DE102004054040A1

DE102004054040A1 - Wirkstoffhaltige Silikonelastomere

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Publication number: DE102004054040A1
Application number: DE102004054040A
Authority: DE
Original assignee: Bayer Innovation GmbH
Current assignee: Bayer Innovation GmbH
Priority date: 2004-11-05
Filing date: 2004-11-05
Publication date: 2006-05-11
Also published as: US20090076480A1; JP2008518699A; CA2586166A1; RU2007120703A; EP1809348A1; TW200630128A; WO2006050806A1; AU2005304093A1; IL182619A0; ZA200703505B

Abstract

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, enthaltend Silikonelastomere sowie antimikrobiell wirksame Stoffe in homogener Verteilung, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in medizinischen Artikeln.

Description

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen enthaltend Silikonelastomere sowie antimikrobiell wirksame Stoffe in homogener Verteilung, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in medizinischen Artikeln.

Medizinische Artikel aus Kunststoffen (z. B. Katheter) werden heute in einer Vielzahl von Anwendungen für diagnostische und therapeutische Zwecke verwendet. Zentrale venöse Katheter werden beispielsweise in der modernen Intensivtherapie bei invasiven Monitoring- bzw. Behandlungsstrategien, wie der kontinuierlichen Hämofiltration verwendet. Harnwegskatheter sind ein wesentlicher Bestandteil der modernen medizinischen Versorgung und sind unverzichtbar, beispielsweise bei der Behandlung von Harnabflussstörungen. Obwohl moderne medizinische Artikel die Therapierung von Intensivpatienten substantiell verbessert haben, ist ihre Applikation mit erheblichen Risiken verbunden. Die häufige Verwendung von Kunststoffartikeln, wie z. B. Kathetern hat zu einem dramatischen Anstieg von sogenannten Polymer-assoziierten Infektionen geführt. Die Hauptverursacher von Katheter assoziierten Infektionen sind i.a. multiresistente, nosokomiale Pathogene, welche an der Kunststoffoberfläche des Artikels adhärieren und sie anschließend kolonisieren (Urogenitale Infektionen, Hrsg. A. Hofstetter, Springer 1999, 241–64).

Katheter assoziierte Infektionen stellen heute eine wichtige Ursache bei der Morbidität und Mortalität von Patienten der Intensivstation dar. Neuere Studien belegen, dass 70 bis 90 % der nosokomial erworbenen Harnwegsinfektionen mit einer Instrumentation (Katheterisierung) des Harntraktes assoziiert sind. Nach Einmalkatheterismus der Harnblase tritt beispielsweise bei 0,5 bis 28 % der Patienten eine Bakteriurie auf. Die Inzidenz von Katheter assoziierten Harnwegsinfektionen ist dabei abhängig von der Liegedauer des Katheters sowie vom Alter, vom Geschlecht und vom Erkrankungszustand (Immunokompetenz) des Patienten (Urogenitale Infektionen, Hrsg. A. Hofstetter, Springer 1999, 241–64). Die Verwendung von Kathetern beinhaltet aber nicht nur ein hohes Infektionsrisiko für die Patienten, sondern verursacht auch hohe therapeutische Folgekosten. Givens und Wenzel konnten zeigen, dass nosokomiale Harnwegsinfektionen den postoperativen Aufenthalt eines Patienten durchschnittlich um 2,4 Tage erhöhen und entsprechende zusätzliche Kosten verursachen (J. Urol. 1980, 124: 646–48). Die Prävention von Katheter assoziierten Infektionen hat daher in der modernen Medizin sowohl aus medizinischen als auch aus ökonomischen Gründen höchste Priorität.

Neben traumatischen und thromboembolischen Komplikationen sind Katheter assoziierte Infektionen bis hin zur Sepsis ein gravierendes Problem beim Einsatz zentralvenöser Katheter in der Intensivmedizin.

Zahlreiche Studien haben ergeben, dass koagulase-negative Staphylococcen, der transiente Keim Staphylococcus aureus und verschiedene Candida Spezies die Hauptverursacher von Katheter assoziierten Infektionen sind. Diese ubiquitär auf der Haut vorhandenen Mikroorganismen durchdringen bei der Applikation des Katheters die physiologische Hautbarriere und gelangen so in den subkutanen Bereich und letztendlich in die Blutbahn. Die Adhäsion der Bakterien auf der Kunststoffoberfläche wird als essentieller Schritt bei der Pathogenese von Fremdkörperinfektionen betrachtet. Nach der Adhäsion der Hautkeime an der Polymeroberfläche beginnt die metabolisch aktive Proliferation der Bakterien mit der Besiedlung des Polymers. Damit einher geht die Produktion eines Biofilms durch bakterielle Exkretion von extrazellulärer Glykocalix. Der Biofilm unterstützt die Adhäsion der Erreger und schützt sie vor dem Angriff bestimmter Zellen des Immunsystems. Zudem bildet der Film eine für viele Antibiotika undurchdringliche Barriere. Nach verstärkter Proliferation der pathogenen Keime an der Polymeroberfläche, kann es schließlich zu einer septischen Bakteriämie kommen. Zur Therapie derartiger Infektionen ist eine Entfernung des infizierten Katheters nötig, da eine Chemotherapie mit Antibiotika unphysiologisch hohe Dosen verlangen würde.

Die Häufigkeit von bakteriell induzierten Infektionen bei zentralvenösen Kathetern liegt im Durchschnitt bei ca. 5 %. Insgesamt zeichnen zentralvenöse Katheter für ca. 90% aller Sepsisfälle in der Intensivmedizin verantwortlich. Die Verwendung von zentralvenösen Kathetern beinhaltet daher nicht nur ein hohes Infektionsrisiko für die Patienten, sondern verursacht auch enorm hohe therapeutische Folgekosten (Nachbehandlung, verlängerte Verweilzeiten in der Klinik).

Durch prophylaktische Maßnahmen, wie z. B. hygienische Maßnahmen (Handling der Katheter, Schulung des Personals) oder routinemäßige endoluminale Antibiotikaapplikationen kann die Problematik bei Harnwegs- und zentralvenösen Kathetern nur teilweise gelöst werden.

Eine rationale Strategie zur Prävention von Polymer assoziierten Infektionen besteht in der Modifizierung der verwendeten polymeren Materialien. Ziel dieser Modifizierung muss die Hemmung der Bakterienadhäsion bzw. der Proliferation bereits adhärierter Bakterien sein, um somit kausal Fremdkörperinfektionen zu vermeiden. Dies kann z.B. durch Inkorporierung einer geeigneten antimikrobiell wirksamen Substanz in die Polymermatrix (z.B. Antibiotika) gelingen, vorausgesetzt, dass der eingearbeitete Wirkstoff auch aus der Polymermatrix in kontrollierter Art und Weise herausdiffundieren kann. Ein infektionsresistentes Material sollte somit folgende Eigenschaften besitzen:

1) Breites Wirkungsspektrum gegen die bei den entsprechenden Katheter assoziierten Infektionen relevanten Mikroorganismen, besonders Koagulase-negative Staphylococcen wie Staphylococcus aureus bei Zentralvenösen Kathetern und Enterokokken-, Proteus-, Klebsiella-, Enterobacter-Spezies bei Harnröhrenkathetern
2) Ausreichende Dauer der antimikrobiellen Wirkung, wobei Wirkdauern von länger als 30 Tagen gefordert werden
3) Schutz der inneren und äußeren Oberflächen der Materialien
4) Polymermodifikation darf weder die Biokompatibilität (Thrombogenität, Zytotoxizität) noch die mechanischen Eigenschaften (Zugfestigkeit, Modul, Härte) des Materials beeinträchtigen.

Methoden zur Herstellung antimikrobiell modifizierter Polymere für medizinische Anwendungen sind bereits bekannt.

Aus der EP A 0 696 604 gehen aliphatische thermoplastische Polyurethan-Harnstoffe hervor, die durch die Harnstoff-Gruppen hydrophil sind, aber die Bakterienadhäsion und Proliferation an der Katheteroberfläche nicht verhindern können. In den EP A 1 067 974 , EP A 0 927 222 , EP A 1 128 724 und EP A 1 128 723 werden antibakteriell wirksame thermoplastische Compounds beschrieben, in die durch Hochviskos-Verarbeitungstechniken die Wirkstoffe in ausreichend feiner und homogener Verteilung eingebracht werden. Wie Vergleichsversuche gezeigt haben, reichen die Scherkräfte im Extruder allerdings nicht aus, um die geforderte Verteilung der pulverförmigen Wirkstoffe in den Silikon-Festphasenkautschuken zu erreichen, die für die Herstellung von Katheterschläuchen eingesetzt werden.

Polymermaterialien für medizinische Anwendungen, die wirkstoffhaltige Beschichtungen aufweisen, werden auch in der EP A 328 421 erwähnt. Beschrieben werden Verfahren zur Herstellung der antimikrobiell wirksamen Beschichtungen sowie Methoden zur Applikation auf die Oberflächen von medizinischen Devices. Die Beschichtungen bestehen aus einer Polymermatrix, insbesondere aus Polyurethanen, Silikonen oder bioabbaubaren Polymeren, und einer antimikrobiell wirksamen Substanz, vorzugsweise einer synergistischen Kombination eines Silbersalzes (Silber-Sulfathiazin) mit Chlorhexidin oder einem Antibiotikum. In dieser Schrift werden Kombinationen von verschiedenen Polymeren, u.a. auch Silikonen, mit Antibiotika beschrieben. Auf die Schwierigkeiten bei der Einarbeitung von pulverförmigen Wirkstoffen in Silikon-Kautschuke wird aber nicht eingegangen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird in dieser Schrift nicht beschrieben.

In der Europäischen Patenschrift EP A 0 688 564 werden wirkstoffhaltige Silikonelastomere beschrieben, deren Abgaberate durch die Vernetzungsdichte gesteuert werden kann. Die besondere Bedeutung der Teilchengröße von Wirkstoffen in Silikonelastomeren und wie man diese erreicht findet keine Erwähnung. Darüber hinaus wird die Freisetzung von Wirkstoffe unterstützenden Zusatzstoffen beschrieben, auf die in der vorliegenden Erfindung bewusst verzichtet wird.

In der US-Schrift 4 230 686 (Schöpflin et al) werden bei Raumtemperatur vernetzende (RTV) Silikonelastomere beschrieben, die nicht-ionische, lipophile Wirkstoffe enthalten. Entsprechend dieser Schrift (Spalte 5, Zeile 57 bis 59) sind solche Silikonelastomere als Wirkstoffträger mit langsamer Freisetzung nur für lipophile, nichtionische Wirkstoffe geeignet. Des weiteren wird in Spalte 7, Zeile 51 bis 60 beschrieben, dass die Wirkstoffe als trockene Pulver in die Silikonelastomere eingemischt werden. Die Teilchengröße soll dabei so gewählt werden, dass je wasserlöslicher der Wirkstoff ist, desto größer die eingemischten Teilchen (4 bis 400 μm) sein müssen.

Aufgabe der Erfindung war es, neue Silikonelastomere bereitzustellen, die zur Herstellung von medizinischen Formkörpern für Kurzzeitimplantate, insbesondere Kathetern, geeignet sind, und für einen längeren Zeitraum (länger als 30 Tage) effizient eine Oberflächenbesiedlung durch Mikroorganismen verhindern.

Darüber hinaus war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren bereit zu stellen, dass die Einbringung von Wirkstoffen in feiner Verteilung in Silikonelastomere ermöglicht.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Silikonelastomere, die gut wasserlösliche Wirkstoffe, wie z. B. Ciprofloxacin-Hydrochlorid, mit sehr kleiner Teilchengröße (ca. 3 μm) enthalten, und über mehrere Wochen eine sehr gute Wirksamkeit gegen bakterielle Besiedlung auf Katheteroberflächen bewirkten.

Die vorliegende Erfindung gewährleistet dementsprechend, dass die Wirkstoffe in die Silikonelastomere mit Teilchengrößen von 0,1 bis 30 μm, bevorzugt 1 bis 20 μm, besonders bevorzugt 2 bis 15 μm eingemischt werden können.

Es wurden nun antimikrobiell wirksame Stoffe in homogener Verteilung enthaltende Silikonelastomere gefunden, die über einen längeren Zeitraum (größer 30 Tage) eine die Besiedelung mit Keimen unterbindende Konzentration eines antimikrobiell wirksamen Stoffes an der Oberfläche freisetzen.

Gegenstand der Erfindung sind somit Silikonelastomere und Silikon-Kautschuk-Formulierungen, die einen antimikrobiell wirksamen Stoff in homogener Verteilung enthalten, wobei der Wirkstoff, insbesondere in Form einer Suspension, in einer mittleren Teilchengröße d₅₀ von 0,5 bis 15 μm, bevorzugt zwischen 1 und 10 μm, und einer Teilchengrößenverteilung zwischen 0,1 bis 30 μm, bevorzugt 0,5 bis 20 μm enthalten ist.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin der Einsatz von Wirkstoffsuspensionen zur Einmischung des Wirkstoffs in die Silikon-Kautschukformulierung wobei in einer bevorzugten Variante das Suspensionsmedium in das Silikonelastomer chemisch einbaubar ist.

Die Erfindung betrifft weiterhin Formkörper, die durch Vernetzung der erfindungsgemäßen Silikon-Kautschuk-Formulierungen bei 150 bis 350 °C, bevorzugt zwischen 150°C und 200°C unter Erhalt der antibakteriellen Wirksamkeit hergestellt werden.

Aus der Literatur, z.B. der Produkt-Broschüre "Die platinkatalysierte Additionsvernetzung mit Elastosil R plus" der Fa. Wacker, ist bekannt, dass u.a. Amine den Platin-Katalysator in seiner Aktivität bei der Vernetzung beeinträchtigen.

Überraschend wurde gefunden, dass bei der Vernetzung platinkatalysierter Silikon-Kautschuk-Formulierungen trotz des Zusatzes eines Amingruppen enthaltenden Wirkstoffes der Platin-Katalysator seine Aktivität beibehalten hat. An den wirkstoffhaltigen Silikonelastomeren wurden die gleichen mechanischen Eigenschaften wie an den wirkstofffreien Vergleichsproben festgestellt.

Gegenstand der Erfindung ist zudem die Verwendung der wirkstoffhaltigen Silikonelastomere zur Herstellung von medizinischen Schläuchen, Harnblasenkatheter (Foley-Kathetern, intermittierende Katheter, suprapubische und transurethrale Katheter), Hämodialyse-Katheter, ein- und mehrlumige Zentralvenöse Katheter, Periphäre Katheter, Thermodilutionskatheter, Ballon-Katheter für die perkutane, transluminale Koronarangioplastie (PTCA).

Die vorliegende Erfindung stellt wirkstoffhaltige Silikonkautschukformulierungen bereit, die zu erfindungsgemäßen Elastomeren vernetzt werden können, bestehend aus:

A) mindestens einem Polysiloxan der Formel (I) R¹R² ₂SiO-(SiR³R⁴O-)_xSiR¹R² ₂ (I), worin die Reste R¹ und R² jeweils gleich oder verschieden sein können, und jeweils für C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Fluoralkyl, und gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl stehen, R³ und R⁴ jeweils gleich oder verschieden sein können, ausdrücklich auch in jeder Wiederholungseinheit, und jeweils für C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Fluoralkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl stehen, darüber hinaus auch für -OSiR²R³R, worin R die Fortsetzung der Siloxankette analog Formel (I) in der Verzweigung symbolisiert, so dass das Polymermolekül Verzweigungseinheiten der Formel SiO_4/2 und R³SiO_3/2 aufweisen kann, R¹ und R³ darüber hinaus unabhängig voneinander auch für C₁-C₁₂-Alkenyl stehen, wobei das Polymer 0,0002 bis 3 Gew.-% Vinylgruppen enthält und das Molekül über mindestens zwei olefinisch ungesättigte Mehrfachbindungen verfügt, x für eine ganze Zahl von 2 bis 15000 steht und so variiert wird, dass die Viskosität des Polymeren von 0,1 bis 1.000 Pas bei 25°C reicht,
B) gegebenenfalls mindestens einen Füllstoff mit einer spezifischen Oberfläche zwischen 50 und 500 m²/g nach BET,
C) gegebenenfalls mindestens einen Füllstoff mit einer spezifischen Oberfläche unter 50 m²/g nach BET,
D) gegebenenfalls mindestens einen weiteren Hilfsstoff,
E) gegebenenfalls mindestens ein gesättigtes Hydrophobierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Disilazanen, Siloxandiolen, Alkoxysilanen, Silylaminen, Silanolen, Acetoxysiloxanen, Acetoxysilanen, Chlorsilanen, Chlorsiloxanen und Alkoxysiloxanen,
F) gegebenenfalls mindestens ein ungesättigtes Hydrophobierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus mehrfach vinylsubstituierten Methyldisilazanen, und Methylsilanolen und Alkoxysilanen jeweils mit ungesättigten Resten aus der Gruppe, bestehend aus Alkenyl, Alkenylaryl, Acryl und Methacryl,
G) gegebenenfalls mindestens ein nicht funktionelles Polysiloxan,
H) gegebenenfalls mindestens einen Inhibitor für die Hydrosilylierungsreaktion,
I) mindestens ein Polyhydrogensiloxan der Formel (II) R²¹R²² ₂SiO-(SiR²³R²⁴O-)_xSiR²¹R²² ₂ (II)worin die Substituenten R²¹ und R²² jeweils gleich oder verschieden sein können, und jeweils für C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Fluoralkyl, und gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl stehen, R²³ jeweils ausdrücklich auch in jeder Wiederholungseinheit unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Fluoralkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht, darüber hinaus auch für -OSiR²³R²⁴R, worin R die Fortsetzung der Siloxankette analog Formel (II) in der Verzweigung symbolisiert, so dass das Polymermolekül Verzweigungseinheiten der Formel SiO_4/2 und R²³SiO₃ _/2 aufweisen kann, wobei R²³ in mindestens 4 dieser Silyldioxyleinheiten für Wasserstoff steht, so dass ein Molekül über mindestens 4 Vernetzungsstellen verfügt, R²⁴ jeweils ausdrücklich auch in jeder Wiederholungseinheit unabhängig voneinander für C₁-C₁ ₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Fluoralkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht, darüber hinaus auch für -OSiR²³R²⁴R, worin R die Fortsetzung der Siloxankette analog Formel (II) in der Verzweigung symbolisiert, so dass das Polymermolekül Verzweigungseinheiten der Formel SiO_4/2 und R²³SiO_3/2 aufweisen kann, x für eine ganze Zahl von 4 bis 10000 steht und so variiert wird, dass die Viskosität des Polymeren von 0,0005 bis 0,1 Pas bei 25°C reicht,
J) mindestens einen Katalysator enthaltend ein Element der Platingruppe, wobei maximal 3 Gewichtsteile Metallverbindungen, wie Oxide und/oder Carbonate sowie weiterer Salze und Komplexverbindungen des Fe, Al, Zn, Ti, Zr, Ce oder anderer Lanthanoide bezogen auf 100 Gewichtsteile der Komponente A) vorhanden sind,
K) mindestens eine Wirkstoff-Suspension, wobei das Suspensionsmedium Polysiloxane der Formel (I) und/oder (II) und/oder nicht funktionelle Siloxane G) sind und mindestens einen Wirkstoff aus der Gruppe der – älteren Chinolone wie z.B. Nalixidinsäure, Pipemidsäure und Cinoxacin, – neueren Chinolone wie z.B. Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin, Enoxacin, Moxifloxacin, bevorzugt Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, besonders bevorzugt Ciprofloxacin, deren innere Salze oder Hydrochloride, – Aminoglycoside, wie z.B. Gentamycin, Kanamycin, Amikacin, Sisomycin, Tobramycin, Netilmicin, bevorzugt Gentamycin und Kanamycin, besonders bevorzugt Gentamicin, deren Sulfate oder Basen, – Polypeptide wie z.B. Bacitracin, Mupirocin, Thyrothricin (Kombination von Gramicidin und Tyrocidin), – Lincomycine wie z.B. Lincomycin und Clindamycin, – Antimycobakterielle Mittel wie z.B. Rifampicin in einer mittleren Teilchengröße d₅₀ von 0,5 bis 15 μm, bevorzugt zwischen 1 und 10 μm, und einer Teilchengrößenverteilung zwischen 0,1 bis 30 μm, bevorzugt 0,5 bis 20 μm enthält.

"Ausdrücklich auch in jeder Wiederholungseinheit" bedeutet, dass abweichend von der exakten Definition der entsprechenden Formel, dass beispielsweise bei den angegebenen Wiederholungseinheiten der erfindungsgemäß eingesetzten Polymeren der Formel (I) in einem Molekül jedes individuelle x-mal vorkommende R³ bzw. R⁴ jeweils unabhängig aus den angegebenen Definitionen und deren Vorzugsbereichen ausgewählt werden kann, d. h. die vorkommenden Reste in einem Molekül gleich oder verschieden sein können.

Grundsätzlich können außer den hier als Polymermatrix beschriebenen platinkatalysierten, bei Raumtemperatur vernetzenden Silikonkautschukformulierungen auch hitzehärtbare (HV)-Formulierungen verwendet werden, die mit Härtungskatalysatoren auf Basis wie Benzoylperoxid oder Di-p-chlorbenzoylperoxid bei Temperaturen von ca. 200°C vulkanisiert werden und einer Hitzenachbehandlung bedürfen. Solche Silikonelastomere können nach den US-Patenten 2 541 137 oder 3 002 951 hergestellt werden.

Die platinkatalysierten, bei Raumtemperatur vernetzenden Silikonkautschuk sind in der vorliegenden Erfindung bevorzugt, da im Falle der HV-Silikon-Kautschuk-Systemen bei der erforderlichen hohen Vulkanisationstemperatur und der Verwendung der Peroxidkatalysatoren die eingesetzten Wirkstoffe chemisch verändert werden könnten. Darüber hinaus könnten die im Falle der HV-Silikon-Kautschuk-Systeme im Elastomer verbleibenden Katalysatorreste für toxische Reaktionen im Körper verantwortlich sein.

Außerdem werden sogenannte Einkomponenten-Silikonkautschukformulierungen verwendet, die bei Raumtemperatur unter Zutritt von Luftfeuchtigkeit ohne weiteren Zusatz härten. Diese Einkomponenten-Formulierungen enthalten hauptsächlich Organopolysiloxane mit zwei endständigen Acyloxy-, wie z. B. Acetoxygruppen, die bei Zutritt von Luftfeuchtigkeit unter Bildung trifunktioneller Siloxaneinheiten hydrolysieren und im Polymerisat als Vernetzer unter Bildung von Elastomeren wirken.

Die üblichen feuchtigkeitshärtenden Silikon-Kautschuk-Formulierungen spalten bei Raumtemperatur unter der Einwirkung von Luftfeuchtigkeit als Nebenprodukt der Vulkanisation Essigsäure ab, die unerwünschte Nebenreaktionen mit dem eingesetzten Wirkstoff eingehen kann.

In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung daher vernetzbare wirkstoffhaltige Silikonkautschuk-Formulierungen, worin

– das Polysiloxan A) ein Polysiloxan der Formel (I) ist R¹R² ₂SiO-(SiR³R⁴O-)_xSiR¹R² ₂ (I)worin die Reste R¹ und R² jeweils gleich oder verschieden sein können, und jeweils für C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Fluoralkyl, und gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl stehen, R³ und R⁴ jeweils gleich oder verschieden sein können, ausdrücklich auch in jeder Wiederholungseinheit, und jeweils für C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Fluoralkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl stehen, R¹ und R³ darüber hinaus unabhängig voneinander auch für C₁-C₁₂-Alkenyl stehen, wobei das Polymer 0,0002 bis 3 Gew.-% Vinylgruppen enthält und das Molekül über mindestens zwei olefinisch ungesättigte Mehrfachbindungen verfügt, x für eine ganze Zahl von 2 bis 15000 steht und so variiert wird, dass die Viskosität des Polymeren von 0,1 bis 1.000 Pas bei 25°C reicht,
– ein Füllstoff B) mit einer spezifischen Oberfläche zwischen 50 und 400 m²/g nach BET eingesetzt wird,
– das Polyhydrogensiloxan I) der Formel (II) entspricht R²¹R²² ₂SiO-(SiR²³R²⁴O-)_xSiR²¹R²² ₂ (II)worin die Substituenten R²¹ und R²² jeweils gleich oder verschieden sein können, und jeweils für C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Fluoralkyl, und gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl stehen, R²³ jeweils ausdrücklich auch in jeder Wiederholungseinheit unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Fluoralkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht, wobei R²³ in mindestens 4 dieser Silyldioxyleinheiten für Wasserstoff steht, so dass ein Molekül über mindestens 4 Vernetzungsstellen verfügt, R²⁴ jeweils ausdrücklich auch in jeder Wiederholungseinheit unabhängig voneinander für C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Fluoralkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht, x für eine ganze Zahl von 4 bis 10000 steht und so variiert wird, dass die Viskosität des Polymeren von von 0,0005 bis 0,1 Pas bei 25°C reicht,
– der Katalysator aus der Platingruppe J) ein Katalysator ist, der die Hydrosilylierungsreaktion katalysiert und ausgewählt wird aus Metallen der Platingruppe, wie Pt, Rh, Ni, Ru, und Verbindungen von Metallen der Platingruppe, wie Salze oder Komplexverbindungen davon,
– für die Wirkstoff-Suspension K), mindestens ein Polysiloxan der Formel (I) gemäß A) als Suspensionsmedium verwendet wird, worin die Substituenten R¹ bis R⁴ jeweils Methylund Vinylreste sind, so dass das Polymer 0,0002 bis 3 Gew.- % Vinylgruppen enthält, und das Molekül über mindestens zwei olefinisch ungesättigte Mehrfachbindungen verfügt, und x so variiert, dass die Viskosität des Polymeren von 0,1 bis 1.000 Pas bei 25°C reicht, und mindestens einer der Wirkstoffe aus der Gruppe der – älteren Chinolone wie z.B. Nalixidinsäure, Pipemidsäure und Cinoxacin, – neueren Chinolone wie z.B. Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin, Enoxacin, Moxifloxacin, bevorzugt Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, besonders bevorzugt Ciprofloxacin, deren innere Salze oder Hydrochloride – Aminoglycoside, wie z.B. Gentamycin, Kanamycin, Amikacin, Sisomycin, Tobramycin, Netilmicin, bevorzugt Gentamycin und Kanamycin, besonders bevorzugt Gentamicin, deren Sulfate oder Basen gewählt wird und dieser jeweils in einer mittleren Teilchengröße d₅ ₀ von 0,5 bis 15 μm, bevorzugt zwischen 1 und 10 μm, und einer Teilchengrößenverteilung zwischen 0,1 bis 30 μm, bevorzugt 0,5 bis 20 μm enthält.

C₁-C₁₂-Alkyl sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung zweckmäßig aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein können.

Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Nonyl, Decyl, iso-Propyl, Neopentyl, und 1, 2, 3-Trimethylhexyl aufgeführt.

C₁-C₁₂-Fluoralkyl bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein können und mit mindestens einem Fluoratom substituiert sind.

Beispielhaft seien Perfluoralkylethylen, 1 1,1-Trifluorpropyl, 1,1,1-Trifluorbutyl aufgeführt, bevorzugt ist Trifluorpropyl.

Substituiertes Phenyl bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung unsubstituierte oder ein- oder mehrfach mit F, Cl, CF₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder Phenyl substituierte Phenylreste, bevorzugt Phenyl.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Komponente A) durch mindestens ein lineares oder verzweigtes Polysiloxan der gemäß der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel (I) definiert.
R¹ und R² können jeweils gleich oder verschieden sein, und stehen jeweils bevorzugt für C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Fluoralkyl, und gegebenenfalls ein oder mehrfach mit F, Cl, CF₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Naphthyl.
R³ und R⁴ können jeweils gleich oder verschieden sein, ausdrücklich auch in jeder Wiederholungseinheit, und stehen jeweils bevorzugt für C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Fluoralkyl und gegebenenfalls ein oder mehrfach mit F, Cl, CF₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder Phenyl substituierte substituiertes Phenyl oder Naphthyl.
R¹ und R³ stehen bevorzugt darüber hinaus unabhängig voneinander auch für C₁-C₁₂-Alkenyl, wobei das Polymer 0,0002 bis 3 Gew.-% Vinylgruppen enthält und jedes Molekül über mindestens zwei olefinisch ungesättigte Mehrfachbindungen verfügt.
x steht bevorzugt für eine ganze Zahl von 2 bis 15000 und wird so variiert, dass die Viskosität des Polymeren von 0,1 bis 1.000 Pas bei 25°C reicht.
R² bis R⁴ stehen besonders bevorzugt für C₁-C₁₂-Alkyl.
R¹ steht besonders bevorzugt für Vinyl.
R² bis R⁴ stehen ganz besonders bevorzugt für Methyl.

Die Viskosität von Komponente A) beträgt vorzugsweise zwischen 0,1 und 30.000 Pa s.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat die Komponente B) die Bedeutung eines Füllstoffes mit einer spezifischen Oberfläche zwischen 50 und 500 m²/g nach BET. Dabei handelt es sich zweckmäßig um verstärkende Füllstoffe. Verstärkend bedeutet dabei, dass die mechanischen Festigkeitseigenschaften verbessert, insbesondere die Zugfestigkeit, Weiterreißfestigkeit, etc. verbessert werden. Die verstärkenden Füllstoffe werden zweckmäßiger Weise in einer Form zugesetzt, welche die elektrischen Eigenschaften der ausgehärteten erfindungsgemäßen Mischungen positiv beeinflusst bzw. zumindest nicht verschlechtert. Dies wird z. B. durch den Zusatz von gefällter oder pyrogener, bevorzugt pyrogener, Kieselsäure mit einer BET-Oberfläche von 50 bis 500 m²/g erreicht (Die BET-Oberfläche wird bestimmt nach S Brunauer, P H. Emmett, E. Teller, J. Am. Soc. 60,309 (1938)).

Bei den Füllstoffen kann es sich um hydrophobe oder hydrophile Füllstoffe handeln. Die Füllstoffe B) können oberflächenmodifiziert, d. h. hydrophobiert, sein, z. B. mit siliciumorganischen Verbindungen. Die Modifizierung kann vor oder auch während der Compoundierung zur erfindungsgemäßen Silikonkautschukformulierung erfolgen.

Bevorzugt erfolgt die Hydrophobierung mit den Komponenten E) und/oder F) gegebenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt erfolgt die Hydrophobierung mit gesättigten oder ungesättigten Disilazanen und Methylsilanolen, die ggf. auch aus den Disilazanen erzeugt werden können, gemäß der Definition der Komponenten E) oder F).

Vorzugsbereiche der BET-Oberfläche des Füllstoffes B) sind 50 bis 400, besonders bevorzugt 150 bis 300 m²/g. Die Menge der Komponente B) beträgt zweckmäßig zwischen 0 und 75 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile der Komponente A), bevorzugt 20 bis 50 Gewichtsteile.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Komponente C) mindestens ein Füllstoff mit einer spezifischen Oberfläche unter 50, bevorzugt unter 40 noch bevorzugter unter 30 m²/g nach BET. Zweckmäßig handelt es sich um sogenannte „nicht verstärkende Füllstoffe", die die mechanischen Eigenschaften, insbesondere die Zugfestigkeit, Weiterreißfestigkeit, etc. nicht verbessern. Bevorzugt handelt es sich um Diatomeenerden, feinteilige Quarz-bzw. Cristobalitmehle, andere amorphe Kieselsäuren oder Silikate. Die Menge der Komponente C) beträgt zweckmäßig zwischen 0 und 300 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile der Komponente A), bevorzugt 0 bis 50 Gewichtsteile.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließt der Begriff „Hilfsstoff" gemäß Komponente D) zweckmäßig Pigmente, Trennmittel, Extrusionshilfsmittel sowie Heißluftstabilisatoren, d. h. Stabilisatoren gegen Heißluftalterung ein. Zweckmäßig werden die Trennmittel aus der Gruppe von Formtrennmitteln wie z. B. Stearylderivaten oder Wachsen, Metallsalzen der Fettsäuren ausgewählt. Extrusionsmittel sind z. B. Borsäure oder PTFE-Pasten. Heißstabilisatoren sind z. B. Metallverbindungen, wie Oxide und/oder Carbonate sowie weitere Salze und Komplexverbindungen des Fe, Al, Zn, Ti, Zr, Ce oder anderer Lanthanoide und Antioxidationsmittel. Die Menge der Komponente D) beträgt zweckmäßig zwischen 0 und 10 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile der Komponente A), wobei die Anwesenheit von mehr als 3 Gewichtsteilen, bevorzugt mehr als 2 Gewichtsteilen Metallverbindungen, wie Oxide und/oder Carbonate sowie weiterer Salze und Komplexverbindungen des Fe, Al, Zn, Ti, Zr, Ce oder anderer Lanthanoide ausgenommen sind.

Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Silikonformulierung keine Metallverbindungen, wie Oxide und/oder Carbonate sowie keine weitereren Salze und Komplexverbindungen des Fe, Al, Zn, Ti, Zr, Ce oder anderer Lanthanoide.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Komponente E) mindestens ein gesättigtes Hydrophobierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Disilazanen, Siloxandiolen, Alkoxysilanen, Silylaminen, Silanolen, Acetoxysiloxanen, Acetoxysilanen, Chlorsilanen, Chlorsiloxanen und Alkoxysiloxanen. Die Komponente E) dient dazu, die Füllstoffe C) bevorzugt B) zu hydrophobieren. Die Hydrophobierung kann dabei vor der Compoundierung separat erfolgen oder während der Compoundierung in-situ. Die Menge der Komponente E) beträgt zweckmäßig, bezogen auf 100 Gewichtsteile B), 0 bis 30 Gewichtsteile, bevorzugt 2 bis 25.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Komponente F) mindestens ein ungesättigtes Hydrophobierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus mehrfach Vinyl-substituierten Methyldisilazanen, und Methylsilanolen und Alkoxysilanen jeweils mit ungesättigten Resten aus der Gruppe, bestehend aus Alkenyl, Alkenylaryl, Acryl und Methacryl. Die Komponente F) dient ebenfalls dazu, die Füllstoffe B) und C) zu hydrophobieren. Die Menge der Komponente F) beträgt zweckmäßig, bezogen auf 100 Gewichtsteile A), 0 bis 2 Gewichtsteile, bevorzugt 0,01 bis 1.

Die Gesamtmenge der Komponenten E) und F) bezogen auf die Gesamtmenge der Komponenten B) und C), bevorzugt bezogen auf B), beträgt bevorzugt 5–25 Gew.-%.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter dem Begriff „nicht funktionelle Polysiloxane" gemäß der Komponente G) zweckmäßig niedermolekulare, im Sinne der Hydrosilylierungsreaktion, nicht funktionelle, nicht vernetzbare, vorzugsweise trimethylsilyl-endgestoppte Polysiloxane mit Dimethyl-, Diphenyl oder Phenylsilyloxy-Gruppen mit Polymerisationsgraden von 4–1000, die nach der Vernetzung zum Formkörper die Oberfläche der Isolatoren zuverlässig hydrophobieren, wie z. B. in EP A 0 057 098 beschrieben. Die Menge der Komponente G) beträgt zweckmäßig, bezogen auf 100 Gewichtsteile A), 0 bis 15, bevorzugt 1 bis 3 Gewichtsteile.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff „Inhibitor für die Hydrosilylierungsreaktion" gemäß der Komponente H) alle nach dem Stand der Technik bekannten Inhibitoren für die Hydrosilylierungsreaktion mit Metallen der Pt-Gruppe, wie z. B. Maleinsäure und ihre Derivate, Amine, Azole, Alkylisocyanurate Phosphine, Phosphite und acetylenisch ungesättigte Alkohole, worin die OH-Gruppe an ein der C-C-Dreifachbindung benachbartes Kohlenstoffatom gebunden ist, wie sie z. B. in US 3 445 420 näher beschrieben sind. Vorzugsweise handelt es sich bei der Komponente G) um 2-Methyl-3-butin-2-ol oder 1- Ethinylcyclohexanol oder (±) 3-Phenyl-1-butin-3-ol. Die Komponente H) wird vorzugsweise in einem Mengenanteil von 0 bis 1 Gewichtsteile bezogen auf 100 Gewichtsteile der Summe A) bis I) verwendet. Vorzugsweise ist die Komponente H) in einem Mengenanteil von 0,0001% bis 2 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,01 Gew.-% bis 2 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 0,05 Gew.-% bis 0,5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung, enthalten.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Komponente I) durch mindestens ein Polyhydrogensiloxan, das über mindestens zwei direkt an verschiedene Siliciumatome gebundene Wasserstoffatome verfügt, gemäß der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel (II) definiert. Darin gelten die folgenden Restedefinitionen:
R²¹ und R²² können jeweils gleich oder verschieden sein, und stehen bevorzugt jeweils für C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Fluoralkyl, und gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl.
R²³ steht bevorzugt jeweils ausdrücklich auch in jeder Wiederholungseinheit unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Fluoralkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, wobei R²³ in mindestens 4 dieser Silyldioxyleinheiten für Wasserstoff steht, so dass ein Molekül über mindestens 4 Vernetzungsstellen verfügt.
R²⁴ steht bevorzugt jeweils ausdrücklich auch in jeder Wiederholungseinheit unabhängig voneinander für C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Fluoralkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl.
x steht bevorzugt für eine ganze Zahl von 4 bis 10000 und wird so variiert, dass die Viskosität des Polymeren von 0,0005 bis 0,1 Pas bei 25°C reicht.

In der Komponente I) liegt vorzugsweise der molare Anteil von direkt an ein Siliciumatom gebundenen Wasserstoffatomen zwischen 0,01 und 10 mmol/g, besonders bevorzugt zwischen 0,5 und 9 mmol/g und ganz besonders bevorzugt zwischen 1 und 7 mmol/g.

Die Menge der Komponente I) ist bevorzugt 0,2 bis 30, bevorzugt 0,2 bis 20 Gewichtsteile bezogen auf 100 Gewichtsteile der Komponente A).

Die Komponente J) steht für einen Katalysator, mindestens enthaltend ein Element der Platingruppe.

Bevorzugt ist die Komponente J) ein Katalysator, der die Hydrosilylierungsreaktion katalysiert und ausgewählt wird aus Metallen der Platingruppe, wie Pt, Rh, Ni, Ru und Verbindungen von Metallen der Platingruppe, wie Salze oder Komplexverbindungen davon. Weiterhin bevorzugt ist die Komponente J) ein Katalysator, enthaltend ein Element aus der Platingruppe, ausgewählt aus Platin und Platinverbindungen, die gegebenenfalls auf einen Träger aufgezogen sein können, sowie anderen Verbindungen von Elementen der Platingruppe. Platin und Platinverbindungen sind am meisten bevorzugt. So werden bevorzugt Pt-Salze, Pt- Komplexverbindungen mit Stickstoff, Phosphor-und/oder Alkenverbindungen oder Pt-Metall auf Trägern eingesetzt. Bevorzugt sind sämtliche Pt(0)- und Pt(II)-Verbindungen, bevorzugt sind Pt-Olefinkomplexe und Pt-Vinylsiloxankomplexe. Besonders bevorzugt sind Pt-Vinylsiloxankomplexe, Pt-Vinyldi- und tetrasiloxankomplexe, die vorzugsweise im Siloxan über mindestens 2 oder 4 olefinisch ungesättigte Doppelbindungen verfügen (siehe z. B. US 3 715 334 ). Unter den Begriff Siloxan fallen in diesem Zusammenhang auch Polysiloxane oder auch Polyvinylsiloxane.

Darüberhinaus kann Komponente J) auch ein Umsetzungsprodukt aus reaktiven Platinverbindungen mit den Inhibitoren H) sein.

Die Menge der Komponente J) in der erfindungsgemäßen Formulierung beträgt bevorzugt, bezogen auf die Gesamtmenge der Komponenten A) bis I), 10 bis 100 ppm, bevorzugt 15 bis 80 ppm und ganz besonders bevorzugt 20 bis 50 ppm berechnet auf das Metall der Platingruppe in der Komponente J). Bevorzugt enthält die Silikonkautschukformulierungen 20–100 ppm Pt, bezogen auf die Menge der Komponenten A) bis J), in Form von Pt-Salzen, Pt- Komplexverbindungen mit Stickstoff-, Phosphor- und/oder Alkenverbindungen oder Pt-Metall auf Trägern.

Die Wirkstoff-Suspension K) besteht zum einen bevorzugt aus Polysiloxanen der weiter oben angegebenen Formel (I) als Suspensionsmittel. Darin gelten die folgenden Restedefinitionen
R¹ bis R⁴ stehen unabhängig voneinander besonders bevorzugt jeweils für Methyl und Vinyl, wobei das Polymer 0,0002 bis 3 Gew.-% Vinylgruppen enthält und jedes Molekül über mindestens zwei olefinisch ungesättigte Mehrfachbindungen verfügt.
x wird besonders bevorzugt so variiert, dass die Viskosität des Polymeren von 0,1 bis 1.000 Pas bei 25°C reicht.

Die Wirkstoff-Suspension K) enthält zum anderen bevorzugt Wirkstoffe aus der Gruppe der

– älteren Chinolone wie z.B. Nalixidinsäure, Pipemidsäure und Cinoxacin,
– neueren Chinolone wie z.B. Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin, Enoxacin, Moxifloxacin, bevorzugt Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, besonders bevorzugt Ciprofloxacin, deren innere Salze oder Hydrochloride
– Aminoglycoside, wie z.B. Gentamycin, Kanamycin, Amikacin, Sisomycin, Tobramycin, Netilmicin, bevorzugt Gentamycin und Kanamycin, besonders bevorzugt Gentamicin, deren Sulfate oder Basen

dispergiert in einer mittleren Teilchengröße d₅₀ von 0,5 bis 15 μm, bevorzugt zwischen 1 und 10 μm, und einer Teilchengrößenverteilung zwischen 0,1 bis 30 μm, bevorzugt 0,5 bis 20 μm.

Die pulverförmigen Wirkstoffe werden in der Regel in mikronisierter Form geliefert. Um sie in die Silikon-Kautschuke einzumischen, werden sie vorher in eine Suspension in einem geeigneten Medium gebracht. Dabei ist darauf zu achten, dass das Medium gute Löslichkeit in dem Silikonelastomer hat. Hierfür kommen in einer Ausführungsform der Erfindung handelsübliche Silikon-Öle (R' und R'' gleich Alkyl), Vinyl-terminierte Polydimethylsiloxane (R' gleich Vinyl; R' gleich Methyl) oder Polyhydrogensiloxane (R' gleich H; R' gleich Methyl) in Frage, die Viskositäten von 100 bis 1.000.000 mPas, bevorzugt von 100 bis 500.000 mPas bei 25°C, haben. Für die Eignung ist entscheidend, dass sich das Wirkstoff/Medium-Gemisch in der Perlmühle ausreichend feinteilig homogenisieren lässt.

In einer bevorzugten Variante wird als Suspensionsmedium mindestens ein vinylgruppenterminiertes Silikon-Polymer verwendet, das bei der anschließenden Vernetzungsreaktion in das Silikonelastomer chemisch eingebaut wird. Dadurch kann das Suspensionsmedium beim Einsatz des Silikonelastomers nicht mehr in das umgebende Körpergewebe oder eine Körperflüssigkeit ausgewaschen werden. Zum Beispiel sind vinylgruppenterminierte Silikon-Polymere als Polymer VS 200 (η(25°C) = 200 mPas; Vinyl-Gruppen-Gehalt 0,25 mmol/g), Polymer VS 1.000 (η(25°C) = 1.000 mPas; Vinyl-Gruppen-Gehalt 0,11 mmol/g), oder Polymer VS 165.000 (η (25°C) = 165.000 mPas; Vinyl-Gruppen-Gehalt 0,015 mmol/g), bei der Fa. Hanse-Chemie erhältlich. Von anderen Anbietern wie Dow Corning (Syl-Off^® 7673: η(25°C) = 425 mPas) oder Wacker Silicones (Dehesive^® 920: η(25°C) = 500 mPas) oder (Dehesive^® 924: η(25°C) = 200 mPas), werden vergleichbare Produkte angeboten.

Als antimikrobiell wirksame Substanzen kommen prinzipiell alle Wirkstoffe in Betracht, die ein breites Wirkungsspektrum gegen die bei Polymer assozierten Infektionen involvierten pathogenen Mikroorganismen aufweisen. Bei Zentralvenösen Kathetern sind das insbesondere Substanzen, die gegen koagulase-negative Staphylokokken, Staphylokokkus aureus und Candida-Spezies. Die antimikrobiell wirksamen Substanzen können erfindungsgemäß auch als Wirkstoffkombinationen in den Formkörpern verwendet werden, sofern sich ihre Wirkungen nicht antagonisieren. Bei Urinkathetern sind die bei Polymer-assozierten Infektionen involvierten pathogenen Mikroorganismen besonders Enterokokken-, Proteus-, Klebsiella-, Enterobacter-Spezies.

Der verwendete Wirkstoff muss eine ausreichende (chemische) Stabilität in der Si1ikon-Kautschuk-Matrix besitzen. Zudem darf die mikrobiologische Aktivität des Wirkstoffs in der polymeren Matrix und unter den Verfahrensbedingungen der Einarbeitung und der anschließenden thermischen Vernetzung nicht beeinträchtigt werden, der Wirkstoff muss also bei den für die thermische Vernetzung des Silikon-Kautschuks erforderlichen Temperaturen von 150 bis 350 °C, bevorzugt zwischen 150°C bis 200°C stabil sein.

Darüber hinaus darf der Wirkstoff nicht die Aktivität des für die Vernetzungsreaktion von Raumtemperatur vernetzenden 2K-Silikon-Kautschuken verwendeten Platin-Katalysators vermindern. Nicht ausreichend vernetzte Silikonelastomere können noch Monomere enthalten, die dann für zelltoxische Reaktionen des Materials verantwortlich sind. Dementsprechend darf die Inkorporierung der pharmazeutisch wirksamen Substanz weder die Biokompatibilität der Polymeroberfläche noch andere wünschenswerte polymer-spezifische Eigenschaften des Silikonelastomers (Elastizität, Reißfestigkeit etc.) beeinträchtigen.

Geeignete antibiotisch wirksame Substanzen sind beispielsweise:

– Ältere Chinolone wie z.B. Nalixidinsäure, Pipemidsäure und Cinoxacin,
– neuere Chinolone wie z.B. Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin, Enoxacin, Moxifloxacin, bevorzugt Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, besonders bevorzugt Ciprofloxacin, deren innere Salze oder Hydrochloride
– Aminoglycoside, wie z.B. Gentamycin, Kanamycin, Amikacin, Sisomycin, Tobramycin, Netilmicin, bevorzugt Gentamycin und Kanamycin, besonders bevorzugt Gentamicin, deren Sulfate oder Basen,
– Makrolide wie z.B. Erythromycin, Clarithromycin und Azithromycin,
– Polypeptide wie z.B. Bacitracin, Mupirocin, Thyrothricin (Kombination von Gramicidin und Tyrocidin,
– Lincomycine wie z.B. Lincomycin und Clindamycin,
– Antimycobakterielle Mittel wie z.B. Rifampicin oder
– Fusidinsäure

Die antimikrobiell wirksame Substanz kann auch ein Antiseptikum oder ein Desinfektionsmittel sein, solange die verwendete Substanz eine ausreichende Wirksamkeit gegen die infektionsverursachenden Spezies besitzt.

Bevorzugt werden neuere Chinolone wie z.B. Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin, Enoxacin, Moxifloxacin, besonders bevorzugt Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, deren innere Salze oder Hydrochloride, sowie deren Gemische.

Darüber hinaus können Substanzen (pro-drugs) eingesetzt werden, die nach Einfluss mikrobieller Tätigkeit eine antimikrobiell wirksame Substanz freisetzen.

Die Wirkstoffe werden vorzugsweise in einer ihrer antimikrobiellen Aktivität entsprechenden Konzentration in die erfindungsgemäßen Silikon-Formulierungen eingearbeitet. Die Wirkstoffe werden in einem Konzentrationsbereich von 0,01 bis 10,0 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-% in den Silikonelastomeren verwendet.

Bevorzugt, besonders bevorzugt oder ganz besonders bevorzugt sind Ausführungsformen, welche von den unter bevorzugt, besonders bevorzugt oder ganz besonders bevorzugt genannten Parametern, Verbindungen, Definitionen und Erläuterungen Gebrauch machen.

Die in der Beschreibung aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Definitionen, Parameter, Verbindungen und Erläuterungen können jedoch auch untereinander, also zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden.

Polymere Additive wie Polyvinylpyrrolidon oder Polyethylenglykol können grundsätzlich den Silikon-Kautschuken bis zu einer Konzentration von 5 Gew.-% beigemischt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird auf solche die Freisetzung an die Oberfläche beeinflussende Additive verzichtet.

Für die Herstellung der Suspension K) werden übliche Dissolver verwendet, die als Perlmühle genutzt werden. In das Temperiergefäß werden Wirkstoff, Suspensionsmedium und Perlen gegeben. Auf das Gesamtvolumen werden zusätzlich noch 1/3 Glasperlen hinzugegeben. Anstelle der Glasperlen können auch andere Mahlperlen verwendet werden, z.B. aus Zirkonoxid.

Die Konzentration des Wirkstoffs in der Suspension K) beträgt 10 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 15 bis 35 Gew.-%. Das Mahlgut kann bis 100°C erwärmt werden, um die für die Mahlung geeignete Viskosität einzustellen. Jedoch ist grundsätzlich eine möglichst niedrige Temperatur zu bevorzugen um die Verarbeitung des Wirkstoffes möglichst schonend durchzuführen.

Die Suspensionen K) werden z.B. auf dem Walzenstuhl in die Silikon-Kautschuk-Matrix eingearbeitet. Dazu dürfen sie nicht zu niederviskos sein, da sie zu leicht wegfließen. Bei zu hochviskosen Pasten besteht die Gefahr, dass sie nicht mehr homogen in den Silikon-Kautschuk eingearbeitet werden können.

Daher sollten die erfindungsgemäßen Suspensionen K) bei Raumtemperatur Viskositäten von 10.000 mPas bis 2.000.000 mPas aufweisen. Davon sind für den Einsatz für das erfindungsgemäße Verfahren solche bevorzugt geeignet, die Viskositäten bei 25°C von 20.000 bis 1.000.000 mPas, besonders bevorzugt von 50.000 bis 500.000 mPas aufweisen.

In den erfindungsgemäßen Suspension K) haben die Wirkstoffe in der Regel eine mittlere Teilchengröße d₅₀ von 0,5 bis 15 μm, bevorzugt zwischen 1 und 10 μm, und einer Teilchengrößenverteilung zwischen 0,1 bis 30 μm, bevorzugt 0,5 bis 20 μm.

Darüber hinaus bleiben die hergestellten Suspensionen K) in diesem Viskositätsbereich mehrere Wochen stabil und sedimentieren nicht. Auf zusätzliche Dispersionshilfsmittel kann verzichtet werden.

In der erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Silikon-Kautschuk-Mischungen sollten vorzugsweise die Komponenten A) + F) + K) sowie I) in einem solchen Mengenverhältnis vorliegen, dass das molare Verhältnis von direkt an ein Siliciumatom gebundenem Wasserstoff (SiH) in der Komponente I) zu ungesättigten Resten in den Komponenten A), F) und K) zwischen 0,1 und 20, bevorzugt zwischen 0,8 und 10 und ganz besonders bevorzugt zwischen 1 und 5 liegt.

Die erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Silikon-Kautschuk-Formulierungen bestehen aus den Komponenten A) bis K), wobei die Komponenten B) bis H) wahlweise vorhanden sind. Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Silikonkautschukformulierung zusätzlich zu den notwendigen Komponenten A), I), J) und K) die Komponente G).

Bei den erfindungsgemäßen Kautschukformulierungen können die Bestandteile A), Polysiloxane der Formel (I), und I), Polyhydrogensiloxane der Formel (II), teilweise oder vollständig in der Komponente K), der Wirkstoffsuspension, als Suspensionsmedium enthalten sein. Hierdurch sind auch Formulierungen ohne separate weitere Komponenten A) und/oder I) erfindungsgemäß erfasst.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Silikonkautschukformulierungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass zunächst die Komponenten A) bis J) zusammengegeben und vermischt werden und K) anschließend zugegeben und eingearbeitet wird.

Die Wirkstoffsuspension K) wird den Silikon-Kautschukmassen auf dem Walzenstuhl, in einem Kneter oder auf dem Extruder hinzugefügt. In einer bevorzugten Ausführungsform werden bei 2-komponentigen Systemen die beiden Komponenten vorgemischt und danach die Wirkstoff-Suspension zugegeben.

Vorzugsweise erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen Silikonkautschukformulierungen, in dem man zur Komponente A) die wahlweise verwendeten Hydrophobierungsmittel E) und F) und gegebenenfalls Wasser gibt und bei Temperaturen von 20 bis 160°C unter Stickstoffatmosphäre die Komponente D) (Füllstoff) einmischt und damit die Hydrophobierung des Füllstoffes D) unter Reaktion mit den Komponenten E) und F) bewirkt. Anschließend werden überschüssige Reaktionsprodukte E) und F) sowie flüchtige Reaktionsprodukte daraus (wie Silanole, Alkohole und Wasser) entfernt (vorzugsweise durch Erhitzen bei 150 bis 170°C ggf. unter Vakuum). In die resultierende, vorzugsweise abgekühlte Mischung dosiert man im Fall einer Zweikomponentenformulierung entweder die Komponente H) und I) oder alternativ J). Werden die Komponenten C), D) und G) benötigt erfolgt deren Dosierung nach dem Entfernen der flüchtigen Komponenten E) und F). Im Falle der Einkomponentenformulierung werden H), I) und J) zudosiert, wobei zunächst der Inhibitor H) zudosiert wird.

Es werden übliche Mischer verwendet, wie zum Beispiel Innenmischer, Schneckenmischer, Kneter, bevorzugt Kneter.

Die erfindungsgemäßen vernetzbaren Silikonkautschukmassen können dabei 1-, 2-oder aber auch mehrkomponentige Systeme sein. Mehrkomponentige Systeme sind z. B. solche, die H), I) und J) getrennt enthalten.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne dabei limitierend zu wirken.

Rohstoffe:
Silikon-Festkautschuke
Für die Versuche wurde ein 50:50 A/B 2K platin-katalysiertes Fest-Silikon-Kautschuk-System 3097/PA der Fa. Degania verwendet.
A-Komponente: Vinyl-gruppen terminiertes Polydimethylsiloxan; enthält die Bestandteile A), B) und J).
B-Komponente: Polyhydrogensiloxan; enthält die Bestandteile B), G) und I).
Die Mengenverhältnisse der Bestandteile A), B); G), I) und J) sind in den AB-Komponenten so eingestellt, dass das Silikonelastomer eine Shore A-Härte von 65 hat.
Flüssigkautschuke

Silopren H60: Vinyl-gruppen terminiertes Polydimethylsiloxan der Fa. GE Bayer Silicones; Viskosität (bei 25°C) = 60.000 mPas; Vinyl-Gehalt: 0,20 mmol/g.
Silopren H6: Vinylgruppen terminiertes Polydimethylsiloxan der Fa. GE Bayer Silicones; Viskosität (bei 25°C) = 6.000 mPas; Vinyl-Gehalt: 0,22 mmol/g.
Crosslinker 930: Polyhydrogensiloxan der Fa. GE Bayer Silicones; SiH-Gehalt = 9,3 mmol/g, Viskosität (bei 25°C) = 35 mPas.

Suspensionsmedien

Polymer VS 200: Vinylgruppen terminiertes Polydimethylsiloxan der Fa. Hanse-Chemie; Viskosität (bei 25°C) = 200 mPas; Vinyl-Gehalt: 0,25 mmol/g
Polymer VS 1.000: Vinylgruppen terminiertes Polydimethylsiloxan der Fa. Hanse-Chemie; Viskosität/bei 25°C) = 1.000 mPas; Vinyl-Gehalt: 0,11 mmol/g
Baysilon M 100: nicht funktionelles, nicht vernetzbares trimethylsilyl-endgestopptes Polysiloxan

Wirkstoffe

Ciprofloxacin Hydrochlorid: Bayer HealthCare AG, Wuppertal, weißes Pulver mit einem mittleren Teilchen-Durchmesser von d₅₀ = 48μm
Ciprofloxacin: Bayer HealthCare AG, Wuppertal, weißes Pulver mit einem mittleren Teilchen-Durchmesser von d₅₀ = 14μm

Beispiele 1–3
Herstellung der Wirkstoff-Suspension in Polymer VS 1.000:
Für die Herstellung der Suspension wurde der Dissolver Dispermat F 105 der Fa. VMA Getzmann verwendet. Als Mahlwerkzeug wurde eine Kunststoff-Scheibe verwendet. Das Temperier-Gefäß wurde mit einem Thermostat der Fa. Julabo HC temperiert.
In einem 250 ml Temperier-Gefäß werden 45 g vinylterminiertes Silikon-Polymer VS 1000, 15 g Ciprofloxacin-Hydrochlorid, Ciprofloxacin oder Gemische daraus (siehe Tabelle) und 20 ml Glasperlen mit einem Durchmesser von 3 mm eingewogen. Das Gefäß wird auf 25°C temperiert und der Dissolver eingefahren. Das Mahlgut wird 30 Minuten bei 10.000/min gemischt. Danach werden die Glasperlen abgetrennt. Es wird eine weiße cremige Paste erhalten. Der mittlere Teilchendurchmesser wurde bestimmt.
Erläuterung: Hydrochlorid: Ciprofloxacin-Hydrochlorid; Betain:Ciprofloxacin
Beispiele 4–6
Herstellung der Wirkstoff-Suspension in Polymer VS 200:
Für die Herstellung der Suspension wurde der Dissolver Dispermat F 105 der Fa. VMA Getzmann verwendet. Als Mahlwerkzeug wurde eine Kunststoff-Scheibe verwendet. Das Temperier-Gefäß wurde mit einem Thermostat der Fa. Julabo HC temperiert.
In einem 250 ml Temperier-Gefäß werden 45 g vinylterminiertes Silikon-Polymer VS 200, 15 g Ciprofloxacin-Hydrochlorid, Ciprofloxacin oder Gemische daraus (siehe Tabelle) und 20 ml Glasperlen mit einem Durchmesser von 3 mm eingewogen. Das Gefäß wird auf 25°C temperiert und der Dissolver eingefahren. Das Mahlgut wird 30 Minuten bei 10.000/min gemischt. Danach werden die Glas perlen abgetrennt. Es wird eine weiße cremige Paste erhalten. Der mittlere Teilchendurchmesser wurde bestimmt.
Erläuterung: Hydrochlorid: Ciprofloxacin-Hydrochlorid; Betain:Ciprofloxacin
Beispiele 7–9: Herstellung der Wirkstoff-Suspension in Baysilon M 100:
Für die Herstellung der Suspension wurde der Dissolver Dispermat F 105 der Fa. VMA Getzmann verwendet. Als Mahlwerkzeug wurde eine Kunststoff-Scheibe verwendet. Das Temperier-Gefäß wurde mit einem Thermostat der Fa. Julabo HC temperiert.
In einem 250 ml Temperier-Gefäß werden 45 g Silikonöl Baysilon M 100, 15 g Ciprofloxacin-Hydrochlorid, Ciprofloxacin oder Gemische daraus (siehe Tabelle) und 20 ml Glasperlen mit einem Durchmesser von 3 mm eingewogen. Das Gefäß wird auf 25°C temperiert und der Dissolver eingefahren. Das Mahlgut wird 30 Minuten bei 10.000/min gemischt. Danach werden die Glasperlen abgetrennt. Es wird eine weiße cremige Paste erhalten. Der mittlere Teilchendurchmesser wurde bestimmt.
Erläuterung: Hydrochlorid: Ciprofloxacin-Hydrochlorid; Betain:Ciprofloxacin
Beispiele 10: Herstellung der Wirkstoff-Suspension in Silopren H 60 (ohne Perlen):
Für die Herstellung der Suspension wurde der Dissolver Dispermat F 105 der Fa. VMA Getzmann verwendet. Als Mahlwerkzeug wurde eine Dissolver-Scheibe verwendet. Das Temperier-Gefäß wurde mit einem Thermostat der Fa. Julabo HC temperiert.
In einem 250 ml Temperier-Gefäß werden 45 g Silikonöl Silopren H 60, 15 g Ciprofloxacin-Hydrochlorid eingewogen. Das Gefäß wird auf 25°C temperiert und der Dissolver eingefahren. Das Mahlgut wird 30 Minuten bei 10.000/min gemischt. Es wird eine inhomogene, grobe weiße Teilchen enthaltende Flüssigkeit erhalten. Die Teilchengrößenbestimmung wurde nicht durchgeführt.
Herstellung der wirkstoffhaltigen vernetzbaren Silikon-Kautschuk-Mischungen
Beispiele 11–25 (erfindungsgemäß), 26–28 (Vergleichsbeispiele; nicht erfindungsgemäß)
Auf einem Misch-Walzwerk der Fa. Vogt (2 Walzen; Walzendurchmesser 80 mm, Walzenbreite 280 mm; Arbeitsbreite 200 mm) wurden je gleiche Teile (siehe Tabelle) der A- und B-Fest-Silikon-Kautschuk-Komponenten unter Kühlung bei Raumtemperatur miteinander gemischt. Die vordere Drehwalze wurde mit 16,5 min^–1, die hintere Walze mit 20 min^–1 betrieben. Für die Einmischung der Wirkstoffe wurden anschließend in den Walzenspalt die in der Tabelle angegebenen Wirkstoff-Suspension aus den Beispiel 1 bis 10 hinzugegeben und solange weiter gemischt, bis die Suspension homogen eingearbeitet war.
Beispie1 29 (nicht erfindungsgemäß)
Auf einem Misch-Walzwerk der Fa. Vogt (2 Walzen; Walzendurchmesser 80 mm, Walzenbreite 280 mm; Arbeitsbreite 200 mm) wurden jeweils 49,5 Teile der A- und B-Fest-Silikon-Kautschuk-Komponenten unter Kühlung bei Raumtemperatur miteinander gemischt. Die vordere Drehwalze wurde mit 16,5 min^–1, die hintere Walze mit 20 min^–1 betrieben. Für die Einmischung der Wirkstoffe wurde anschließend in den Walzenspalt 1 g Ciprofloxacin-Hydrochlorid als Pulver zugegeben und solange weiter gemischt, bis die Suspension homogen eingearbeitet war.
Nach 20 Minuten wurde der Mischvorgang beendet: Es wurde ein mit weißen, groben Teilchen durchsetztes Fell erhalten. Der Wirkstoff war nicht ausreichend verteilt worden. Weitere Untersuchungen wurden an dem Muster nicht durchgeführt.
Herstellung der vernetzten, wirkstoffhaltigen Elastomere
Nach dem Mischen der Silikon-Kautschuk-Mischungen auf dem Walzenstuhl wurden ca. 3 mm dicke Felle abgezogen, die auf eine Teflon-Folie abgelegt wurden. Anschließend wurden die Felle über 2 h bei 180°C unter Frischluftzufuhr in einem Umluftofen vulkanisiert.
Alle Silikon-Kautschuk-Mischungen ergaben feste, gummielastische Platten, die weiter verarbeitet werden konnten.
Aus den Elastomer-Platten wurden für die mikrobiologischen Untersuchungen runde Plättchen mit ca. 5 mm Durchmesser, und für die mechanischen Untersuchungen S2-Zugstäbe gemäß DIN ISO 527 ausgestanzt.
Ergebnisse der mechanischen Prüfungen
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die mechanischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Silikonelastomere sich nicht signifikant von denen der nicht erfindungsgemäßen wirkstofffreien Vergleichsmuster unterscheiden. Ein negativer Einfluss der Wirkstoffe auf die Aktivität des Platin-Katalysators und damit auf die Vernetzungsreaktion kann somit nicht festgestellt werden.
Mikrobiologische Prüfungen
Die Prüfung der antimikrobiellen Wirksamkeit der modifizierten Silikonelastomere erfolgte an den Gram-negativen Bakterienstämmen Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeroginosa und den Gram-positiven Bakterienstämmen (29212) Enterococcus faecalis, (29213) Staphylococcus aureus, (25923) Staphylococcus aureus, (1150–93) und (9809) Streptococcus bovis.
Tabelle: Prüfung der antimikrobiellen Wirksamkeit wirkstofffreier und wirkstoffhaltiger Silikonelastomerer gegenüber verschiedenen Teststämmen im Agardiffusionstest. Die antimikrobielle Wirkung wird durch Ausbildung eines Hemmhofes angezeigt. Die Hemmhofdurchmesser sind in mm angegeben.
Die Bakterienstämme wurden jeweils in einer Übernachtkultur auf Standard II-Nähragar (Fa. Merck KGaA, D-64293 Darmstadt) kultiviert und in NaCl-Lösung (0.85 %) suspendiert. Die erhaltene Bakteriensuspension mit einer Dichte von 0.5 MacFarland wurde 1:100 in NaCl-Lösung (0.85 %) verdünnt und auf Agarplatten aufgebracht (Mueller-Hinton Agar, Fa. Merck KGaA, D-64293 Darmstadt). Die ca. 0,2 cm² großen Polymerproben (Plättchen mit ca. 5 mm Durchmesser) wurden gamma-sterilisiert, unter leichtem Druck auf die Agarplatten gelegt und 20 Stunden bei 37°C inkubiert. Nach der Inkubation wurden die Agarplatten auf Hemmhöfe kontrolliert und die Hemmhöfe ausgemessen.
Die Ergebnisse des Agardiffusionstests sind in Tabelle zusammengefasst. Sie zeigen, dass um die wirkstoffhaltigen Polymermuster im Vergleich zu der wirkstofffreien Probe eine Hemmzone ausgebildet wurde, in der kein Bakterienwachstum stattfindet, d.h. die wirkstoffhaltigen Polymerproben weisen eine substantielle antimikrobielle Wirkung gegenüber den verwendeten Teststämme auf.
Der Vergleich der Werkstoffproben untereinander zeigt keine auffällige bzw. tendenziell bessere antibakterielle Wirkung eines Werkstoffes. Im Vergleich der Teststämme untereinander kommt die individuelle Empfindlichkeit jedes Bakterienstamms zum tragen. Die Wirksamkeit der Werkstoffproben gegenüber Erregern von Harnwegsinfektionen konnte belegt werden.
Bei den drei Materialien aus den Vergleichsversuchen der Beispiele 26, 27 und 28 wurden keine Hemmhöfe und somit auch keine antibakterielle Wirksamkeit festgestellt.
Langzeitwirksamkeit über 30 Tage
Die Tests wurden nach 30 Tagen wiederholt und ergaben das gleiche Ergebnis.
Wirkstofffreisetzung
In einem dynamischen Testsystem wurde kontinuierlich eine Nährlösung mit ca. 100 Keimen/ml an einem wirkstoffhaltigen Silikonelastomer aus Beispiel 11 mit einer Fließgeschwindigkeit von 0,4 ml/min. vorbeigepunpt. Das im Testsystem vorhandene Gesamtvolumen der Nährlösung betrug 16 ml. Alle 24 Stunden wurden 4 ml Lösung abgelassen und durch 4 ml neue Nährlösung mit ca.: 100 Bakterien/ml ersetzt. In den jeweils 4 ml entnommenen Lösungen wurde die Ciprofloxacin-Konzentration per HPLC-bestimmt. Nach 30 Tagen wurde der Probekörper entnommen, vorsichtig abgespült und in drei Teile geschnitten: Ein Teil wurde sofort auf einer sterilen Agarplatte abgerieben. Das zweite Stück wurde in steriler Kochsalz-Lösung kurz geschüttelt und anschließend die Spülflüssigkeit ebenfalls auf einer Agarplatte ausplattiert. Das drei Stück wurde in steriler Kochsalz-Lösung mit Ultraschall behandelt.
Die Agarplatten wurden 20 Stunden bei 37 °C inkubiert. Nach der Inkubation wurden die Agarplatten auf Bakterienkolonien kontrolliert und die Anzahl ausgezählt. Auf der Agarplatte, auf der das Elastomerstück nur abgeriebenen war, wurden lediglich 10 Kolonien ausgezählt. Als Ursache kann es sich hierbei um Bakterien handeln, die beim Abspülen noch abgewaschen wurden. Auf den Agarplatten der anderen Stücke waren keine Bakterien-Kolonien gewachsen.
Somit hatte der Cipro-haltige Silikonelastomer einen ausreichenden Oberflächenschutz, so dass sich keine Bakterien auf der Oberflächen anheften konnten.
Bei der Erfassung der insgesamt während der Versuchsdauer von 30 Tagen aus dem Silikonelastomer-Stück freigesetzten Menge Ciprofloxacin war besonders überraschend, dass nur ca. 5 % der in dem Stück enthaltenen Gesamtmenge Cipro freigesetzt wurden. Daraus lässt sich der Schluss ziehen, dass das Silikonelastomer-Stück auch noch über einen deutlich längeren Zeitraum als 30 Tage hinaus eine sehr gute Wirksamkeit haben wird.
Entgegen der Lehre der EP 688 564 (Seite 6, Zeile 32 bis 36), wonach nur gut wasserlösliche Wirkstoffe effektiv aus der Silikonelastomer-Matrix freigesetzt werden, konnte hier klar belegt werden, dass auch das Ciprofloxacin-Betain mit einer geringen Wasserlöslichkeit von lediglich ca. 0,4 g/Liter einen sehr guten Schutz der Katheter-Oberfläche vor Bakterien-Adhäsion bietet.

Claims

Zusammensetzungen enthaltend mindestens ein Silikonelastomer enthaltend antimikrobiell wirksame Stoffe in homogener Verteilung.
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 durch homogenes Vermischen eines antimikrobiell wirksamen Stoffs und eines Silikonelastomers.
Verwendung der Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Formkörpern.
Formkörper enthaltend Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1.
Verwendung der Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung medizinischer Artikeln.
Formkörper gemäß Anspruch 3 wobei der Formkörper ein Katheter ist.
Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass der Wirkstoff ein Chinolon oder ein physiologisch verträgliches Salz eines Chinolons ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass der Wirkstoff Ciprofloxacin oder ein physiologisch verträgliches Salz des Ciprofloxacin ist.
Formkörper gemäß Anspruch 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um einen Harnwegskatheter handelt.
Formkörper nach Anspruch 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um einen zentralvenösen Katheter handelt.