HUT69395A - Process for production of preparation with sustained release - Google Patents
Process for production of preparation with sustained release Download PDFInfo
- Publication number
- HUT69395A HUT69395A HU906525A HU652590A HUT69395A HU T69395 A HUT69395 A HU T69395A HU 906525 A HU906525 A HU 906525A HU 652590 A HU652590 A HU 652590A HU T69395 A HUT69395 A HU T69395A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- silicon
- active ingredient
- release
- carrier
- component
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/2036—Silicones; Polysiloxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás hatóanyag fenntartott kibocsátását biztosító formált alak előállítására.
A találmány szerint úgy járnak el, hogy egy /A/ hatóanyagot, amely a formált alakból képes kiszabadulni, és egy /B/ hordozóanyagot elegyítenek vizes közegben, ahol a /B/ hordozóanyag hidrofil komponenst, mint például propilén-glikolt, folyékony pilietilén-glikolokat, vagy glicerint, szilícium alapú polimert és módosító komponenst, mint például polihidroxiszerves vegyületet, vagy vizes közegben duzzadó hidrofil polimer, például cellulóz típusú anyagot tartalmaz.
A találmány szerinti formált alak alkalmas terápiás és diagnosztikai szerek szabályozott kibocsátásának biztosítására. A szabályozott kibocsátáson kívül a formált alak dizzadása, adhéziója és flotabilitása biztosítja a megnövelt tartózkodási időt a gyomorban, vastagbélben, vagy nyálkahártyában a kezelt személyekben. A találmány szerinti formált alak gyógyszerészeiben alkalmazható.
52.681/ΖΕ
ΒΟΛΤ
1061 3«;
Γ,
S.B.G. & Κ.
LZ! ÜGYVÉDI ϊτΌΑ ζ ' LÍZ U. 10.
—70Ν. 1Χ-ο.'33
Tététel, példány a
ΑΟ ( 9 í 2 y
Eljárás hatóanyag )fenntar-tett- kibocsátását biztosító < 'ÍZ.C< í > Ό k.
f-ormólt
-alak előállítására
S.A.
□0W CORNING FRANCÉ, Valbonne,
FRANCIAORSZÁG
Feltalálók : VLouis Michelf lacques )A^dischf, álók : i
Alain (Etienn
Valbonne,
Grasse,
FRANCIAORSZÁG
Bemard Franc is |Gr--isoni|,
El Toro,
California, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1990. 10. 20.
Elsőbbsége: 1989. 10. 23. (89 13818)
FRANCIAORSZÁG
A találmány tárgya eljárás formált alak előállítására, amely hatóanyag fenntartott kibocsátását teszi lehetővé.
Számos javaslatot dolgoztak ki formált alakra, amely hatóanyag fenntartott kibocsátásával rendelkezik különösen például gyógyszerészeti és/vagy diagnosztikai anyagok esetében emberi, vagy állati test számára. A korábbi eljárásokban például bőrön keresztüli kötést, a testbe beültetett készítményt, testüregszövethez rögzített kötözést és előre elkészített, orális adagolásra szánt hatóanyagot tartalmazó készítményt dolgoztak ki.
A terápiás és diagnosztikai szerek emberi, vagy állati testbe szabályozott módon való bejuttatására beültetett készítményeknél ismert, bizonyos szilícium alapú anyagok alkalmazása hordozó-, vagy gátló anyagként, amelyeken keresztül a lipofil hatóanyag szabályozott sebességgel tud a testbe diffundálni. Az erre a célra alkalmazott szilícium alapú aoyagok általában a szervezet folyadékaival szemben inertek és így igen elfogadhatóak a szervezetbeni alkalmazásra. Azonban a szilícium alapú anyagokon keresztül a hatóanyagok vagy terápiás szerek kibocsátása általában túl lassú (a szilícium mátrix diffúziós jellemzőinek következtében és általában elsőrendűnek tekintett, azaz a diffúziós sebesség az idő négyzetgyökével arányos. Ez előnyös olyan terápiás szerek és más hatóanyagok szabályozott
- 3 kibocsátása esetében, amelyeket a testbe vi szonylag hosszú ideig és viszonylag kis sebességgel kell bejuttatni. Azonban előnyös lenne, ha a terápiás és más szerek széles körét a testbe viszonylag nagy sebességgel, több mg- lg/nap mennyiségben tudnánk bejuttatni egy, vagy több napon, vagy akár heteken keresztül, legalább körül belül konstans sebesség fenntartásával az eltelt időtől függetlenül, éti a nulla rendű kibocsátási sebességnek felelne meg.
Erre a célra az eddig alkalmazott szilícium alapú anyagok nem alkalmasak, mivel lipofil anyagokat kell alkalmazni, amelyek diffúziója a szilíciumos anyagon keresztül igen lírai· tált.
Hatóanyagok embernek, vagy állatnak való hosszasan fenntartott utón való adagolása oly módon, hogy az a gyomor-bél traktusban elhelyezett hordozóból szabadul fel az emberben vagy az állatban; már hosszú ideje a kutatások tárgya. Általában elismert, hogy a hatóanyag gyomorbani tartózkodási ideje nagyban változhat az egyéntől, illetve a fogyasztott tápláléktól függően és nem jósolható meg, A gyomor természetes működése során minden második órá bán üríti ki a benne található anyagot. Az olyan ható anyagok esetében, amelyek a vékonybélben is hatásosak;
a hatóanyag teljes felszabadulásának ideje 4 órára növekszik, ezután a hatóanyag a vastagbélbe jut, ahol a pH
- 4 viszonyok, élesen eltérőek. Ennek megfelelően előnyös lenne olyan formált alak kidolgozása, amely hosszan fenntartott szabályozott hatóanyag kibocsátást biztosítana a gyomorban több órán keresztül attól függetlenül, hogy a gyomor fiziológiai körülményei milyenek; valamint amely késlel tetné a hatóanyag formált alak gyomorbóli kilökését és igy a nem felhasznált hatóanyag kijutását hosszú időtartamon keresztül. Számos megoldást kidolgoztak, de jelenleg nincs tudomásunk általánosan alkalmazható^ kereskedelmileg ki elégitő megoldásról olyan anyagok esetében, amelyek csak kissé oldhatók savas pH mellett, vagy amelyek csak akkor abszorbeálódnak, amikor a környezet pH értéke nagyobb, mint 5.
Javasolták, hogy embert,, illetve állati adagolás céljára állítsanak elő tabletta formált alakot kapszulák, vagy bevont gyógyszerrészecskék megfelelő mennyiségének és hordozóanyagnak összepréselésével úgy, hogy az aktív hatóanyag kívánt dózisának megfelelő adagolása lehetővé váljon., Azonban számos kapszula készítésben alkalmazott filmképző anyag és a bevont részecskék készítésében alkalmazott bevonó film rideg és nem tudja elviselni a tablet takészités során alkalmazott préselési nyomást, így a kapszulákból és bevont részecskékből képzett tabletták, qmelyek előállításának célja a hosszan fenntartott kibo csátás elérése, kevésbé jó kibocsátást eredményezhetnek, amiatt, hogy a tablettákban legalább részben megrongált kapszulák, vagy részecskék lesznek jelen.
A találmány tárgya eljárás vizes közegben hatóanyag szabályozott kibocsátásához alkalmazható javított, hosszas kibocsátást biztositó formált alakban alkalmazható alkotó elemek, amely formált alak különösen terápiás és diagnosztikai hatóanyagok esetében alkalmazható.
A találmány tárgya továbbá javított formált forma terápiás és diagnosztikai hatóanyagok fenntartott kibocsátására vizes közegben különösen olyan vizes közegben, amelyet a gyomorban, vagy a gyomor-bélrendszerben találhatunk emberben, vagy állatokban.
A találmány tárgya formált alak terápiás és diagnosztikai hatóanyag fenntartott kibocsátására emberi, vagy állati test olyan területén, ahol nincs jelen nagy mennyiségű vizes közeg, mint például testüregekben, vagy nyálkahártyában.
A találmány tárgya javított fenntartott kibocsátást biztositó alkotó elemek, amelyek részecske formát kép eznek és amelyek alkalmasak a gyomorban való szuszpendálásra, vagy részecske, vagy más formát képeznek, amely alkalmas az emberi, vagy állati testbe beültetett, vagy testüregbe beültetett készítményként való alkalmazásra.
Azt találtuk, hogy egy szilícium alapú polimerből, egy hidrofil komponensből és egy módosító komponensből álló hordozóanyag javított lehetőséget biztosit a testben hatóanyagok szabályozott kibocsátására.
A találmány tárgya fenntartott kibocsátású fór máit alak azzal jellemezve, hogy hatóanyagot /A/ tartalmaz, amely képes a formált alakból kijutni, amennyiben az vizes közegben van és hordozóanyagot /B/ tartalmaz, amely hidro fii komponensből, rugalmas szili.um alapú polimerből és módosító komponensből áll,
A fenntartott kibocsátású találmány szerinti formált alakok azzal jellemezhetők, hogy egy hatóanyagot /A/ tar tábláznák, amely képes a formált alakból kijutni, amennyi ben az vizes közegben található. A találmány szerinti formált alakok különösen alkalmasak olyan hatóanyagok /A/ számára, amelyek nem oldhatóak, vagy nem képesek megfelelően diffundálni szilícium alapú anyagon keresztül^ azaz hidrofilek. A találmány szerinti formált alak alkalmazható számos anyag hossas kibocsátásának szabályozására, mint például parfümök, rovarirtók, baktériumok, élesztők, és kikészitési segédanyagok esetében és igy számos ipari és kereskedelmi területen alkalmazható, különösen előnyösen alkalmazható terápiás és diagnosztikai szerek, valamint tápanyagok ese• · ·
- 7 tében élő szervezetekben, mint például emlősökben, halakban és sejtkulturákban, A leírásban emberi, vagy állati testben alkalmazható fenntartott kibocsátású formált alakokat írunk le terápiás és diagnosztikai hatóanyagok számára, ahol a hatóanyag terápiás szer és a vizes közeg a testben normálisan jelenlevő biológiai folyadék, amelynek pH értéke körülbelül 1 és 7 közötti, lehet, és amely más ionos és egyéb anyagokat tartalmazhat, és ezt példaként adjuk meg a találmány szerinti formált alak emberi, vagy állati testben való alkalmazására.
A találmány szerinti formált alakok alkalmasak a terápiás vagy diagnosztikai hatóanyagok emberi, vagy állati testbe való bejuttatására és megfelelő formájuak a testbe való adagoláshoz. A gyomor-bélrendszerbe való adagolás céljára a formált alak lehet kapszula, vagy tabletta, vagy más orális adagolásra alkalmas három dimenziós forma, vagy lehet finom szemcseméretü részecske, vagy mikrokap szula forma, amely tablettába, vagy kapszulákba foglalt lehet, például a gyógyszerészeti gyakorlatban orális ada golásra alkalmazott tipusu és méretű zselatin kapszulákba foglalt. Külső alkalmazás céljára*például transzdermális alkalmazásra, vagy mesterséges, vagy természetes testüreghez való illesztés céljára, amely lehet szem, szájüreg, orrüreg, fül, vaginális, vagy rektális üreg, a formált alak lehet előre elkészített párna, kötés, fonal, film, szalag, gyűrű, vagy mátrix forma, vagy lehet finoman osztott részecske, vagy mikrokapszula forma. A találmány szerinti formált alakok alakját például sajtolás, extrudálás, labdacskészités, vagy granulálás, vagy más szokásos eljárás segítségével alakíthatjuk ki. A formált alakot fröccsöntéssel, mintába való öntéssel, vagy ext » rudálással és ezt követő alakítással és megfelelő alakra vágással- hőre lágyuló vagy térhálósítható formált ala kot használva - alakíthatjuk ki. A részecske formát-például 1 mm, vagy kisebb méretű formát-nedves granulálás sál vagy drazsirozóban végzett granulálással állíthatjuk elő, ahol a hordozóanyag komponenseit kések között pépe sitjiik, továbbá a kevert formálási anyag fluidágyba való betáplálásával, amint a formált alak kiválik, vagy térhálósodik, vagy emulziós polimerizálási eljárással állít hatjuk elő. Hogy a részecske kialakítást a granulálás során megkönnyítsük^ a formálási keverékbe , amelyből a ré szecskéket képezzük, illékony, vagy nem illékony feldolgozási segédanyagot, például szilícium alapú folyadékot például trimetil-szilil-végcsoporttal lezárt polidimetil-sziloxánt, vagy valamely szerves folyadékot adhatunk. Illékony feldolgozási segédanyagok alkalmazása előnyös. A részecskék alkalmasak kapszula, tabletta, vagy más dózisforma, például szuszpenzió, kenőcs, vagy kúp előállitására, amelyet szó ··
- 9 kásos eljárásokkal végezhetünk. A formált alak jellemzői széles határon belül szabályozhatók az alkotó elemek és a feldolgozási eljárás megválasztásával.
A találmány szerinti formált alak hordozóanyagában a szilícium alapú polimer kötőmátrix szerepet tölt be és alkalmazott aránya kisebb, vagy nagyobb lehet aszerint, hogy milyen mértékű mátrix jelenlétét kívánjuk meg az alkalmazás céljától függően. Amennyiben a formált alakot bevonással, vagy granulálással állítjuk elő, általában nem lehetséges a komponensek között egy bevonási, vagy granulálási lépésben körülbelül'25 %-nál több' folyadék alkalmazása. Azokban az esetekben, amelyekben sajtolásos formálást alkalmazunk, amelyben a szilárd alkotórészek az öntés előtt folyékony alkotórészekben diszpergáltak, na gyobb arányban alkalmazhatjuk a szilícium alapú részt. A labdacs, por, vagy hasonló finoman elosztott formák esetében, amelyeket ezután préseléssel tablettákká alakítunk, a mátrix megfelelően elasztomer legyen ahhoz, hogy megőrizze a finoman elosztott forma épségét szétpattanás nélkül.. Más formák esetében viszont fontos, hogy a mátrix megőrizze a formált alak alakját, megint más esetekben a mátrixnak valóban rugalmas jellemzőjünek kell lenni. Olyan formált alak esetében, amely a hatóanyag gyomor-bél traktusban való kibo csátására készül, a szilikon polimer csak kis menyiségben^ például 5-50 tömeg% mennyiségben lehet jelen a hordozóanyagban, A testüregbe illesztett, vagy beültetett formált ala kok esetében több szilikon polimert, például Ao-95tömeg% mennyiséget alkalmazunk a hordozóanyagban abból a célból, hogy biztosítsuk az alak állandóságát a használat során, vagy hogy megakadályozzuk a hatóanyag /A/ túl nagy kibocsátási sebességét,
A találmány szerinti formált alakokat formált keverékből állítjuk elő azzal jellemezve, hogy az a hordozóanyag komponenseinek /3/ és előnyösen az /A/ hatóanyagnak keveréke. Amennyiben kívánatosba formálási keverék tartalmazhat további adalékanyagokat, mint például töltőanyagokat /amelyek például röntgensugárra átlátszatlanok, vagy más diagnosztikai sugárzásra átlátszatlanok/ és gyógyszemészetben alkalmazott hordozóanyagokat, valamint pH pufferhatást kifejtő anyagokat, amelyek a formált alak közvetlen közelében-amennyiben az vizes közegbe kerül-a közeg pH értékét szabályozzák. A formálási keverék tartalmaz szilícium alapú keveréket, amely szilícium tartalmú polimerré: polimerifálódik és úgy lehet tervezve, hogy a térhálósodás a kívánt feldolgozási hőmérsékleten^például 15°C-110°C közötti hőmérsékleten, gyorsan megtörténjen, Az egyéb alkotó elemek és komponensek, valamint ezek aránya úgy megválasztott, *
hogy a szilícium tartalmú polimer viszonylag rövid idő, például 10 perc, vagy rövidebb időn belül kialakuljon és szerkezetét • ·
- Ii megőrző formát vegyen fel.
Az /A/ hatóanyag lehet szilárd, vagy folyékony anyag és elegyíthető a hordozóanyaggal annak elkészülte után, például sejtszerü formába való beszivással, de előnyösen a hordózóanyagba annak előállítása során elegyítjük. Előnyös foganatosítás! módszerint a formált alak előállítása során az /A/ hatóanyagot a tárhálósítható, szilícium alapú formálási keverékhez a térhálósítás előtt, vagy ez alatt keverjük. Amennyiben úgy állítjuk elő a formált alakot, hogy a szilícium tartalmú polimert az /A/ hatóanyag jelenlétében té-rhálósítjuk, lényeges, hogy a választott /A/ hatóanyag ne lépjen kölesül hatásba áz elfogadható mértéken túl a térhálósodé szili cium alapú résszel a találmány szerinti eljárás különösen o.Tyan terápiás szerek és diagnosztikai anyagok esetében alkalmazható, amelyeket a testbe adott ideig /amely hosszu/j adott sebes séggel kívánunk bejuttatni.. Mint ismeretes, egy adott hatóanyag esetében szükséges kibocsátási sebesség eqy terápiáé katárértékeken belül kell legyen. A találmány szerinti hordozó formálási anyag tervezése során lehetséges olyan formált alak előállítása, amely a hatóanyag kibocsátást ezen terápiás határértékeken belül biztosítja. A találmány szerinti fór máit alakban alkalmazható /A/ terápiás szerek, vagy diag nosztikai anyagok azok, amelyeket a véráramon keresztül
• ··
- 12 kívánunk a testbe bejuttatni és lehetnek hidrofil, vagy lipofil anyagok , Az /A/ hatóanyagot a normál terápiás gyakorlatnak megfelelően választjuk meg és normál eset ben pH-értéke megfelel azon környezet pH-értékének, ahol a testbe kívánjuk bocsátani. Amennyiben szükséges,a hatóanyag pH-értékét pufferolhatjuk. abból a célból, hogy ak tivitását megőrizzük. Az alkalmazható terápiás szerek lehetnek antibiotikumok, antiszeptikus szerek, gyulladásgátló szerek, szív- és keringési szerek, hidrogén ellenes szerek, hörgő tágítok, fájdalomcsillapítók, arrhythmia ellenes szerek, antihisztaminok, alfa-1 blokkoló szerek, bétablokkoló szerek, ACE inhibitorok, diuretikumok, aggregáció ellenes szerek, nyugtatok, szedativumok, görcsoldók, véralvadásgátlók, vitaminok és gyomor, vagy nyombél fekélyt gátló szerek, proteolitikus enzimek, gyógytényezők, és peptidek. Ilyen alkalmazható terápiás szerek például a penicillinek, a cefalosporinok,. a tetraciklinek, a makrolidok, az epinefrin, az amfetaminok, az aszpirin, a barbitu rátok, a katekol-aminok, a benzodiazepin, a tipentál, a kodein, a morfin, a prokain, a lidokain, a szulfonamidok., a tioconazol, a perbuterol, a forozarnid, a prazosin, a prosztaglandinok, a salbutamol, az indometachin, a diclofenac, a galfenin, a dipyridamok és a teofillin, Más, a találmány szerinti formált alakban alkalmazható /A/ hatóanyagok például a folyékony közegben található organizmusok életfelté- 13 teleit és táplálékát biztositó anyagok.
Néhány terápiás és diagnosztikai hatóanyag hozzájárulhat a hidrofil és a módosító komponens hatásához és például módosító kotnnnensként szolgálhat a formált alakban,
A formált alakban alkalmazott /A/ hatóanyag mennyisége függően attól, hogy milyen koncentrációjú /A/ hatóanyagot kívánunk a dózis biztosításához felszabadítani és mi lyen sebességgel^igen széles határértékek között változhat. Az /A/ hatóanyag lehet fö, vagy lehet mellék komponens a formált alakban, A találmány szerinti formált alakkal elérhető hatásos kibocsátás viszonylag alacsony dózisértékeket tesz lehetővé. Azonban általában kívánatos a formált alakban a lehető legmagasabb hatóanyag /terápiás, vagy diagnosztikai/ alkalmazása, ami még megengedi a kívánt hatóanyag kibocsá tás fenntartását,
A találmány szerinti formált alak esetében az /A/ hatóanyag kibocsátása függ attól, hogy a formált alak környezetében mennyi víz van jelen. Amennyiben a formált alakot vízmentes körülmények között tároljuk, nem történik duzzadás és nem történik lényeges /A/ hatóanyag kibocsátás, míg nedves körülmények között tárolva a formált alak duzzad,
• + ♦ ·»·
- 14 legalábbis kis mértékben, és mivel vizet vesz fel, és az /A/ hatóanyagot fokozatosan kibocsátja, A hatóanyag /A/ kibocsátási sebeaége minden valószínűség szerint függ a formált alak felületi területétől és attól, hogy a formált alak milyen mértékben duzzad /a duzzadás függ a formált alak körüli vizes közeg mennyiségétől és pH értékét valamint attól, hogy az /A/ hatóanyag oldódási sebessége mekkora és/vagy milyen mértékben járul hozzá a módosító komponens hidrofil, illetve módosító hatásához. A folyamat mechanizmusa nem teljesen világos. Azonban a feltalálók anélkül, hogy bármely elméletet előnyben részesítenének, úgy vélik, hogy a rugalmas szilitium alapú polimer és hidrofil komponens kombinálása alapvető abban, hogy megfelelő fenntartott kibocsátást érjünk el elasztomer és ozmotikus jellemzők kombinációjával. A hidrofil komponens a vizet a formált alakba szívja, például nagy ozmózis nyomású környezetet biztosítva, és igy a szilícium alapú polimert felfújja, ezután a felfújt szilícium alapú polimer összehúzódási ereje szolgáltatja az /A/ hatóanyag kibocsátáshoz szükséges erőt, amely révén ez a formált alak környezetébe kikerül.
A módosító komponens módosítja az /A/ hatóanyag kilökését és aszerint választandó meg, hogy milyen mértékű módosítást kívánunk ebben elérni. Például azok a. módosító í·:· : ! : ··.
• ··· ·· ··· anyagok, amelyek vízben jelentősen duzzadnak; várhatóan az /A/ hatóanyag kibocsátást ugv módosítják, hogy megnő vélik azt a periódust, amig a hatóanyag viszonylag nagy sebességgel kibocsátott, és következésképpen csökkentik a formált alak teljes felhasználhatósági idejét. Ezzel szemben azok a módosító anyagok, amelyek nem duzzadnak jelentősen vízben; úgy módosítják várhatóan az /A/ hatóanyag kibocsátást, hogy az /A/ hatóanyag kibocsátás és mennyiség konstans értéke javul és valószínűleg a formált alak élettartama növekszik.
A találmány szerinti formált alakban a hidrofil komponens az adott hőmérsékleten előnyösen folyadék halmazállapotú, de alkalmas oldószerben oldott szilárd anyagok /mint például szorbit, mannit, nátrium-klórid és bizonyos hatóanyagok/ is alkalmazhatók, Az alkalmazott hidrofil komponens előnyösen két, vagy több, előnyösen három, vagy több hidroxilcsoportot tartalmaz molekulánként és például lehet folyékony polietilén-glikol, amely 100-600 közötti molekulatömegű · propilén-glikol, glicerin szorbit és mannit. A hidrofil komponens előnyösen higroszkópos anyag. Ugyan bizonyos duzzadás és /A/ hatóanyag kibocsátás megtörténik formált alakokból, amelyek egy ilyen hidrofil komponenst tartalmaznak, de előnyösen olyan anyagot alkalmazunk, amely folyékony halmazállapotú azon a hőmérsékleten;
amelyen a hatóanyagot ki kell bocsátani, és előnyösen ugyancsak folyékony halmazállaptú azon a hőmérsékleten, amelyen a formált keveréket előállítjuk, valamint előnyösen olyan anyagot alkalmazunk, amely lehetővé teszi a /B/ hordozóanyag képzéséhez térhálósí tható szilícium alapú készítmények felhasználását. Ez a komponens előnyösen valamely vízben oldható polihidroxi-alkonol, amelynek olvadáspontja kisebb, mint 25°C. Legelőnyösebben alkalmazható anyag a glicerin.
Abból a célból, hogy az /A/ hatóanyag kívánt sebességű kibocsátását biztosítsuk, amikor a formált alak vizes közegbe kerül, előnyösen a /B/ hordozóanyag előállításához alkalmazott formálási keverékben 5-40 tömeg% mennysigéű hidrofil anyagot alkalmazunk, a hordozóanyag tömegére számítva. Ha 5 tömegVnál kevesebb hidrofil anyag van jelen, az előnyös jellemzőket nem tapasztaljuk, és amennyiben 40 tömeg% feletti hidrofil anyagot alkalmazunk, nemcsak ennek előnyös jellemzőit tapasztaljuk, hanem a térhálósító szilícium alapú formálási anyag térhálósítási tulajdonságait is jelentősen rontjuk (a formált alak előállítása során) és/vagy a hidrofil anyag egy részét, vagy egészét a formálási folyamat során elveszthetjük. A határértékeken belüli értéket aszerint választjuk meg, hogy a formált alak milyen élettartamú legyen. Általában amennyiben glicerint alkalmazunk, ezt előnyösen a /B/ hordozóanyag 10-25 tömegVnyi mennyiségében alkalmazzuk.
A módosító komponens a szerves vegyületek széles köréből választható. A módosító anyagok, amelyek megakadályozzák az /A/ hatóanyag azonnali kiáramlását a formált alakbóljlehetnek hidrofil szerves anyagok /1/, amelyek molekulánként két, vagy több hidroxilcsoportot tartalmaznak. A módosító anyagok,amelyek elősegítik az /A/ hatóanyag ki áramlását nagy sebességgel a formált alakból,lehetnek híd rofil polimerek /11/, amelyek vizes közegben duzzadnak. Ezek az /1/ anyagok és /11/ polimerek eltérő utón módosítják a kibocsátási jellemzőket. A formált alak előállításához választott adott /1/ vegyület, vagy /11/ polimer kiválasztását aszerint végezzük, hogy milyen kibocsátási sebességet akarunk elérni és milyen időtartamig kívánjuk ezt fenntartani. Egy találmány szerinti formált alakban az /1/ vegyület szabályozza, vagy kiküszöböli a kezdeti hatóanyag formált alakból való kitörését, amikor az vizes közegbe kerül, valamint megnöveli a formált alak élettartamát, ami alatt a hatóanyag konstans és kívánt esetben viszonylag nagy sebességgel áramlik ki a formált alakból. Ezzel szem ben a. /11/ polimer megnöveli a formált alak duzzadását, amikor az vizes közegbe kerül, amely adott ρΉ-értékü,és ennélfogva lehetővé teszi, hogy a hatóanyag igen nagy sebesség gél kiáramoljon az ilyen pH-értékü közegbe. Ennek megfelelően olyan /A/ hatóanyagok esetében, amelyeket 7-10 napig, vagy hosszabb ideig : 1-10 mg/nap sebességgel kívánunk a környezetbe kibocsátani, valamint olyan alkalmazás esetében, amikor a formált alak körny/ezete normál esetben nem tartalmaz nagy mennyiségű vizes közeget, példán! a test természetes üregeiben történő alkalmazás esetén, előnyö sen /1/ vegyületet alkalmazunk. Ezzel szemben azokban az esetekben, amelyekben az /A,/ hatóanyagot 24 óránként 10-1000 mg mennyiségben kívánjuk kibocsátani, valamint a gyomor-bél traktusban alkalmazott formált alakok esetében, amelyek normál esetben nagy mennyiségű vizes közeggel vannak körülvéve,előnyösen a /11/ polimert alkalmazzuk. A módosító anyagokat aszerint választjuk meg, hogy milyen a vizes közeg pH-értéke, ahol az /A/ hatóanyagot kibocsátani kívánjuk. Ismeretes, hogy az emberi és állati test bizonyos területi specifikus pH-értékűek. Például a gyomor-bél rendszerben a gyomorban található folyadékok általában 1-körülbelül 2 pH értékűek, amikor a gyomor üres,és 5-körülbelül 5 pH értékűek, amikor a gyomor tele van. A vékonybélben található folyadék általában 4-körülbelül ó,5 és a vastagbélben található folyadék körülbelül 7,0-7,5 pH-értékü. Ezzel szemben a viszonylag kis mennyiségű folyadék, amely a testüregekben található, általában semleges pH”értékü és pH 6-körülbelü.l 7,5 közötti.
Az /1/ hidroxil szerves vegyület két, vagy több, előnyösen három, vagy több hidroxilosoportot tartalmazhat molekulánként és lehet például 1500 feletti molekulatömegű polietilén-glikol, szorbit, mannit, laktóz és ezek keveréke. Az anyagot aszerint választjuk meg, hogy mi lyen formált alak jellemzőket kívánunk elérnij és kíilönö sen hogy milyen aktív hatóanyag kibocsátási profilt kívánunk biztosítani a formált alakból. Ugyan valamennyi fenti anyag módosítja az /A/ hatóanyag kibocsátását a találmány szerinti formált alakból, előnyösen olyan anyagot alkalmazunk, amely a hordözóanyag előállítási hőmérsékletén és az /A/ hatóanyag kibocsátási hőmérsékletén szilárd halmazállapotú. Ugyancsak előnyös higroszkópos anyag alkalmazása. Az alkalmazott anyag legelőnyösebben vízben oldha tó, polihidroxi-alkohol, amelynek olvadáspontja nagyobb, mint ^0°C. Legelőnyösebb /1/ anyag a szorbit.
Abból a célból, hogy az /A/ hatóanyag kívánt se bességü kibocsátását biztosítsuk, amikor a formált alak vizes környezetbe kerül, előnyösen a hordozóanyagban a formált alak előállítása során maximálisan 4θelőnyö sebben 5-25 azorbitot alkalmazunk,
Az alkalmazott /11/ hidrofil polimer lehet egy, vagy két, vagy több olyan szerves polimer keveréke, amelyek vizes közegben duzzadnak és a hordozóanyag egyéb komponensei vei nem lépnek kölcsönhatásba, amennyiben például térhálósítható szilícium alapú keveréket alkalmazunk, valamint biztosítják a megfelelő duzzadást az adott pH-értékű közegben. Általában ahhoz, hogy az /A/ hatóanyag igen gyors és fenntartott kibocsátását érhessük el, szükséges, hogy a polimer jelentős duzzadást mutasson, amelyet rövid időn belüli jelentős víz beszívásával határozhatunk meg. Például az /A/ hatóanyag gyomorbani kibocsátása esetében előnyösek azok a formált alakok, amelyek két órán belül kétszeres térfogatra képesek duzzadni. Az alkalmazott polimer lehet például cellulóz típusú anyag, például cellulóz, és cellulóz származék, például metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, amely keresztkötött, vagy nem keresztközött, hidroxi-propil-cellulóz és acetilezett kitin. Néhány ilyen anyag a közeg pH-értékétől függetlenül duzzad, de mások duzzadási mértéke, például az ionos sók duzzadása a vizes közeg pH-értékének függvénye. Ezen túlmenően különféle anyagok vizes közegbe helyezve eltérő duzzadási sebességűek. A különböző rendelkezésre álló anyagok duzzadási karakterisztikáját előnyösen úgy választjuk meg, hogy a kívánt duzzadási fokot a gyomor-bél traktusnak egy olyan szakaszában érhessük el, amelyen belül a vizes közegnek egy bizonyos pH-értéke van. A találmány szerint a formált alak olyan jellemzőjű, hogy a hatóanyag kibocsátási sebességigen lassú addig, amíg a formált alak az előre meghatározott pH-értékű környezetbe nem kerül, ahol ezután duzzad és magasabb-, legalább egy határértékig-, /A/ hatóanyag kibocsátás történik. Más esetben a formált alak a gyomorban olyan mértékben duzzadhat, ami megaka dályozza a gyomorból való kijutását a természetes perisztaltikusmozgás révén és igy az /A/ hatóanyag szabályozott nagy sebességgel a gyomornedvbe jut és a gytnorban, illetve a közvetlenül ezt követő béltraktusban abszorbeálódik. Ezek a formált alakok több óráig, vág?/ napig a gyomorban visszatartva maradnak és ezalatt a formált alak megfelelően szivacsossá válik ahhoz, hogy az /A/ hatóanyag kibocsátása viszonylag nagy sebességgel folytatódjon hosszabb időtartam^ például 12-24 óra folyamán. A gyomor-bél rendszer ben hatóanyagot kibocsátó formált alak előállitása céljára előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulózt alkalmazunk a hordozóanyagra számítva 10-25 mennyiségben. A nátriurakarboxi-metil-cellulóz nem duzzad jelentősen erősen savas közegben, de körülbelül 4-9 pH értéken a nem duzzadt térfogatainak két-háromszorosára. Ezt az anyagot alkalmazva úgy találtuk, hogy előnyös hatóanyag vág;/ diagnosztikai anyag kibocsátást lehet elérni pH = 4 értéken, vagy ennél nagyobb pH-értéken, míg erősen savas pH-érték mellett igen kis kibocsátási sebesség áll fenn. Ugyanakkor
- 22 mindkét pH-érték mellett a kibocsátás nulla rendű.
A fiziológiás pH-1 módosíthatjuk ahol a formált alak duzzadj például a gyomor-bél rendszerben^ a formált alakba puffer hatású sókat alkalmazva. A választott anyagok olyanok, amelyek nem befolyásolják túlzottan a formált alak előállítási eljárását és nem befolyásolják ellentétesen a formált alak kívánt jellemzőit. Azt találtuk, hogy a formált alakbafinátrium-acstátot alkalmazva a nátrium-karboxi-raetilcellulóz módosító komponens megfelelő módon alkalmazható és a formált alak duzzadása szabályozható és az /A,/ ható anyag kívánt mértékű kibocsátása biztosítható vizes közegben, amelynek pH-értéke kisebb mint k /amely pH-érték a gyomor bán várható/.
Bizonyos, a találmány szerinti formált alakban alkalmazható duzzadó polimerek /11/^ például bizonyos cellulóz anyagok nemcsak a duzzadáshoz és így az /A/ hatóanyag kibocsátásához járulnak hozzá. hanem a hatóanyagot kibocsátó fór máit alak bioadhéziójához is, azaz a hordozóanyag testüregekben a nyálkahártyához való tapadásához.
A formált alak bioadhéziós jellemzői ugyancsak növelhetők a hordozóanyagban bizonyos akrilsav polimerek és kopolimerek /például polialkil-szukrózzal keresztkötött poliakrilsav, vagy 3,4-dihidroxi-l,5-hexadiénnel Vuresztkötött poliakrilsav^ akrilátok /például poli-hidroxi-etil-metakrilát/, vinil-pirrolidonok, vinil-acetát, polikarbonsavak, polieti lén-oxid, alginátok, zselatin, pektin, pektin származékok, természetes gumik, fehérjék, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és keverékei, alkalmazásával. A duzzadt formált alak testhez való nagyobb, vagy kisebb mérvű adbéziója alapvető a formált alak adott célra való felhasználhatósága szempontjából. Például bizonyos esetekben előnyös, hogy jó adhéziós tulajdonságokka}. rendelkezzen, és ez biztosítsa, hogy a formált alak jól tapadjon a külső, vagy belső test szövetekhez. Más esetekben az előnyös, ha az adhéziós tulajdonság rossz, például amennyiben a formált alaknak át kell jutnia a gyomor
-bél traktuson azelőtt^ mielőtt a célzott legnagyobb hatóanyag kibocsátási helyre jut.
A formált alak adhéziós jellemzői függnek a duzzadás mértékétől és ennélfogva a pH értékétől.
Például azok a találmány szerinti formált alakok, amelyek nátrium-karboxi-metil-cellulóz módosító komponenst tartalmaznak, 1-3,5 pH értékű vizes közegben nem rendelkeznek nagy szövethez való adhézióval, mig 4-8 pH értékű vizes közegben nagy adhéziójuak, Azon túlmenően, hogy a gyomor-bél traktus kiválasztott részében például a vastagbélben való ható anyag kibocsátásra ilyen módon tervezhetjük a formált alak bioadhéziós jellemzőit, a szakember számára világos, hogy e
-2^külső alkalmazásra tervezett formált alak, amely hidrofil /1/ anyagot tartalmaz módosító komponensként és nem kell túlzottan duzzadnia, tartalmazhat duzzadó polimert /11/ is módositóanyagként, hogy bioadhézióját növeljük. Ez különösen előnyös lehet abban az esetben, amikor a formált elemet arcüregben, orrüregben, szemüregben és esetenként rektális és vagináiig testüregben kívánjuk alkalmazni, ahol a duzzadás mértékét lecsökkenti a kisebb mennyiségű, vizes közeg jelenléte a gyomor-bél rendszerhez hasonlítva,
A találmány szerinti fenntartott kibocsátású formált alakban jelenlevő szilícium alapú polimerek a kötésre alkalmas polimerek, azaz azok, amelyek képesek tartalmazni és bezárni a formált slak más komponenseit és ezek a formálási keverék fő, vagy mellék komponensét képezhetik, A szilícium alapú polimer valamennyire rugalmas és lehet hőre lágyuló kopo limer anyag, vagy homo- vagy kopolimer anyag, amely gumi, gyanta, vagy elasztomer formájú. Előnyösen alkalmazható szilícium alapú polimerek a gyantaszerű; vagy elasztomer anyagok, amelyek szilícium alapú.keverékekből állnak és amelyek térhálósíthatók sejtszerü, vagy nem sejtszerü szerkezetté, amikor a többi alkotó elemmel keverve a fenntartott kibocsátású formált alakká, vagy annak hordozóanyagává alakítjuk. Előnyös keverékek, amelyek 100°C-nál nem magasabb hőmérsékleten • · · · · • · · » · · ·
- 25 térhálósí tható, és így a formált alak egyes alkotórészeinek, például a hatóanyagnak magas hőmérsékleten való bomlását lehet elkerülni. Például olyan esetben, amikor a formált alak melegítés nélkül történő előállítása kívánatos, előnyösen olyan szilícium alapú keveréket alkalmazunk, amely szobahőmérsékleten, vagy ennél kissé magasabb hőmérsékleten térhálósítható például egy, vagy két rész keerék polimerizálásával, vagy besugárzásos eljárások alkalmazásával. Különösen előnyös és könnyű előállítási eljárást érhetünk el, amennyiben a hordozóanyag alapkeveréke néhány perces keverés során polimerizálódik. Előnyös szilícium alapú vegyületek azok, amelyek polimerizálhatok ónvegyület katalizátorok alkalmazása nélkül. Ilyen anyagok például a poli-diorganosziloxánok, amelyek szilíciumhoz kötött telítetlen szerves csoportokat, például vinil-csoportokat tartalmaznak,' amelyek reakcióra képesek olyan poli-diorganosziloxánokkal, amelyek a sziliciumatomon hidrogént tartalmaznak, hidroszililezési katalizátor, például platina, vagy ródium vegyület jelenlétében. A lejazjó addíciós reakció alkalmas lánchoszszabbított, vagy keresztkötött nem habos gyantaszerű, vagy elasztomer szilícium alapú vegyületek előállítására.
Alkalmas poli-diorgano-szilixánok azok, amelyek telítetlen csoportot tartalmaznak, amely olyan poli-organo-sziloxánokkal képes reagálni, amelyek szilíciumhoz kötött hidro• ··«
- 26 génatomot tartalmaznak? olyan poli-diorgano-sziloxánok, amelyek polimer háló képzésére alkalmas telítetlen csoportokat tartalmaznak. Ilyen polisziloxánok például amelyek
R R’SiO m /3~m/ tartalmaznak, általános képletű sziloxán egységeket ahol az általános képletben R jelentése maximálisan 20 szénatomot tartalmazó egyvegyértékü szénhidrogén csoport, például kis szénatoraszámu alkilcsoport, például metilcsoport, vagy fenil-csoport, m jelentése 1, vagy 2, és R’ jelentése alifásán telítetlen csoport, például oiklo hexenil-csoport, vagy RCH=CHR’ általános képletű csoport, ahol R jelentése kétvegyértékű alifás-lánc, amely a sziliciurstomhoz kötött és R ’ jelentése hidrogénatom, vagy alkilcsoport, például vinil-csoport, allil-csoport, vagy hexenilcsoport. Az R’ csoport jelentése igy például lehet vinil-cso port, allil-csoport, vagy hexenil-csoport. Ezek a polisziloxánok továbbá R SiO t általános képletíi egységeket- tar n / -n/ talmazhatnak, ahol az általános képletben R jelentése a fent megadott és n jelentése 1,2 vagy 3. A fenti polisziloxánok előnyösen 0,01-1^0^6^ alifásán telítetlen csoportot tártál 2 maznak, viszkozitásuk körülbelül 10 mm /mp -körülbelül p 2
25,000 mm /mp közötti. Előnyösebben viszkozitásuk 100 mm /mp2
-2,000 mm /mp közötti.
Alkalmazható poli-diorgano-sziloxánok, amelyek al~ kil-hidrogén-sziloxán egységeket tartalmaznak, olyan polirae-
rek, ahol
HS1O/3z2/ általános egységeket tartalmaznak, az általános képletben R jelentése egyvegyértékü 1-20 szénatomszámu szénhidrogén-csoport, például kis szénatom számú alkilcsopox’t, például metilcsoport, vagy fenil-csoport, és p jelentése 1, vagy 2. Az alkalmazott alkil-hidrogén-polisziloxánok továbbá R^SiG^ általános képletű egységeket “2“ tartalmazhatnak, amely általános képlet a fent megadott.
Az előnyös ilyen polisziloxánok 0,5-2,5^9^(^0 szilíciumhoz kötött hidrogénatomot tartalmaznak, R jelentése előnyösen metilcsoport. Az alkil-hidrogén-polisziloxánok terminális csoportja előnyösen
T3
Λ SÍOl/2 általános képletű csoport, ahol minden R jelentése metilcsoport. Alkalmas alkil-hidrogén-polisziloxánok a MeHSiO egységeket tartalmazó vegyületek Me^SiO egységekkel együtt, vagy ezek nélkül és / 2 >
amelyek viszkozitása körülbelül 1- körülbelül 1000 ni /mp, különösen előnyösen körülbelül 5-körülbelül 50 mm /mp.
Hogy megfelelő térhálós!tást érhessünk el, alapvető, hogy a szilíciumhoz kötött hidrogénatomok aránya a keverékben megfelelő legyen ahhoz, hogy az ezzel reakcióba lépő csoportokat kielégítse^ azaz elegendő mennyiségű alkil-hidrogén-polisziloxán legyen jelen a keverékben, Azt «
találtuk, hogy a formált alak előállításához alkalmazott t
• · •
» ·· A « •
- 28 formálási keverék ^ keverékei: szobahőmérsékleten /azaz körülbelül 22°C-on/ és szobatii nedvességtartalom mellett /azaz körülbelül 60-80 rel,$ nedvesség/ keverve három perc vagy annál rövidebb időn belül vulkanizálódik, Azonban a vulkani-zálás ideje több tényező függvénye, így például függ a keverékben található más alkotóelemek típusától és aranyától és különösen függ a sószerü anyagok jelenlététől, amelyek jelentősen késleltetik a vulkanizálást. Az /A/ hatóanyag kibocsátási sebessége bizonyos fokig ugyancsak függ a szilikon polimer rugalmasságától.
Az alkalmazott platina katalizátor bármely ismert forma lehet. Alkalmazhatunk például hordozóra, mint például sziliciunidioxidra, vagy aktív szénre felvitt platinát, piatinákloridot, platina sót és hexaklórplatinaí Előnyösen alkalmazható platina forma a hexaklórplatina a közönségesen kapható hexahidrát formában, vagy vízmentes formában, amiatt, hogy az organoszilikon rendszerekben igen, könnyen diszpergálható és a keverék színét nem befolyásolja. Alkalmazhatók platina komplexek is, például hexaklórplatina hexaidrátból és divinil-tetrametil-disziloxánból képzett komplex. Amenynyiben a'vulkenizálás idejét meg kívánjuk hosszabbítani,a keverékbe valamely ismert platina katalizátor inhibitort, például polimetil-vinil-sziloxán ciklusos vegyületet, vagy acetilén-alkoholt, például metil-butinolt elegyíthetünk, A • ♦ ** • ·· · · « · · · · · · »··* ·· · * · » · · V ··· keverékben alkalmazott platina katalizátor és inhibitor aránya befolyásolja a sziliícium alapú formálási keverék térhálósitásának sebességét és a térhálósított formált anyag
- 29 A formálási keverék, szolgál-térhálósífásának sebessége nemcsak a szilícium alapú polimert képző komponenszerves alko függ a jelenlevő /A/ ható anyag típusától és a térhálósítás alatt jelenlevő bármely sótól. Ionos sók például nátriutn-jagetát jelenléte a hordozóanyag előállítására alkalmazott formálási keverékben megnöveli a térhálósítás idejét és ezért ilyen esetek zátor arányának növelése.
Azokban az esetekben, amikor kívánatos, hogy a formált alak kis sűrűségű legyen, például olyan esetben, amikor az /A/ hatóanyag formált alakból való kibocsátása úgy kell megtörténjen, hogy eközben a formált alak vizes közegben^például a gyomornedvben szuszpendált, vagy úszik, előnyös annak biztosítása, hogy a térhálósíto.itszilícium alapú formált alak sejt szerkezetű legyen és zárt sejteket tartalmazzon. Habképzést hozhatunk létre a szilícium tartalmú alkotórészt képző • Λ*44« • ·· · ·· • » « · ·*· • ·· « · 4 ·« • 9·« ·«·· 4
- 30 anyagokba szilíciumhoz kötött hidroxilcsoportoket tartalmazó poli-diorgano-sziloxánt keverve, amely reagál a szilíciumhoz kötött hidrogénatomot tartalmazó poli-diorganosziloxánokkel, a»nint ezt a 4,026,8^5 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban leírták; és/vagy vizet, vagy alifás alkoholt /például elsőrendű alifás alkoholt, vagy aralkil-alkohol, mint például maximálisan. 12 szénatomot tartalmazó monofunkciós kis szénatomszámu alifás alkoholt, például etanolt, propanolt, vagy benzilalkoholt/, vagy illékony felfújó anyagot keverve, amely utóbbi vegyületeket a 4,550,125 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban Írták le. Előnyös habosodé formálási keverékek szénhez kötött, vagy szilíciumhoz kötött hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket tartalmaznak, amely platina katalizátor jelenlétében térhálósodási habképzési reakcióba lép az alábbi reakcióegyenletnek megfelelően:
^SiH + Ή00 --------—> =SiOQ + Hg.
A Q csoport lehet például alifás csoport vagy egy, vagy több hidroxilcsoportot tartalmazó polisziloxán-csoport, és a reaktív hidroxilcsoportok /amelyek szénatomhoz, vagy sziliciumatomhoz kötöttek/ révén térhálósodás történik, miközben a felszabaduló hidrogéngáz sejteket képez a kialakuló összekapcsolt polisziloxán háló belsejében, A térhálósítható ·* • · * · ··*«· ·« ·· ♦ szilícium alapú formálási keveréket, amelyeket a sejtszerű elemek előállítására alkalmazunk, tartalmaznak továbbá stabilizálószereket, vagy felületaktív anyagokat. Alkalmas i Íven anyagok a fluorozott sziliciumvegyületek. A sejtszerű formált alakok lehetnek részecskékre osztottak, például granulálás alkalmazásával, vagy felületaktív anyag jelenlétében víz ben végzett emulziós polimerizáció segítségével,
A szilícium alapú keverékbe kívánt esetben már adalékanyagokat, például töltőanyagot, szinezőanyagot, színezett indikátort, inért higitóanyagot, higitóanyagot, és feldolgozási segédanyagot,például ciklusos- és lineáris poli-organikussziloxánokat is elegyíthetünk. Amennyiben a formált alak.
elasztomer típusúnak kell lennie, szilicium-dioxid töltőanyag alkalmazása előnyös.
A találmány szerinti előnyös formálási keverékek, amelyeket a formált alak előállítására alkalmazunk, keverés közben szobahőmérsét létén térhálósodnak és ennélfogva a komponensek azonnali keverése közben alkalmasak hosszan fenntartott kibocsátású formált alak előállítására. Azokban az esetekben, amikor kívánatos, hogy a formálási keveréket a hatóanyagot szállító formált alak előállítása előtt tároljuk, ezt a különböző komponensek külön tárolásával végezhetjük. Külön tároljuk a térhálósí tható sziliciumv.egyület kata····
·· ·«<· a · · • · ·· • · 4 • ·· ···
- 32 lizátorát tartalmazó frakciót és külön az alkil-hidrogénpolisziloxánt tartalmazó frakciót. Amennyiben az /A/ hatóanyag is jelen van a formálási keverékben,ezt előnyösen az egyik tárolt frakcióban tároljuk, hogy hatásosságát megőrizzük.
A találmány szerinti orális adagolásra alkalmazható formált alak előnyösen az /A/ és /B/ komponenseket 0,5-95 f-fúgrész, előnyösebben maximálisan 80 Merész /A/ hatóanyag és 99,5-5 ci^'ész /B/ hordozóanyag arányban tar talmazza, A /B/ hordozóanyag 10-35 te’v’ja# hidrofil komponenst, 10-60 suly«J szilícium alapú polimert és 10-40 tömeg% módosító kompoV nenst tartalmaz, amely utóbbi lehet hidroxi-propil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, vagy nátrium-karboxi-metil-cellulóz, amelyek lehetnek teresztkötöttek, vagy sem és ezek keverékei.
A találmány szerinti formált alak, amely testüregben való alkalmazásra alkalmas, előnyösen az /A/ és /B/ komponenseket 0,5-80 tő^O^rész, előnyösebben maximálisan 60 te.Árrész /A/ hatóanyag és 99,5-^0 ticföldrész /B/ hordozóanyag arányban tartalmazza, A /B/ hordozóanyag 10-40 hidrofil komponenst, 4-0—80 szilícium alapú polimert és 10-40 tömeg% módosító komponenst tartalmaz, amely utóbbi lehet 1500-nál nagyobb molekulatömegű polietilén-glikol, szorbit, mannit ,
- 33 és laktóz, vagy ezek keveréke,
A találmány szerinti eljárás és formált alak számos előnnyel rendelkezik, A választott szilícium vegyületek és egyéb anyagok lehetővé teszik egy egyszerű, és köny nyen szabályozható formálási eljárás alkalmazását hossran fenntartott hatóanyag kibocsátású formált alak előállítására. Az eljárást szobahőmérsékleten, vagy emelt hőmérsékleten végezhetjük és előre meghatározott sűrűségű, méretű és alakú, valamint egyéb előre tervezett jellemzőkkel rendel kező /például uszóképesség, bioadhézió, kibocsátási sebes ség és kibocsátási profil,/ formált alakot állíthatunk elő, anélkül, hogy erélyes feldolgozási körülményeket alkalmaz nánk a hordozóanyag és a kibocsátandó aktív hatóanyag keve résekor, például magas hőmérsékletet, vagy nyomást alkalmaznánk, amely a gyógyszerészeti hatóanyagot károsíthatná. Az alkalmazott szilícium vegyületeket és egyéb anyagok az emberi és állati test számára elfogadhatóak. A formált alak lehetővé teszi az /A/ hatóanyag kismértékű, vagy gyors kibocsátást, amely sok esetben igen előnyös és lehetővé teszi a nagy értékű nulla rendű kibocsátási sebesség biztosítását, amely lehet 1-10 mg/nap hatóanyag 7-30 napon keresztül, vagy 10-1000'mg/nap érték, A hatóanyag kibocsátás a test kiválasztott területén történhet^ igy például gyomorban, vastagbélben, vagy nyálkahártyában terápiás szerek és diagnosztikai
- ?Α hatóanyagok esetében. A találmány szerinti formált alakok hatóanyag kibocsátási profilja előre tervezhető az egyes komponensek fajtájának és mennyiségének meghatározásával,, Különös előnye a találmány szerinti formált alakoknak,hogy az /A/ hatóanyag kibocsátását sokkal jobb szabályozott se bességgel képesek biztosítani, mint az eddig kidolgozott szilícium vegyületek., Azt találtuk, bog'/ mind lipofil, mind hidrofil hatóanyagok kibocsáthatók a formált alakból 100 mg/nap vagy nagyobb sebességgel. A találmány további előnye, hogy a formált alak elasztomer granulátum, amely a tablettaképzési nyomással szemben ellenálló. További előny, hogy a formált alak úgy készíthető, hogy az a gyomorban hosszabb ideig visz szatartható és igy jobb lehetőséget biztosit a hosszas ideig fenntartott hatóanyag /terápiás vagy diagnosztikai szer/ kibocsátás fenntartására a gyomorban..A formált alak gyomor
-bél traktusban való alkalmazásának vonatkozásában lohetsé ges könnyű orális adagolást lehetővé tevő formájú forma készítése, amely a gyomorban megnövekszik és igy visz szatartva maradj és amely a gjcnor-bél traktusban erózió ré ~ vén lassan bomlik és rugalmas szilícium .vegyület maradványt hagy viszsza, amely a testből könnyen kiürül.
A találmány szerinti eljárás részletesebb bemutatására különféle formált alakok példáit mutatjuk be, a 8,9 és példák a találmány illusztrálását szolgálják. A példák-
bán valamennyi részt tömegrészben értjük. A példákban bemutatjuk, hogy s formált alak duzzadása és sűrűsége mi ~ lyen mértékben függ az alkalmazott komponensektől a formált alakokban, amelyeket különféle technológiák alkalma
| zásával állítunk elő és különféle | szilikon keverékeket |
| tartalmaznak, és a formált alakot | körülvevő közeg pH-ér- |
| téliétől. A példákban bemutatjuk a | hatóanyag kibocsátásnak |
a duzzadástól való függését.
A példákban alkalmazott szilícium vegyületek az alábbiak:
LA. szilícium alapú keverék: 69 rész dimetil-vini-végcsüporton blokkolt poli-dimetil-sziloxán folyadék, a melynek viszkozitása 25°C-on körülbelül 2,100 mm^/mp, 6 rész hexametil-diszilazán, 1 rész viz, 0,1 rész platina katalizátor, amely hexaklór-platina- hexahidrát és vinil-sziloxánok komplexe, és 24 rész szilícium-díoxid füst;
LB. szilícium alapú keverék: 88 rész dimetil-vinil-végcsoporton blokkolt polisziloxán, 12 rész poli-dimetil- és polimetil-hidrogén-sziloxán kopolimer, amelynek viszkozitása
25uC-on körülbelül 5 tarn /mp és 0,75^ hidrogén-sziloxán egységet /a H^-ban/ tartalmaz, és 0,4 rész metil-vinil-oiklusos-polisziloxán;
- 36 2Α, szilícium alapú keverék: 1A keverék és további
1% platina katalizátor}
2B, szilícium alapú keverék: 18 keverék a ciklusos sziloxánok nélkül}
MIA. szilícium apalú keverék: 46,7 rész dimetil-vinil-végcsoporton blokkolt poli-dimetil-sziloxán, amely viszkozitása 25°C-on
4-50 ram /mp, 1,4 rész etanol, és 1,9 rész platina katalizátor}
MIB. szilícium alapú keverék: 32,25 rész M1A. szerinti vinil-polisziloxán, 8 rész trimetil-szilil-végcsoporttal biok költ metil—hidrogén-polisziloxán, amelynek viszkozitása körül belül 40 mm /mp, 8 rész poli-dimetil- és poli-metil-hidrogénsziloxán kopolimer, amelyet az IB. Keverékben alkalmaztunk, 1,75 rész felületaktív anyag, amely gyantaszerű dimetil—sziloxán kopolimer és F/CFg/gCTIgCHgOH alkohol reakcióterméke és a
179,598 számú Európai szabadalmi leírásban írták le, és 4θχ 10 rész metil-butinol.
A példákban alkalmazott cellulóz tipusu anyagok:
1.Cellulóz anyag: Hoechst cég Tylopur 1000 márka- nevű nátriura-karboxi-metil-cellulóz terméke} • ·
2. Cellulóz anyag: Seppic cég HP50 márkanevű hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftálát terméke, amelynek molekulatömege 20,000 és karboxi-benzoil-csoport tartalma 20-24/,;
3. Cellulóz anyag: Seppic cég HP55 hidroxi-propilmetil-cellulóz terméke, amelynek átlagos füölekulatömege 20,000 és karboxi-benzoil-csoport tartalma 27-35%;
4.Cellulóz anyag: Seppic cég Avicel RC591 márkanevű terméke, amely mikrokristályos cellulóz és nátrium-karboximetil-cellulóz keveréke átlagos részecskemérete
5.Cellulóz anyag: Seppic cég ACDI SOL márkanevű terméke, amely keresztkötött nátrium-karbo:<i-metil-cellulóz, szubsztituciós foka 0,6-0,85;
6,Cellulóz anyag: Seppic cég METOLOSE 60S H50 márkanevű anyaga, hidroxi-metil-cellulóz, átlagos molekulatömege körülbelül 8600;
7.Cellulóz anyag: Seppic cég METOLOSE SM15 márkanevű anyaga, metil-cellulóz, körülbelül 30% metoxiosoportot tartalmaz.
- 38 A formálási keverékekből duzzadás! és bioadhéziós kísérletekhez korongot készítünk, A korongokat az egyes formálási keverékeket Heidolph RGL 5θΟ homogenizátorban való keveréssel állítjuk elő, A kevert formálási anyagot két 125 mikron méretű poliészter film között sajtoljuk és igy 2-2,2 mm vastag és 2 cm méretű korongot préselünk, A korongokat 10 percig 100°C-on vulkanizáljuk, hacsak másképp nem jelezzük, A duzzadás méréséhez, hacsak másképp nem jelezzük, minden korongot mérünk, majd 20°C-on 200 ml ionmentes vízbe, vagy más vizes közegbe, amely pufferőit oldat; helyezzük. Minden korongot a vizes közegből kiveszünk és felületéről szűrőpapírral a vizet leitatjuk, majd újra mérjük. A duzzadás! tömegarány Ás/Hd/a duzzadt tömeg /K-/ és a száraz tömeg /WcJZ aránya.
A speciális pH-értékű oldatokat az alábbiak szerint állítjuk elő:
pH=l,2 és pH=2, KC1, HC1 puffer /Carlo Erba/;
pH=3,^,5 és 6 kálium -diftálát puffer /Carlo Erba/;
pH=7 és 8 KHgPO^ puffer /Carlo Erba/;
pH=^,5 USP XXI szerint acetát pufférből készült.
1.példa
Λ formált alakok duzzadását és bioadhéziós jellemzőit mérjük, A formált alak 60 rész 1A. és
1B. keverék 3:1,5 arányú keverékéből, 25 rész 1-7.
Cellulóz anyagból és 15 rész glicerinből készül · A korongokat 22°C-on 48 óráig ionmentes vízben duzzasztjuk, Az eredményeket az 1.Táblázatban közöljük.
1.Táblázat
| Cellulóz anyag | Ws/Wd | Megjegyzés | |
| 1 | 6,3 | 530 | enyhén ragadós gél szerű felület |
| 2 | 6,4 | 54c | száraz felület |
| 3,5 | 250 | — fí — | |
| li | 4,6 | 36o | |
| 5 | 6,6 | 560 | igen száraz felület |
| 6 | 2,3 | 130 | _ 1’ _ |
| 7 | 1,9 | 90 |
Mint az 1.Táblázat eredményeiből kitünik^az 1.
Cellulóz anyag esetében a formált alak felületi ragadósságot mutatott, mig a többi esetben ez nem tapasztalható, A maximalis duzzadást az 1,, 2», vagy 5»Cellulóz anyag esetében tapasztaltuk. Az 1, Cellulóz anyag alkalmazásával készült formált alakok arcüregben nyálkahártyához való adhéziót mutatnak.
2,példa
A 2.Táblázatban közölt formálási keverékekből készült korongok duzzadását vizsgáljuk.
2. Táblázat
- 4ο Komponens Formálási keverék
| 1 | 2 | *> | 4 | 5 | 6 | |
| IA. keverék | 62,5 | 50 | 45 , θ5 | 41,7 | 37,5 | 33,3 |
| 1B,’ keverék | 12,5 | 10 | 9,15 | 8,3 | 7,5 | 6,7 |
| glicer in | 0 | 15 | 20 | 25 | ?0 | 35 |
| 1, Cellulóz anyag | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
amely 4θ% glicerint illetve 25. %
A formálási keverék, glicerint tartalraaz perc időt igényel 100°C-on a teljes térhálósodáshoz.
Amennyiben a glicerol tartalmat 50>'-ra növeljük, nem történik térháló_s.QJlás. A minta korongokat óráig 20°C-on ionmentes vízben, /pH=6/ duzzasztjuk.'
Az eredményeket a 3.Táblázatban adjuk meg.
3«Táblázat
-^1Formált keverék
Vs/Wd Megjegyzés
| 1 | 1,7 | Igen száraz felület |
| 2 | 6,3 | Gyengén ragadós gélsze rü felület |
| 3 | 7,2 | Ragadós, ragasztószerv felület |
| 4 | 8,3 | _ tt |
| 5 | 2,3 | Igen ragasztószerv felület |
| 6 | 1,1 | Térfogat csökkenés |
a glicerin, jelen zadást és a bioadhéziót. Ezek az eredmények egyben azt jel lett tapasztalt korong térfogat csökkenést az okozza, hogy a mennyiség megbontja a duzzadás után a mátrix egységét.
Duzzadás! és bioadhéziós vizsgálatokat végeztünk
4. Táblázat szerinti formálási’ keverékek esetében. A minta ko rongokat 48 óráig ionmentes vízben /pll=6/ duzzasztjuk. Az eredményeket az 5.Táblázatban közöljük.
- 42 4.Táblázat
Formált alak
| Alkotó elemek | ΓΜ | 8 | 9 | 10 |
| 1A.keverék | 70,8 | 62,5 | 50,0 | 4 |
| 1B.keverék- | 14, 2 | 12,5 | 10 | n 3 , o |
| Glicerin | 15 | 15 | —5 | 15 |
| 1.Cellulóz anyag | 0 | 10 | 25 | 50 |
| 5.Táblázat | |||
| Formált alak | tfs/lvd | T.r< i | G Megjegyzés |
| 7 | 1,8 | 8o | Igen száraz felület |
| 8 | 2,1 | 110 | Igen enyhe ragadás |
| 9 | 6,3 | 530 | Enyhe ragadás |
| 10 | 5,3 | 430 | Célszerű felület |
| Az | eredmények azt ι | tiu tátják, | hogy konstans gli - |
cerin tartalom mellett minimális cellulóz anyag jelenléte szükséges abhoz, hogy jelentős duzzadást és ragadósságot érjünk el, 5ÓGÍ cellulóz anyag jelenléte esetében /amely csak 35?o szili cium vegyületet reprezentál a formált alakban/ a duzzadt anyag kohéziója rossz és igy a korong felülete erő dál és cellulóz anyag kerül az oldatba.
Korongok duzzadási jellemzőit vizsgáltuk, amelyeket 50 rész 1A.\ keverék . ' 10 rész IB.,.. keverék rész glicerol és 25 rész 1,Cellulóz anyag keverésével állítunk elő. A minta korongokat 48 óráig 20°C-on nyolc különféle pH érték^pH;1,2, 2, 3, 4, 5, 6, 7, és 8, mellett duzzasztjuk. A duzzadási tömegarányt /Vs/Hd/mérjük minden órában az első nyolc óra során, majd 24 óra, illetve 48 óra elteltével és ezután 6 napig minden nap. Az eredményeket a 6. és 6/A/ Táblázatokban közöljük.
6. Táblázat
| zW | pHl, 2 | pH 2 | pH 3 | pH 4 |
| 0 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 |
| 1 | 1,101 | 1,134 | 1,208 | 1,277 |
| 2 | 1,135 | 1,184 | 1,293 | 1,438 |
| ·? | 1,173 | 1,229 | 1,389 | 1,619 |
| 4 | 1,204 | 1,274 | 1,468 | 1, 787 |
| 5 | 1,235 | 1, 310 | 1,540 | 1,959 |
| 6 | 1,264 | 1,349 | 1,605 | 2,127 |
| rs z | 1,291 | 1,385 | 1,677 | 2,293 |
| 8 | 1,314 | 1,416 | 1,742 | 2,437 |
| 24 | 1,607 | 1,852 | 2,548 | 3,656 |
| 32 | 1,704 | 2,019 | 2,772 | 4,123 |
| 48 | 1,821 | 2,243 | 3,101 | 4,663 |
| 72 | 1,995 | 2,536 | 3,448 | 5,07 |
| 144 | 2,19 | 3,198 | 3,933 | 5,228 |
·· » 4
6/A/.Táblázat
| /H/ | pH 5 | pH 6 | pH 7 | pH 8 |
| 0 | 1,000 | 1,000 | 1,000 | 1,000 |
| 1 | 1,290 | 1,310 | 1,297 | 1,286 |
| 2 | 1,462 | 1,466 | 1,466 | 1,434 |
| 3 | 1,643 | 1,652 | 1,648 | 1,601 |
| h | 1,827 | 1,816 | 1,817 | 1,738 |
| 5 | 2,011 | 2,002 | 1,988 | 1,899 |
| 6 | 2,176 | 2,178 | 2,149 | 2,049 |
| 7 | 2,346 | 2,344 | 2,311 | 2,205 |
| 8 | 2,489 | 2,500 | 2,444 | 2,346 |
| 2k | 3,682 | 3,813 | 2,644 | 3,610 |
| 32 | 4,114 | 4,218 | 4,033 | 4,020 |
| 48 | 4,668 | 4,920 | 4,570 | 4,579 |
| 72 | 5,04 | 5,266 | 4,918 | 4,021 |
| M | 5,076 | 5,262 | 4,976 | 4,961 |
| Minden pH-érté | k mellett a | duzzadás | lineáris a | |
| 8. óráig. Bármely időpontban a maximális duz | zadást 4 és | |||
| 7 pH | között értük el /hr | s/Wd = 2,4- | 2,5 8 óra | után/ amely |
| sokkal nagyobb, mint a | nagyon sava | s értékek | melletti duz |
zadás /Ws/Vd = 1,3 pH=l,2 mellett 8 óra után/.
- 45 3.példa
A 7« és 8, Táblázatban közölt arányok alkalmazá sával formálási keverékeket állítunk elő.
7,Táblázat
| Alkotórész | 1 | 2 |
| 1A.. keverék | 41,25 | 37,5 |
| 1B„ keverék | 13,75 | 12,5 |
| Glicerin | 15 | 15 |
| 1,Cellulóz anyag | 25 | 25 |
| Nátriumacetát | 5 | 10 |
| 8.Táblázat | ||
| Alkotórészek | 7 | 8 |
| 1A. keverék | 45 | 41,25 |
| 1B. keverék | 15 | 13,75 |
| Glicer in | 15 | 15 |
| 1.Cellulóz anyag | 5 | 10 |
| Nátriumacetát | 20 | 20 |
| Formálás | |||
| q | 4 | 5 | 6 |
| 33,75 | 30 | 26,25 | 22,5 |
| 11,25 | 10 | 8,75 | 7,5 |
| 15 | 15 | 15 | 15 |
| 25 | 25 | 25 | 25 |
| 15 | 20 | 25 | 30 |
Formál cl S
| 9 | 10 | 11 | 12 |
| 37,5 | 33,75 | 30 | 26,25 |
| 12,5 | 11,25 | 10 | 8,75 |
| 15 | 15 | 15 | 15 |
| 15 | 20 | 25 | 30 |
| 20 | 20 | 20 | 20 |
A minta korongokat
1,2 pH értékű gyomornedvben szo bahőmérsékleten duzzasztjuk. Azt találtuk, hogy nagyobb duzzadás történik 1,2 pH—értéken, mint ami nátriumacetát jelenléte nélkül létrejön, A 15, 20 és 25% nátriumacetát alkalmazása elősegíti a folyamatos duzzadást jelentős mérték eléréséig 48 óra alatt. Ugyancsak az tapasztalható, hogy az alkalmazott cellulóz anyag mennyisége jelentősen befolyásolja a duzzadást. Nagyobb mennyiség alkalmazása gyors duzzadást eredményez az eredeti méret két-háromszo~ rosára.
4, példa
9/B/ Táblázatban közölt arányok a lkaiA 9/A/ és mazásával formálási
9/A/ Táblázat
Alkotórész
IA, keverék
IB, keverék
2B, keverék
Propilén-glikol
Polietilén glikol 200
Polietilén glikol 400
Glicer in keveréket állítunk elő.
A
Formálás
| B 30 | c 50 | D 50 | E 30 |
| 10 | - | 10 | |
| - | 10 | 10 | - |
| - | 15 | - | - |
| - | 15 | ||
| - | - | - | |
Szorbitol
9/Α/ Táblázat folytatása
| 1.Cellulóz anyag | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| Nátriumacetát | 20 | 20 | 20 | ||
| Térhálósodási idő | 100°C-on 9’30 | 11’ | 1 ’ 30 | 65 | V A |
| Térhálósodási idő | 18+2°C-on 7 3óra | /3 óra 20' | 3’ | 7 6 óra |
9/B/ Táblázat
Alkotórészek Formálás
| F | C- | H | T1 | T2 | ||
| 1A. keverék · ··· | 30 | 50 | 50 | 30 | 50 | |
| IB. keverék | 10 | - | - | 10 | - | |
| 2B, keverék | - | 10 | 10 | - | 10 | |
| Pr o pi1én-g1ikο1 | - | - | - | - | - | |
| Polietilén glikol | 200 | 15 | - | - | ||
| Polietilén glikol | hOG | 15 | - | 15 | - | - |
| Glicerin | - | - | 15 | 15 | ||
| Szorbit | - | - | - | |||
| 1.Cellulóz anyag | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | |
| Nátrium acetát 20 | - | 20 | - | |||
| Térhálósodási i^ő | 100°C- | on x | 6’ | 9’ 30 | 0’ | 1’ |
| Térhálósodási hőmérsékleten | szoba- | >6 | óra >2 óra | óra | j>l óra | 8’ |
x térhálósodás inhibiált
- 48 A formált alakok térhálósodási ideje függött az alkalmazott polioltól és a nátriumacetát jelenlététől, vagy hiányától, valamint a B. keverék ' típusától.
Az E és F formált alak, amely nátriumacetátot is és polietilén glikolokat is tartalmaz, nem -terhálósodik. A többi minta, amely 20^ nátriumacetátot tartalmaz* szobahőmérsékleten több óra vulkanizálási időt igényel. Általában rövidebb térhálósodási időt lehet elérni szobahőmérsékleten glicer in vagy szorbit alkalmazásával.
A fenti formált alakokból készült korongok duzzadását vizsgáltuk 200 ml desztillált vízben és 200 ml gyomornedv— ben, amelynek pH értéke 1,2, vagy 7 pH-jú oldatban szoba hőmérsékleten. Azt találtuk, hogy e C,D,G,H és Tg formált alak kevésbé duzzad 1,2 pH-ífj közegben mint vízben. A D,G, H és Tp formált alak lényegében konstans módon duzzad 24 óra alatt vízben és a duzzadási tömegarány 1,6-5 közötti.
A legstabilabb duzzadást a Tg formált alak mutatja, A duzzadás sorrendje G Tg D H, A 0 formált alak /amelyben propilén-glikolt alkalmazunk/ 8 óráig azonos mértékben duz -/ad, mint a G formált alak és ezután lassabb duzzadást mutat. Az 1,2 pH értékű közegben a formált alakok gyorsan duzzadnak körülbelül 1,1-1,2 duzzadási tömegarányig, majd
- 49 konstans sebességgel duzzadnak 1,35-1,65 duzzadás! tömegarányig, A legnagyobb mértékben a G formált alak és a legkisebb mértékben a D formált alak duzzad. Az A,E és formált korongok vizben és 1,2 pH értékű közegben gyorsan duzzadnak és térfogatukat 1-3 óra alatt kétszeresre növelik. A B formált alak, miután vizben 3 óra és 1,2 pH értékű közegben 5 óra alatt eléri kétszeres duzzadás! méret étjnem duzzad tovább. Az A, E és Τη formált alak lényegében konstans sebességgel duzzad 24 óra időtartamig, Az A és E formált alakok 8 óra áztatás után lassabban <. duzzadnak.
5.példa
Film formált alakot állítunk elő a 10.Táblázatban adott keverékek 10 percig poliészter film közötti 50°C-on végzett sajtolásával, A formált alakokban a szilícium polimer arányát változtatjuk és a cellulóz anyag és sz egyéb nem szilíciumos anyagok / 5/12 arány/arányát, a nátrium acetát és más nem szilíciumos anyagok arányát /1/3 arány/, ve la.mint a glicerin és más nem szili'ciumos anyagok arányát /1/4 arány/ fenntartjuk, valamint azonos arányú báriumszulfátot alkaIma z u nk.
• · · »
10.Táblázat
Formálás
| Alkotórész | 1 | 2 | 3 4 | 5 | 6 | ||
| 1A. keverék | 30 | λ o r-y J Jf iJ | 37,51 | 41, | 25 | 45 | 48,75 |
| 10.keverék | 10 | 11,25 | 12,51 | 1.3, | 75 | 15 | 16,25 |
| Gliceri n | 1 q r-J Sí 1J , /2 | 12,5 | 11,25 | 10, | 1 | 8,75 | 7,51 |
| 1.Cellulóz anyag | 22,92 | 20,83 | 18,75 | 16, | 67 | 14,58 | 12,5 |
| Nátriumacetát | 18,33 | 16,67 | 15,1 | 13, | o q | 11,6? | 10 |
| Báriumszulfát | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| A filmeket | ^7°C- | on gyomornedv | / PT | ΐ 1,2/ | duz - |
zasztjuk. A kisebb mennyiségű sziliciumvegyületet tartalmazó filmek gyorsabban, és nagyobb mértékben, duzzadnak, mint a nagyobb mennyiségű szilíciumot tartalmazók. A 40, illetve 45 % sziliciumvegyületet
vastag /a szilárd anyag kerülete
14? mm/ gyűrű fcri-iált alakot készítünk. A gyűrű, formált alakok, amelyek kisebb menynyi® égü szilíciumos anyagot tartalmaznak, gyorsabban és nagyobb mértékben duzzadnak. A 4θ, 45 és 50$ szilikont tartalmazó gyűrűk 2 órán belül méretük kétszeresére duzzadnak és 8 órán belül eredeti méretük 3,ó-szeresére duzzadnak; azután tovább duzzadnak, amíg 24 óra körül kezdenek összeesni.
A 60 és 65% sziliciumvegyületet tartalmazó gyűrűk 2 órán belül méretük 1,5-szeresére duzzadnak és 48 órán át tovább duz zadnak legalább méretük 2,5~szeresére,
6.példa
Record 40 keverő berendezésben részecske formált alakot állítunk elő Az eljárásban a 11.Táblázat szerinti formálási keverékeket alkalmazzuk
11.Táblázat
Formálás
| Alkotórész | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
| Aszpirin | 45 | 4o | 25 | 45 | 4o | 25 | ||
| 1A._ keverék | 3,75 | 7,5 | 18,75 | Λ 7, | 75 | 7,5 | 18, | 75 |
| 1B. keverék | 1,25 | 2,5 | 6,25 | 1, | 25 | 2,5 | 6, | 25 |
| Eljárási folyadék | 6 | 6 | 6 | — |
Az eljárási folyadék gyógyszerészeti tisztaságú hexametil-disziloxán volt. Az 1-6 formálási keverékek granulálása során a gép késeinek fordulatszámát 200 ford/perc értékre állítjuk be. A hőmérséklet 22°C-ról körülbelül 45C ’c-ra emelkedik. Minden esetben 10 percen belül térhálósodott részecskék képződnek és a részecskék lényegében egyenletes
- 52 200-1000 yum közötti méretűek, A résacskéket kívánt méret szerint szitálással elválasztjuk. Második eljárásban fenti formált részecskét állítunk elő 10,5 rész aszpirint, 23,3 rész 1A. keveréket és 7,65 rész 1B.keveréket alkalmazva. A részecskéket kinyerjük és kalibráljuk, A szelektált méretű részecskéket granuláló berendezésbe visszük 22,3 rész IA. keverékkel és 7,^5 rész
1B. keverékkel . A részecskéket igy térhálósított szilíciumos keverékkel vonjuk be. A bevont részecskéket kinyerjük, szitáljuk és kalibráljuk.
Amennyiben egyenlő mennyiségű M1A Rész és M1B keveréket granulálunk szobahőmérsékleten, jól térhálósított merev hab részecskéket kapunk, amelyek sűrűsége 0,13 6 percen belül,.Amennyiben 3θ$ dikálciumfoszfáltal készítünk granulátumot kívánunk előállítani, amely
1,2 pH-értékü gyomornedvben jól úszik, 1,5 rész M1A Rész és M1B keveréket /1:1 keverék/ granulálunk 5 rész
90/ dikálciumfoszfát és 10/ szorbitol elegyével szobahőmér sékleten 5 perc időtartamig, A kapott granulátum 1,2 plí-értékü oldatban spontán úszik. A készítmény jól térhálósított merev részecske, amelynek mérete 250-1000 /um, és 300
maximális méretű sejtekből áll.
7.példa
A 12. Táblázat szerinti összetételű fizikai formákat állítunk elő,
12,Táblázat
| Alkotórész | Fox'málás |
| 2A,_ kev'erék | 30 |
| 1B,.keverék | 10 |
| Glicer in | 13,75 |
| 1.Cellulóz anyag | 22,92 |
| Nátriumacetát | 18,33 |
| Báriumszulf át | 5 |
A cellulóz anyagot, nátriumacetátot és báriumszulfátot Uarning keverőben elkeverjük. 23,13 rész ilyen keveré két Rheocord 40 granuláló berendezésbe helyezünk és 2 percig keverünk. Az 1B, keveréket θζ elegyhez adjuk és a keverő kamrát 30°C-on tartva 190 ford/perc kés sebesség alkalmazó sával a granulálót 25 percig működtetjük, A 2A. keveréket és glicerin kézzel elkeverjük, majd 5,63 rész nedve sitett port és 4,37 rész 2A, keveréket Bioblock
Scientific keverőbei elkeverjük. Ólomdarabokat keverünk az elegybe és a keverék egy részét présbe helyezzük Mylar 125
- $4 -
vastag fóliák közé és 10 percig 50°C-on, vág)’· 20 percig szobahőmérsékleten térhálósítjuk. - Ezután a kapott ram vastag filmet 2 cm x 3 cm méretű szalagokra vágjuk, amelyek tömege 0,686 g. Ezeket zselatin kapszulába helyezzük, amelyek ’ 0’ méretűek és 109 mg átlsgtomegűek.
A Bioblock Scientific keverőbői nyert ólomré szecskéket tartalmazó keverék egy részét 7,8 mm átmérőjű és 6 cm hosszú öntőformákba injektáljuk. A formában a ke veréket 10 percig 50°C-ra melegítjük. A formált alaktérhálósodásának befejeződése után ezt lehűtjük és minden formát 2 cm hosszú és 7,5 rím átmérőjű 1,198 g tömegű hengeres formára vágunk.
A kapszulákat és a hengeres formált alakokat négy kutyának orálisan adagoljuk teljes vizsgálat céljából. A kutyákat a kísérlet előtt 24 óráig éheztetjük, majd stan dard tápanyagot és 50 ml vizet adunk nekik a kapszulákkal, illetve hengeres formált alakokkal együtt. A vizsgálat alatt a kutyák napi kívánság szerinti mennyiségű, vizet kaptak standard élelemmel együtt. A dózis formák előrehaladását a 0, 2,4,8 és 24 órában röntgensugár analízis segítségével vizsgáltuk. A dózis formák minden kutya és mindkét dózis esetében az analízis szerint a 8. óráig ezt az órát is beleértve a gyomorban találhatók. A röntgenvizsgálatok sze 55 rint 8 hengeres formák a kutyák gyomrában kétszeres méretre duzzadtak, A feltekert szalagok esetében a röntgenvizsgálat azt mutatta, hogy ezek két óra múlva kitekeredtek és a szalagok duzzadása világosan megfigyelhető, A dózis formák nem dezintegrálódtak a kutyában, hanem eredeti forrná bán ürültek ki, A székletből visszanyerve a formált alakok jó hasonlóságot mutattak az in vitro/in vivő duzzadás Öszszehasonlitásában.
8,példa
Theophylinne' hatóanyag duzzadó formált alakból történő kibocsátását vizsgáljuk. A Theophyllin azzal jellemezhető, hogy egyenletesen abszorbeálódik a teljes gyomor-bél rendszerben, Egy formált alak példa 4θ rész 1A. Rész- szilikonból'', 8 rész IB.Pész szilikonból /azaz 48 rész vulkanizál— ható szilikon/ 12 rész glicerolbcl, 20 rész 1.Cellulóz anyagból, és 20 rész Theophyllinből készül. A cellulóz anyagot és a Theophyllint a gliceralla-l elegyítjük, majd a vulkanizálható szilikonba keverjük. Hasonló módon összehasonlító formált alakot állítunk elő 68 rész azonos Vulkanizálható szilikon, 12 rész glicerol, 20 rész Theophyllin alkalmazásával, a cellulóz anyag elhagyásával. Mindkét formálási keveréket alumínium formában két.poliészter film közé préseljük és 10 percig 100 C-on vulkanizáljuk, és igy 2,25 mm vastag filmet állítunk elő, . A filmből 1 cm átmérőjű /220 mg tömegű kb. / korongokat vágunk és tömegüket feljegyezzük, A ható anyag kibocsátást a formált alakokból feloldási próbával
1,2 és A,5 pH érték mellett az USP XXXI szabvány tesztvizsgálat és a teljesen automata SOTAX AT6 készüléket alkalmazó táskás módszer segítségével mérjük, amely utóbbi az oldó készüléket tartalmazza mikroszámítógéppel szabályozott szivattyúhoz kötve, illetve frakciószedőt tartalmaz. Hat higi tási edényt 900 ml higitóanyaggal megtöltünk. Minden egyes tartóba egy korongot helyezünk és minden formálási összetétel esetében három-három korongot alkalmazunk. Külső tér — mosztát fürdővel a hőmérsékletet Ή/ 4- 0, 1°C értéken tartjuk és 150 ford/perc keverést alkalmazunk Előre programozott időintervallumokban 5 ml térfogatú oldási közeg mintákat veszünk és ezeket friss közeggel helyettesítjük, A minták UV spektrumát UVIKON 860 spektrofotométerrel mérjük és a 'teofillin tartalmat számítjuk standard görbe segítségé vei, A kumulatív mennyiség átlagértéket mint a teofillin kibocsátási százalékot az egyes pH—értékek mellett mért 6-6 cellából a 13, és 1A,
Táblázatban mutatjuk be.
13. Táblázat
Kumulatív teofillin kibocsátás
| Idő/óra/ | Minta formait |
| 0 | 0,00 |
| n - | 5,66 |
| 1 | 8,77 |
| 1,5 | 11,54 |
| 2 | 14,14 |
| ί | IS,91 |
| k | 23,50 |
| rs D | 28,09 |
| 6 | 32,81. |
| 7 | 37,30 |
| 8 | 42,4o |
| 12 | 56, |
| 18 | 71,65 |
| 24 | 82,51 |
•;í az idő és pH függvényében lak Összehasonlító formált alak
0,00
2,06
2,42
2.64
2,87
3,16
3-51
3,77
L n Q
4,25
4,61
5,47
6.64
7,66
14.Táblázat
Kumulatív ieofillin kibocsátás % az idő függvényében pH=»4,5 érték mellett
Idő /óra/
Minta formált alak összehasonlító formált
| a lak | ||
| 0 | 0,00 | 0,00 |
| 0,5 | 5,90 | 1,99 |
| 1 | 10,68 | 2,54 |
| 1,5 | 15,40 | 2,78 |
| 2 | 20,15 | 3,03 |
| 3 | 29,94 | 3,53 |
| 4 | 39,34 | 3,92 |
| 5 | 48,22 | 4,39 |
| /- Γ) | 56,11 | L· -79 • ? t |
| l*'/ t | 63,11 | 5,06 |
| 8 | 69,39 | 5,40 |
| 12 | 88,00 | 6,63 |
| 18 | 94,66 | 8,o4 |
| 24 | 95,08 | 9,37 |
Az eredményekből az alábbi jelentős következtetéseket lehet levonni:
A cellulóz anyag jelenléte a formált alakban alapvetően szükséges ahhoz, hogy a sziliiciumtartalmú mátrixból a
teofíllin hatóanyag kibocsátását lehetővé tegye. A hidrofil polimer jelenléte nélkül a maximális hatóanyag kibo csátás mindegyik pH esetében is maximálisan kisebb, mint
10^,
A teofíllin kibocsátás igen limitált, amennyiben nem történik duzzadás a 4,5 és 1,2 pH összehasonlitási mintákat figyelembe véve.
Amennyiben cellulóz anyagot alkalmazunk, nuHadrendü kibocsátás történik. Ez a / hatóanyag kibocsátás - f/idő/ függvén;/ görbe regressziójából számítható, amely a korrelá-
| ciós r | koefficiensekre az | alábbi | ért ékeke t adja: | ||
| PH 1,2 | értéknél | r= 0,9990 | 0,5 | o | és 8 ó között /10 pont/ |
| pH 4,5 | ért éknél | r= 0,9987 | 0 6 | z es | 6 ó között /9 pont/ |
| r= 0,9953 | 0 ó | és | 8 ó között /11 pont/ | ||
| r= 0,974 | 0 ó | és | 12 ó között /12 pont/. |
A hatóanyag nélküli oldódási kísérletekben alkalmazott minta korongokkal duzzadási kísérletet végeztünk, 1 cm átmérőjű korongokat készítettünk 6o rész azonos térhálós!tható szilikon, 15 rész glicerin és 25 rész cellulóz anyag alkalmazásával. Az oldódási készüléket alkalmazzuk, Egy korongot helyezünk minden tartóba ?7°C-on. Mindkét pH-η fel -
- 6ο jegyezzük a duzzadást szabályos időközönként a tömegnövekedés alapján, A 15.Táblázatban bemutatjuk a duzzadás! tömeg arányokat/Vs/Wd/ a megfelelő kibocsátott teofillin % meny-
| nyiseggel veszünk/ 1 | együtt, /amelyeket | a 13, és 14, Táblázatokból mellett. | ||
| , 2 és | 4,5 pH érték | |||
| 15-Tábláza | ||||
| Idő/6/ | Vs/Vd | kibocs | át ás ¥s/'vd | X kibocsátás |
| pH—1, 2 | pH«l,2 | pH=4,5 | pH-4,5 | |
| 0 | 1 | 0 | 1 | 0 |
| 1 | 1,246 | 8,77 | 1,430 | 10,68 |
| 2 | 1,319 | 14,14 | 1,703 | 20,15 |
| 3 | 1,379 | 18,91 | 1,967 | 29, 94 |
| 4 | 1,430 | 23,50 | 2,196 | 39,34 |
| 5 | 1,475 | 28,08 | 2,432 | 48,22 |
| 6 | 1,520 | 32,81 | 2,686 | 56,11 |
| 7 | 1,557 | 37,30 | 2,875 | 63,11 |
| 8 | 1,590 | 42,4o | 3,099 | 69,39 |
| 24 | 1,963 | 82,51 | 5,094 | 95,08 |
Az oldódási körülmények között tapasztalt ered — menyek hasonlóak a korábbi példákban duzzadásra kapott e— redményekhez. A cellulóz anyagot nem tartalmazó formálási
- 61 keverékből készített korongok duzzadása igen alacsony és pH-függő /Vs/Wd = 1,5 1,2 pH—értéknél és Vs/Ifd =1,7
4.5 pH—értéknél 24 óra elteltével/, A cellulóz anyagot tartalmazó formálási keverékből készült korong minták duzzadása anyagfoku 4,5 pH mellett /Hs/Hd = 1,9/, 1,2 pH-
-értéknél és Hs/líd = 5,1 4,5 pH-értéknél 24 óra eltelté vei/. A 15.Táblázatból látható, hogy lényegében lineáris összefüggés áll fenn a hatóanyag kibocsátási % és a polimer duzzadás között, különösen 4,5 pH-érték mellett,
9,példa
Formálási keveréket képezünk 37,5 rész 2A, keverék 25 rész 2B,) keverék 9 rész szorbit ,
19.5 rész glicerin és 9 rész tetraciklin-·hidroklorid hatóanyag felhasználásával. A mátrixot szobahőmérsékleten végzett préseléssel képezzük. Az egyes lemezeket szobahőmér sékleten történő préseléssel állítjuk elő. A lemezek tömege 961,3 rag, átlagos vastagsága 0,66 cm és felületi terület körülbelül 5,2 cm. A hatóanyag kibocsátást a szilíciumos formált alakból a 8.példa szerinti eljárással mérjük.Az oldási készülék egyes tartóiba egy lemezt helyezünk. A keverést 150 ford/perc mellett végezzük és külső termosz tát fürdővel a hőmérsékletet 37+0,1°C értéken tartjuk. 5 ml térfogatú mintákat veszünk programozott időközönként és a hiányt friss közeggel pótoljuk. A minták UV spektrumát OVIKON 86O készülékkel mérjük és a tetraciklin—hidro klorid tartalmat kalibrációs görbe alkalmazásával számítjuk. A kumulatív mennyiséget a tetraciklin hidroklorid kibocsátás százalékos értékben adjuk meg a 16, Táb lázatban.
16,Táblázat
| Idő /6/ | Átlagérték /%/ |
| 0 | 0 |
| 0,5 | 1,30 |
| 1 | 1,70 |
| 2 | 2,36 |
| 2,85 | |
| 4 | 3,24 |
| 5 | 3,56 |
| 6 | 3,97 |
| 12 | 5,80 |
| 18 | 7,68 |
| 24 | 9,62 |
| 36 | 14,84 |
| 48 | 18,57 |
| 60 | 22,98 |
| 72 | 27,01 |
| 84 | 30,52 |
| 96 | 34,46 |
« * A··
16.Táblázat folytatása
| 108 | 38,57 |
| 120 | 41,95 |
| 132 | 46,02 |
| 144 | 48,88 |
| 156 | 52,38 |
| 168 | 55,33 |
| 180 | 58,51 |
| 192 | 60,44 |
| 204 | 67,59 |
| 216 | 68,64 |
| 228 | 69,56 |
| 24 0 | 70, 20 |
Az e r ©dméne!< mu tátják,
tetra oiklin-hidroklorid kibocsátás történik óránként és naponta az oldódás során 7,6ö tetraciklin kerül ki a formált alakból.
A kibocsátás értéke gyakorlatilag konstans a vizsgálat egész időtartama alatt. A kibocsátás 8,5 nap után vízszintes lecsengést ér el és a hatóanyag 70,2;&~át bocsátja ki a formált alak a 9 napig. A kioldási tesztvizsgálat végén a lemez átlagos felületi területe 8,7 mm , azaz az eredeti felület 1,7-szerese volt.
10.példa
Első formálási keveréket készítünk 15 rész 2A.
• 4 ··♦«♦· * ·· *« ·
4 · 4 ·4«
A * « · » ·· ·*· ·»·«* keverék, rész 2BS keverék,
4,5 rész glicerin,
7,5 rész 1,Cellulóz anyag és 70 rész aszpirin alkalmazása granuláljuk. A e lka Írna zunk térhálósított
Ezek 10 méretű részecskéket szitálással
8, példa tesztvizsgálatnak vetjük alá. A vizsgált részecskéket
4,5 pH-értékü közegbe helyezzük és 100 ford/perc értékkel keverést biztosítunk. A fürdő hőmérsékletét 37°C-on tartjuk. Mindkét keverékből óra esetében mindkettő esetében kibocsátás körülbelül szült formált alak a hatóanyagot fo besseggel bocsátja ki és óra alatt az aszpirin anyaggal készült formált ?4/-át bocsátja ki. A cellulóz alak folyamatosan nagy sebesség gél bocsátja ki a hatóanyagot;
ja ki.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1,Fenntartott hatóanyag kibocsátású formált elek,
g z z a 1 jellemezve , hogy a formált alakból vizes közegben felezabadu1ni képes /A/ be. tóanyagot és /β/ ho r d o z ó aιτνagot tartalmaz, amely hordozó- ar· .vág hidro: fii komponenst, ruralaa s szilícium alapú polimert és módosító komponenst tartalmaz. - 2.c:pilén-glikol, polietilén-glikol és glicerin, hordózó a nyagban10-50 Íőn-^É mennyis égben van a ' leien.
rs * 1 ·*· * 9 V Ξ , X C a z z a 1 j e 1 1 tu Θ ¥ y θ egy platina, vagy ródium által reakció terméke, amely reakció nypont szerinti formált alak , hogy a szilícium alapú polimer katalizált hiöroszililezési egy alkil-hidroxén-sziloxán egycégeket7‘Olisziloxán és egy telítetlen, csopor toka t p ο 1 i ε Ύ. i 1 oxán kö zö 1t tcrt énik. - 4. Az 1.-5, igénypontok, bármelyike szerinti formált alak azzal jellemezve, hogy a módosító komponens /1/ szerves vegyület, amely molekulánként két, vágj' több hidroxilcsoportot tartalmaz, vagy /11/ hidrofil polimer, amely vizes közegben duzzad.·· ···« ·· 4 · · • * · ·· • * · ♦ jeli
- 5. A 4,igénypont szerinti formált alak n/ szerves vegyilet lehet polietilén-glikol, amely 1500 tömegű , szőrűit, , e?
- 6. A 4, igénypont szerinti formált alak azzal jellemezve, hogy a /H/ hidrofil hidroxi-propilpolimer cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, és nátrium-karboximetil-cellulóz, amely a hordozóanyagban 10-45^9012^/¾ mennyi ségben, van jelen.
- 7. A 6.igénypont szerinti formált alak azzal
- 8. Az 1.-7. igénypont szerinti bármely formált alak azzal jellemezve, hogy a hordozóanyag szer vés vegyületet tartalmaz, amely elősegíti a formált alak bioadhézióját.
- 9. Az 1,-8. igénypontok bármelyike szerinti formált alak azzal jellemezve, hogy a formált alak, ·««· <k részecske, mikrokapszula, film, rúd, kötés, gyűrű, lemez formájú, és emberi, vagy állati testbe való alkalmazásra alkalmazható.
- 10. Az 1.-9.igénypontok bármelyike szerinti azzal jellemezve, hogy az· /A/ hatóanyag terápiás vagy diagnosztikai szer, amely lehet antibiotikum, fertőzés gátló szer, gyulladáegátló szer, sziv-érrendszeri gyógyszer, hidrogénezés ellenes szer, hörgő tágitó szer, fájdalomcsillapitó, arrythmia ellenes szer, antihisztamin, alfa-1 blokkoló szer, béta blokkoló szer, ACE inhibitor, diuretikum, aggregáció ellenes szer, nyugtató, szedativum, görcsoldó szer, és véralvadásgátló szer, vitamin gyomor és nyombélfekély ellenes szer, proteolitikus enzim, gyógyító anyag és fehérje
- 11.orális adagolásra alkalmas,1 Θ hogy az /A/ és /'A/ komponenseket az /A/ komponens esetében0,5-95j előnyösen maximálisan 50ti’?u2*-rész és a /3/ hordozó anyagot 99,50-5 tó útrész mennyiségben tartalmazza és a /.B hordozóanyag 10-35 hidrofil komponenst, 10-60 t% sziliéi um alapú polimert és 10-40 tcMmódosító komponenst tartalmaz, amely utóbbi lehet hidroxi-propil-cellulóz, karboxi« metil-cellulóz, vagy nátrium-karboxi-metil-cellulóz, vagy ezek keresztkapcsolt formája, vagy keveréke.• ·· ···· • · · · · • · · *· • · · · ··· ·· ··· • «··- 68 12. Az 1.igénypont szerinti formált alak testüregben való alkalmazásra azzal jellemezve, hogy az /A/ és /B/ komponens vonatkozásában az /A/ ható — anyag komponens esetében 0,5-80 ^Λ’’-^részj előnyösen maxi és a /B/ hordozóanyag eseté ben 99,5O-4c· t‘·'’yrész hordozóanyagot tartalmaz, ahol a /B/ hordozóanyag lO-4ot:' hidrofil komponenst, 4θ~8θ tÖmeg% szilícium alapj polimert és 10-401’’ módosító anyagot tartalmaz, ahol ez utóbbi lehet 1500-nál nagyobb molekula súlyú polietilén-glikol, szorbit , mannit és laktóz, valamint ezek keveréke, igénypontok bármelyike s?erinti formált alak előállítására, azzal jellemezve , hogy az /A/ hatóan-zagot a ,/B/ hordozóanyag előállítására alkalmastérhálósit ható keverékhez elegyi tünk, amely utóbbi hidrofil komponenst és módosító komponenst tartalma.ζ, valamint platina., vagy ródium katalizátor alkalmazásával térhélósitható szililcium alapú keveréket tartamaz ahol az utóbbi egy alkil-hidrogén-szil oxán egységeket tartalmazó polisziloxán és egy telítetlen csoportokat tartalmazó polisziloxán komponenst tartalmaz, amelyek egymással képesek reagálni, és a szilíciumos keverék térhálósitása során a keveréket bevonjuk, granuláljuk, Öntjük, extrudáljuk, vagy más módon alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8913818A FR2653337B1 (fr) | 1989-10-23 | 1989-10-23 | Element a liberation prolongee et procede pour le fabriquer. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU906525D0 HU906525D0 (en) | 1991-04-29 |
| HUT69395A true HUT69395A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=9386646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU906525A HUT69395A (en) | 1989-10-23 | 1990-10-20 | Process for production of preparation with sustained release |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0425154B1 (hu) |
| JP (1) | JPH03167116A (hu) |
| KR (1) | KR910007518A (hu) |
| AU (1) | AU639947B2 (hu) |
| BR (1) | BR9005223A (hu) |
| CA (1) | CA2027865A1 (hu) |
| DE (1) | DE69003347T2 (hu) |
| DK (1) | DK0425154T3 (hu) |
| ES (1) | ES2044451T3 (hu) |
| FI (1) | FI905195A0 (hu) |
| FR (1) | FR2653337B1 (hu) |
| HU (1) | HUT69395A (hu) |
| IE (1) | IE66826B1 (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5721365A (en) * | 1989-09-15 | 1998-02-24 | Us Health | N-substituted piperazine NONOates |
| US5208233A (en) * | 1989-09-15 | 1993-05-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof |
| FR2677253A1 (fr) * | 1991-06-07 | 1992-12-11 | Union Metropolitaine Pharmaceu | Composition therapeutique utile vis-a-vis des maladies inflammatoires du systeme gastro-intestinal. |
| WO1993007114A1 (en) * | 1991-09-24 | 1993-04-15 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs |
| US5405919A (en) * | 1992-08-24 | 1995-04-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders |
| US5910316A (en) | 1992-08-24 | 1999-06-08 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency |
| US6200558B1 (en) | 1993-09-14 | 2001-03-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same |
| US5691423A (en) * | 1992-08-24 | 1997-11-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Polysaccharide-bound nitric oxide-nucleophile adducts |
| US5525357A (en) * | 1992-08-24 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same |
| US5714511A (en) * | 1995-07-31 | 1998-02-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Selective prevention of organ injury in sepsis and shock using selection release of nitric oxide in vulnerable organs |
| FR2752380B1 (fr) * | 1996-08-14 | 1998-10-30 | Dow Corning Sa | Procede de fabrication d'un dispositif a liberation controlee |
| US6261594B1 (en) | 1998-11-25 | 2001-07-17 | The University Of Akron | Chitosan-based nitric oxide donor compositions |
| US6432448B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6500462B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
| TR200300731T2 (tr) | 2000-11-28 | 2004-08-23 | Fmc Corporation | Yenebilir PGA kaplama bileşimi |
| KR100477364B1 (ko) * | 2002-07-03 | 2005-03-22 | 주식회사 메디켐스 | 신규한 헬리코박터 파이로리 균 진단용 13ｃ-요소 캅셀 제제 |
| PA8578501A1 (es) | 2002-07-25 | 2005-02-04 | Pharmacia Corp | Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol |
| PT1781260E (pt) | 2004-08-13 | 2010-12-20 | Boehringer Ingelheim Int | Formulação em comprimido de libertação prolongada contendo pramipexole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um método para a preparação do mesmo e sua utilização |
| CA2576386A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof |
| EP1745775B1 (en) * | 2005-07-19 | 2008-05-28 | Ethypharm | Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof. |
| WO2007086078A2 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-02 | Panacea Biotec Ltd. | Novel pharmaceutical compositions and process of preparation thereof |
| GB0909680D0 (en) | 2009-06-05 | 2009-07-22 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
| EP3738619A1 (en) * | 2010-04-14 | 2020-11-18 | Mölnlycke Health Care AB | Antimicrobial gels |
| US9901540B2 (en) | 2010-05-10 | 2018-02-27 | Euro-Celtique S.A. | Combination of active loaded granules with additional actives |
| BR112012028773A2 (pt) | 2010-05-10 | 2016-07-19 | Euro Celtique Sa | composições farmacêuticas compreendendo hidromorfona e naloxona |
| CN103002882B (zh) | 2010-05-10 | 2016-03-02 | 欧洲凯尔特公司 | 不含活性剂之颗粒及包含其之片剂的制备 |
| GB201020895D0 (en) | 2010-12-09 | 2011-01-26 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
| JP6232135B2 (ja) | 2013-11-13 | 2017-11-15 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 疼痛およびオピオイドによる腸機能障害症候群の治療のためのヒドロモルホンおよびナロキソン |
| KR101599126B1 (ko) | 2014-04-01 | 2016-03-14 | 주식회사 명성 | 스크루식 뚜껑 성형장치 |
| PL4037666T3 (pl) | 2020-12-08 | 2024-08-19 | Ruminant Biotech Corp Limited | Ulepszenia w urządzeniach i sposobach dostarczania substancji zwierzętom |
| WO2023148316A1 (en) * | 2022-02-03 | 2023-08-10 | Basf Se | Magnesium diacetate x 4h 2o and/or magnesium dichloride x 6h 2o and/or magnesium sulfate x 7h 2o and/or disodium sulfate x 10 h 2o and/or sodium thiosulfate x 5h 2o and/or na 3po 4 x 12 h 2o and/or na 2hpo 4 x 12h 2o/7h 2o and/or sodium acetate x 3h 2o as granulating aid |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791632A (fr) * | 1971-11-20 | 1973-05-21 | Schering Ag | Supports a base de caoutchouc siliconique pour agents medicamenteux |
| US3991750A (en) * | 1975-04-28 | 1976-11-16 | Syntex Corporation | Dromostanolone propionate implant pellet useful for producing weight gains in animals and suppressing estrus in female animals |
| SE8203953D0 (sv) * | 1982-06-24 | 1982-06-24 | Astra Laekemedel Ab | Pharmaceutical mixture |
| CA1331338C (en) * | 1987-02-03 | 1994-08-09 | Dow Corning Corporation | Aqueous film-forming compositions for controlling the release of active agents and process of making same |
| FR2610827B1 (fr) * | 1987-02-18 | 1991-09-13 | Pf Medicament | Comprime de dihydroergotamine (d.h.e.) du type a matrice hydrophile et son procede de fabrication |
| GB8704755D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Dow Corning Ltd | Pharmaceutical delivery device |
-
1989
- 1989-10-23 FR FR8913818A patent/FR2653337B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-16 ES ES90311278T patent/ES2044451T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-16 DK DK90311278.7T patent/DK0425154T3/da active
- 1990-10-16 DE DE90311278T patent/DE69003347T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-16 EP EP90311278A patent/EP0425154B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-17 CA CA002027865A patent/CA2027865A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-17 BR BR909005223A patent/BR9005223A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-10-20 HU HU906525A patent/HUT69395A/hu unknown
- 1990-10-22 IE IE377790A patent/IE66826B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-22 FI FI905195A patent/FI905195A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-10-22 AU AU64863/90A patent/AU639947B2/en not_active Ceased
- 1990-10-22 KR KR1019900016857A patent/KR910007518A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-10-23 JP JP2285678A patent/JPH03167116A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03167116A (ja) | 1991-07-19 |
| AU6486390A (en) | 1991-04-26 |
| EP0425154B1 (en) | 1993-09-15 |
| BR9005223A (pt) | 1991-09-17 |
| FR2653337A1 (fr) | 1991-04-26 |
| IE903777A1 (en) | 1991-04-24 |
| AU639947B2 (en) | 1993-08-12 |
| DK0425154T3 (da) | 1993-11-01 |
| IE66826B1 (en) | 1996-02-07 |
| DE69003347D1 (de) | 1993-10-21 |
| EP0425154A1 (en) | 1991-05-02 |
| CA2027865A1 (en) | 1991-04-24 |
| FI905195A0 (fi) | 1990-10-22 |
| KR910007518A (ko) | 1991-05-30 |
| HU906525D0 (en) | 1991-04-29 |
| FR2653337B1 (fr) | 1992-02-07 |
| ES2044451T3 (es) | 1994-01-01 |
| DE69003347T2 (de) | 1994-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT69395A (en) | Process for production of preparation with sustained release | |
| AU635974B2 (en) | Formulations for sustained release dressings and their use | |
| CA1291064C (en) | Ultrasonically modulated polymeric devices for delivering drug compositions | |
| US8900629B2 (en) | Rapidly dissolving pharmaceutical compositions comprising pullulan | |
| AU2008237246B2 (en) | Rapidly dissolving pharmaceutical compositions comprising pullulan | |
| HU207940B (en) | Feeder apparatus for controlled dissolution of the active components | |
| US4140755A (en) | Sustained release tablet formulations | |
| US4012497A (en) | Drug excipient of silicone rubber | |
| US3577512A (en) | Sustained release tablets | |
| US4779806A (en) | Ultrasonically modulated polymeric devices for delivering compositions | |
| JPH0649644B2 (ja) | リリ−ス制御デイバイス | |
| HU215971B (hu) | Eljárás orálisan adagolható, lebegő gyógyszerkészítmény előállítására | |
| IE37160L (en) | Preparations containing silicone rubber. | |
| US5342624A (en) | Dispensing device | |
| EP0791354B1 (en) | Method of making controlled release devices | |
| GB2312213A (en) | Compressed absorbent aggregate | |
| JPS5924964B2 (ja) | 徐放性製剤 | |
| Chavda | Studies in design and development of stomach specific drug delivery system using various approaches |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee |