルヒネ、プロ力イン、リドカイン、スルホン
アミド、千オコナゾール(tioeonazole)、
バーブチロール(perbuterol)、フロセミド
、プラゾミン、プロスタグランジン、サルブタモール、
インドメチカン(indomethicane)、ジク
ロフェナック(diclofenac)、グラフエニン
(glafenine)、ジビリダモールおよびテオフ
ィリンを包含する。他の用途において、使用される薬剤
(A)は、エレメントを使用するために適切な薬剤、例
えば水性媒体に存在する有機物の生命の維持または栄養
に必要な薬剤であることができる。
操作的な治療および診断薬のいくつかは、親水性または
調節成分の活性に貢献し、且つ例えば調節成分を提供す
ることができる。
調節成分の活性に貢献し、且つ例えば調節成分を提供す
ることができる。
本発明のエレメントに使用される薬剤(A)の割合は、
計画された放出速度で、要求される投与量を放出するた
めの要求される薬剤(A)の濃度に従って選択され、幅
広い範囲で変更することができる。
計画された放出速度で、要求される投与量を放出するた
めの要求される薬剤(A)の濃度に従って選択され、幅
広い範囲で変更することができる。
この薬剤(A)は、エレメントの大部分を占めてもよく
また少量を占めてもよい0本発明のエレメントで為され
る効果的な放出は、比較的低投与量のレベルの使用を可
能にすることである。しかし、薬剤の所望する放出に合
う、できる限り大きい割合の治療または診断薬を含むこ
とが一般的に望ましいことである。
また少量を占めてもよい0本発明のエレメントで為され
る効果的な放出は、比較的低投与量のレベルの使用を可
能にすることである。しかし、薬剤の所望する放出に合
う、できる限り大きい割合の治療または診断薬を含むこ
とが一般的に望ましいことである。
本発明のエレメントにおいて、薬剤(A)の放出は、エ
レメントが存在する環境の水の存在に依存する。エレメ
ントが、水の無い環境に貯蔵されているときは、膨張は
起こらず、且つ少なくとも実質」二は薬剤(A)の放出
は起こらない。水のある環境にあるときは、水を吸収す
る結果として、このエレメントは少なくともわずかに膨
張し、続いて薬剤(A)は徐々に放出される。薬剤(A
)が放出される速度は、エレメントの表面積およびエレ
メントが膨張する大きさ(および膨張は、エレメントの
水の環境の量とpHに依存する)、溶解速度および/ま
たは薬剤(A)の親水性または活性を調節することへの
寄与、親水性成分の性質および調節成分の性質に依存す
ると考えられる。この現象がおこるメカニズムは完全に
解明されていない。しかし、いかなる明確な理論で結び
付けることを望むものではないが、本発明者らは、一つ
の見地において、弾性のシリコーンポリマーと親水性成
分との配合物は、満足な徐放性を得るためにはエラスト
マーおよび浸透性の特性の結合が必須であると考える。
レメントが存在する環境の水の存在に依存する。エレメ
ントが、水の無い環境に貯蔵されているときは、膨張は
起こらず、且つ少なくとも実質」二は薬剤(A)の放出
は起こらない。水のある環境にあるときは、水を吸収す
る結果として、このエレメントは少なくともわずかに膨
張し、続いて薬剤(A)は徐々に放出される。薬剤(A
)が放出される速度は、エレメントの表面積およびエレ
メントが膨張する大きさ(および膨張は、エレメントの
水の環境の量とpHに依存する)、溶解速度および/ま
たは薬剤(A)の親水性または活性を調節することへの
寄与、親水性成分の性質および調節成分の性質に依存す
ると考えられる。この現象がおこるメカニズムは完全に
解明されていない。しかし、いかなる明確な理論で結び
付けることを望むものではないが、本発明者らは、一つ
の見地において、弾性のシリコーンポリマーと親水性成
分との配合物は、満足な徐放性を得るためにはエラスト
マーおよび浸透性の特性の結合が必須であると考える。
この親水性の成分は、エレメントの巾へ水を引き入れて
、例えば高張の環境を提供するのに役立ち、シリコーン
ポリマーが機械的に膨張する。そしてこの膨張したシリ
コーンポリマーの収縮の力が、エレメントから周囲の媒
体に薬剤(A)を放出するのに役立つのである。
、例えば高張の環境を提供するのに役立ち、シリコーン
ポリマーが機械的に膨張する。そしてこの膨張したシリ
コーンポリマーの収縮の力が、エレメントから周囲の媒
体に薬剤(A)を放出するのに役立つのである。
調節成分は、薬剤(A)の排出を調節するのに役立ち、
所望する調節に従って選択することができる0例えば、
実質上水中で膨張する材料は、薬剤(A>が多少速い速
度で放出される時間を増加させるが、結果としてエレメ
ントの有用な期間は短くなる6水中で実質上m張しない
材料は、薬剤(A)のコンスタントな放出およびその放
出の割合を改善するようにFillし、さらにエレメン
トの全体としての有用な期間をおそらく延長させる。
所望する調節に従って選択することができる0例えば、
実質上水中で膨張する材料は、薬剤(A>が多少速い速
度で放出される時間を増加させるが、結果としてエレメ
ントの有用な期間は短くなる6水中で実質上m張しない
材料は、薬剤(A)のコンスタントな放出およびその放
出の割合を改善するようにFillし、さらにエレメン
トの全体としての有用な期間をおそらく延長させる。
本発明のエレメントにおいて、親水性の成分は、適切な
温度で液体であることが好ましいが、適当な溶媒に溶解
される固体材料(例えばソルビl−−ル、マニトール、
塩化ナトリウムおよび一定の薬剤)も使用することがで
きる。この親水性成分は、1分子あたり2つさらに好ま
しくは3つまたはそれ以上のヒドロキシル基をもつ有機
親水性材料が好適であり、例えば分子量100〜600
の範囲にある液体ポリエチレングリコール類、プロピレ
ングリコール、グリセロール、ソルビトールおよびマニ
トールから選択するのがよい、この親水性成分は、吸湿
性の材料が好適である。薬剤(A)のいくつかの膨張お
よび放出が、親水性成分として、これらの内の一つをも
つエレメントにより生じるときは、薬剤が放出されるべ
き温度で液体である材料を使用することが好適であり、
さらにエレメントが製造される温度で液体であることが
好ましく、およびビヒクル(B)を製造するための硬化
性シリコーン組成物の使用を許す材料を使用することが
好適である。この成分は、25℃よりも低い融点をもつ
水溶性の多価アルコール類から選択されるのが最も好ま
しい、最適な物質は、グリセロールである。所望する速
度で、薬剤(A)の放出を確実にするために、エレメン
トが、水性の環境にさらされるとき、ビヒクル(B)を
調製するために使用される、ビヒクルの5から40重置
火の範囲内の割合の配合物の親水性成分を使用すること
が好適である。親水性成分が5重量%よりも少なく存在
しているならば、有利な効果は現れず、もし40%より
多く使用されるならば、有利な効果が現れないばかりで
はなく、硬化性シリコーン配合物の硬化特性が(エレメ
ントを製造するために使用されるとき)、逆に非常に影
響され、および/または親水性物質のいくつかまたはす
べては、エレメントから喪失される。明示した範囲内で
の割合は、予定したエレメントのライフサイクルの時間
に関して選択することができる。一般に、グリセロール
が使用されるとき、ビヒクル(B)を調製するために使
用される配合物中のグリセロールの10〜25重量%を
使用することが好適である調節成分は、有機材料の幅広
い範囲から選択することができる。エレメントから薬剤
(A)の最初の逸出を鈍らせるのに役立つ調節成分は、
1分子あたり2つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有
する有1i!ffl水性物質N)を包含する。高い割合
で薬剤(A)の放出を促進するのに役立つ調節成分は、
水性媒体において膨張する親水性ポリマー(II)を包
含する。これらの物質(Nおよびポリマー(II)は、
ビヒクルの放出特性を変更し、且つ異なる方法で放出を
調節するのに役立つ、とくに用いられる物質(I)およ
びポリマー(Il)と、ビヒクルを調製するために使用
される配合物に用いられる割合は、放出の割合および要
求される放出時間に従って選択される0本発明のエレメ
ントにおいて、物質(I)は、水性媒体に加えられると
き、エレメントから薬剤の最初の逸出を調節または起こ
らないようにし、そして薬剤が一定且つ任意に比較的高
い割合で放出される間、エレメントの寿命を延ばすのに
役立つ、対照的に、ポリマー(n)は、エレメントが選
択されたpHの水性媒体に加えられるときエレメントの
膨張を増加させるのに役立つ。
温度で液体であることが好ましいが、適当な溶媒に溶解
される固体材料(例えばソルビl−−ル、マニトール、
塩化ナトリウムおよび一定の薬剤)も使用することがで
きる。この親水性成分は、1分子あたり2つさらに好ま
しくは3つまたはそれ以上のヒドロキシル基をもつ有機
親水性材料が好適であり、例えば分子量100〜600
の範囲にある液体ポリエチレングリコール類、プロピレ
ングリコール、グリセロール、ソルビトールおよびマニ
トールから選択するのがよい、この親水性成分は、吸湿
性の材料が好適である。薬剤(A)のいくつかの膨張お
よび放出が、親水性成分として、これらの内の一つをも
つエレメントにより生じるときは、薬剤が放出されるべ
き温度で液体である材料を使用することが好適であり、
さらにエレメントが製造される温度で液体であることが
好ましく、およびビヒクル(B)を製造するための硬化
性シリコーン組成物の使用を許す材料を使用することが
好適である。この成分は、25℃よりも低い融点をもつ
水溶性の多価アルコール類から選択されるのが最も好ま
しい、最適な物質は、グリセロールである。所望する速
度で、薬剤(A)の放出を確実にするために、エレメン
トが、水性の環境にさらされるとき、ビヒクル(B)を
調製するために使用される、ビヒクルの5から40重置
火の範囲内の割合の配合物の親水性成分を使用すること
が好適である。親水性成分が5重量%よりも少なく存在
しているならば、有利な効果は現れず、もし40%より
多く使用されるならば、有利な効果が現れないばかりで
はなく、硬化性シリコーン配合物の硬化特性が(エレメ
ントを製造するために使用されるとき)、逆に非常に影
響され、および/または親水性物質のいくつかまたはす
べては、エレメントから喪失される。明示した範囲内で
の割合は、予定したエレメントのライフサイクルの時間
に関して選択することができる。一般に、グリセロール
が使用されるとき、ビヒクル(B)を調製するために使
用される配合物中のグリセロールの10〜25重量%を
使用することが好適である調節成分は、有機材料の幅広
い範囲から選択することができる。エレメントから薬剤
(A)の最初の逸出を鈍らせるのに役立つ調節成分は、
1分子あたり2つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有
する有1i!ffl水性物質N)を包含する。高い割合
で薬剤(A)の放出を促進するのに役立つ調節成分は、
水性媒体において膨張する親水性ポリマー(II)を包
含する。これらの物質(Nおよびポリマー(II)は、
ビヒクルの放出特性を変更し、且つ異なる方法で放出を
調節するのに役立つ、とくに用いられる物質(I)およ
びポリマー(Il)と、ビヒクルを調製するために使用
される配合物に用いられる割合は、放出の割合および要
求される放出時間に従って選択される0本発明のエレメ
ントにおいて、物質(I)は、水性媒体に加えられると
き、エレメントから薬剤の最初の逸出を調節または起こ
らないようにし、そして薬剤が一定且つ任意に比較的高
い割合で放出される間、エレメントの寿命を延ばすのに
役立つ、対照的に、ポリマー(n)は、エレメントが選
択されたpHの水性媒体に加えられるときエレメントの
膨張を増加させるのに役立つ。
従って、そのpHの媒体において、非常に高い割合で薬
剤を放出させる能力を増加させるのに役立つ、従って、
薬剤(A)を7〜10日間またはそれ以上につき、1〜
101gのオーダーの割合で放出させるために使用する
これらのエレメント、および多量の水性媒体が通常存在
しない、例えば本来身体にある腔の環境に使用するため
のエレメントに関しては、本発明者らは、物質(+>の
使用を薦める。逆に、24時間につき10〜100OJ
IIFのオーダーの速度で、薬剤(A)を放出させるた
めに使用するエレメント、および多量の水性媒体が通常
存在する胃腸管で使用するためのエレメントに関しては
、ポリマー(n)の使用が好ましい、調節成分は、薬剤
(A)が放出されるべき水性媒体のpHに而って選択す
ることができる6人間または動物の身体は、通常明確な
pHの特性を有することが知られている0例えば、胃腸
管において、胃液は、絶食時でpH1〜約2を示し、食
物の供給時でpH約3〜らを示す、小腸の液体は、通常
pH約4〜6.5を示し、大腸では、pH約7.0〜7
.5を示す、対照的に、入手可能な身体の腔の比較的少
量の水性媒体は、約6〜7.5のオーダーの中性よりも
高いpHをもつ傾向がある。
剤を放出させる能力を増加させるのに役立つ、従って、
薬剤(A)を7〜10日間またはそれ以上につき、1〜
101gのオーダーの割合で放出させるために使用する
これらのエレメント、および多量の水性媒体が通常存在
しない、例えば本来身体にある腔の環境に使用するため
のエレメントに関しては、本発明者らは、物質(+>の
使用を薦める。逆に、24時間につき10〜100OJ
IIFのオーダーの速度で、薬剤(A)を放出させるた
めに使用するエレメント、および多量の水性媒体が通常
存在する胃腸管で使用するためのエレメントに関しては
、ポリマー(n)の使用が好ましい、調節成分は、薬剤
(A)が放出されるべき水性媒体のpHに而って選択す
ることができる6人間または動物の身体は、通常明確な
pHの特性を有することが知られている0例えば、胃腸
管において、胃液は、絶食時でpH1〜約2を示し、食
物の供給時でpH約3〜らを示す、小腸の液体は、通常
pH約4〜6.5を示し、大腸では、pH約7.0〜7
.5を示す、対照的に、入手可能な身体の腔の比較的少
量の水性媒体は、約6〜7.5のオーダーの中性よりも
高いpHをもつ傾向がある。
有機親水性物質(I)は、1分子あたり2つ、さらに好
ましくは3つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有する
のがよい6例えば、1500を越える分子量のポリエチ
レングリコール、ソルビトール、マニトール、ラクトー
スおよびそれらの混合物から選択することができる。使
用される物質は、エレメントの要求される特性、とくに
エレメントのために選択された場所で所望される放出プ
ロフィールに従って選択される。これらの各物質は、本
発明のエレメントから薬剤(A)の放出を変更するとき
は、ビヒクルが11製される温度、且つ薬剤(A)が放
出されるべき温度で固体である材料を使用することが好
適である。とくに吸湿性である物質を使用することが好
ましい、この物質は、約40℃を越える融点を有する、
水溶性の多価アルコール類から選択されるのが最も好ま
しい、最適な物質(Nは、ソルビトールである。それか
ら形成されたエレメントが水性の環境におかれるとき、
所望する速度で薬剤(A)が放出されることを確実にす
るためには、ビヒクルが製造される配合物の40重量%
まで、さらに好ましくは5〜25重量%の割合でソルビ
トールを使用することが好適である。
ましくは3つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有する
のがよい6例えば、1500を越える分子量のポリエチ
レングリコール、ソルビトール、マニトール、ラクトー
スおよびそれらの混合物から選択することができる。使
用される物質は、エレメントの要求される特性、とくに
エレメントのために選択された場所で所望される放出プ
ロフィールに従って選択される。これらの各物質は、本
発明のエレメントから薬剤(A)の放出を変更するとき
は、ビヒクルが11製される温度、且つ薬剤(A)が放
出されるべき温度で固体である材料を使用することが好
適である。とくに吸湿性である物質を使用することが好
ましい、この物質は、約40℃を越える融点を有する、
水溶性の多価アルコール類から選択されるのが最も好ま
しい、最適な物質(Nは、ソルビトールである。それか
ら形成されたエレメントが水性の環境におかれるとき、
所望する速度で薬剤(A)が放出されることを確実にす
るためには、ビヒクルが製造される配合物の40重量%
まで、さらに好ましくは5〜25重量%の割合でソルビ
トールを使用することが好適である。
親水性ポリマー(n)は、水性媒体において膨張可能な
既知のいかなる有機ポリマーの1つまたは任意の2つま
たはそれ以上の混合物であることができ、例えば硬化性
シリコーン組成物が使用されるとき、ビヒクルの調製を
妨げることはなく、且つ選択されたpHをもつ媒体にお
いて、十分な程度の膨張が達成される。−船釣に、薬剤
(A)の長期の速い放出を達成するためには、短時間で
水の膨張により測定されるような、ポリマーが閉著な膨
張を示すものが好適である9例えば、胃における薬剤(
A)の放出に関しては、2時間内にその膨張の指標が2
倍となる膨張の可能なエレメントが非常に有用である。
既知のいかなる有機ポリマーの1つまたは任意の2つま
たはそれ以上の混合物であることができ、例えば硬化性
シリコーン組成物が使用されるとき、ビヒクルの調製を
妨げることはなく、且つ選択されたpHをもつ媒体にお
いて、十分な程度の膨張が達成される。−船釣に、薬剤
(A)の長期の速い放出を達成するためには、短時間で
水の膨張により測定されるような、ポリマーが閉著な膨
張を示すものが好適である9例えば、胃における薬剤(
A)の放出に関しては、2時間内にその膨張の指標が2
倍となる膨張の可能なエレメントが非常に有用である。
このポリマーは、例えば、セルロースを主成分とする材
料、例えばセルロースおよびセルロース誘導体、例えば
架橋したまたは架橋しない力lレボキシメチルセルロ−
スム力ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースおよびアセチル化キチンから選択することが
できる。これらの↑勿質のいくつかは、それらが置かれ
る媒体のpHにかかわらず膨張するが、他のもの、例え
ばイオン性の塩により示される膨張の程度は、水性媒体
のpHに依存する。
料、例えばセルロースおよびセルロース誘導体、例えば
架橋したまたは架橋しない力lレボキシメチルセルロ−
スム力ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースおよびアセチル化キチンから選択することが
できる。これらの↑勿質のいくつかは、それらが置かれ
る媒体のpHにかかわらず膨張するが、他のもの、例え
ばイオン性の塩により示される膨張の程度は、水性媒体
のpHに依存する。
さらに、これらの様々な材料が水性媒体への挿入により
M6張する速度は、それぞれ異なる。入手可能な材料の
異なる膨張特性を有利に選択できることにより、所望す
るm張の程度は、水性媒体が特定の範囲のpHをもつ胃
腸管の部分においても達成することができる。一つの見
地において、このエレメントは、それが少なくとも制限
された大きさに膨張する、あらかじめ決められたpHの
部分におかれるときまで、放出の速度が非常に遅くなり
、且つ薬剤(A)が、所望する高い速度で放出されるこ
とを防ぐことができる.別の見地においては、このエレ
メントは、自然なぜん動性の動きによって、胃からその
排出を防ぐに十分なサイズとなるように、胃の内部で膨
張させることができる。
M6張する速度は、それぞれ異なる。入手可能な材料の
異なる膨張特性を有利に選択できることにより、所望す
るm張の程度は、水性媒体が特定の範囲のpHをもつ胃
腸管の部分においても達成することができる。一つの見
地において、このエレメントは、それが少なくとも制限
された大きさに膨張する、あらかじめ決められたpHの
部分におかれるときまで、放出の速度が非常に遅くなり
、且つ薬剤(A)が、所望する高い速度で放出されるこ
とを防ぐことができる.別の見地においては、このエレ
メントは、自然なぜん動性の動きによって、胃からその
排出を防ぐに十分なサイズとなるように、胃の内部で膨
張させることができる。
そのため、薬剤(A>は、胃または続きの胃腸管の部分
で吸収されるために、胃液の中へ制御された高い割合で
放出され得る。これらのエレメントは、数時間または数
日間、胃中で維持され、この間に、エレメントは、胃の
中のエレメントから薬剤(A)の放出が、比較的長時間
例えば12〜24時間続くために充分に柔軟性があり、
且つ海綿状になる。
で吸収されるために、胃液の中へ制御された高い割合で
放出され得る。これらのエレメントは、数時間または数
日間、胃中で維持され、この間に、エレメントは、胃の
中のエレメントから薬剤(A)の放出が、比較的長時間
例えば12〜24時間続くために充分に柔軟性があり、
且つ海綿状になる。
胃腸管内部に薬剤を放出させることを目的とするエレメ
ントには、ソジウムカルボキシメチルセルロースを使用
することが好適である.これは、ビヒクルの10〜25
重量%の割合で使用することが好適である.ソジウムカ
ルボキシメチルセルロースは、強酸性の媒体において、
顕著に膨張することはないが、およそ4〜9のpHで、
そめ膨張していない容量の2または3倍に膨張する。こ
の材料を使用することによって、本発明者らは、強酸性
のpHで低放出型、および両方のこれらのpHでゼロオ
ーダーで放出するpH4またはそれ以上で治療または診
断薬は優先的に放出され得ることを見いだした。
ントには、ソジウムカルボキシメチルセルロースを使用
することが好適である.これは、ビヒクルの10〜25
重量%の割合で使用することが好適である.ソジウムカ
ルボキシメチルセルロースは、強酸性の媒体において、
顕著に膨張することはないが、およそ4〜9のpHで、
そめ膨張していない容量の2または3倍に膨張する。こ
の材料を使用することによって、本発明者らは、強酸性
のpHで低放出型、および両方のこれらのpHでゼロオ
ーダーで放出するpH4またはそれ以上で治療または診
断薬は優先的に放出され得ることを見いだした。
例えば、胃腸管において、エレメントが膨張する生理的
なI5Hの変更は、エレメント中に含まれる緩衝液とし
て役立つ塩により達成できる。jx択された物質は、エ
レメントが調製される工程に過度の影響を及ぼさず、且
つエレメントの所望する特性に不利に影響しないものか
ら選択することができる。本発明者らは、配合物に酢酸
ナトリウムを加えることによって、調節成分としてソジ
ウムカルボキシメチルセルロースを含むエレメントの膨
張が、pH4またはそれ以下の水性媒体(例えば胃の中
)中で、薬剤(A)を放出するために所望する程度に誘
導できることを見いだした。
なI5Hの変更は、エレメント中に含まれる緩衝液とし
て役立つ塩により達成できる。jx択された物質は、エ
レメントが調製される工程に過度の影響を及ぼさず、且
つエレメントの所望する特性に不利に影響しないものか
ら選択することができる。本発明者らは、配合物に酢酸
ナトリウムを加えることによって、調節成分としてソジ
ウムカルボキシメチルセルロースを含むエレメントの膨
張が、pH4またはそれ以下の水性媒体(例えば胃の中
)中で、薬剤(A)を放出するために所望する程度に誘
導できることを見いだした。
本発明に使用するために適切な膨張可能なポリマー(I
I)のいくつか、例えばセルロース材料は、膨張し、且
つ薬7¥II(A)を放出するエレメントの能力がある
だけではなく、薬剤放出のエレメントが生体に接着する
特徴、すなわち、身体の腔の粘膜に接着するビヒクルの
能力を有するものである。
I)のいくつか、例えばセルロース材料は、膨張し、且
つ薬7¥II(A)を放出するエレメントの能力がある
だけではなく、薬剤放出のエレメントが生体に接着する
特徴、すなわち、身体の腔の粘膜に接着するビヒクルの
能力を有するものである。
また、エレメントの生体に接着する特徴は、アクリル酸
(例えば、ポリアルキルスクロースと架橋したポリアク
リル酸または3,4−ジヒドロキシ−1,5へキサジエ
ン)、アクリレート、例えばポリ(ヒドロキシエチルメ
タクリレート)、ビニルピロリドン、ビニルアセテート
、ポリカルボキシル酸、ポリくエチレンオキサイド)、
アルギン酸塩、ゼラチン、ペクチン、ペクチン誘導体、
天然ゴム、タンパク質、これらの薬学的に活性の塩類お
よびこれらの混合物の特定の選択されたポリマーおよび
コポリマーのビヒクルの存在により促進される。
(例えば、ポリアルキルスクロースと架橋したポリアク
リル酸または3,4−ジヒドロキシ−1,5へキサジエ
ン)、アクリレート、例えばポリ(ヒドロキシエチルメ
タクリレート)、ビニルピロリドン、ビニルアセテート
、ポリカルボキシル酸、ポリくエチレンオキサイド)、
アルギン酸塩、ゼラチン、ペクチン、ペクチン誘導体、
天然ゴム、タンパク質、これらの薬学的に活性の塩類お
よびこれらの混合物の特定の選択されたポリマーおよび
コポリマーのビヒクルの存在により促進される。
身体に8張したエレメントが、よくまたは悪く接着する
特性は、エレメントの使用方法に関係する。
特性は、エレメントの使用方法に関係する。
例えば、いくつかの場合においては、エレメントが、外
部または内部の身体の組織に良好に接着することを確実
にするための良好な接着特性を有することが有利である
。ここで、他の場合においては、接着特性が貧弱である
ときに、有利となることもある。例えばエレメントが、
最大の薬剤の放出を予定する位置に到達するよりも前に
、胃腸管の部分を通って通過する場合である。また、与
えられた接着特性は、膨張の程度、従ってpHに依存し
て現れることもある。例えば、調節物質としてソジウム
カルボキシメチルセルロースを含む本発明のエレメント
は、実質上pH1〜3.5の水性媒体において身体の組
織に非接着性であるが、pH4〜8の水性媒体において
はよく接着する。
部または内部の身体の組織に良好に接着することを確実
にするための良好な接着特性を有することが有利である
。ここで、他の場合においては、接着特性が貧弱である
ときに、有利となることもある。例えばエレメントが、
最大の薬剤の放出を予定する位置に到達するよりも前に
、胃腸管の部分を通って通過する場合である。また、与
えられた接着特性は、膨張の程度、従ってpHに依存し
て現れることもある。例えば、調節物質としてソジウム
カルボキシメチルセルロースを含む本発明のエレメント
は、実質上pH1〜3.5の水性媒体において身体の組
織に非接着性であるが、pH4〜8の水性媒体において
はよく接着する。
胃腸管の選択された部分、例えば結腸での放出において
の生体に接着するニレメンl〜をデザインすることの可
能性に加えて、また、調節物質として、親水性物質(J
)を含み、且つ実質上膨張しないような身体への外用の
ためのエレメントは、さらに生体への接着を誘発する膨
張可能なポリマー(U)を含むことができるということ
は、薬学的に当業者にとって明白なことである。このこ
とは、例えば、でき得れば膨張の大きさが水性媒体の存
在の少量の存在により制限される頬、鼻または眼の腔お
よびでき得れば直腸または膣の腔、あるいは胃腸管にお
いて適用されるための粒状のエレメントにとくに有利で
ある。
の生体に接着するニレメンl〜をデザインすることの可
能性に加えて、また、調節物質として、親水性物質(J
)を含み、且つ実質上膨張しないような身体への外用の
ためのエレメントは、さらに生体への接着を誘発する膨
張可能なポリマー(U)を含むことができるということ
は、薬学的に当業者にとって明白なことである。このこ
とは、例えば、でき得れば膨張の大きさが水性媒体の存
在の少量の存在により制限される頬、鼻または眼の腔お
よびでき得れば直腸または膣の腔、あるいは胃腸管にお
いて適用されるための粒状のエレメントにとくに有利で
ある。
本発明の徐放性エレメントにおいて、シリコーンポリマ
ーの存在は、組成物の他の成分を結合する、すなわち含
有しまたはアントラツブ(antrapping)する
ために適切なものであり、且つビヒクルの多いまたは少
ない割合を提供することができる。
ーの存在は、組成物の他の成分を結合する、すなわち含
有しまたはアントラツブ(antrapping)する
ために適切なものであり、且つビヒクルの多いまたは少
ない割合を提供することができる。
このシリコーンポリマーは、熱可塑性コポリマー材料ま
たは多少弾性的であり、且つゴム、樹脂またはエラスト
マーの形状の熱可塑性樹脂のホモまたはコポリマー材料
であるのがよい。好適なシリコーンポリマーは、ビヒク
ルまたは徐放性エレメントを調製するために使用される
他の原料との混合時に、気泡質また非気泡質に硬化する
ことのできるシリコーン組成物から形成される樹脂状ま
たはエラストマーの材ト1がよい。硬化素材中に存在す
る3熱性の原f+の強加熱による分解を回避するときは
、100℃を越えない温度で硬化することのできる組成
物が好適である6例えば、1つまたは2つの部分の組成
物を硬化する、または照射技術によって、室温でまたは
次第に上昇する温度で硬化できるシリコーン組成物は、
加熱しないエレメントの製造を所望するとき、適当であ
る。とくに容易な製造方法は、ビヒクルを含む配き物が
、ミキシングの数分の内に室温で硬化して配合されると
きに達成される。これらのシリコーン組成物は、触媒と
して錫化合物を使用することなく硬化できるシリコーン
組成物、例えば、ケイ素結合された不飽和の有機基、例
えばビニル基をもつポリジオルガノシロキサンを用いる
ものが好適であり、ハイドロシリレーション触媒、例え
ば、白金またはロジウム化合物の存在下、ケイ素結合し
た水素原子をもつポリジオルガノシロキサンと反応でき
るものが好適である。ここに起こる付加反応は、鎖が伸
びたまたは架橋した非気泡質の樹脂またはエラストマー
のシリコーン製造物を得るために適切である。
たは多少弾性的であり、且つゴム、樹脂またはエラスト
マーの形状の熱可塑性樹脂のホモまたはコポリマー材料
であるのがよい。好適なシリコーンポリマーは、ビヒク
ルまたは徐放性エレメントを調製するために使用される
他の原料との混合時に、気泡質また非気泡質に硬化する
ことのできるシリコーン組成物から形成される樹脂状ま
たはエラストマーの材ト1がよい。硬化素材中に存在す
る3熱性の原f+の強加熱による分解を回避するときは
、100℃を越えない温度で硬化することのできる組成
物が好適である6例えば、1つまたは2つの部分の組成
物を硬化する、または照射技術によって、室温でまたは
次第に上昇する温度で硬化できるシリコーン組成物は、
加熱しないエレメントの製造を所望するとき、適当であ
る。とくに容易な製造方法は、ビヒクルを含む配き物が
、ミキシングの数分の内に室温で硬化して配合されると
きに達成される。これらのシリコーン組成物は、触媒と
して錫化合物を使用することなく硬化できるシリコーン
組成物、例えば、ケイ素結合された不飽和の有機基、例
えばビニル基をもつポリジオルガノシロキサンを用いる
ものが好適であり、ハイドロシリレーション触媒、例え
ば、白金またはロジウム化合物の存在下、ケイ素結合し
た水素原子をもつポリジオルガノシロキサンと反応でき
るものが好適である。ここに起こる付加反応は、鎖が伸
びたまたは架橋した非気泡質の樹脂またはエラストマー
のシリコーン製造物を得るために適切である。
ケイ素結合した水素原子をもつポリジオルガノシロキサ
ンと反応するための不飽和基をもつ、適切なポリジオル
ガノシロキサンは、ポリマーの網状構造の形状のために
充分な不飽和基、例えば一般式 RmR’SiO苧 (式中、各Rは、炭素原子数20個までをもつ1価の炭
化水素基、例えば低級アルキル、例えばメチル基または
フェニル基を表し、mは、1また2であり、R′は、脂
肪族の不飽和基、例えばシクロへキシニルまたはR”C
l1=CIIR″’基(式中、R”は、ケイ素原子に結
合した2価の脂肪族鎖を表し、R″′は、水素原子また
はアルキル基、例えばビニル、アリルまたはへキセニル
基を表す))のシロキサン単位をもつポリシロキサンを
もつポリジオルガノシロキサンを包含する。このように
、R′基は、例えばビニル、アリルまたはへキセニル基
であることができる。また、これらのポリシロキサンは
、Rn5iO(、、;、i (式中、Rは、上述と同定義であり、nは、1.2また
は3である)単位を含有する。好適には、これらのポリ
シロキサンは、脂肪族不飽和基の0.01〜1重量%を
有するのがよく、且つ約1ow肩2/秒から25000
xz2/秒のオーダーの粘度をもつのがよい。さらに好
ましくは、これらの粘度は、100zz”/秒〜200
0*i2/秒がよい。
ンと反応するための不飽和基をもつ、適切なポリジオル
ガノシロキサンは、ポリマーの網状構造の形状のために
充分な不飽和基、例えば一般式 RmR’SiO苧 (式中、各Rは、炭素原子数20個までをもつ1価の炭
化水素基、例えば低級アルキル、例えばメチル基または
フェニル基を表し、mは、1また2であり、R′は、脂
肪族の不飽和基、例えばシクロへキシニルまたはR”C
l1=CIIR″’基(式中、R”は、ケイ素原子に結
合した2価の脂肪族鎖を表し、R″′は、水素原子また
はアルキル基、例えばビニル、アリルまたはへキセニル
基を表す))のシロキサン単位をもつポリシロキサンを
もつポリジオルガノシロキサンを包含する。このように
、R′基は、例えばビニル、アリルまたはへキセニル基
であることができる。また、これらのポリシロキサンは
、Rn5iO(、、;、i (式中、Rは、上述と同定義であり、nは、1.2また
は3である)単位を含有する。好適には、これらのポリ
シロキサンは、脂肪族不飽和基の0.01〜1重量%を
有するのがよく、且つ約1ow肩2/秒から25000
xz2/秒のオーダーの粘度をもつのがよい。さらに好
ましくは、これらの粘度は、100zz”/秒〜200
0*i2/秒がよい。
アルキル水素シロキサン単位をもつ適当なポリジオルガ
ノシロキサンは、一般式 (式中、各Rは、炭素原子数1〜20個を含む1価の炭
化水素基、例えば低級アルキル、例えばメチル基または
フェニル基を表し、pは、1また2である)の単位をも
つポリマーを含む。また、アルキル水素ポリシロキサン
は、上述で示したの単位を含有することもできる。
ノシロキサンは、一般式 (式中、各Rは、炭素原子数1〜20個を含む1価の炭
化水素基、例えば低級アルキル、例えばメチル基または
フェニル基を表し、pは、1また2である)の単位をも
つポリマーを含む。また、アルキル水素ポリシロキサン
は、上述で示したの単位を含有することもできる。
このポリシロキサンは、ケイ素結合した水素原子の0.
5〜25重量%を有するのが好ましい。
5〜25重量%を有するのが好ましい。
各Rがメチル基であることがさらに好適である。
アルキル水素ポリシロキサンの末端基は、式R55iO
67z(式中、Rはメチル基である)をもつことが好ま
しい、好適なアルキル水素ポリシロキサンは、Me2S
iO単位が存在するまたはしないMeflSiO単位を
含有してなり、且つ約1〜1000++w’/秒、さら
に好ましくは5〜50zz2/秒のオーダーの粘度をも
つものである。
67z(式中、Rはメチル基である)をもつことが好ま
しい、好適なアルキル水素ポリシロキサンは、Me2S
iO単位が存在するまたはしないMeflSiO単位を
含有してなり、且つ約1〜1000++w’/秒、さら
に好ましくは5〜50zz2/秒のオーダーの粘度をも
つものである。
満足な硬化を達成するためには、ポリシロキサンのケイ
素結合した水素原子と、組成物中にあるすべての反応基
との比が適切であることが重要であり、そのためには所
望する硬化を有効にするための十分なアルキル水素ポリ
シロキサンが存在することが重要である。本発明者らは
、エレメントを調製するための配合物は、3分間丈なは
それより少ない時間内で室温(すなわち、22℃のオー
ダー)および湿度(約60〜80%の相対湿度)で組成
物を混合して硬化させるように配合するのがよいことを
見いだしたが、硬化時間は、硬化する混合物中に存在す
る他の成分のタイプおよび割合、とくに顕著に硬化を遅
らせる傾向のある塩物質のような、様々な要因により決
まるものである。また、薬剤(A)が放出される速度は
、ある大きさのシリコーンポリマーの弾性に依存する。
素結合した水素原子と、組成物中にあるすべての反応基
との比が適切であることが重要であり、そのためには所
望する硬化を有効にするための十分なアルキル水素ポリ
シロキサンが存在することが重要である。本発明者らは
、エレメントを調製するための配合物は、3分間丈なは
それより少ない時間内で室温(すなわち、22℃のオー
ダー)および湿度(約60〜80%の相対湿度)で組成
物を混合して硬化させるように配合するのがよいことを
見いだしたが、硬化時間は、硬化する混合物中に存在す
る他の成分のタイプおよび割合、とくに顕著に硬化を遅
らせる傾向のある塩物質のような、様々な要因により決
まるものである。また、薬剤(A)が放出される速度は
、ある大きさのシリコーンポリマーの弾性に依存する。
白金触媒は、シリカゲルまたは粉末炭のようなキャリヤ
ーに付着するような白金から、塩化第二白金、白金塩お
よび第二塩化白金酸にわたる、既知のあらゆる形状をと
ることができる。好適な白金の形状は、第二塩化白金酸
であるが、その容易なオルガノシリコーンシステムの分
散性および混合物の色に影響のないことにより、−船釣
に得ることのできるヘキサハイドレートまたはその無水
物の形状もまた好ましい0才な、例えば第二塩化白金酸
ヘキサハイドレートおよびジビニルテトラメチルジシロ
キサンから調製されるような白金錯体も使用することが
できる。もし、硬化時間を延長することを所望するなら
ば、ポリメチルビニルシロキサン環状化合物またはアセ
チレン系アルコール、例えばメチルブチノールのような
既知の白金触媒抑制剤を組成物中に含むことができる6
組成物中に使用される触媒および抑制剤の割合は、シリ
コーン配合物の硬化速度に影響を及ぼし、さらに、硬化
した配合物のコンシスチンシーおよびエラストマー特性
に影響を及ぼす、ビヒクル(B>が成形される配合物の
硬化速度は、シリコーンポリマーを形成する原料だけで
なく、混合物の他の原料の性質にも依存するものである
。とくに、放出されるべき薬剤(A)および他の塩類の
性質は、硬化している間に現れる。ビヒクルを提供する
ための配合物におけるイオン性の塩類、例えば酢酸ナト
リウムの存在は、硬化時間を引き延ばす傾向にあり、ま
た、このような場合においては、存在する抑制剤の割合
を減少または排除すること、および/または使用する白
金触媒の割合を増加させることが望丈しい。
ーに付着するような白金から、塩化第二白金、白金塩お
よび第二塩化白金酸にわたる、既知のあらゆる形状をと
ることができる。好適な白金の形状は、第二塩化白金酸
であるが、その容易なオルガノシリコーンシステムの分
散性および混合物の色に影響のないことにより、−船釣
に得ることのできるヘキサハイドレートまたはその無水
物の形状もまた好ましい0才な、例えば第二塩化白金酸
ヘキサハイドレートおよびジビニルテトラメチルジシロ
キサンから調製されるような白金錯体も使用することが
できる。もし、硬化時間を延長することを所望するなら
ば、ポリメチルビニルシロキサン環状化合物またはアセ
チレン系アルコール、例えばメチルブチノールのような
既知の白金触媒抑制剤を組成物中に含むことができる6
組成物中に使用される触媒および抑制剤の割合は、シリ
コーン配合物の硬化速度に影響を及ぼし、さらに、硬化
した配合物のコンシスチンシーおよびエラストマー特性
に影響を及ぼす、ビヒクル(B>が成形される配合物の
硬化速度は、シリコーンポリマーを形成する原料だけで
なく、混合物の他の原料の性質にも依存するものである
。とくに、放出されるべき薬剤(A)および他の塩類の
性質は、硬化している間に現れる。ビヒクルを提供する
ための配合物におけるイオン性の塩類、例えば酢酸ナト
リウムの存在は、硬化時間を引き延ばす傾向にあり、ま
た、このような場合においては、存在する抑制剤の割合
を減少または排除すること、および/または使用する白
金触媒の割合を増加させることが望丈しい。
エレメントが低密度をもつことが所望されるこのような
場合、例えばエレメントから薬剤(A)の放出が、エレ
メントが水性媒体に懸濁または浮上されているときに起
こることを要求されているときにおいては、硬化したシ
リコーン配合物が気泡質であり、且つ独立気泡を含むこ
とを確実にすることが望ましい0発泡は、シリコーン形
成材料の中でケイ素結合した水素原子をもつポリジオル
ガノシロキサンと反応させる観点からケイ素結合したヒ
ドロキシル基をもつ、ポリジオルガノシロキサンの含有
(さらに詳細には米国特許第4026845号参照)お
よび/または水または脂肪アルコール(例えば、第1級
脂肪族またはアラリファティック(araliphat
ic)アルコール、例えば炭素原子数12個までをもつ
一官能価低級脂肪族アルコール、例えばエタノール、n
−プロパツールまたはベンジルアルコール)、または、
組成物中の揮発性の発泡剤の含有(さらに詳細には、米
国特許第4550125号参照)により誘発することが
できる。好適な、発泡可能な配合物は、 = SiH+ HOQ → =SiOQ+H2の8!
構に従って、白金触媒の存在下で発泡し硬化するケイ素
結合または炭素結合したヒドロキシル基をもつ化合物を
包含する。Q基は、例えば一つまたはそれ以上の反応性
のヒドロキシル基をもつ脂肪族基またはポリシロキサン
であることができ、そのため多数のケイ素結合または炭
素結合したヒドロキシル基によって、気体として放出さ
れた水素は、連続したポリシロキサン鎖の発達する網状
構造の内部の気泡を形成させるのに役立つ、また、気泡
質のエレメントの調製に使用される硬化性シリコーン配
合物は、気泡安定剤または界面活性剤を含有することが
できる。好適な材料は、フッ素化ケイ素を含有するもの
である。この気泡質の配合物は、例えば粒状化技術また
は界面活性剤の存在する水中における乳化重合によって
粒子に形成することができる。
場合、例えばエレメントから薬剤(A)の放出が、エレ
メントが水性媒体に懸濁または浮上されているときに起
こることを要求されているときにおいては、硬化したシ
リコーン配合物が気泡質であり、且つ独立気泡を含むこ
とを確実にすることが望ましい0発泡は、シリコーン形
成材料の中でケイ素結合した水素原子をもつポリジオル
ガノシロキサンと反応させる観点からケイ素結合したヒ
ドロキシル基をもつ、ポリジオルガノシロキサンの含有
(さらに詳細には米国特許第4026845号参照)お
よび/または水または脂肪アルコール(例えば、第1級
脂肪族またはアラリファティック(araliphat
ic)アルコール、例えば炭素原子数12個までをもつ
一官能価低級脂肪族アルコール、例えばエタノール、n
−プロパツールまたはベンジルアルコール)、または、
組成物中の揮発性の発泡剤の含有(さらに詳細には、米
国特許第4550125号参照)により誘発することが
できる。好適な、発泡可能な配合物は、 = SiH+ HOQ → =SiOQ+H2の8!
構に従って、白金触媒の存在下で発泡し硬化するケイ素
結合または炭素結合したヒドロキシル基をもつ化合物を
包含する。Q基は、例えば一つまたはそれ以上の反応性
のヒドロキシル基をもつ脂肪族基またはポリシロキサン
であることができ、そのため多数のケイ素結合または炭
素結合したヒドロキシル基によって、気体として放出さ
れた水素は、連続したポリシロキサン鎖の発達する網状
構造の内部の気泡を形成させるのに役立つ、また、気泡
質のエレメントの調製に使用される硬化性シリコーン配
合物は、気泡安定剤または界面活性剤を含有することが
できる。好適な材料は、フッ素化ケイ素を含有するもの
である。この気泡質の配合物は、例えば粒状化技術また
は界面活性剤の存在する水中における乳化重合によって
粒子に形成することができる。
もし、望むならば、他の補助薬、例えば充填剤、着色剤
、着色指示薬、不活性の増量剤、希釈剤および加工助剤
、例えば、環状および直鎖のポリジオルガノシロキサン
を、シリコーン組成物中に加えることができる。強いエ
ラストマーの特性が要求されるときは、いくつかのケイ
素充填剤の存在が望まれる。
、着色指示薬、不活性の増量剤、希釈剤および加工助剤
、例えば、環状および直鎖のポリジオルガノシロキサン
を、シリコーン組成物中に加えることができる。強いエ
ラストマーの特性が要求されるときは、いくつかのケイ
素充填剤の存在が望まれる。
本発明のエレメントを調製するときに使用する好適な配
合物は、混合時に室温で硬化できるものである。従って
、様々な成分を混合して速やかに徐放性のエレメントを
製造する場合に通常使用される。薬剤を放出するエレメ
ントの混合および成形する前に、その配合物を貯蔵する
ことが要求されるこのような場合においては、ある部分
は、硬化性シリコーン組成物のための触媒を含む部分、
またある部分は、アルキル水素ポリシロキサンを含む部
分というような分割した部分として、配合物を貯蔵する
ことにより達成することができる。
合物は、混合時に室温で硬化できるものである。従って
、様々な成分を混合して速やかに徐放性のエレメントを
製造する場合に通常使用される。薬剤を放出するエレメ
ントの混合および成形する前に、その配合物を貯蔵する
ことが要求されるこのような場合においては、ある部分
は、硬化性シリコーン組成物のための触媒を含む部分、
またある部分は、アルキル水素ポリシロキサンを含む部
分というような分割した部分として、配合物を貯蔵する
ことにより達成することができる。
薬剤(A)が配合物中に存在するときは、その効力を保
護するために、配合物の一部分のみにおいて含有されて
いることが好適である。
護するために、配合物の一部分のみにおいて含有されて
いることが好適である。
経口投与に適する形状の本発明のエレメントは、成分(
A)および(B)を以下の割合で含有することが好まし
い。すなわち、薬剤(A)を0.5〜95重量部、好ま
しくは80重量部まで、ビヒクル(B)を99.5〜5
重1部の割合で含有することが好適である。ビヒクル(
B)は、親水性成分を10〜35重量%、シリコーンポ
リマーを10〜60重景%お重量架橋したまたは架橋し
ないヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチル
セルロースおよびこれらの混合物から選択される調節物
質を10〜40重量%含有することが好ましい。
A)および(B)を以下の割合で含有することが好まし
い。すなわち、薬剤(A)を0.5〜95重量部、好ま
しくは80重量部まで、ビヒクル(B)を99.5〜5
重1部の割合で含有することが好適である。ビヒクル(
B)は、親水性成分を10〜35重量%、シリコーンポ
リマーを10〜60重景%お重量架橋したまたは架橋し
ないヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチル
セルロースおよびこれらの混合物から選択される調節物
質を10〜40重量%含有することが好ましい。
身体の腔への投与に適切な形状の本発明のエレメントは
、成分(A)および(B)を以下の割合で含有すること
が好ましい。すなわち、薬剤(A)を0.5〜80重量
部、好ましくは60重量部まで、ビヒクル(B)を99
.5〜40重量部の割合で含有することが好適である。
、成分(A)および(B)を以下の割合で含有すること
が好ましい。すなわち、薬剤(A)を0.5〜80重量
部、好ましくは60重量部まで、ビヒクル(B)を99
.5〜40重量部の割合で含有することが好適である。
ビヒクル(B)は、親水性成分を10〜40重量%、シ
リコーンポリマーを40〜80重量%および1500を
越える分子量のポリエチレングリコール、ソルビトール
、マニト−ル、ラクト−スおよびこれらの混合物から選
択される調節成分を10〜40重量%含有することが好
ましい。
リコーンポリマーを40〜80重量%および1500を
越える分子量のポリエチレングリコール、ソルビトール
、マニト−ル、ラクト−スおよびこれらの混合物から選
択される調節成分を10〜40重量%含有することが好
ましい。
本発明は、数多くの利点を提供するものである。
選択したシリコーンおよび他の材料は、選ばれた密度、
サイズおよび形状に室温また上昇する温度で徐放性エレ
メントを製造し、および放出されるべき物質をビヒクル
の中に導入する際、使用される薬剤の損失を与えるであ
ろう苛酷な加工条件、例えば高温または高圧を強いるこ
となく、選択された特性く例えば、浮遊性、生体への接
着性、放出速度および放出のプロファイル)の結合をも
たせることを、簡単に、且つ容易に制御できるのである
。この使用されるシリコーン材料および他の原石は、人
間および動物の身体に適合する。このニレメン1〜は、
薬剤(A)を速く放出させるように調節して配合するこ
とができ、このことは、多くの場合において非常に有利
である。つまり、7〜30日にわたり、1日あたり1〜
110ff、または1日につき10〜11000zの高
度なゼロオーダーの放出速度が達成できる。この放出は
、選択された身体の部分、例えば胃、結腸または粘膜等
へ治療または診断薬の目標を定めて、放出の機会を増加
させて起こることとなる。本発明のエレメントの薬剤の
放出のプロフィールは、使用される成分および原料のタ
イプや割合の適切な選択によりあらかじめ決めることが
できる1本発明のエレメントのとくに有利なことは、従
来、シリコーン材料で行われるよりも、実質上優れて、
制御した速度で薬剤(A)を放出できることである。本
発明者らは、例えば、親油性と親水性の両方の薬剤は、
1日につき、1100zまたはそれ以上のオーダーの放
出速度で、エレメントから放出され得ることを見いだし
た。本発明のさらに有利なことは、錠剤加工のときに用
いられる圧力に耐えることのできるエラストマーの粒状
材料となり得ることである。さらに実際的に有利なこと
は、このエレメントは、長期間、胃中で放出されるよう
に配合することができ、このため、胃中への治療または
他の薬剤の放出を高め得ることである。胃腸管に使用す
るエレメントに関しては、エレメントを容易に杼口投与
できるために適したサイズおよび生理的な特性、または
胃中で大きくなり且つ維持され、および身体から容易に
排出されるシリコーンの柔軟な残物を残すように、それ
らの有機成分の浸食により胃腸管内でゆっくりと壊れる
エレメントの投与の形状と物理的性買を提供することが
できる。
サイズおよび形状に室温また上昇する温度で徐放性エレ
メントを製造し、および放出されるべき物質をビヒクル
の中に導入する際、使用される薬剤の損失を与えるであ
ろう苛酷な加工条件、例えば高温または高圧を強いるこ
となく、選択された特性く例えば、浮遊性、生体への接
着性、放出速度および放出のプロファイル)の結合をも
たせることを、簡単に、且つ容易に制御できるのである
。この使用されるシリコーン材料および他の原石は、人
間および動物の身体に適合する。このニレメン1〜は、
薬剤(A)を速く放出させるように調節して配合するこ
とができ、このことは、多くの場合において非常に有利
である。つまり、7〜30日にわたり、1日あたり1〜
110ff、または1日につき10〜11000zの高
度なゼロオーダーの放出速度が達成できる。この放出は
、選択された身体の部分、例えば胃、結腸または粘膜等
へ治療または診断薬の目標を定めて、放出の機会を増加
させて起こることとなる。本発明のエレメントの薬剤の
放出のプロフィールは、使用される成分および原料のタ
イプや割合の適切な選択によりあらかじめ決めることが
できる1本発明のエレメントのとくに有利なことは、従
来、シリコーン材料で行われるよりも、実質上優れて、
制御した速度で薬剤(A)を放出できることである。本
発明者らは、例えば、親油性と親水性の両方の薬剤は、
1日につき、1100zまたはそれ以上のオーダーの放
出速度で、エレメントから放出され得ることを見いだし
た。本発明のさらに有利なことは、錠剤加工のときに用
いられる圧力に耐えることのできるエラストマーの粒状
材料となり得ることである。さらに実際的に有利なこと
は、このエレメントは、長期間、胃中で放出されるよう
に配合することができ、このため、胃中への治療または
他の薬剤の放出を高め得ることである。胃腸管に使用す
るエレメントに関しては、エレメントを容易に杼口投与
できるために適したサイズおよび生理的な特性、または
胃中で大きくなり且つ維持され、および身体から容易に
排出されるシリコーンの柔軟な残物を残すように、それ
らの有機成分の浸食により胃腸管内でゆっくりと壊れる
エレメントの投与の形状と物理的性買を提供することが
できる。
[実 施 例]
本発明をさらに明確にするために、以下に様々な配合物
および組成物の実施例を記す。実施例8.9および10
は、本発明を示したものである。実施例において、すべ
ての部および%は重量によって表現した。実施例は、様
々な技術によってシリコーン組成物を含む配合物から製
造されるエレメントの成分およびエレメントが置かれる
媒体のpHに依存する膨張および密度を示した。さらに
、膨張による薬剤の放出も示した。
および組成物の実施例を記す。実施例8.9および10
は、本発明を示したものである。実施例において、すべ
ての部および%は重量によって表現した。実施例は、様
々な技術によってシリコーン組成物を含む配合物から製
造されるエレメントの成分およびエレメントが置かれる
媒体のpHに依存する膨張および密度を示した。さらに
、膨張による薬剤の放出も示した。
実施例に使用したシリコーン材料は、以下のとおりであ
る: シリコーンIAは、25℃で、約2100肩12/沙の
粘度をもつ液体ジメチルビニル末端停止ポリジメチルシ
ロキサン69部、ヘキサメチルジシラザン6部、水1部
、塩化白金酸ヘキサハイドレートとビニルシロキサンの
錯体である白金触媒0.1部および溶融シリカ24部か
らなり;シリコーンIBは、ジメチルビニル末端停止ポ
リシロキサン88部、25℃で、約5+yz2/秒の粘
度をもつポリジメチルおよびポリメチル水素シロキサン
のコポリマー12部、水素シロキサン単位0.75%(
水素としての%)およびメチルビニル環状ポリシロキサ
ン0.4部からなりシリコーン2Aは、白金触媒の1%
を付加したシリコーンIAからなり; シリコーン2Bは、環状シロキサンを除いたシリコーン
IBからなり・ シリコーンMIAは、25℃で、約450 my2/秒
の粘度をもつジメチルビニル末端停止ポリジメチルシロ
キサン46,7部、エチルアルコール14部および白金
触媒1.9部からなりシリコーンMIBは、MIA部分
に使用したビニルポリシロキサン3225部、粘度約4
0■2/秒をもつトリメチルシリル末端停止メチル水素
ポリシロキサン、IBに使用したポリジメチルおよびポ
リメチル水素シロキサンのコポリマー8部、樹脂のジメ
チルシロキサンコポリマーと式F(CF2)、C11,
CI+2011をもつアルコールとの反応生成物である
界面活性剤(さらに詳細には、欧州特許第1.7959
8号9照0.75部およびメチルブチノール40X10
弓部からなる。
る: シリコーンIAは、25℃で、約2100肩12/沙の
粘度をもつ液体ジメチルビニル末端停止ポリジメチルシ
ロキサン69部、ヘキサメチルジシラザン6部、水1部
、塩化白金酸ヘキサハイドレートとビニルシロキサンの
錯体である白金触媒0.1部および溶融シリカ24部か
らなり;シリコーンIBは、ジメチルビニル末端停止ポ
リシロキサン88部、25℃で、約5+yz2/秒の粘
度をもつポリジメチルおよびポリメチル水素シロキサン
のコポリマー12部、水素シロキサン単位0.75%(
水素としての%)およびメチルビニル環状ポリシロキサ
ン0.4部からなりシリコーン2Aは、白金触媒の1%
を付加したシリコーンIAからなり; シリコーン2Bは、環状シロキサンを除いたシリコーン
IBからなり・ シリコーンMIAは、25℃で、約450 my2/秒
の粘度をもつジメチルビニル末端停止ポリジメチルシロ
キサン46,7部、エチルアルコール14部および白金
触媒1.9部からなりシリコーンMIBは、MIA部分
に使用したビニルポリシロキサン3225部、粘度約4
0■2/秒をもつトリメチルシリル末端停止メチル水素
ポリシロキサン、IBに使用したポリジメチルおよびポ
リメチル水素シロキサンのコポリマー8部、樹脂のジメ
チルシロキサンコポリマーと式F(CF2)、C11,
CI+2011をもつアルコールとの反応生成物である
界面活性剤(さらに詳細には、欧州特許第1.7959
8号9照0.75部およびメチルブチノール40X10
弓部からなる。
実施例に使用したセルロース材料は、以下のとおりであ
る: セルロース材料1は、ソジウムカルボキシメチルセルロ
ース、商号タイロブール(Tylopur)1000、
ヘキスト(lloechst)とした;セルロース材料
2は、平均分子量20,000を有し、且つ20〜24
%のカルボキシベンゾイル基を含有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、商号HP50、セビ
ック(Seppic)とした:セルロース材料3は、平
均分子i20,000を有し、且つ27〜15%のカル
ボキシベンゾイル基を含有するヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、商号HP55、セビック(S
eppic)とした:セルロース材料4は、平均粒径2
8μlをもつ微晶質のセルロースとソジウムカルボキシ
メチルセルロースとの混合物、商号アビセル(Δvic
el)RC591、セビック(Seppic)としたセ
ルロース材料5は、0,6〜0.85の置換度をもつ架
橋したソジウムカルボキシメチルセルロース、商号AC
DI SQL、セビック(Seppie)とした;セル
ロース材料6は、平均分子盟約8600をもつヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、商号メトローズ(MET
OLOSE)60S H50、セビック(Seppic
)とした セルロース材料7は、およそ30%のメトキシ基をもつ
メチルセルロース、商号メトローズ(METOLOSE
) S M 15、セピック(Seppic)とした。
る: セルロース材料1は、ソジウムカルボキシメチルセルロ
ース、商号タイロブール(Tylopur)1000、
ヘキスト(lloechst)とした;セルロース材料
2は、平均分子量20,000を有し、且つ20〜24
%のカルボキシベンゾイル基を含有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、商号HP50、セビ
ック(Seppic)とした:セルロース材料3は、平
均分子i20,000を有し、且つ27〜15%のカル
ボキシベンゾイル基を含有するヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、商号HP55、セビック(S
eppic)とした:セルロース材料4は、平均粒径2
8μlをもつ微晶質のセルロースとソジウムカルボキシ
メチルセルロースとの混合物、商号アビセル(Δvic
el)RC591、セビック(Seppic)としたセ
ルロース材料5は、0,6〜0.85の置換度をもつ架
橋したソジウムカルボキシメチルセルロース、商号AC
DI SQL、セビック(Seppie)とした;セル
ロース材料6は、平均分子盟約8600をもつヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、商号メトローズ(MET
OLOSE)60S H50、セビック(Seppic
)とした セルロース材料7は、およそ30%のメトキシ基をもつ
メチルセルロース、商号メトローズ(METOLOSE
) S M 15、セピック(Seppic)とした。
J1張性、生体への接着性および放出を検討するために
、配合物から円盤を調製した。この円盤は、それぞれの
配合物の成分を混合、例えばハイドルフ(llcido
lph)RCL500卓上ホモジナイザーを用いて混合
し、調製した。この混合した配合物を、厚さ1.25μ
嘗の2枚のポリエステルフィルムの間に入れ、金型でプ
レスした。続いて厚さ2〜2,2肩lをもつマトリック
スを得るように硬化させ、それから2cxの円盤を押し
抜いた。この円盤を、他に特記しない限り、100℃で
10分間硬化させた。膨張を測定するために、他に特記
しない限り、各円盤の重量を測定し、続いて20°Cの
脱イオン水または緩衝溶液のような他の水性媒体の20
0jp中に入れた。各円盤を取り除き、r紙を用いてそ
の表面からすべての水を除去し、続いて再び重Iを測定
した0重量膨張比(Ws/Wd)を、膨張(Ws)およ
び乾燥(Wd)状態の重量間の比として記録した。
、配合物から円盤を調製した。この円盤は、それぞれの
配合物の成分を混合、例えばハイドルフ(llcido
lph)RCL500卓上ホモジナイザーを用いて混合
し、調製した。この混合した配合物を、厚さ1.25μ
嘗の2枚のポリエステルフィルムの間に入れ、金型でプ
レスした。続いて厚さ2〜2,2肩lをもつマトリック
スを得るように硬化させ、それから2cxの円盤を押し
抜いた。この円盤を、他に特記しない限り、100℃で
10分間硬化させた。膨張を測定するために、他に特記
しない限り、各円盤の重量を測定し、続いて20°Cの
脱イオン水または緩衝溶液のような他の水性媒体の20
0jp中に入れた。各円盤を取り除き、r紙を用いてそ
の表面からすべての水を除去し、続いて再び重Iを測定
した0重量膨張比(Ws/Wd)を、膨張(Ws)およ
び乾燥(Wd)状態の重量間の比として記録した。
以下に示す正確なpHをもつ水溶液は、次のように調整
した: p)41.2およびpH2は、KCI、HCI緩衝液(
カルロエルバ(Carlo Erba))により調整し
た:pH3,4,5および6はニフタル酸カリウムII
街液(カルロエルバ)により調整した;pH7)3よび
8は、KH2PO,緩衝液(カルロエルバ)で調整した
; pH4,5はUSP XXIに従って、酢酸緩衝液によ
り調整した。
した: p)41.2およびpH2は、KCI、HCI緩衝液(
カルロエルバ(Carlo Erba))により調整し
た:pH3,4,5および6はニフタル酸カリウムII
街液(カルロエルバ)により調整した;pH7)3よび
8は、KH2PO,緩衝液(カルロエルバ)で調整した
; pH4,5はUSP XXIに従って、酢酸緩衝液によ
り調整した。
夫1■ユ
3:1.5の比のシリコーンIAおよび2Aの混合物6
0部、セルロース材料1〜7を25部およびグリセロー
ル15部からなる配合物から製造された円盤で、膨張お
よび生体への接着性を試験した。この円盤を、脱イオン
水中で22℃で48時間膨張させた。その結果を第1表
に示す。
0部、セルロース材料1〜7を25部およびグリセロー
ル15部からなる配合物から製造された円盤で、膨張お
よび生体への接着性を試験した。この円盤を、脱イオン
水中で22℃で48時間膨張させた。その結果を第1表
に示す。
犬11ス
第2表に示した割合の材料を含む配合物で製造した円盤
の、II!ij張の挙動を試験した。
の、II!ij張の挙動を試験した。
材料
26.454012燥した表面
33.5250 乾燥した表面
44.6360 乾燥した表面
5 6.6 560 非常に乾燥した表面6
2.3 130 非常に乾燥した表面7
1.9 90 非常に乾燥した表面第1表
から判るように、セルロース材IIを含有するエレメン
トは、表面の粘着性を示したが、その他は示さなかった
。セルロース材fil、2または5を含む配合物の円盤
が、最大の膨張を示した。さらにセルロース材料1を含
む配合物から形成された円盤は、頬の腔のような粘膜に
接着性を示した。
2.3 130 非常に乾燥した表面7
1.9 90 非常に乾燥した表面第1表
から判るように、セルロース材IIを含有するエレメン
トは、表面の粘着性を示したが、その他は示さなかった
。セルロース材fil、2または5を含む配合物の円盤
が、最大の膨張を示した。さらにセルロース材料1を含
む配合物から形成された円盤は、頬の腔のような粘膜に
接着性を示した。
グリセロール40%およびグリセロール25%を含む配
合物を完全に硬化させるためには、100℃で15分間
が必要であった。グリセロールの重量%が、50%に増
加すると、硬化は起こらなかった。この試料の円盤を、
20℃で脱イオン水(pH6)中48時間膨張させた。
合物を完全に硬化させるためには、100℃で15分間
が必要であった。グリセロールの重量%が、50%に増
加すると、硬化は起こらなかった。この試料の円盤を、
20℃で脱イオン水(pH6)中48時間膨張させた。
その結果を第3表に示す。
2 6.3 わずかに粘着性あり
ゲル状の表面
3 7.2 粘着性あり、にかわ買の表面4 8
.3 粘着性あり、にかわ質の表面5 2.3
非常ににかわ質の表面6 11 容量が減少した この表から判るように、配合物中のグリセロールの存在
は、劇的な!j張および生体への接着性を提供する。さ
らに、これらの結果は、使用したグリセロールの割合は
、所望する膨張と良好な生体への接着性を得るためには
、最大に活用されるべきであることを示している。35
および40%のグリセロールの水準で、円盤の容量の減
少が、最大膨張の後のマトリックスの結合性の損失によ
り!lI察された。
.3 粘着性あり、にかわ質の表面5 2.3
非常ににかわ質の表面6 11 容量が減少した この表から判るように、配合物中のグリセロールの存在
は、劇的な!j張および生体への接着性を提供する。さ
らに、これらの結果は、使用したグリセロールの割合は
、所望する膨張と良好な生体への接着性を得るためには
、最大に活用されるべきであることを示している。35
および40%のグリセロールの水準で、円盤の容量の減
少が、最大膨張の後のマトリックスの結合性の損失によ
り!lI察された。
第4表に示す材料の割合を用いた配合部で製造した試料
で、膨張および生体への接着性の挙動を試験した。円盤
を調製し、20℃で脱イオン水(pH6)中48時間膨
張させた。その結果を第5表に示す。
で、膨張および生体への接着性の挙動を試験した。円盤
を調製し、20℃で脱イオン水(pH6)中48時間膨
張させた。その結果を第5表に示す。
第5表
8 2.1 110 非常にわずかな粘着性9
6.3 530 わずかな粘着性10 5.3
430 ゲル状の表面この結果では、グリセロー
ルの一定な含量については、顕著な膨張および接着を得
るために、セルロース材料の最小割合が必要であること
を示している。セルロースポリマー(このポリマーは、
組成物中にわずか35%のシリコーンを意味している)
の50%では、膨張した材料の凝集は貧弱であり、円盤
の表面の浸食および水溶液中へのセルロース材料の損失
を示した。
6.3 530 わずかな粘着性10 5.3
430 ゲル状の表面この結果では、グリセロー
ルの一定な含量については、顕著な膨張および接着を得
るために、セルロース材料の最小割合が必要であること
を示している。セルロースポリマー(このポリマーは、
組成物中にわずか35%のシリコーンを意味している)
の50%では、膨張した材料の凝集は貧弱であり、円盤
の表面の浸食および水溶液中へのセルロース材料の損失
を示した。
シリコーンlA30部、シリコーンlB10部、グリセ
ロール15部およびセルロース材料1を25部を用いて
、製造した試料の円盤の膨張挙動を試験した。試料の円
盤を、8つの異なるpH:pH1,2,2,3,4,5
,6,7および8で20℃、48時間以上膨張させた0
重量シ3張比(Ws/Wd)を、最初の8時間の間は毎
時間、続いて24時間後、48時間後および6日目まで
毎日J!、録した。その結果を第6表および第6A表←
→に示す。
ロール15部およびセルロース材料1を25部を用いて
、製造した試料の円盤の膨張挙動を試験した。試料の円
盤を、8つの異なるpH:pH1,2,2,3,4,5
,6,7および8で20℃、48時間以上膨張させた0
重量シ3張比(Ws/Wd)を、最初の8時間の間は毎
時間、続いて24時間後、48時間後および6日目まで
毎日J!、録した。その結果を第6表および第6A表←
→に示す。
pH1,2
000
1,101
1,135
1,173
1,204
1,235
1,2B4
1.291
1.314
1.607
1.704
1.821
1.995
2.19
H2
1,000
1,134
1,184
1,229
1,274
1,310
1,349
1,385
1,416
1,852
2,019
2,243
536
3,198
H3
1,000
1,208
1,293
389
1,468
1,540
1,605
1,677
1,742
2,548
2,772
3,101
3,448
3,933
H4
000
1,277
1,438
1,619
1,787
1,959
2,127
2,293
2,437
3、656
4,123
4,663
07
5,228
第6A表
時間 pi−15pH6pH7pH801,0001
,0001,0001,00011,2901,310
1,2971,28621,4621,4661,46
61,43431,6431,6521,6481,6
0141,8271,8161,8171,73852
、QIl 2.002 1.988 1.8996
2.178 2.178 2.149 2.0497
2.346 2.344 2.311 2.2058
2.489 2.500 2.444 2.34624
3.682 3.813 2.644 3.6103
2 4.1+4 4.218 4.833 4.020
48 4.668 4.920 4.570 4.57
972 5.04 5.266 4.918 4.92
1144 5.076 5.262 4.976 4.
961すべてのpHにおける膨弓長については、8時間
口まで直線であった。いかなる時間でも、最大膨張は、
pH4〜7の間(8時間後のWs/Wd−2,4〜2,
5)で得られ、非常に酸性のp)I(pH12で8時間
後のWs/Wd=1.3)よりも非常に良好であった え上■ユ 続く第7表および第8表の成分の量を含む配合物で、円
盤を調製した。
,0001,0001,00011,2901,310
1,2971,28621,4621,4661,46
61,43431,6431,6521,6481,6
0141,8271,8161,8171,73852
、QIl 2.002 1.988 1.8996
2.178 2.178 2.149 2.0497
2.346 2.344 2.311 2.2058
2.489 2.500 2.444 2.34624
3.682 3.813 2.644 3.6103
2 4.1+4 4.218 4.833 4.020
48 4.668 4.920 4.570 4.57
972 5.04 5.266 4.918 4.92
1144 5.076 5.262 4.976 4.
961すべてのpHにおける膨弓長については、8時間
口まで直線であった。いかなる時間でも、最大膨張は、
pH4〜7の間(8時間後のWs/Wd−2,4〜2,
5)で得られ、非常に酸性のp)I(pH12で8時間
後のWs/Wd=1.3)よりも非常に良好であった え上■ユ 続く第7表および第8表の成分の量を含む配合物で、円
盤を調製した。
この円盤を室温でpH1,2の胃酸様の媒体において膨
張させた。膨張は、酢酸ナトリウムの存在下、pH1,
2で、予想以上の大きさを起こすことが判った。15.
20および25%の塩の割合は、実質上48時間の間の
範囲で、円盤の連続した膨張を促進する。さらに、使用
するセルロース材料の割合は、膨張の挙動に強く影響を
及ぼし、大きい割合であれば、最初のサイズの2または
3倍へ、すばやく膨張させることを促進させるのに役立
つことも判った。
張させた。膨張は、酢酸ナトリウムの存在下、pH1,
2で、予想以上の大きさを起こすことが判った。15.
20および25%の塩の割合は、実質上48時間の間の
範囲で、円盤の連続した膨張を促進する。さらに、使用
するセルロース材料の割合は、膨張の挙動に強く影響を
及ぼし、大きい割合であれば、最初のサイズの2または
3倍へ、すばやく膨張させることを促進させるのに役立
つことも判った。
火見1
第9A表および第9B表に示す割合の原料を混合するこ
とにより、配合物を調製した。
とにより、配合物を調製した。
これらの組成物を硬化させるのに要求される時間は、使
用したポリオールおよび酢酸ナトリウムの存在または不
存在に加え、シリコーンBにも依存した。
用したポリオールおよび酢酸ナトリウムの存在または不
存在に加え、シリコーンBにも依存した。
酢酸ナトリウムとポリエチレングリコールを共に含む配
合物EおよびFは、良好な硬化ができなかった。酢酸ナ
トリウムを20%含む他のものは、室温で硬化するため
には数時間を要した。−最的に、室温での短い硬化時間
は、グリセロールまたはソルビトールを用いる配合物に
より達成される。
合物EおよびFは、良好な硬化ができなかった。酢酸ナ
トリウムを20%含む他のものは、室温で硬化するため
には数時間を要した。−最的に、室温での短い硬化時間
は、グリセロールまたはソルビトールを用いる配合物に
より達成される。
これらの配合物から製造した円盤の膨張を、蒸留水20
0z1またはpH1,2の胃酸様の媒体またはpH7の
水溶液200n中で、測定し、記録した。
0z1またはpH1,2の胃酸様の媒体またはpH7の
水溶液200n中で、測定し、記録した。
配合物C,D、G、HおよびT2は、それらが水中にあ
るよりもpH1,2にあったほうが膨張が少なかった。
るよりもpH1,2にあったほうが膨張が少なかった。
水中において、配合物り、G、HおよびT2は、実質上
24時間にわたる一定の方法において、1.6〜5の範
囲の重量膨張比に膨張し、配合物T2は、最高の一定の
膨張を示した。また、この配合物の膨張の程度は、G>
T2>D>1(の順序であった。配合物C(これは、プ
ロピレングリコールを使用した)は、8時間で配合物G
と同様の速度で膨張し、その上遅い膨張を示した。
24時間にわたる一定の方法において、1.6〜5の範
囲の重量膨張比に膨張し、配合物T2は、最高の一定の
膨張を示した。また、この配合物の膨張の程度は、G>
T2>D>1(の順序であった。配合物C(これは、プ
ロピレングリコールを使用した)は、8時間で配合物G
と同様の速度で膨張し、その上遅い膨張を示した。
pH1,2の媒体において、この配合物は、約1.1〜
12の重量膨張比に速やかに膨張し、その上1.35〜
1.65の範囲の重11tj張比に一定の速度でFij
張した。配合物りが最小であり、Gが最大であった。配
合物A、EおよびT1の円盤は、水中およびpH1,2
の媒体において1〜3時間でそれらのサイズを2倍に速
やかに膨張した。配合¥@Bは、水中で3時間後または
pH1,2で5時間後、その初期サイズが2倍になった
後、膨張を中止させたが、配合物A、EおよびT、の円
盤は、24時間膨張を続けさせた。配合物T1は、24
時間をとおして実質上一定の速度で膨張したが、配合物
人およびEは、8時間の浸漬後さほど速くなく膨張した
。
12の重量膨張比に速やかに膨張し、その上1.35〜
1.65の範囲の重11tj張比に一定の速度でFij
張した。配合物りが最小であり、Gが最大であった。配
合物A、EおよびT1の円盤は、水中およびpH1,2
の媒体において1〜3時間でそれらのサイズを2倍に速
やかに膨張した。配合¥@Bは、水中で3時間後または
pH1,2で5時間後、その初期サイズが2倍になった
後、膨張を中止させたが、配合物A、EおよびT、の円
盤は、24時間膨張を続けさせた。配合物T1は、24
時間をとおして実質上一定の速度で膨張したが、配合物
人およびEは、8時間の浸漬後さほど速くなく膨張した
。
及立■5
第10表に示す割合の成分を含有する配合物を用いて、
50°Cで10分間、金型中でポリエステルフィルムの
間の配合物をプレスすることにより、フィルムを製造し
た。これらの配合物において、セルロース材料と他の非
シリコーン成分との比(5/12の比)、酢酸すl・リ
ウムと他の非シリコーン成分の比(I/3)およびグリ
セロールと他の非シリコーン成分の比(I/4)であっ
て、且つ硫酸バリウムは同じ割合として、それぞれの比
を固定させて、使用したシリコーンポリマーの割合を変
更した。
50°Cで10分間、金型中でポリエステルフィルムの
間の配合物をプレスすることにより、フィルムを製造し
た。これらの配合物において、セルロース材料と他の非
シリコーン成分との比(5/12の比)、酢酸すl・リ
ウムと他の非シリコーン成分の比(I/3)およびグリ
セロールと他の非シリコーン成分の比(I/4)であっ
て、且つ硫酸バリウムは同じ割合として、それぞれの比
を固定させて、使用したシリコーンポリマーの割合を変
更した。
胃酸様の媒体(pH1,2)において、37℃でこれら
のフィルムの膨張を試験した。シリコーンの少ない割合
を含む配合物で製造したフィルムは、シリコーンの多い
割合をもつものよりもさらに速く、且つ大きく膨張した
。シリコーンをそれぞれ40%および45%含むものは
、2時間でもとの大きさの少なくとも1.75倍にm張
した。同様の配合物をリングとして2ν1の厚さに成形
した(固体の円周147++++)。シリコーンの少な
い割合を含む配合物で製造したリングは、シリコーンの
多い割合を含むものよりも速く膨張した。シリコーンを
40.45および50%含むリングは2時間内にそのサ
イズを2倍にし、8時間内にその最初のサイズを少なく
とも3.5倍に膨張を続けた:その後は、それらが収縮
を始める約24時間後まで膨張を続けた。シリコーンを
60および65%含む配合物で製造したリングは、2時
間内で、それらの最初のサイズの1.5倍に膨張し、そ
れらの最初のサイズの少なくとも2.5倍に48時間以
上m張を続けた。
のフィルムの膨張を試験した。シリコーンの少ない割合
を含む配合物で製造したフィルムは、シリコーンの多い
割合をもつものよりもさらに速く、且つ大きく膨張した
。シリコーンをそれぞれ40%および45%含むものは
、2時間でもとの大きさの少なくとも1.75倍にm張
した。同様の配合物をリングとして2ν1の厚さに成形
した(固体の円周147++++)。シリコーンの少な
い割合を含む配合物で製造したリングは、シリコーンの
多い割合を含むものよりも速く膨張した。シリコーンを
40.45および50%含むリングは2時間内にそのサ
イズを2倍にし、8時間内にその最初のサイズを少なく
とも3.5倍に膨張を続けた:その後は、それらが収縮
を始める約24時間後まで膨張を続けた。シリコーンを
60および65%含む配合物で製造したリングは、2時
間内で、それらの最初のサイズの1.5倍に膨張し、そ
れらの最初のサイズの少なくとも2.5倍に48時間以
上m張を続けた。
害」1汁A
粒状のエレメントを粒状化混合機レオコード(Reoc
ord)40’″C′g製した。第1の手順では、第1
1表に示す量の材料3含有する配合物を用いた。
ord)40’″C′g製した。第1の手順では、第1
1表に示す量の材料3含有する配合物を用いた。
工程の液体には、医薬級のへキサメチルジシロキサンを
用いた。この機械をセットし、羽根を200 rpmで
操作して、配合物1〜6を粒状化した。温度は、約り2
℃〜約45℃に上昇させた。
用いた。この機械をセットし、羽根を200 rpmで
操作して、配合物1〜6を粒状化した。温度は、約り2
℃〜約45℃に上昇させた。
硬化した粒子は、各場合において10分間内で成形され
た。この粒子は、実質上一定のサイズであり、200〜
1000μlであった。この粒子を篩分けにより所望す
るサイズの範囲に分離した。
た。この粒子は、実質上一定のサイズであり、200〜
1000μlであった。この粒子を篩分けにより所望す
るサイズの範囲に分離した。
第2の手順では、アスピリン10.5部、シリコーンl
A23.3部およびシリコーンIB7.65部を含有す
る配合物を用いて上述のように成形した。この粒子を回
収し、篩分けし、分類した。選択したサイズの粒子を、
シリコーンLA22.3部およびシリコーンIB7.4
5部と共に粒状化機に戻した。このようにして、この粒
子を硬化シリコーンでコートした。このコートした粒子
を回収し、篩分けし、分類した。
A23.3部およびシリコーンIB7.65部を含有す
る配合物を用いて上述のように成形した。この粒子を回
収し、篩分けし、分類した。選択したサイズの粒子を、
シリコーンLA22.3部およびシリコーンIB7.4
5部と共に粒状化機に戻した。このようにして、この粒
子を硬化シリコーンでコートした。このコートした粒子
を回収し、篩分けし、分類した。
シリコーンMIAおよびMIBの同量部を室温で乾燥粒
状化したとき、0.13g/meの密度の硬質フオーム
のよく硬化した粒子が6分間以内で成形された。30%
の第2リン酸カルシウムと共に粒状化したときは、pH
1,2の胃酸様の媒体中でよく浮く粒体を成形しな。1
コ1の比のシリコーンMIAおよびMIBを、リン酸力
lレシウム90%およびソルビトール10%の混合物5
部と共に室温で5分間粒状化した。この製造され粒体は
、pH1,2の水溶液中で自然に浮いた。これらは、よ
く硬化した、250〜1000μlのサイズをもつ硬質
粒子であり、且つ約300ノIRまでの気泡をもつこと
が判った。
状化したとき、0.13g/meの密度の硬質フオーム
のよく硬化した粒子が6分間以内で成形された。30%
の第2リン酸カルシウムと共に粒状化したときは、pH
1,2の胃酸様の媒体中でよく浮く粒体を成形しな。1
コ1の比のシリコーンMIAおよびMIBを、リン酸力
lレシウム90%およびソルビトール10%の混合物5
部と共に室温で5分間粒状化した。この製造され粒体は
、pH1,2の水溶液中で自然に浮いた。これらは、よ
く硬化した、250〜1000μlのサイズをもつ硬質
粒子であり、且つ約300ノIRまでの気泡をもつこと
が判った。
火庭1
第12表に示す割合の成分を含有する配合物を用いて、
二つの生理的な成形体を調製した。
二つの生理的な成形体を調製した。
成分
シリコーン2A
シリコーンIB
グリセロール
セルロース材i+ 1
酢酸ナトリウム
硫酸バリウム
配合量
0
0
13.75
22.92
18.33
セルロース材料、酢酸すl・リウムおよび硫酸バリウム
をワーリングブレンダー(WaringBlender
)において混合した。この混合物の23.13部を粒状
化機レオコードシステム(Rheocord syst
em)40中に入れて、2分間混合した。この混合物に
シリコーンIBを加え、粒状化機は、その羽根を190
rpmに操作して25分間、30’Cの混合室で運転
した。シリコーン2八およびグリセロールは、手で混合
し、続いて、湿潤した粉末5.63部と2A4.37部
の比に、グリセロールを加え、湿潤した粉末と共に、バ
イオブロックサイエンティフィックミキサー(Biob
lock 5cientific m1xer)を用い
て混合した。釦の粒子を混合物に加え、そのl見合1勿
の部分をマイラーの125gw(I)厚さの2つのホイ
ルの間のプレス中に置き、50’Cで10分間または室
温で20分間硬化させ、厚さ11111のフィルムを成
形させた。このフィルムから2c1X3cmのストリッ
プを切り取った。このストリップの重量は、約0.68
6gであった。これらを、平均型Ji109Bのサイズ
“0”のゼラチンカプセル中に置いた。
をワーリングブレンダー(WaringBlender
)において混合した。この混合物の23.13部を粒状
化機レオコードシステム(Rheocord syst
em)40中に入れて、2分間混合した。この混合物に
シリコーンIBを加え、粒状化機は、その羽根を190
rpmに操作して25分間、30’Cの混合室で運転
した。シリコーン2八およびグリセロールは、手で混合
し、続いて、湿潤した粉末5.63部と2A4.37部
の比に、グリセロールを加え、湿潤した粉末と共に、バ
イオブロックサイエンティフィックミキサー(Biob
lock 5cientific m1xer)を用い
て混合した。釦の粒子を混合物に加え、そのl見合1勿
の部分をマイラーの125gw(I)厚さの2つのホイ
ルの間のプレス中に置き、50’Cで10分間または室
温で20分間硬化させ、厚さ11111のフィルムを成
形させた。このフィルムから2c1X3cmのストリッ
プを切り取った。このストリップの重量は、約0.68
6gであった。これらを、平均型Ji109Bのサイズ
“0”のゼラチンカプセル中に置いた。
バイオブロックサイエンティフィックミキサーから得ら
れた混合物且つ鉛の粒子を含む部分を、直径7.8zz
、長さ6cmの金型の中ヘシリンジによって注入した。
れた混合物且つ鉛の粒子を含む部分を、直径7.8zz
、長さ6cmの金型の中ヘシリンジによって注入した。
金型中の混合物を50°Cで10分間加熱した。配合物
が、硬化し、冷却してから、各金型を切り、平均重量1
..198gをもつ長さ2exおよび直径7.5tyの
円筒形のエレメントを得た。
が、硬化し、冷却してから、各金型を切り、平均重量1
..198gをもつ長さ2exおよび直径7.5tyの
円筒形のエレメントを得た。
このカプセルと円筒形のエレメントを、交差した実験と
して4匹の犬に経口投与した。名犬を実験の前に24時
間絶食させ、標準的な食餌を501pの水、カプセルま
たはエレメントと共に与えた。
して4匹の犬に経口投与した。名犬を実験の前に24時
間絶食させ、標準的な食餌を501pの水、カプセルま
たはエレメントと共に与えた。
実験の間、犬は、標準的な食餌を毎日および水を任意に
摂取した。投薬の形状の進行をO12,4,8および2
4時間の時間間隔でエックス線走査によって評価した。
摂取した。投薬の形状の進行をO12,4,8および2
4時間の時間間隔でエックス線走査によって評価した。
投与の形状を、両方の投与の形状に関して、すべての犬
に8時間以下で検出した。
に8時間以下で検出した。
このエックス線の像は、エレメントが犬の胃において、
その初期のサイズの2倍に膨張したことを示した。コイ
ル状のストリップに関するかぎりでは、エックス線の像
は、ストリップが2時間後にほどかれ、且つ明確に膨張
することを示した。この投与の形状のエレメントは、犬
においては分解されなかったが、それ自体放出されてい
た。糞便を回収してみると、このエレメントは、膨張の
挙動が生体外でも生体内でもよく似ていることが判った
。
その初期のサイズの2倍に膨張したことを示した。コイ
ル状のストリップに関するかぎりでは、エックス線の像
は、ストリップが2時間後にほどかれ、且つ明確に膨張
することを示した。この投与の形状のエレメントは、犬
においては分解されなかったが、それ自体放出されてい
た。糞便を回収してみると、このエレメントは、膨張の
挙動が生体外でも生体内でもよく似ていることが判った
。
幻E匹亙
膨張可能なエレメントから、薬剤テオフィリンの放出を
試験した。テオフィリンは、すべて胃腸管から一定に吸
収されることを特徴とする。シリコーン]A40部、シ
リコーンIB8部(すなわち、硬化性シリコーン48部
)グリセロール】2部、セルロース材料1を20部およ
びテオフィリン20部によって、実施例の配合物を調製
した。
試験した。テオフィリンは、すべて胃腸管から一定に吸
収されることを特徴とする。シリコーン]A40部、シ
リコーンIB8部(すなわち、硬化性シリコーン48部
)グリセロール】2部、セルロース材料1を20部およ
びテオフィリン20部によって、実施例の配合物を調製
した。
セルロース材料およびテオフィリンをグリセロールとと
もに混合し、続いて硬化性シリコーンの中へ加えた。比
較配合物として、同じ硬化性シリコーン68部、グリセ
ロール12部、テオフィリン20部を含むが、セルロー
ス材料は含まないものを同様の方法で調製した。両方の
組成物を、二つのポリエステルフィルムの間にアルミニ
ウムの金型中でプレスし、100℃で10分間硬化し、
厚さ2.25t+yのマトリックスを得た。lczの円
盤(およそ各220 icg)をマトリックスから打ち
抜き、それらの重量を記録した。uspxxxr標準試
験に従った。1−11.2および45での溶解試験(D
issolution 5tudy)、およびそれ自身
溶解装置をもち、マイクロプロセッサ−の気圧ポンプお
よびフラクションコレクターに連結した全自動ソタツク
ス(SOT八×へ八T6を用いるバ、スケ・ント法によ
り、エレメントからの薬剤の放出を試験した。6つの溶
解の容器を、900t1の溶解媒体で満たした。
もに混合し、続いて硬化性シリコーンの中へ加えた。比
較配合物として、同じ硬化性シリコーン68部、グリセ
ロール12部、テオフィリン20部を含むが、セルロー
ス材料は含まないものを同様の方法で調製した。両方の
組成物を、二つのポリエステルフィルムの間にアルミニ
ウムの金型中でプレスし、100℃で10分間硬化し、
厚さ2.25t+yのマトリックスを得た。lczの円
盤(およそ各220 icg)をマトリックスから打ち
抜き、それらの重量を記録した。uspxxxr標準試
験に従った。1−11.2および45での溶解試験(D
issolution 5tudy)、およびそれ自身
溶解装置をもち、マイクロプロセッサ−の気圧ポンプお
よびフラクションコレクターに連結した全自動ソタツク
ス(SOT八×へ八T6を用いるバ、スケ・ント法によ
り、エレメントからの薬剤の放出を試験した。6つの溶
解の容器を、900t1の溶解媒体で満たした。
それぞれ一つの配合物につき3つの円盤を用い、各バス
ケットに、1つの円盤を入れた。外部で調節する37±
0.1°Cの恒温槽中で150rpmr撹拌を行った。
ケットに、1つの円盤を入れた。外部で調節する37±
0.1°Cの恒温槽中で150rpmr撹拌を行った。
溶解媒体の5m(lの試料を、あらかじめプログラムさ
れた時間間隔で集め、且つ新しい媒体で自動補充した。
れた時間間隔で集め、且つ新しい媒体で自動補充した。
分光光度計ユビコン(IIV ICON)860により
、これらの試料の紫外線スペクトルを記録し、標準曲線
からテオフィリン含量を計算した。それぞれのpHによ
る6つのセルから放出されたテオフィリンの百分率とし
ての累積量の平均値を、第13表および第14表に示し
た。
、これらの試料の紫外線スペクトルを記録し、標準曲線
からテオフィリン含量を計算した。それぞれのpHによ
る6つのセルから放出されたテオフィリンの百分率とし
ての累積量の平均値を、第13表および第14表に示し
た。
pH1,2における時間の関数としてのテオフィリン放
出累積% 時間 実施例配合物 比較配合物o
o、oo o、o。
出累積% 時間 実施例配合物 比較配合物o
o、oo o、o。
O,55,662,06
18,772,42
1,511,542,64
214,142,87
3,18,913,16
423,503,51
528,093,77
632,814,08
737,304,25
842,404,61
1256,305,47
1871,656,64
2482,517,66
第 14 表
pH4,5における時間の関数としてのテオフィリン放
出累積% 時間 実施例配合物 比較配合物o
o、oo o、o。
出累積% 時間 実施例配合物 比較配合物o
o、oo o、o。
O,55,901,99
110,682,54
1,515,402,78
220,153,03
329,943,53
439,343,92
548,224,39
656,114,,72
763,115,06
869,395,40
1288,006,63
1894,668,04
2495,089,37
これらの結果は、三つの重要なポイントを示している:
シリコーンマトリックスからテオフィリンを実質上放出
させるためには、セルロース材料の存在が必須である。
させるためには、セルロース材料の存在が必須である。
親水性ポリマーが存在しなければ、24時間後の最大の
薬剤放出は、各pHで10%よりも少ないものとなる。
薬剤放出は、各pHで10%よりも少ないものとなる。
pH4,5とpH1,2における放出の値で対比される
ように、膨張が非常に僅かであるとき、テオフィリンの
放出は非常に制限される。
ように、膨張が非常に僅かであるとき、テオフィリンの
放出は非常に制限される。
ゼロオーダーの放出は、セルロース材料を使用したとき
達成される。このことは、薬剤放出%=f(時間)の回
帰直線により確かめられ、以下の相関係数の結果を得た
。
達成される。このことは、薬剤放出%=f(時間)の回
帰直線により確かめられ、以下の相関係数の結果を得た
。
相関係数r:
p)11.2で、0.5〜8時間の間(I0点)、r
=0.9990 pH4,5で、0〜6時間の間(9点)、r = 0.
9987 pH4,5で、0〜8時間の間(I1点)、r = 0
.9953 pH4,5で、0〜12時間の間(I2点)、r =
0.9740 溶解に使用される条件において、薬剤のない円盤につい
て膨張試験を行った。同様の硬化性シリコーン60部、
グリセロール15部およびセルロース材料25部で、直
径1czの円盤を製造した。
=0.9990 pH4,5で、0〜6時間の間(9点)、r = 0.
9987 pH4,5で、0〜8時間の間(I1点)、r = 0
.9953 pH4,5で、0〜12時間の間(I2点)、r =
0.9740 溶解に使用される条件において、薬剤のない円盤につい
て膨張試験を行った。同様の硬化性シリコーン60部、
グリセロール15部およびセルロース材料25部で、直
径1czの円盤を製造した。
溶解装置を使用し、一つの円盤を37℃で各バスケット
中に入れた。両方のpHについての膨張を、一定の間隔
の重量により記録しな。第15表は、pH1,2および
pH4,5でのテオフィリンの放出(第13表および第
14表による〉の%に対応する値とともに、重i膨張比
(Ws/Wd)を示すものである。
中に入れた。両方のpHについての膨張を、一定の間隔
の重量により記録しな。第15表は、pH1,2および
pH4,5でのテオフィリンの放出(第13表および第
14表による〉の%に対応する値とともに、重i膨張比
(Ws/Wd)を示すものである。
それぞれの溶解の条件における結果は、前述の実施例の
膨張試験において得られた結果と一致するものであった
。このように、セルロース材料を含まない配合物により
製造した円盤を使用すると、膨張は、非常に低く、且つ
p[(に依存しない(24時間後、pH1,2でWs/
Wd=1.5 、p)14゜5でWs/Wd=1.7)
。セルロース材料を含む配合物により製造した円盤であ
れば、高い膨張の程度がpH4,5でのみ得られたく2
4時間後、pl−11,2でWs/Wd= 1.9.p
)14.5でWs/Wd=5.1)。第15表より、少
なくとも、薬剤放出%とポリマーの膨張との間の実質上
の直線関係が、とくにp)l=4.5で正確であること
が判る。
膨張試験において得られた結果と一致するものであった
。このように、セルロース材料を含まない配合物により
製造した円盤を使用すると、膨張は、非常に低く、且つ
p[(に依存しない(24時間後、pH1,2でWs/
Wd=1.5 、p)14゜5でWs/Wd=1.7)
。セルロース材料を含む配合物により製造した円盤であ
れば、高い膨張の程度がpH4,5でのみ得られたく2
4時間後、pl−11,2でWs/Wd= 1.9.p
)14.5でWs/Wd=5.1)。第15表より、少
なくとも、薬剤放出%とポリマーの膨張との間の実質上
の直線関係が、とくにp)l=4.5で正確であること
が判る。
え立■ユ
シリコーン2A37.5部およびシリコーン2B25部
、ソルビトール9部、グリセロール1つ、5部および薬
剤テトラサイクリン塩酸塩9部を含有する配合物を調製
した。この組成物を、室温で成形してマトリックスを成
形した。このマトリックスは、961.3zyの重量が
あり、0.66czの平均の厚さおよび約5.2cm”
の表面積を有していた。このシリコーン組成物からの薬
剤の放出は、実施例8で示した溶解試験に従って試験し
た。一つのマトリックスを溶解装置の各バスケラ)・中
に入れた。37±0.1℃に外部で調節する恒温槽で1
50 rpmの撹拌を行った。試料の511を、あらか
じめプログラムされた時間間隔で集め、また新しい媒体
を自動補充した。分光光度計ユビコン860により、紫
外線スペクトルを記録し、標準曲線からテトラサイクリ
ン塩酸塩含量を計算した。6つのセルから放出されたテ
トラサイクリン塩酸塩の百分率としての累積量の平均値
を第16表に示した。
、ソルビトール9部、グリセロール1つ、5部および薬
剤テトラサイクリン塩酸塩9部を含有する配合物を調製
した。この組成物を、室温で成形してマトリックスを成
形した。このマトリックスは、961.3zyの重量が
あり、0.66czの平均の厚さおよび約5.2cm”
の表面積を有していた。このシリコーン組成物からの薬
剤の放出は、実施例8で示した溶解試験に従って試験し
た。一つのマトリックスを溶解装置の各バスケラ)・中
に入れた。37±0.1℃に外部で調節する恒温槽で1
50 rpmの撹拌を行った。試料の511を、あらか
じめプログラムされた時間間隔で集め、また新しい媒体
を自動補充した。分光光度計ユビコン860により、紫
外線スペクトルを記録し、標準曲線からテトラサイクリ
ン塩酸塩含量を計算した。6つのセルから放出されたテ
トラサイクリン塩酸塩の百分率としての累積量の平均値
を第16表に示した。
平均値%
1.30
70
2.36
2.85
24
3.56
6 3.9712
5.8018
7.6824
9.6236
14.844818.57 60 22.9872
27.0184
30.5296
34.46108
38.57120
41.95132
46.02144
48.88156 52
.38168 55.3
3180 58.511
92 60.44204
67.59216
68.64228
69.56240
70.20これらの結果は、溶解の
間、1時間あたり約0.317?≦のテトラサイクリン
塩酸塩が放出され、1日あたりでは、7.6%が放出さ
れたことを示している。この放出は、実質上一定の速度
で、全試験の間中にわたり起こった。放出する割合は、
8.5日後にプラトーに達し、薬剤の70.2%は、9
日目で放出された。この溶解試験の終わりで、マトリッ
クスの平均表面積は、8 、7 cm”であり、すなわ
ち、最初の表面積の1.7倍であった。
5.8018
7.6824
9.6236
14.844818.57 60 22.9872
27.0184
30.5296
34.46108
38.57120
41.95132
46.02144
48.88156 52
.38168 55.3
3180 58.511
92 60.44204
67.59216
68.64228
69.56240
70.20これらの結果は、溶解の
間、1時間あたり約0.317?≦のテトラサイクリン
塩酸塩が放出され、1日あたりでは、7.6%が放出さ
れたことを示している。この放出は、実質上一定の速度
で、全試験の間中にわたり起こった。放出する割合は、
8.5日後にプラトーに達し、薬剤の70.2%は、9
日目で放出された。この溶解試験の終わりで、マトリッ
クスの平均表面積は、8 、7 cm”であり、すなわ
ち、最初の表面積の1.7倍であった。
又Uユ
シリコーン2人15部、シリコーン2B3部、グリセロ
ール465部、セルロース材料1を7.5部およびアス
ピリン70部により、第1の配合物を調製した。シリコ
ーン2A21.26部、シリコーン2B4.24部およ
びグリセロール4.5部により第2の配合物を調製した
。この二つの配合物を、粒状化機レオコード40を用い
て粒状化した。この機械をセットし、羽根を20 Or
pmで操作して配合物を粒状化した。温度を、約22℃
〜45℃に上昇させた。200〜1000μlの範囲の
実質上一定のサイズの硬化した粒子を、10分間以内で
成形させた。400〜630μlの範囲の粒子を篩分け
により分離し、これらの粒子を実施例8に示す溶解試験
にかけた。この試験では、粒子をpH4,5の媒体中に
入れ、100 rpmで撹拌を行い、槽を37℃に維持
した1両方の配合物のエレメントは、アスピリンを放出
し、および両方とも最初の1時間に約40%のアスピリ
ンを放出した。続いて、セルロース材料を含まない配合
物は、徐々に減少させる速度で薬剤を放出し続けた。こ
の薬剤の60%は、8時間以内に放出され、アスピリン
の74%は、24時間以内に放出された。セルロース材
料1を含む配合物は、高い割合で薬剤を放出し続け、ア
スピリンの85%は、最初の5時間で放出され、92%
は最初の8時間で放出された。
ール465部、セルロース材料1を7.5部およびアス
ピリン70部により、第1の配合物を調製した。シリコ
ーン2A21.26部、シリコーン2B4.24部およ
びグリセロール4.5部により第2の配合物を調製した
。この二つの配合物を、粒状化機レオコード40を用い
て粒状化した。この機械をセットし、羽根を20 Or
pmで操作して配合物を粒状化した。温度を、約22℃
〜45℃に上昇させた。200〜1000μlの範囲の
実質上一定のサイズの硬化した粒子を、10分間以内で
成形させた。400〜630μlの範囲の粒子を篩分け
により分離し、これらの粒子を実施例8に示す溶解試験
にかけた。この試験では、粒子をpH4,5の媒体中に
入れ、100 rpmで撹拌を行い、槽を37℃に維持
した1両方の配合物のエレメントは、アスピリンを放出
し、および両方とも最初の1時間に約40%のアスピリ
ンを放出した。続いて、セルロース材料を含まない配合
物は、徐々に減少させる速度で薬剤を放出し続けた。こ
の薬剤の60%は、8時間以内に放出され、アスピリン
の74%は、24時間以内に放出された。セルロース材
料1を含む配合物は、高い割合で薬剤を放出し続け、ア
スピリンの85%は、最初の5時間で放出され、92%
は最初の8時間で放出された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、エレメントが水性媒体中にあるとき、エレメントか
ら放出可能な薬剤(A)と、親水性の成分、弾性シリコ
ーンポリマーおよび調節成分からなるビヒクル(B)と
を含有してなることを特徴とする徐放性エレメント。 2、親水性成分が、プロピレングリコール、液体ポリエ
チレングリコールおよびグリセロールからなる群から選
択され、且つビヒクルの10重量%〜30重量%の範囲
にあることをさらに特徴とする、請求項1に記載のエレ
メント。 3、シリコーンポリマーが、アルキル水素シロキサン単
位をもつポリシロキサンと、それと反応するための不飽
和基をもつポリシロキサンとの間の白金またはロジウム
で触媒されるハイドロシリレーション反応の製造物であ
ることをさらに特徴とする、請求項1または2に記載の
エレメント。 4、調節成分が、1分子あたり2つまたはそれ以上のハ
イドロキシル基をもつ有機物( I )、または水性媒体
中で膨潤する親水性ポリマー(II)であることをさらに
特徴とする、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の
エレメント。 5、有機物( I )が、分子量1500を越えるポリエ
チレングリコール、ソルビトール、マニトールおよびラ
クトースからなる群から選択され、且つビヒクルの5重
量%〜25重量%の範囲にあることをさらに特徴とする
、請求項4に記載のエレメント。 6、親水性ポリマー(II)が、架橋したまたは架橋しな
いヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースおよびソジウムカルボキシメチルセルロースか
らなる群から選択され、且つビヒクルの10重量%〜4
5重量%の範囲にあることをさらに特徴とする、請求項
4に記載のエレメント。 7、ビヒクルが、pH1〜4の水性媒体において、親水
性ポリマー(II)を膨潤させるために有効な緩衝塩の3
0重量%までを含有してなることをさらに特徴とする、
請求項6に記載のエレメント。 8、ビヒクルが、エレメントの生体に接着する特性の一
因となる有機材料を含有してなることをさらに特徴とす
る、請求項1ないし7のいずれか1項に記載のエレメン
ト。 9、エレメントが、人間または動物の身体に投与するた
めに、粒子、マイクロカプセル、フィルム、ロッド、リ
ング、パッド、パッチまたはマトリックスの形状である
ことをさらに特徴とする、請求項1ないし8のいずれか
1項に記載のエレメント。 10、薬剤(A)が治療または診断の薬剤であり、且つ
抗生物質、消毒薬、炎症抑制薬、カーディオバスクラー
(cardiovasukular)、アンチハイドロ
ジエン(antihydrogen)、気管支拡張薬、
鎮痛薬、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、α−1遮断薬、
β−遮断薬、ACEインヒビター、利尿薬、凝集防止剤
、鎮静薬、精神安定薬、鎮痙および抗凝固薬剤、ビタミ
ン類、胃および十二指腸潰瘍を治療する薬剤、タンパク
質分解酵素、ヒーリングファクター(healing
factor)およびペプチドから選択されることを特
徴として、治療または診断する方法として用いられる、
請求項1ないし9のいずれか1項に記載のエレメント。 11、薬剤(A)を0.5〜95重量部、且つビヒクル
(B)を99.50〜5重量部の割合で成分(A)およ
び(B)を含有してなり、ビヒクル(B)は、親水性成
分を10〜35重量%、シリコーンポリマーを10〜6
0重量%および架橋したまたはしないヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはソジ
ウムカルボキシメチルセルロースおよびそれらの混合物
から選択される調節成分を10〜40重量%を含む経口
投与に適切な形状である、請求項1に記載のエレメント
。 12、薬剤(A)を50重量部まで含有する、請求項1
1に記載のエレメント。 13、薬剤(A)を0.5〜80重量部、且つビヒクル
(B)を99.5〜40重量部の割合で成分(A)およ
び(B)を含有してなり、ビヒクル(B)は、親水性成
分の10〜40重量%、シリコーンポリマーの40〜8
0重量%および1500を越える分子量のポリエチレン
グリコール、ソルビトール、マニトール、ラクトースお
よびそれらの混合物から選択される調節成分の10〜4
0重量%を含む身体の腔への投与に適切な形状である、
請求項1に記載のエレメント。 14、薬剤(A)を40〜60重量部含有する、請求項
13に記載のエレメント。 15、薬剤(A)ならびに親水性成分、調節成分および
アルキル水素シロキサン単位をもつポリシロキサンおよ
びそれに反応するための不飽和基をもつポリシロキサン
からなる白金またはロジウムで触媒される硬化可能なシ
リコーン組成物からなるビヒクル(B)を提供するため
の硬化可能な配合物とを混合し、その混合物をシリコー
ン組成物が硬化するときコーティング、粒状化、成形、
押出あるいは造形することからなる、請求項1ないし1
4のいずれか1項に記載したエレメントの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8913818A FR2653337B1 (fr) | 1989-10-23 | 1989-10-23 | Element a liberation prolongee et procede pour le fabriquer. |
FR8913818 | 1989-10-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03167116A true JPH03167116A (ja) | 1991-07-19 |
Family
ID=9386646
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2285678A Pending JPH03167116A (ja) | 1989-10-23 | 1990-10-23 | 徐放性エレメントおよびその製造方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0425154B1 (ja) |
JP (1) | JPH03167116A (ja) |
KR (1) | KR910007518A (ja) |
AU (1) | AU639947B2 (ja) |
BR (1) | BR9005223A (ja) |
CA (1) | CA2027865A1 (ja) |
DE (1) | DE69003347T2 (ja) |
DK (1) | DK0425154T3 (ja) |
ES (1) | ES2044451T3 (ja) |
FI (1) | FI905195A0 (ja) |
FR (1) | FR2653337B1 (ja) |
HU (1) | HUT69395A (ja) |
IE (1) | IE66826B1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013523879A (ja) * | 2010-04-14 | 2013-06-17 | メンリッケ・ヘルス・ケア・アーベー | 抗菌性ゲル |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5721365A (en) * | 1989-09-15 | 1998-02-24 | Us Health | N-substituted piperazine NONOates |
US5208233A (en) * | 1989-09-15 | 1993-05-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof |
FR2677253A1 (fr) * | 1991-06-07 | 1992-12-11 | Union Metropolitaine Pharmaceu | Composition therapeutique utile vis-a-vis des maladies inflammatoires du systeme gastro-intestinal. |
WO1993007114A1 (en) * | 1991-09-24 | 1993-04-15 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs |
US5405919A (en) * | 1992-08-24 | 1995-04-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders |
US5910316A (en) | 1992-08-24 | 1999-06-08 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency |
US6200558B1 (en) | 1993-09-14 | 2001-03-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same |
US5691423A (en) * | 1992-08-24 | 1997-11-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Polysaccharide-bound nitric oxide-nucleophile adducts |
US5525357A (en) * | 1992-08-24 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same |
US5714511A (en) * | 1995-07-31 | 1998-02-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Selective prevention of organ injury in sepsis and shock using selection release of nitric oxide in vulnerable organs |
FR2752380B1 (fr) * | 1996-08-14 | 1998-10-30 | Dow Corning Sa | Procede de fabrication d'un dispositif a liberation controlee |
US6261594B1 (en) | 1998-11-25 | 2001-07-17 | The University Of Akron | Chitosan-based nitric oxide donor compositions |
US6432448B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
US6500462B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
TR200300731T2 (tr) | 2000-11-28 | 2004-08-23 | Fmc Corporation | Yenebilir PGA kaplama bileşimi |
KR100477364B1 (ko) * | 2002-07-03 | 2005-03-22 | 주식회사 메디켐스 | 신규한 헬리코박터 파이로리 균 진단용 13c-요소 캅셀 제제 |
PA8578501A1 (es) | 2002-07-25 | 2005-02-04 | Pharmacia Corp | Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol |
PT1781260E (pt) | 2004-08-13 | 2010-12-20 | Boehringer Ingelheim Int | Formulação em comprimido de libertação prolongada contendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um método para a preparação do mesmo e sua utilização |
CA2576386A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof |
EP1745775B1 (en) * | 2005-07-19 | 2008-05-28 | Ethypharm | Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof. |
WO2007086078A2 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-02 | Panacea Biotec Ltd. | Novel pharmaceutical compositions and process of preparation thereof |
GB0909680D0 (en) | 2009-06-05 | 2009-07-22 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
US9901540B2 (en) | 2010-05-10 | 2018-02-27 | Euro-Celtique S.A. | Combination of active loaded granules with additional actives |
BR112012028773A2 (pt) | 2010-05-10 | 2016-07-19 | Euro Celtique Sa | composições farmacêuticas compreendendo hidromorfona e naloxona |
CN103002882B (zh) | 2010-05-10 | 2016-03-02 | 欧洲凯尔特公司 | 不含活性剂之颗粒及包含其之片剂的制备 |
GB201020895D0 (en) | 2010-12-09 | 2011-01-26 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
JP6232135B2 (ja) | 2013-11-13 | 2017-11-15 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | 疼痛およびオピオイドによる腸機能障害症候群の治療のためのヒドロモルホンおよびナロキソン |
KR101599126B1 (ko) | 2014-04-01 | 2016-03-14 | 주식회사 명성 | 스크루식 뚜껑 성형장치 |
PL4037666T3 (pl) | 2020-12-08 | 2024-08-19 | Ruminant Biotech Corp Limited | Ulepszenia w urządzeniach i sposobach dostarczania substancji zwierzętom |
WO2023148316A1 (en) * | 2022-02-03 | 2023-08-10 | Basf Se | Magnesium diacetate x 4h 2o and/or magnesium dichloride x 6h 2o and/or magnesium sulfate x 7h 2o and/or disodium sulfate x 10 h 2o and/or sodium thiosulfate x 5h 2o and/or na 3po 4 x 12 h 2o and/or na 2hpo 4 x 12h 2o/7h 2o and/or sodium acetate x 3h 2o as granulating aid |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE791632A (fr) * | 1971-11-20 | 1973-05-21 | Schering Ag | Supports a base de caoutchouc siliconique pour agents medicamenteux |
US3991750A (en) * | 1975-04-28 | 1976-11-16 | Syntex Corporation | Dromostanolone propionate implant pellet useful for producing weight gains in animals and suppressing estrus in female animals |
SE8203953D0 (sv) * | 1982-06-24 | 1982-06-24 | Astra Laekemedel Ab | Pharmaceutical mixture |
CA1331338C (en) * | 1987-02-03 | 1994-08-09 | Dow Corning Corporation | Aqueous film-forming compositions for controlling the release of active agents and process of making same |
FR2610827B1 (fr) * | 1987-02-18 | 1991-09-13 | Pf Medicament | Comprime de dihydroergotamine (d.h.e.) du type a matrice hydrophile et son procede de fabrication |
GB8704755D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Dow Corning Ltd | Pharmaceutical delivery device |
-
1989
- 1989-10-23 FR FR8913818A patent/FR2653337B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-16 ES ES90311278T patent/ES2044451T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-16 DK DK90311278.7T patent/DK0425154T3/da active
- 1990-10-16 DE DE90311278T patent/DE69003347T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-16 EP EP90311278A patent/EP0425154B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-17 CA CA002027865A patent/CA2027865A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-17 BR BR909005223A patent/BR9005223A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-10-20 HU HU906525A patent/HUT69395A/hu unknown
- 1990-10-22 IE IE377790A patent/IE66826B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-22 FI FI905195A patent/FI905195A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-10-22 AU AU64863/90A patent/AU639947B2/en not_active Ceased
- 1990-10-22 KR KR1019900016857A patent/KR910007518A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-10-23 JP JP2285678A patent/JPH03167116A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013523879A (ja) * | 2010-04-14 | 2013-06-17 | メンリッケ・ヘルス・ケア・アーベー | 抗菌性ゲル |
US9492549B2 (en) | 2010-04-14 | 2016-11-15 | Mölnlycke Health Care Ab | Antimicrobial gels |
US10111959B2 (en) | 2010-04-14 | 2018-10-30 | Mölnlycke Health Care Ab | Antimicrobial gels |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU6486390A (en) | 1991-04-26 |
EP0425154B1 (en) | 1993-09-15 |
BR9005223A (pt) | 1991-09-17 |
FR2653337A1 (fr) | 1991-04-26 |
IE903777A1 (en) | 1991-04-24 |
AU639947B2 (en) | 1993-08-12 |
DK0425154T3 (da) | 1993-11-01 |
HUT69395A (en) | 1995-09-28 |
IE66826B1 (en) | 1996-02-07 |
DE69003347D1 (de) | 1993-10-21 |
EP0425154A1 (en) | 1991-05-02 |
CA2027865A1 (en) | 1991-04-24 |
FI905195A0 (fi) | 1990-10-22 |
KR910007518A (ko) | 1991-05-30 |
HU906525D0 (en) | 1991-04-29 |
FR2653337B1 (fr) | 1992-02-07 |
ES2044451T3 (es) | 1994-01-01 |
DE69003347T2 (de) | 1994-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH03167116A (ja) | 徐放性エレメントおよびその製造方法 | |
EP0465744B1 (en) | Formulations for sustained release dressings and their use | |
US4012497A (en) | Drug excipient of silicone rubber | |
Graham et al. | Hydrogels for controlled drug delivery | |
US4230686A (en) | Drug excipient of silicone rubber | |
US20230416489A1 (en) | Polymer compositions | |
US4798725A (en) | Sustained release capsule | |
US4814178A (en) | Floating sustained release therapeutic compositions | |
Shinde et al. | Gastro retentive drug delivery system: A review | |
Sudhi et al. | Floating oral in-situ gelling system: A review | |
Chavda et al. | A newer formulation approach: Superporous hydrogel composite-based bioadhesive drug-delivery system | |
Fursul et al. | Sustained delivery of propranolol by using multiparticulate gastroretentive drug delivery system | |
WO2023158377A2 (en) | Ultra-long floating hydrogel raft for prolonged gastric retention & applications requiring buoyancy with controlled-release | |
JP2003221338A (ja) | 子宮腺筋症治療製剤 | |
Gangadharappa et al. | APTI ijper | |
PL90082B1 (ja) |