DE2158226B2 - Verwendung von Dimethylpolysiloxan-Elastomeren als Arzneimittelwirkstoffträger - Google Patents

Verwendung von Dimethylpolysiloxan-Elastomeren als Arzneimittelwirkstoffträger

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Silicon-Elastomeren als Arzneimittelwirkstoffträger mit regelmäßig gleichbleibender, langanhaltender Arzneimittelwirkstoffabgabe gemäß Patentanspruch.
Die erfindungsgemäß verwendeten Silicon-Elastomeren dienen zur Herstellung von Arzneimitteln. Sie stellen eine leicht einführbare, leicht zurückhaltbare und leicht entfernbare Quelle dauernd zu verabreichender Arzneimittel mit ununterbrochener nützlicher Wirkung auf Mensch und Tier dar. Mit ihrer Hilfe gelingt es, kontinuierlich während bestimmter Medikationszeiten Arzneimittel zu verabreichen.
Es ist bekannt, daß Organopo'ysiloxanelastomere als Trägermaterial für Depotarzneimittelzubereitungen zur Langzeitbehandlung im lebenden Organismus geeignet sind, da sie von diesem weder abgebaut noch resorbiert werden und gegenüber anderen s> nthetischen Polymeren gut gewebeverträglich sind.
In Organopolysiloxanelastomere eingeschlossene, nichtionogene, lipoidlösliche Arzneimittelwirkstoffe werden aus dem Trägermaterial verzögert abgegeben (z. B. Kind et aU Steroids 11 (5), 675-680(1968), Dzuik und Cook, Endocrinology 78, 208-211 (1966), Garrett und Chemburkar, J. Pharm. Sei. 57,1401 - 1409 (1968)).
Nichtionogene lipophile Arzneimittelwirkstoffe sind in Organopolysiloxanelasiomeren löslich, wobei die gelöste Menge von der Art der organischen Gruppen in den Organopolysiloxanen und vom Typ des Siliconelastomeren abhängt. Folglich hängt auch die Geschwindigkeit, mit der der Arzneimittelwirkstoff aus dem Siliconkautschukträger abgegeben wird, wesentlich von der Zusammensetzung desselben ab. Die organischen Substituenten im verwendeten Polysiloxan müssen so gewählt werden, daß durch die Anwesenheit des Polymerisats im Organismus keine unerwünschten Nebenwirkungen auftreten.
Die Verwendung von Organopolysiloxanelastomeren als Arzneimittelträger in fester Form mit kontrollierbarer Arzneimittelwirkstoffabgabe ist an sich bekannt (US-Patent 32 79 996, brit. PS 9 98 794 und DT-OS 19 12 343,19 00 196 sowie 14 67 861).
Folgende Organopolysiloxanelastomerenrohstoffe zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffträgern sind gebräuchlich: Hitzehärtbare Organopolysiloxane, die mit Härtungskatalysatoren auf Peroxidbasis wie Benzoylperoxid oder Di-p-chlorbenzoylperoxid bei Temperaturen von ca. 2000C zu vulkanisieren sind und einer Hitzenachbehandlung bedürfen; die Organopolysiloxane können nach den US-Patenten 25 41 137, 28 90 138, 27 23 966,28 63 846 und 30 02 951 hergestellt werden.
Des weiteren werden bei Raumtemperatur nach Zusatz von Vernetzern in Gegenwart von Härtungskatalysatoren bei Zutritt von Luftfeuchtigkeit zu Elastomeren härtende, hydroxylendgestoppte Organopolysiloxane vom RTV (room temperature vulcanising)-Typ eingesetzt. Typische Härtungskatalysatoren sind Me
tallsalze von Carbonsäure, bevorzugt Zinnsalze wie z. B. Zinnoctoat und Zinn(ll)-äthylhexoat.
Außerdem werden sogenannte Einkomponenten-Siliconkautschukmassen verwendet, die bei Raumtemperatür unter Zutritt von Luftfeuchtigkeit ohne weiteren Zusatz härten. Diese Einkomponentenmassen enthalten hauptsächlich Organopolysiloxane mit zwei endständigen Acyloxy-, wie Acetoxygruppen, die bei Zutritt von Luftfeuchtigkeit unter Bildung trifunktionelter Siloxaneinheiten hydrolysieren und im Polymerisat als Vernetzer unter Bildung von Elastomeren wirken. Die Herstellung dieser Organopolysiloxane kann nach den US-Patenten 29 27 907, 30 35 016 und den brit PS 7 98 669 und 8 04 199 erfolgen.
Diese Polysiloxanelastomeren werden durch Hitzehärtung aus linearen Organopolysiloxanen erhalten und ausschließlich vorgeformt vulkanisiert zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffträgern gebraucht Die Vulkanisation von Organopolysiloxan zusammen mit Arzneimittelwirkstoffen ist nicht möglich, da bei der erforderlich hohen Vulkanisationstemperatur und Verwendung der Peroxidkatalysatoren Arzneimittelwirkstoffe fast ausnahmslos instabil sind.
Aus der Literatur sind kapseiförmige Arzneimittelwirkstoffträger aus Siliconkautschuk bekannt (Folkman u. Long, JSR, Vol. Vl, Nr. 3, 139-142 (1966), Dzuik u. Cook, Endocrinology 78, 208-211 (1966), Sundaram u. Kind, Steroids 12 (4), 517-524 (1968), Kratochvil et al. Steroids 15 (4), 505-513 (1970) und Croxatto et al. Amer. J. Obstet. Gyn. 105,1135 - 1138 (1969).
Diese Arzneimittelwirkstoffträger werden durch Verkleben von Siliconkautschukschlauch, in den der Arzneimittelwirkstoff eingefüllt ist, erhalten. Zum Verkleben wird üblicherweise eine bei Raumtemperatur härtende Siliconkautschuk-Einkomponentenmasse verwendet. Derartige kapseiförmige Arzneimittelwirkstoffträger können jedoch nicht in großer Stückzahl nach dem in der DT-OS 19 12 343 beschriebenen Verfahren einwandfrei gleichmäßig hergestellt werden. Diese aus Siliconkautschukschlauch durch Verkleben mit RTV-Siliconkleber hergestellten Arzneimittelwirkstoffträger haben den Nachteil, daß die erwünscht hohe, langanhaltende Regelmäßigkeit der Arzneimittelwirkstoffabgabe aus dem Trägermaterial nicht zu erreichen ist. Im Zeitraum der Anwendung verringert sich die Packungsdichte des Arzneimittelwirkstoffs im Inneren der Kapsel und gleichzeitig ist eine deutliche Abnahme der relativ unregelmäßigen Arzneimittelwirkstoffabgaberate zu beobachten. Die unregelmäßige Arzneimittelwirkstoffabgabe ist fernerhin dadurch bedingt, daß zwei unterschiedlich strukturierte Siliconkautschuktypen zusammen als Arzneimiitelwirkstoffträger eingesetzt werden. Üblicherweise werden RTV-Siliconkleber verwendet, die bei Raumtemperatur und Luftfeuchtigkeit unter Abspaltung von Essigsäure aushärten. Die als Nebenprodukt der Vulkanisation anfallende Essigsäure kann unerwünschte Reaktionen mit dem Arzneimittelwirkstoff eingehen. Ein weiterer Nachteil der beschriebenen Arzneimittelkapseln ist, daß das Siliconelastomer-Trägermaterial an den Klebstellen schlechte mechanische Eigenschaften aufweist.
Die alleinige Verwendung von RTV-Siliconkautschuk-Einkomponentenmassen verbietet sich deshalb, da diese in der für Arzneimittelwirkstoffträger notwendigen Schichtdicke nicht in angemessener Zeit zu vulkanisieren sind, toxische Nebenprodukte des Vulkanisationsprozesses dem Vulkanisat unerwünscht lange anhaften können und die Arzneimittelwirkstoffe in
Gegenwart dieser Nebenprodukte oftmals instabil sind.
Mit den bei Raumtemperatur zu Elastomeren härtenden Siliconkautschuk-Zweikomponentenrnassen (RTV-Typ) lassen sich nach dem Matrixprinzip aufgebaute Arzneimittelwirkstoffträger technisch einfach, "> jedoch nicht in beliebiger Form herstellen, da die RTV-Siliconkautschuk-Zweikomponentenmassen nur in Gegenwart von Luftfeuchtigkeit zu Elastomeren härten. Viele der als Vulkanisationsbeschleuniger gebräuchlichen Metallsalze von Carbonsäuren wirken to auf den ^ lebenden Organismus jedoch toxisch und ebenso die mit ihnen hergestellten RTV-Vulkanisate.
Vulkanisate aus Siliconkautschuk können im Härtebereich von 20 bis 90 Shore A hergestellt werden. Bekanntlich weisen Vulkanisate mit 45 bis 70 Shore A is die günstigsten mechanischen Eigenschaften auf. Aus RTV-Siiiconkauischuk-Zweikomponentenmischungen erhaltene Elastomere haben jedoch nur eine Härte von 27 bis 28 Shore A. Schon bei leichter bis mittelstarker mechanischer Beanspruchung zerbröckeln die aus RTV-Vulkanisaten hergestellten Arzneimittelwirkstoffträger. Mit dem Verlust der ursprünglichen Form des Trägers geht eine unerwünscht beschleunigte Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffs aus dem Trägermaterial einher. Ferner neigen großvolumige Arzneimittel- ■!■> wirkstoffträger auf Siliconkautschukgrundlage vom RTV-Typ leicht zur Depolymerisation im Inneren, die eine verminderte mechanische Festigkeit des gesamten Trägers zur Folge hat. Zur Verbesserung der mechanischen Eigenschaften werden mitunter im Elastomeren »> aktive Füllstoffe wie hochdisperses Siliciumdioxid u. dgl. suspendiert. Die Füllstoffe absorbieren oftmals den Arzneimittelwirkstoff und beeinträchtigen so die Regelmäßigkeit der Arzneimit.elwirkstoi'fabgabe aus dem Trägermaterial. Die Arzneimittelwirkstoffabgabe aus '"> RTV-Vulkanisaten erfolgt im Vergleich zu der aus Siliconkaulschuk-Heißvulkanisaten oftmals in so hohen Raten, daß eine Formulierung von Arzneimittelwirkstoffträgern zur Langzeitbehandlung mit gleichbleibender Abgabe des Arzneimittelwirkstoffs nicht möglich ist. ■»»
Es wurde nun gefunden, daß man überraschenderweise Arzneimittelwirkstoffträger mit regelmäßig gleichbleibender, langanhaltender Arzneimittelwirkstoffabgabe erhält, wenn man als Trägermaterial ein Silicon-Elastomer vom LTV-Typ verwendet. '">
Die verwendeten Siliconelastomeren vom LTV (low temperature vulcanising)-Typ werden aus Alkenyl- und Si- H-Bindungen enthaltenden linearen Organopolysiloxanen in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie z. B. Platin und Platinverbindungen durch Vulkanisation S|) bei erhöhter Temperatur erhalten, wobei je nach der Art und Zahl der funktionellen Gruppen in den Si —Η-Bindungen enthaltenden Organopolysiloxanen entweder reine oder organosiloxanharzhaltige Elastomere entstehen. 'Λ
Obgleich die Vulkanisation der lineal en Organopolysiloxane in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren auch bei Raum- oder Körpertemperatur erfolgen kann, ist die Vulkanisation bei schwach erhöhter Temperatur besonders vorteilhaft. Die Vulkanisationszeit der w katalysierten Mischung beträgt eine bis sechs Stunden bei 40 bis 120°C.
Besonders geeignet zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelwirkstoffträger ist das Dimethylpolysiloxanelastomer, das durchschnittlich 1,98 — 2,02 h5 einwertige Kohlenwasserstoffreste pro Silicum-Atom und nicht mehr als 0,5 Mol-% Methylvinylsüoxaneinheiten enthalt. Das Dimethylpolysiloxanelastomer vom LTV-Typ ist inaktiv gegenüber nichtionogenen lipophilen Arzneimittelwirkstoffen, ungiftig Für den lebenden Organismus, verträglich und von ihm nicht absorbierbar.
Die erfindungsgemäßen Arziieimittelwirkstoffträger sind als Träger für nicht-ionogene, lipophile Arzneimittdwirkstoffe und Kombinationen davon einschließlich der Hormone, Prostaglandine, Vitamine, Antibiotica. Kontrazeptive und Spermizide, mit denen neu wirksam unerwünschte Bedingungen in oder am menschlichen oder tierischen Organismus zu behandeln oder zu steuern sind, geeignet.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelwirkstoffträger zeichnen sich dadurch aus, daß sie aufgrund ihrer besonderen Struktur nicht-ionogene lipoidlösliche Arzneimittelwirkstoffe in besonders hohen Konzentrationen lösen und in der Lage sind, den inkorporierten Arzneimittelwirkstoff in genau kontrollierbarem Maße selbst in geringster Dosierung gleichmäßig verzögert abzugeben, wodurch im lebenden Organismus ein einheitlicher und konstanter Wirkstoffspiegel während einer vorbestimmten Zeitspanne, während der physiologische Wirkungen erwünscht sind, ermöglicht wird.
Ein weiteres wichtiges Merkmal der erfindungsgemäßen Arzneimittelwirkstoffträger besteht darin, daß ihre Form insoweit beliebig gewählt werden kann, als diese nur durch die Art und Menge des zu verabreichenden Arzneimittelw-rkstoffs die erwünschte Arzneimittelwirkstoffabgaberate aus dem Träger und den Applikalionsort bestimmt wird, da die Vulkanisation der erfindungsmäßig verwendeten Organopolysiloxane unabhängig von Feuchtigkeit und Luftsauerstoff erfolgt und auch in geschlossenen Formen möglich ist.
Aus dem Trägermaterial werden die gewünschten Arzneimittel so hergestellt, daß man den Elastomerenrohstoff mit einem zuvor definierten Arzneimittelwirkstoff mischt und anschließend bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 40—1200C, vulkanisiert. Die Arzneimittel sind darm ganz oder teilweise nach dem Matrixprinzip aufgebaut oder stellen Arzneimittelwirkstofflösungen in Elastomeren dar. Die Arzneimittel können aber auch aus einem wirkstoffhaltigen Kern und einer wirkstoffarmen äußeren Siliconelastomerhülle beliebiger Schichtdicke bestehen oder umgekehrt aus einem von einer Arzneimittelwirkstoff-Elastomerschicht umgebenen und einem arzneimittelwirkstoffarmen Kernstück bestehen. Eine solche arzneimittelwirkstoffarme Hülle über einem arzneimittelwirkstoffangereicherten Kern mit überwiegend suspendiertem Wirkstoff erhält man beispielsweise durch kurzzeitige Alkoholextraktion nach dem Matrixprinzip aufgebauter Arzneimittel. Die Arzneimittel können auch in Form prothetischer Vorrichtungen für den Körper hergestellt werden, aus denen d?r Wirkstoff verzögert abgegeben wird. Erforderlichenfalls können auch katalysierte
Elastomerenrohstoff-Arzneimittelwirkstoff-Mischungen injiziert und am vorbestimmten Wirkungsort ausvulkanisiert werden. Für spezielle Anwendungen kann es nützlich sein, den Arzneimittelträger mit einem Rückholfaden aus geeignetem Material, wie z. B. Chirurgenseide, zu versehen und in einen geeigneten Applikator einzubringen.
Auch kann der Arzneimittelträger erforderlichenfalls aus einem arzneimittelwirkstoffangereicherten Kern, aus dw'm bzw. den Wirkstoffen und Hilfsstoffen, die im Siliconela.üomeren nicht merklich löslich sind oder die Abgabe der Wirkstoffe aus den ArzneimittclwirkstolT-trägern im gewünschten Maße herbeiführen, und einer darüber gelagerten wirkstoffarmen bzw. ebenso wirk-
stoffangereicherten LTV-Siliconelastomerhülle bestehen.
Auf Grund der erfindungsgemäßen Verwendung können Arzneimittel sowohl am Erfolgsorgan als auch an anderen Körperstellen, an denen eine vom Arzneimittel verursachte Wirkung erwünscht ist. implantiert werden. Zur besseren Lokalisation im Körper kann das Implantat auch eine geringe Menge Bariumsulfat enthalten.
Durch die erfindungsgemäße Verwendung liönnen viele Arzneimittelwirkstoffe erfolgreich eingesetzt werden, die mit den bisher bekannten und gebräuchlichen Trägermaterialien bisher nicht in geeigneten Arzneimittelzubereitungen anzuwenden waren, wie z. B. zur intrauterinen oder intravaginalen Applikation von Arzneimittelwirkstoffen.
Die erfindungsgemäß Verwendeten Silicon-Elastomeren können auch zur Einführung einer Grunddosis des Wirkstoffs verwendet werden und pine zusätzliche, zeitweilig erforderliche höhere Dosierung kann durch orale oder parenterale Applikationen erfolgen.
Die Arzneimittelwirkstoffe können gelöst oder suspendiert im Trägermaterial enthalten sein. Feststoffe sind in der Regel chemisch stabiler als Lösungen und lassen sich somit vorteilhaft an den Applikationsort bringen. Zur Herstellung einer Suspension werden die Wirkstoffe vorzugsweise in trockener, gepulverter Form so verarbeitet, daß sie gleichmäßig \ erteilt und überwiegend in der für den Anwendungszweck optimalen Korngröße suspendiert oder mehr oder weniger komprimiert und von Elastomer umgehen im Trägermaterial enthalten sind. Je mehr wasserlöslich der Arzneimittelwirkstoff ist, desto größer werden die Teilchen gewählt. Die Teilchengröße liegt zweckmäßigerweise im Bereich 2 —500 μηι.
Falls es erwünscht ist. mit dem Arzneimittelwirkstoffträger physiologisch hochwirksame Wirkstoffe zu verabfolgen, die in ganz gleichmäßigen, außerordentlich geringen Mengen vom Trägermaterial abgegeben werden, wird der Wirkstoffträger so hergestellt, daß der Arzneimittelwirkstoff ausschließlich in gelöster Form enthalten ist.
Die Arzneimittelträger sind in gesättigtem, gespanntem Wasserdampf bei 1200C sterilisierbar, ohne dabei unerwünschte Veränderungen zu erfahren.
Die Arzneimittel aus LTV-Siliconelastomer zerbrökkeln nicht bei mechanischer Beanspruchung und sind beim Einbringen in den Organismus durch das Handhaben mit Metallinstrumenten nicht so leicht zu beschädigen wie Arzneimittelträger auf der Grundlage von RTV-Elastomeren, denen oft aktive Füllstoffe mit ihren nachteiligen Eigenschaften auf das Arzneimittel zur Verbesserung der mechanischen Eigenschaften zugesetzt werden müssen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel 1
Es werden 0,8 g feinst mikronisiertes Cyproteronacetat mit 9,2 g LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse (hergestellt z. B. nach dem US-Patent 28 23 218 und bestehend aus 89 — 91% linearen, maximal 0,5 Mol-% Methylvinylsiloxaneinheiten enthaltenden Dimethylpolysiloxanen und 9—11% Si-H-Bindungen enthaltenden Dimethyipolysiloxanen mit einem Molekulargewicht von 500 bis 1000, die pro Molekül bis zu 3 Si - Η-Bindungen enthalten können, und mit Platin oder Platinverbindungen wie Hexachloroplatinsäure kataly
siert sind) zu einer luftblasenfreien Suspension verarbeitet. Die Suspension wird in Formen, die Zylinder mit an den Enden aufgesetzten Halbkugeln darstellen und die Gesamtlänge von 6 mm, einen Zylinderdurchmesser von 5 mm und einen Wölbungsradius der HalbkugrJn von Z8 mm haben, ausgegossen und durch 5stündiges Erhitzen auf 1000C vulkanisiert Man erhält nach dem Matrixprinzip aufgebaute Arzneimittelwirkstoffträger, die Cyproteronacetat überwiegend mikrokristallin enthalten. Sie haben nach Sterilisation im gespannten Wasserdampf während einer Stunde bei 1200C eine Shore A Härte von 53 bis 55 und sind zur Implantation bestimmt.
Beispiel 2
Es werden 10,0 g mikronisiertes Progesteron mit 90,0 g LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse (85 — 89% Dimethylpolysiloxan enthaltend max. 0,5 Mol-% Methylvinylsiloxaneinheiten, 5—6% Dimethylpolysiloxan mit Si - H-Bindungen, 5 -10% eines vernetzend und verstärkend wirkenden Dimethylpolysiloxanharzes mit max. 1,2 Mol-% Methylvinylsiloxaneinheiten, katalysiert mit einer Platinäthanolkomplexverbindung) zu einer luftblasenfreien Suspension angerieben. Diese
?-, Suspension wird in Formen, die Zylinder mit an den Enden aufgesetzten Halbkugeln darstellen und eine Gesamtlänge von 8 mm, einen Zylinderdurchmesser 5,5 mm und einen Wölbungsradius der Halbkugeln von 3,0 mm haben, ausgegossen und durch 5stündiges
ic Erhitzen auf 800C vulkanisiert. Anschließend werden die Progesteronträger eine Stunde lang bei Raumtemperatur mit 96%igem Äthanol extrahiert. Die Arzneimittelwirkstoffträger haben nach einstündiger Sterilisation im gespannten Wasserdampf bei 12O0C cine Shore
i'i A Härte von 57 bis 58 und sind zur implantation bestimmt.
Beispiel 3
5,0 g Megestrolacetat in einer Korngröße von durchschnittlich 100 μπι werden mit 95,0 g LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse, wie sie im Beispiel 1 beschrieben ist. zu einer luftblasenfreien Suspension angerieben. Die Suspension wird in Zylinderformen mit 2,5 mm Durchmesser und 4 mm Länge mit eingelegter
■i") chirurgischer Nähseide der Stärke 1,5 bis 4 EP I (Europäische Pharmakopoe I), die außerhalb der Form eine als Rückholfaden vorgesehene, 8 cm lange Schlaufe bildet, gepreßt und durch dreistündiges Erhitzen auf 1000C vulkanisiert. Die erhaltenen Vulkanisate werden
w mittels der eingelegten Rückholfäden in Zylinderformen mit 3,5 mm Durchmesser und 6 mm Länge zentriert. Der in den Formen verbleibende Hohlraum wird mit luftblasenfreier LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse ausgefüllt. Durch dreistündiges Erhitzen auf
Yt 1000C wird die Arzneimittelwirkstoff-freie Hülle auf dem Megestrolacetat-haltigen Silikonelastomerträger vulkanisiert. Die Arzneimittelwirksioffträger haben nach cimtündigem Erhitzen im gespannten Wasserdampf auf 120°C eine Shore A Härte von 51 bis 53 und
w) sind zur intrauterinen Anwendung bestimmt.
Beispiel 4
Es werden 2,0 g feinst mikronisiertes d-Norgestrel mit 98,0 g LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse, *>"> wie sie im Beispiel 2 beschrieben ist, angerieben. Die Suspension wird eine Stunde lang bei 200 mm Hg im Vakuum entlüftet, anschließend in Zylinderformen von 3.5 mm Durchmesser und 8 mm Länge mit zentral
eingelegtem chirurgischem Nähseidefaden der Fadenstärke 2 EP I, der in der Form 6 mm und außerhalb der Form 10 cm lang ist, gepreßt. Die Suspension wird durch zweistündiges Erhitzen auf 1200C vulkanisiert. Man erhält Arzneimittelwirkstoffträger, die d-Norgestrel ι gelöst enthalten und nach der Sterilisation im gespannten Wasserdampf zur intrauterinen Anwendung bestimmt sind.
Beispiel 5 1()
Eine Suspension aus 15,0 g feinst mikronisiertem Cyproteronacetat und 5,0 g fein gefälltem Bariumsulfat in 80,0 g der in Beispiel 1 beschriebenen LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse wird in bikonvexen Formen einer Länge von 18 mm, Breite von 10,5 mm ιϊ und einer maximalen Stärke von 4 mm durch 3stündiges Erhitzen auf 1200C vulkanisiert. Die Vulkanisate werden 1 Stunde lang in gespanntem Wasserdampf bei 1200C sterilisiert und stellen Arzneimittelwirkstoffträger zur Implantation dar.
Beispiel 6
Es werden 10.0 g sterilisiertes, feinst mikronisiertes d-Norgesirel unter aseptischen Bedingungen mit 81,0 g eines sterilfiltrierten. Methylvinylsiloxangruppen ent- >> haltenden Dimethylpolysiloxans als einer Komponente der im Beispiel 1 beschriebenen LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse zu einer gleichmäßigen Suspension verarbeitet. Je 0.9 ml dieser Suspension und 0,1 ml der ebenso sterilfiltrierten zweiten Komponente x> der LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse (Platinkatalysator in Mischung mit dem Si —H-Bindungen enthaltenden Dimethylpolysiloxan) werden nach einstündigem Entlüften im Vakuum bei 200 mm Hg in Zweikammer-Injektionsspritzen abgefüllt. Die beiden η Komponenten des derart abgefüllten Präparates können kurz vor der beabsichtigten Injektion gemischt werden, die katalysierte arzneimittelwirkstoff-haltige Suspension vulkanisiert im Organismus an der vorherbestimmten Stelle aus. JH
Beispiel 7
15.0 g Cyproteronacetat in einer mittleren Partikelgröße von 100 um werden mit 85,0 g LTV-Silikonkauischuk-Zweikomponentenmasse, wie sie im Beispiel 1 ■>'■■ beschrieben ist zu einer homogenen Suspension verarbeitet. Diese Suspension wird in Formen, die Zylinder mit an den Enden aufgesetzten Halbkugeln darstellen und bei einem Wölbungsradius der Halbkugel von 2.8 mm. einen Zylinderdurchmesser von 5.5 mm und w eine Gesamtlänge von 15 mm haben, gefüllt und in diesen Formen durch dreistündiges Erhitzen auf 1200C vulkanisiert. Die Vulkanisate werden zwei Stunden lang mit 9b%igem Äthanol bei Raumtemperatur extrahiert Nach Abtrocknen des den Vulkanisaten anhaftenden « Äthanols werden die Arzneimittelwirkstoffträger eine Stunde lang im gespannten Wasserdampf bei 1200C sterilisiert Man erhält Arzneimittelwirkstoffträger mit einer Cyproteronacetat-armen Hülle auf einem Cyproteronacetat-angereicherten Kern, die zur Implanta- w> tion bestimmt sind.
Beispiel 8
Die Mischung von 10.0 g feinst mikronisiertem d-Norgestrel mit 14.8 g Milchzucker und 02 g Magnesi- t>5 umstearat wird auf einer Tablettenpresse in bekannter Weise zu bikonvexen. 25 mg schweren Tabletten mit 3 mm Durchmesser und 3 mm Wölbungsradius verpreßt. Die Tabletten werden in metallene, auf 1200C vorbeheizte Formen, die Zylinder mit an den Enden aufgesetzten Halbkugeln mit dem Wölbungsradius 3 mm darstellen, einen Durchmesser von 6 mm und eine Gesamtlänge von 8 mm haben, zusammen mit der im Beispiel 1 näher beschriebenen LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse eingefüllt. Durch das schnell einsetzende Anvulkanisieren der LTV-Silikonkautschukmasse kann der Tablettenkern gut in der Form zentriert werden. Die LTV-Silikonkautschukmasse wird dann durch zweistündiges Erhitzen auf 1200C in den Formen vulkanisiert. Die Vulkanisate werden durch einslündiges Erhitzen im gespannten Wasserdampf bei 1200C sterilisiert. Die so beschaffenen Arzneimittelwirkstoffträger sind zur Implantation geeignet.
Beispiel 9
Aus 10,0 g feinst mikronisierten d-Norgestrel, 50 mg Östradiol und 89,95 g einer der im Beispiel 1 beschriebenen LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmassen wira in bekannter Weise eine luftblasenfreie Suspension hergestellt. Aus dieser Suspension werden durch Vulkanisation während 3 Stunden bei 1100C Vaginalkappen von 3 cm Durchmesser, 0,3 cm Schichtdicke mit einem Wölbungsradius von 1,5 bis 1.8 cm. einer Höhe von 2 cm und einer zentralen Bohrung von 8 mm Durchmesser hergestellt, die das d-Norgestrel gleichmäßig suspendiert und Östradiol im Elastomeren gelöst enthalten.
Beispiel 10
Es werden 5,0 g feinst mikronisiertes Östradiol und 95,0 g der im Beispiel 1 beschriebenen LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse zu einer gleichmäßigen, luftblasenfreien Suspension verarbeitet. Diese Suspension wird auf die zum Gaumen hingewandte Seite einer Zahnprothese in einer Schichtdicke von maximal 1 mm und in einer Menge von ca. 200 bis 300 mg nach dem Entfetten des eigentlichen Prothesenmaterials aufgegossen und durch zweistündiges Erhitzen auf 1 00° C vulkanisiert.
Beispiel 11
Es werden 10,0 g mikrokristallines 2,5-Bis-(äthylenimino)-3,6-bispropoxy-1.4-benzochinon mit 90,0 g der im Beispiel 1 beschriebenen LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse zu einer gleichmäßigen, luftblasenfreien Suspension verarbeitet. Die Suspension wird in Formen, die Zylinder mit an den Enden aufgesetzten Halbkugeln von 2,8 mm Wölbungsradius, mit einem Zylinderdurchmesser von 6,0 mm und einer Gesamtlänge von 15 mm darstellen, ausgegossen und durch 5stündiges Erhitzen auf 800C vulkanisiert Die sterilisierten Arzneimittelwirkstoffträger werden unter aseptischen Bedingungen in einen vorsterilisierten, geeigneten Applikator eingebracht und sind zur Implantation in das Knochenmark von Beckenknochen bestimmt
Beispiel 12
Es werden 10,0 g feinst mikronisiertes d-Norgestrel mit 90,0 g der in Beispiel 1 beschriebenen LTV-Silikort kautschuk-Zweikomponentenmasse zu einer homogenen, luftblasenfreierr Suspension^ verarbeitet Die Suspension wird in Formen, die Zylinder mit an den Enden aufgesetzten Halbkugem darstellen und bei einem Wölbungsradius der Halbkugeln von 2,8 mm und einem Zylmderdurchmesser von 6 mm eine Gesamtlänge von 15 mm sowie einen eingelegten V2A-Faden von 03 mm
Durchmesser haben, der an den Zylinderenden ca. 3 cm lang aus den Formen herausragt, ausgegossen. Durch dreistündiges Eihitzen der Suspension auf 1200C erhält man Arzneimittelwirkstoffträger, die mittels der angebrachten V2A-Drähte und mittels in der Kieferorthopädie gebräuchlicher, festsitzender Bandapparate, wie sie zur Kieferregulierung u.a. eingesetzt werden, in der Mundhöhle fixiert
Beispiel 13
3,0 g feinst mikronisiertes D-Norgestrel einer Partikelgröße von 2 bis maximal 12μιτι werden mit 7,0 g LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse, wie sie im Beispiel 1 beschrieben ist, zu einer luftblasenfreien, homogenen Suspension verarbeitet. Die Suspension wird zu Zylindern mit an den Enden aufgesetzten Halbkugeln geformt Die Formlinge haben eine Gesamtlänge von 6 mm, einen Zylinderdurchmesser von 5 mm und einen Wölbungsradius der Halbkugeln von 2,8 mm. Sie werden durch zweistündiges Erhitzen auf 1100C vulkanisiert und anschließend 1 Stunde bei 1200C in gespanntem Wasserdampf sterilisiert. Diese D-Norgestrel-haltigen Vulkanisate stellen nach dem Matrixprinzip aufgebaute Arzneimittelwirkstoffträger dar und sind zur Implantation bestimmt.
Beispiel 14
10,0 g mikronisiertes Testosteron in einer Partikelgröße von ca. 4 bis 12 μ/η werden mit 10,0 g der im Beispiel 2 beschriebenen LTV-Sihkonkautschuk-Zweikomponentenmasse zu einer luftblasenfreien, homogenen Suspension verarbeitet. Diese Suspension wird zu Kapseln ausgeformt, die Zylinder mit an den Enden aufgesetzten Halbkugeln darstellen, die Kapseln mit einer Gesamtlänge von 22 mm, einem Zylinderdurchmesser von 9,5 mm und einem Wölbungsradius der Halbkugeln von 4,8 mm werden anschließend durch zweistündiges Erhitzen in gespanntem Wasserdampf bei 120° C sterilisiert. Die Testosteronhaltigen Kapseln sind zur subcutanen Implantation bestimmt.
Beispiel 15
Eine Suspension, die 50 Gew.-% Testosteron einer Partikelgröße von 4 bis 12 μπι in der im Beispiel 1 beschriebenen LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse enthält, wird zu Folien von 1 mm Schichtdicke gewalzt, die durch dreistündiges Erhitzen auf 100° C vulkanisiert werden. Die Testosteron-haltigen Folienstreifen in den Abmessungen 15 χ 30 mm werden zentral auf einseitig mit Polyacrylatkleber beschichtete Polyamidfolien der Abmessung 25 χ45 mm fixiert und freibleibende Klebfolien sowie die Gegenseite der Testosteronfolien mit einer leicht entfernbaren, in der Mitte überlappenden Abdeckstreifen versehen. Als Polyacrylatklebemasse wird vorzugsweise ein Mischpolymerisat aus Acrylsäure und Isoootylacrylat im Molverhältnis von etwa 6 :94, wie sie in der Deutschen Auslegeschrift 12 63 989 beschrieben ist, eingesetzt
Dieses Pflaster dient der Langzeitanwendung von Testosteron, das nach Absorption durch die Haut zur systemischen Wirkung gelangt. .
Beispiel 16
6,0 g mikronisiertes D-Norgestrel werden mit 4,0 g LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse, wie sie im Beispiel 1 beschrieben ist, zu einer luftblasenfreien Suspension verarbeitet Diese Suspension wird zu Fadenmaterial von 0,5 mm Durchmesser ausgeformt und durch zweistündiges Erhitzen auf 1100C vulkanisiert. Dieses arzneimittelwirkstoffhaltige Fadenmaterial wird zusammen mit Baumwollfaden, wie er zur Herstellung von Verbandmull Verwendung findet, zu einem 2 cm breiten und 2,5 cm langen Breitgewebe mit Leinenbindung verarbeitet, das zur intravaginalen Anwendung bestimmt ist. Das Gewebe hat in der Kette eine Fadendichte von 12 Fäden pro cm bei einer Fadenstärke des Baumwollfadens von 17 g/1000 m,
ίο wobei jeder dritte Faden ein arzneimittelwirkstoffhaltiger Silikonelastomerfaden ist. Im Schuß hat das Gewebe eine Fadendichte von 8 Fäden pro cm bei einer Fadenstärke von 14 g/1000 m. Das Gewebe ist in der Kette zusätzlich mit einem 2 mm starken Baumwollfaden versehen, der als Rückholfaden vorgesehen ist.
Beispiel 17
Wirkstoffhaltiges Fadenmaterial auf LTV-Silikonkautschukgrundlage wird, wie im Beispiel 16 beschrieben, unter Verwendung von mikronisiertem Progesteron hergestellt. Das Fadenmaterial wird zu einem 2 cm breiten und 2 cm langen Gewebe mit Leinenbindung, das in der Kette 6 Fäden und im Schuß 4 Fäden pro cm enthält, verarbeitet. Auf dieses Gewebe wird beidseitig eine 0,1 cm hohe Schicht Zellstoffwatte aufgelegt. Arzneimittelwirkstoffhaltiges Gewebe und Watteschichten werden durch einen zentral in Längsrichtung eingewebten und zugleich als Rückholfaden ausgebildeten Baumwollfaden von 1,5 mm Durchmesser verbun-
M den, alles zusammen wird zu einem Vaginaltampon von
2 cm Länge und 1,2 cm Durchmesser aufgerollt.
Beispiel 18
Eine luftblasenfreie Suspension von 55 Gewichtsteilen mikronisiertem 11/9.17«.21-Trihydroxy-4-pregnen-3.20-dion (Hydrocortison) in 45 Gewichtsteilen LTV-Siiikonkautschuk-Zweikomponentenmasse, wie sie im Beispiel 2 beschrieben ist, wird zu Fadenmaterial von 0,3 mm Durchmesser ausgeformt. Durch 90 Minuten langes Erhitzen auf 110° C wird die Suspension vulkanisiert. Unter Verwendung dieses arzneimittelwirkstoffhaltigen Fadenmaterials und von Baumwollfaden der Fadenstärke 17 g/1000 m wird in Meterware ein als Verbandmaterial zu verwendendes Gewebe hergestellt. Dieses Gewebe m«t Leinenbindung hat in der Kette im Wechsel 4 Baumwoll- und einen wirkstoffhaltigen Silikonelastomerfaden, insgesamt 10 Fäden pro cm und im Schuß im Wechsel je 3 Baumwollfäden und einen wirkstoffhaltigen Silikonelastomerfaden, insgesamt 8 Fäden pro cm.
Beispiel 19
Aus einer luftblasenfreien Suspension von 50 Gewichtsteilen mikronisiertem 6<x-Fluor-11 ß21-dihydroxy-16«-methyl-l.4-pregnadien-3^0-dion (Fluocortolon) in 50 Gewichtsteilen LTV-SiükorkaLtschuk-Zweikomponentenmasse, wie sie iin Beispiel 1 beschrieben ist, wird durch Ausformen und anschließende Vulkanisation während 2 Stunden bei 110° C arzneimittelwirkstoffhaltiges Fadenmaterial mit dem Durchmesser
03 mm hergestellt Aus dem fluocortolonhahigen Fadenmaterial und Baumwollfaden der Fadenstärke 14 g/1000 m wird, wie im Beispiel 18 näher beschrieben, ein Gewebe mit Leinenbindung hergestellt Unter Verwendung dieses Gewebes und Klebefolien, wie sie zur Herstellung von Wundverschluß-Heftpflastern gebräuchlich sind, werden arzneimittelwirkstoffhaltige Pflaster zur topicalen Applikation hergestellt
Beispiel 20
Unter aseptischen Bedingungen werden 0,5 g Vitamin Dj (Cholecalciferol-Cholsterin) feinst mikronisiert und mit 1,1 g einer LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentenmasse, wie sie im Beispiel 1 beschrieben ist, zu einer homogenen Suspension verarbeitet. Diese Suspension
wird unter aseptischen Bedingungen in Formen gegossen, die Zylinder (Länge 5 mm, Durchmesser 4 mm) mit abgerundeten Enden ergeben, und durch I2stündiges Erhitzen auf 70°C vulkanisiert. Die erhaltene Darreichungsform hat eine Shore-A-Härte von 51 bis 53 und ist zur Implantation bestimmt.

Claims (1)

  1. Patentanspmch:
    Verwendung von Dimethylpolysiloxan-Elastomeren vom LTV-Typ rat einem Gehalt von max. 0,5 MoI-% Methylvinylpolysiloxan als Arzneimittelwirkstoffträger mit regelmäßig gleichbleibender, langanhaltender Arzneimittelwirkstoffabgabe.
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