PT952867E - Dispositivo de administração local de formulações sólidas ou semisólidas - Google Patents

Description

Descrição

Dispositivo de administração local de formulações sólidas ou semi-sólidas A presente invenção tem por objecto um método terapêutico para permitir o tratamento focalizado em formulações galénicas não liquidas, assim como a preparação e o dispositivo concebido para a realização do método. São conhecidas as vantagens de utilização de um tratamento ou de uma administração local quando o principio activo (PA) é assim preferencialmente orientado para o seu sitio de acção. Está provado por outro lado, que a administração oral ou parenteral de um medicamento e a sua difusão sistémica podem, em certos casos, não dar resultados satisfatórios. Por outro lado, mesmo no caso onde se visa um tratamento geral ou sistémico, principalmente no caso das formulações retard, é interessante inserir a formulação num sitio adaptado.

Com excepção do melhoramento da eficácia local, o tratamento local em relação a um tratamento geral, permite antes de tudo diminuir as doses e os efeitos secundários principalmente ligados ao P.A. nos sitios do organismo onde a sua presença seja inútil ou seja nociva.

Por conseguinte, a administração local de um medicamento permite melhorar o índice terapêutico do produto diminuindo quando for caso disso, a sua toxicidade geral e os riscos de efeitos sistémicos.

As formas tópicas cutâneas, oculares, dos seios nasais, pulmonares ou ainda gástricas ou rectais foram as primeiras 1/66 formas não parentéricas a utilizar a administração local. Quando o sitio de depósito da formulação é de mais difícil acessibilidade ou necessita de uma forma invasiva e quando o tratamento deve ser repetido, ou ainda mais, crónico, mesmo se a vantagem de uma abordagem for conhecida na prática, a sua utilização depara-se com dificuldades, até mesmo ao desconforto de um gesto terapêutico repetido.

Por outro lado são conhecidas as vantagens da utilização de uma formulação prolongada ou retard que permite, numa única administração, dar ao doente o seu medicamento para vários dias, várias semanas ou vários meses.

Essa forma retard melhora a adesão já que a observância do tratamento não depende mais do doente ou do pessoal auxiliar mas sim da preparação. Esse efeito prolongado melhora por conseguinte o conforto do paciente que não é mais obrigado ao seu tratamento, e que recebe assim uma dose regular em permanência e não variável em função das tomadas de medicação. 0 desenvolvimento das formas retard levou os especialistas a considerarem as suas utilizações locais principalmente no caso mencionado anteriormente onde o sítio do depósito é de difícil acesso. A forma retard evita então a repetição das administrações ou, mais ainda, o gesto cirúrgico. Pode-se então esperar concentrações locais importantes do medicamento num período prolongado sem doses sistémicas importantes, e por conseguinte com menos efeitos secundários. Essa solução é particularmente mais útil para os produtos que são rapidamente metabolizados ou que têm uma vida semi-curta quando são administrados através de via sistémica. 2/66

No interior do organismo, prevê-se assim tratamentos focalizados e prolongados tais como as injecções intra- ou péri- articulares de corticóides retard. Os cancros e principalmente os tumores sólidos são candidatos de escolha para essas formas locais que permitem diminuir as doses totais injectadas de composto citotóxico ou antineoplásico, aumentando a concentração na zona tumoral a tratar. Isto é por conseguinte susceptivel de evitar os graves efeitos secundários desse tipo de tratamento. A Matrix Pharmaceutical propõe uma preparação retard com base de colagénio que poderá ser injectada em intratumoral (IntraDose CDDP-Cisplatina). Essa formulação é administrada nos cancros ou as lesões cutâneas com ajuda de uma seringa de 3cc e eventualmente uma agulha de biopsia para as zonas menos acessíveis. Sob um volume líquido viscoso que pode atingir os 2ml, ela é por conseguinte limitada aos sítios inicialmente relativamente fáceis (periférico) ou outros tratamentos pós-cirúrgicos.

Pode-se também citar a patente MITSUI (FR 2497661; JP 562737) que descreve uma forma de ácido poliláctico-poliglicólico (PLGA) em bastonete ou em agulha para a actividade local, permitindo o seu implante directo numa zona ou órgão no interior do organismo, e por exemplo uma zona tumoral antes ou depois exérese. A forma Gliadel (Guilford) descreve por seu lado uma formulação com base de polianidrido em forma de hóstia que contém a Carmustina e que pode por exemplo, ser depositada no momento da cirurgia ao nível de um tumor cerebral (glioblastoma). 3/66

No estado actual da tecnologia médica, esses tratamentos focalizados no interior do organismo estão ainda muitas vezes ligados às intervenções cirúrgicas pesadas. Beneficiam do efeito prolongado da formulação mas não podem ser facilmente repetidos.

Pratica-se também intervenções de quimioembolização que consistem em injectar, nos vasos, suspensões (microesferas) , géis ou colas com o seu solvente, que poderão obstruir um trajecto vascular nutritivo e libertar um P.A. ao nível de um tumor. A oclusão é obtida por depósito após a partida do veículo de injecção. Essa técnica utiliza os cateteres de angioplastia percutânea transluminal para introduzir o fluído no vaso. A utilização local das formas retard é igualmente prevista em certas cavidades corporais e nos sítios mais acessíveis do organismo. 0 sistema ©Ocusert (ALZA) é um inserto ocular flexível e oval que constitui um dispositivo reservatório retard que compreende uma membrana em copolímero etileno-acetato de vinil e que pode conter, por exemplo, a pilocarpina.

Esse dispositivo é colocado no colo do saco conjuntival e liberta o seu produto e de acordo com um perfil de ordem zero. A forma retard permite diminuir significativamente a dose necessária para o mesmo efeito na pressão intra-ocular. A eficácia terapêutica da pilocarpina no tratamento do glaucoma é assim 8 a 10 vezes melhor graças à utilização de uma forma retard comparada com as gotas no local. A patente americana n° 3545439 descreve uma forma retard intravaginal constituída por uma anilha fabricada com 4/66 elastómero de silicone e que liberta um medicamento durante várias semanas.

Nesse caso, a administração retard local na mucosa vaginal permite também, de acordo com ο P.A., obter um efeito geral (contracepção). 0 dispositivo médico descrito por Bukh Méditée (pedido de patente internacional PCT n°WO89/03232) permite a introdução numa cavidade corporal de uma forma retard matricial feita de uma substância, fracamente penetrável pela água e contendo um P.A. A forma retard associada ao dispositivo emite assim o P.A. ao nivel local e durante a duração da inserção do dito dispositivo. Descreve por exemplo, um cateter para a uretra que descarrega na bexiga associada a uma forma retard, antibiótico susceptivel de prevenir as infecções das vias urinárias.

Para as formas liquidas de grande volume, certos métodos existentes de injecção local poderão ser utilizados. A partir das técnicas intra-uretrais, C.R.BARD, por exemplo, desenvolveu uma formulação (Transurethal Delivery Kit) que é uma seringa que contém uma solução de colagénio do glutaraldeido que pode ser facilmente injectada em submucosa em volumes de 2,5 a 7,5 ml que constituem implantes sem principio activo no quadro de uma plastia contra a incontinência. 0 desenvolvimento dos sistemas vasculares intraluminosos levou à realização de cateteres que permitem libertar um P.A. ao nivel local na sua extremidade. Contrariamente ao cateter simplesmente aberto para libertar o fluido, a 5/66 administração local pode ser obtida com um cateter com duplo balão ou com poros com múltiplas perfurações. Essa solução é todavia limitada pelo tempo de inserção do cateter. A pressão da solução necessária para penetrar a parede coloca igualmente um problema de tolerância.

Para as soluções liquidas, uma verdadeira injecção local pode ser obtida na parede com a ajuda de um sistema de injecção associada com um balão (Interventional Technologies) ou um cateter com agulha retráctil (Bavarian Médícal Technologies) . A aplicação do medicamento não é todavia muito mais prolongada com essas formas liquidas imediatas.

Uma parte do dispositivo pode por vezes ser deixada em local e por conseguinte ser associada com uma forma retard. É o caso dos "stents" utilizados, por exemplo em angioplastia, para evitar a restenose, que podem ser cobertos por uma camada que contém um princípio activo por vezes com um efeito retard. Colocam-se então dois problemas essenciais, o primeiro é a adequação do medicamento libertado no método especifico de "revestimento". 0 segundo é a limitação da dose total pelo espaço e a superfície oferecida pelo stent.

Com a heparina, por exemplo, certos trabalhos mencionam a importância do tratamento local para evitar os efeitos secundários sistémicos. De acordo com esses estudos, a heparina inibe a proliferação das células musculares lisas após lesão endotelial. A sua administração sistémica, sob a forma retard subcutânea ou local adjacente externo no vaso, leva sempre a uma diminuição da proliferação neoíntima mas a forma local é a única a não provocar as perturbações sistémicos da coagulação. 6/66

Pode-se ainda citar as bombas osmóticas que são utilizadas para validar as administrações locais prolongadas como um inconveniente principal, o seu implante cirúrgico. Por essa razão, estas não são actualmente utilizadas no homem.

Todos estes exemplos mostram bem o interesse e as vantagens trazidas por um tratamento focalizado, sobretudo se pode ser prolongado.

Essas soluções técnicas apresentam todavia, todos e certos inconvenientes, numerando alguns dos quais, os mais importantes, a ausência de polivalência da solução retida, a associação com um dispositivo especifico que se mantenha totalmente ou parcialmente inserido na duração da libertação do medicamento e por fim, o limite do volume injectável, por conseguinte da dose de P.A.

Cada uma dessas soluções permite tratar unicamente um ou vários casos particulares num sítio bem preciso do organismo. A vectorização através de administração local é por vezes qualificada de primeira geração em relação às formulações "prodrugs" e vectores (lipossomas...) dito de segunda geração ou aos sistemas de reconhecimento macromolecular ou activação do "sítio específico" dito de terceira geração. Essas soluções, ainda que as técnicas actuais de administração locais, são todavia muito específicas, nem sempre são aplicáveis e por vezes pouco precisas.

Será lembrado que são conhecidos desde há muito tempo meios que permitem administrar ao organismo medicamentos sob a forma sólida, por exemplo implantes, essas formulações permitem uma libertação progressiva de longa duração para 7/66 uma difusão sistémica no organismo a partir do implante. Deste modo, o pedido WO 84/00304 descreve um conjunto que compreende uma parte destinada a ser colocada no interior do corpo do paciente e que contém um implante, e meios de posicionamento que permitem levar o implante até à localização do sítio de depósito, meios de inserção que permitem libertar o implante nesse sítio, após o qual o dispositivo pode ser retirado ao deixar o implante no local, o implante sendo por exemplo um implante destinado a emitir uma substância difundida por via sistémica, para o tratamento da deficiência em estrogénio após a menopausa. São conhecidos igualmente meios diferentes de penetração que permitem uma penetração invasiva nas cavidades ou tecidos do organismo, tais como descritos por exemplo na US 5573542 ou então a inserção, no organismo, os dispositivos sólidos, tais como as agulhas ou arames que contêm rádio, tal como descrito por exemplo na DE 522404. A invenção tem por objectivo propor um método que ultrapasse os principais inconvenientes actuais da administração local ou vectorização pelas técnicas de cirurgia endoscópicas flexíveis (fibroscopia) ou rígida (endoscopia) e radiologia intervencionai (cateter activo ou não) .

As formulações não dispersas sólidas e semi-sólidas apresentam a vantagem de oferecer um volume mínimo para uma quantidade de P.A. correspondente a uma dose de tratamento. As formas retards sólidas e semi-sólidas podem desta forma, permitir vários dias de tratamento num volume de alguns microlitros. 8/66 A administração local de um tratamento permite diminuir de forma importante a dose terapêutica total para um mesmo efeito. A combinação de uma forma retard sólida ou semi-sólida e de uma administração local leva por conseguinte, à realização de microdosagens particularmente adaptadas com um depósito local com intervalos de tempo espaçados. 0 desenvolvimento actual das tecnologias de imagística, ópticas e micromecânicas aplicadas ao médico no domínio da instrumentação intravascular ou cavitária e da cirurgia com invasão mínima, levou à concepção de ferramentas cada vez mais precisas que permitem intervir localmente bastante profundamente no organismo, com um traumatismo mínimo e por conseguinte, multiplicar os sítios acessíveis.

Por conseguinte, a invenção propõe um método, um dispositivo e uma formulação adaptados ao progresso e à miniturização das tecnologias farmacêuticas e médicas. A invenção tem por objecto um conjunto para implante e inserção num sítio de depósito preciso do organismo, de uma formulação sólida ou semi-sólida para que ela possa persistir durante um certo período de tempo no sítio, e que contém uma dose de princípio activo, compreendendo um dispositivo que possui uma parte destinada a ser colocada no interior do corpo do paciente com meios de condicionamento da forma sólida ou semi-sólida, meios de posicionamento que permitem levar esses meios de condicionamento até ao sítio de depósito, meios de injecção ou de inserção a esse sítio de depósito, e meios de contracção pós-injecção ou inserção, e uma parte deixada no exterior com os meios de activação das funções do 9/66 dispositivo caracterizado pelo facto que, compreende no dito dispositivo uma formulação para ser emitida, de consistência sólida ou semi-sólida que tem uma forma apta a ser captada numa cavidade anatómica de organismo, evitando assim a deslocação ou eliminação da formulação; a dita formulação não compreende senão uma dose de um principio activo limitado para um tratamento numa zona focalizada do organismo ao nível da dita cavidade, e está contida nos ditos meios de condicionamento.

De acordo com outras particularidades da invenção: - o dito sitio de depósito não é acessível com uma seringa ou um trocarte hipodérmico clássico, - a dita formulação sólida ou semi-sólida tem uma forma fina e alongada uma vez carregada no dito dispositivo, - o dito dispositivo é fino e alongado para poder circular nas ditas ferramentas clássicas de intervenção, - a dita formulação sólida ou semi-sólida é uma formulação re tard, - a dita forma fina e alongada oferece um relação de minimo comprimento sobre o diâmetro de 10, - o dito dispositivo é o que contém a dita formulação justa adaptada à dita forma, - a dita forma e o dito dispositivo são cilíndricos, - o dito implante tem lugar num tecido, numa mucosa ou uma parede interna do organismo por via cavitária, 10/66 - o dito implante tem lugar num tecido, numa mucosa ou uma parede interna do organismo através de via vascular, arterial ou venosa, - o dito implante tem lugar num tecido, num tumor ou uma zona patogénica através de via cirúrgica, - a dita inserção ocorre numa cavidade corporal ou num órgão através de via cavitária, - a dita inserção ocorre numa cavidade corporal ou num órgão ou um tecido por via invasiva ou cirúrgico, - o dito princípio activo é um anti-inflamatório, - o dito princípio activo é um péptido ou um análogo do péptido, - o dito princípio activo é um produto anti-cancerigeno, - o dito principio activo é uma mistura de 2 ou vários princípios activos. A invenção tem também por objecto: - um método de tratamento terapêutico no qual um princípio activo numa formulação sólida ou semi-sólida é inserido numa cavidade corporal de forma a que o dito princípio activo seja libertado nos fluidos na superfície da dita cavidade e possa agir localmente para os sítios de drenagem dos ditos fluidos corporais, - um método de tratamento terapêutico no qual um princípio activo numa formulação sólida ou semi-sólida é implantado 11/66 numa mucosa ou num tecido secretório interna do organismo de forma que o dito principio activo seja libertado e excretado com os fluidos naturais e possa agir localmente ou para os sítios de drenagem, - um método de tratamento na qual o dito princípio tem uma acção local e/ou sistémica a partir do sítio de depósito do implante, - um método de tratamento terapêutico das patologias ORL no qual o princípio activo numa formulação sólida ou semi-sólida é introduzida numa cavidade da face ou na mucosa que a cobre. - um método de tratamento terapêutico no qual o dito princípio activo é um corticóide, - um método de tratamento terapêutico das afeições ou tratamentos vasculares, venosos ou arteriais, no qual o princípio activo na formulação sólida ou semi-sólida é introduzido em, ou à volta, da parede vascular por injecçâo intraluminal.

Os aspectos farmacêuticos e médicos da invenção unem-se na procura de um sistema fino e miniaturisado que possa ser facilmente posicionado e activo em todas as zonas do organismo a partir de cateteres de angioplastia percutânea translusminal de endoscópios ou outro dispositivo invasivo suficientemente fino e longo para aceder à zona de depósito. A forma (fina e longa) da formulação no dispositivo de administração facilita o seu depósito local. Essa característica do sistema sob o seu aspecto farmacológico e médico, permitirá a sua utilização geral. 12/66

Se se entender por inserção, uma forma depositada em superfície e por implante, uma injecçâo num tecido, o tratamento focalizado, mesmo prolongado, poderá ser inserido no interior de uma cavidade natural do organismo se este for susceptível de fazer as vezes de reservatório natural, isto é, se a forma do depósito de medicamento lhe permite permanecer na cavidade corporal pelo menos na duração da sua libertação. Essa forma poderá ser, quer de forma alongada estudada para facilitar o seu depósito com o dispositivo, quer a sua evolução uma vez depositada. A forma do dispositivo e da formulação não é por conseguinte a priori adaptada na zona de inserção como podem ser o Ocusert, o anel vaginal ou os stents. A forma da formulação pode todavia evoluir após depósito para facilitar a sua manutenção local. Após o seu depósito, a formulação não é associada a todo ou parte do dispositivo de depósito, mas deixada só no sítio do depósito.

Se, por uma necessidade e uma duração terapêutica específicas, uma inserção numa cavidade natural do organismo não é desejável, o tratamento focalizado, mesmo prolongado, poderá igualmente ser implantado no interior de um tecido focado do organismo, para permitir o seu depósito na duração de libertação.

Esse implante poderá ser realizado com o dispositivo associado às ferramentas clássicas, por via transcutânea, via vascular ou cavitária numa mucosa ou uma parede do organismo ou por via cirúrgica num tecido focado. A inserção da forma retard permitirá um tratamento local, superficial ou externo, mas igualmente uma abordagem para 13/66 efeito em profundidade, mesmo para efeito sistémico, por exemplo com um depósito nas mucosas.

Da mesma forma, o implante da forma retard permitirá um tratamento geral mas também um tratamento focalizado por hiperconcentração local ou por excreção.

Assim, de acordo com as aplicações terapêuticas e a zona, a inserção com o implante poderá ser uma solução sistémica, uma solução local interna, ou por fim, uma solução de abordagem externa.

As formulações sólidas ou semi-sólidas imediatas ou retard utilizadas no método de invenção poderão ser umas quaisquer formulações sólidas ou semi-sólidas susceptiveis de poderem ser fabricadas ou condicionadas na forma e o volume compatíveis com o método e o dispositivo de injecção.

Assim, as formulações sólidas ou semi-sólidas poderão ser preferencialmente as formulações realizadas a partir dos excipientes biodegradáveis como, por exemplo, os sais inorgânicos (cálcio, magnésio, bismuto, zinco); os lípidos, hidratos de carbono (polissacáridos, sacarose, glucose, agarose, dextrina, ciclodextrina e mistura); as proteínas (gelatina, colagénio modificado, albumina, caseína, derivados e misturas); os polímeros naturais e sintéticos (ácido polisobutírico, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímero poliláctico-poliglicólico (PLGA), poliéster, poli-caprolactona, glicopolietileno, glicolpolipropileno, ©Pluronics, polianidridos e suas misturas).

As formulações sólidas ou semi-sólidas poderão ser realizadas ou estruturadas com as fracas quantidades de 14/66 excipiente injectável tipo manitol, ácido hialurónico, derivados celulósicos...

As formulações semi-sólidas poderão ser realizadas ao misturar o P.A. com ou sem excipiente, com água, solvente orgânico, óleo ou outro líquido injectável susceptível de dar a forma semi-sólida.

As formulações sólidas ou semi-sólidas serão tanto formulações imediatas como formulações retards.

As formulações imediatas sólidas poderão ser realizadas como indicado na Patente SCRAS (Delivery os Solid Drug Compositions WO96/07397). As formulações semi-sólidas e sólidas retards poderão ser realizadas de acordo com a formulação e o método reivindicado pela Patente SCRAS (Sustained Release of peptides from Solid and Semi-solid pharmaceutical compositions WO96/07398 cujo conteúdo é incorporado por referência).

As formulações sólidas ou semi-sólidas serão vantajosamente realizadas de acordo com os métodos que permitem uma forte concentração em princípio activo superior a 20% mesmo superior a 40%, de preferência superior a 50% e até 100% de P.A.

Antes do seu depósito, as formulações sólidas não dispersas, de acordo com a invenção, terão uma forma fina e alongada: haste, implante, bastonete ou agulha, de forma a poderem ser introduzidas no interior do dispositivo do implante que poderá ele mesmo, se necessário em função da profundidade da injecção no corpo, estar no interior de um endoscópio ou de um cateter. As formulações sólidas 15/66 dispersas (pós, esferas) deverão poder ser colocadas longitudinalmente no dispositivo.

As formulações sólidas no dispositivo terão, desta forma e preferencialmente um diâmetro máximo de 3 mm e vantajosamente um diâmetro inferior a 2,5mm, mesmo um diâmetro inferior a 2mm, de preferência inferior a lmm. Em função da dose total e sobretudo pelas formas imediatas ou as formas de curta duração ou dose fraca (inferior a 0,lmg/dia), o diâmetro das formas sólidas poderá ser ainda mais pequeno e até de 0,lmm.

Os diâmetros mais pequenos poderão em certos casos apresentar uma vantagem técnica para facilitar o implante local profundo; todavia, com os cateteres e os endoscópios, um diâmetro mais importante não terá os mesmos inconvenientes (especialmente em termos de conforto do doente) que no caso das injecções superficiais tipo trocartes (Zoladex, marca concebida pela sociedade Zeneca) ou mini-trocartes (Auto-ínjecteur, Retro-injecteur: Needle-less Parenteral Introduction Device WO96/08289) seja porque a utilização dos dispositivos medicais necessita por outro lado, uma anestesia local ou geral, seja também porque a zona profunda de implante é menos sensível que a pele.

As formas sólidas poderão ter um comprimento de alguns centímetros, em geral, inferior a 3cm e preferencialmente inferior a 2cm e adaptado ao espaço da zona de depósito.

As formas sólidas serão preferencialmente cilíndricas e obtidas pelas técnicas de extrusão.

As formas semi-sólidas, de acordo com a invenção, terão uma viscosidade suficientemente elevada para conter uma forte 16/66 concentração em PA (preferencialmente superior a 20%) e para ficarem homogéneas permitindo as injecções profundas através da agulha do dispositivo de invenção.

As formas semi-sólidas poderão ser géis, óleos, massas ou outra dispersão semi-sólida de um PA num veiculo liquido.

As formas semi-sólidas terão um volume total fraco em geral inferior a 300μ1 e preferencialmente inferior a ΙΟΟμΙ, mesmo inferior a 50μ1. O método e os dispositivos de acordo com a invenção, utilizarão preferencialmente excipientes injectáveis biodegradáveis ou normalmente eliminados ou solubilizados nos fluidos corporais.

Todavia, o método poderá utilizar dispositivos ou formulações à base de biomateriais biocompativeis não biodegradáveis quando o sitio e as ferramentas do depósito permitirem facilmente a contracção do dito dispositivo ou da dita formulação após o seu funcionamento, quer dizer, de preferência os insertos para os implantes. O dispositivo ou a formulação deverão ter uma forma fina e alongada, como as outras formas sólidas compatíveis com a administração local profunda. Como por exemplo, os implantes de silicone Norplant, os sistemas reservatório PHEMA da empresa Hydromed, mesmo as bombas osmóticas duras da empresa Alza.

Os dispositivos de acordo com a invenção, correspondem às formulações sólidas ou semi-sólidas associadas ao dispositivo de inserção ou implantação profunda localizada. O dispositivo de acordo com a invenção, para a implantação ou inserção de um principio activo numa formulação sólida 17/66 ou semi-sólida num sítio de depósito preciso do organismo, é caracterizado pelo facto de que compreende uma parte colocada no interior do corpo do paciente com os meios de condicionamento da forma sólida ou semi-sólida, meios de posicionamento até ao sítio de depósito, meios de injecção ou inserção nesse sítio de depósito e meios de contracção após injecção ou inserção, e uma parte deixada no exterior com os meios de activação das funções do dispositivo.

Seguindo outras particularidades: - Meios de condicionamento das formas sólidas ou semi-sólidas são também meios de posicionamento e de injecção; - 0 dito dispositivo compreende um pistão no interior de um guia podendo ser accionado num trocarte ou um cateter, - Meio de condicionamento, posicionamento, injecção e uma agulha; - A dita agulha uma vez accionada pode ser orientada em relação ao dispositivo por pré-formação ou reforçada por elástico ou meios mecânicos, - Meios externos de activação do dispositivo que permitem, de forma sequencial, a injecção da agulha, o avançado do pistão até ao bisel da agulha para depositar a forma sólida ou semi-sólida, a contracção da agulha à volta do pistão, a contracção combinada da agulha e do pistão, - Acções sequenciais do dispositivo a partir dos meios externos são controlados à distância e em ordem com a ajuda de dois calços amovíveis cujo primeiro está disposto num 18/66 botão coaxial ao pistão, e o segundo é uma peça tubular intercalado entre o guia e o botão.

Os dispositivos poderão ser utilizados directamente ou associados aos instrumentos médicos de terapia local (endoscópio, fibroscópio, tubo, cateter, pinça, ventilador, cânula, perfurador, trocarte...) .

Os dispositivos serão introduzidos ao nível local e permitirão a inserção ou implantação das formas semi-sólidas ou sólidas. Serão retiradas imediatamente após o depósito.

Como os formulações, os dispositivos utilizados de acordo com o método da invenção de administração local profunda de formulações sólidas ou semi-sólidas, serão polivalentes e de fraco volume com uma forma adaptada fina e alongada.

Os dispositivos terão por conseguinte, preferencialmente um diâmetro máximo de 3mm e vantajosamente um diâmetro inferior a 2.5mm, mesmo inferior a 2mm. Em função da formulação, o diâmetro do dispositivo poderá ser ainda mais pequeno e até de 0,3mm.

Num fibroscópio ou endoscópio compreendem por exemplo 4 canais (vídeo, instrumentos, introdução e contracção de fluidos, fibras ópticas luminosas), o dispositivo de inserção ou implantação poderá, como uma ferramenta clássica (estilo pinça de biopsia) ocupar o canal dos instrumentos, o que liberta o canal de introdução de fluidos, e permite mesmo a sua eliminação. Neste caso, os dispositivos poderão ter um diâmetro inferior a 2mm e por exemplo l,7mm como certos instrumentos. 19/66

Num cateter, o dispositivo de inserção ou implante poderá, como o dispositivo de inserção dos stents, ocupar o canal e ser activado a partir o exterior no sitio. Nesse caso, o dispositivo poderá ter um diâmetro inferior a 2,5mm e por exemplo de 2mm como certos stents.

Num trocarte, o dispositivo de inserção ou de implante poderá, como o dispositivo de perfuração, ocupar a luz do trocarte. 0 dispositivo poderá ter um diâmetro inferior a 3mm e por exemplo 2,5mm como certos perfuradores.

Outras caracteristicas e vantagens da invenção tornar-se-ão mais aparentes no decorrer da descrição que se segue, feita com referência aos desenhos em anexo que ilustram vários modos de realização a titulo de exemplo não limitativos. A figura 1 é uma vista em elevação longitudinal de um primeiro modo de realização do dispositivo de administração de formulações sólidas conforme a invenção no caso de depósito da formulação no interior de uma cavidade natural do organismo, utilizada como reservatório de libertação da formulação.

As figuras 2, 3 e 4 ilustram uma sequência de realização do dispositivo da figura 1 para administrar localmente no organismo uma formulação sólida. A figura 5 é uma vista meio-elevada com meio-corte longitudinal de um segundo modo de realização do dispositivo de administração de formulações conforme a invenção, representada parcialmente, introduzida no organismo de um paciente pronto para a administração da formulação sólida. 20/66 A figura 6 é uma vista em corte transversal seguinte 6/6 da figura 5. A figura 7 é uma vista análoga à figura 5 que mostra o dispositivo após pressão da forma sólida no exterior de um guia do dispositivo, pronto a ser depositado no organismo de um paciente. A figura 8 é uma vista em corte transversal seguinte 8/8 da figura 7. A figura 9 é uma vista em elevação análoga às figuras 5 e 7, que mostram o dispositivo após a contracção parcial da agulha, a forma sólida que resta no lugar no organismo. A figura 10 é uma vista análoga à figura 9 que mostra a agulha e o pistão interior daquele completamente contraído.

As figuras 11 a 16 são vistas similares respectivamente às figuras 5 a 10, mas nas quais o dispositivo é utilizado para administrar uma forma semi-sólida.

As figuras 17, 18 e 19 representam a libertação in vitro de insertos de dexametasona com uma concentração respectiva de 10,15 e 20%.

As figuras 20, 21 e 22 representam os resultados dos estudos farmacocinéticos sobre o rato, de insertos de dexametasonas com uma concentração respectiva de 10, 15 e 20% de injectados em subcutâneo (A) e em intra-peritoneal (B) .

As figuras 23 e 24 representam resultados dos estudos farmacocinéticos da forma sólida 12,8 mg de acetato de 21/66 lanreotida respectivamente sobre o cão injectado em intramuscular e no voluntário são injectado em subcutâneo (A) e em intramuscular (B). A figura 25 representa o estudo farmacocinético sobre o voluntário são, da forma semi-sólida de 40 mg de lanreotida injectada em intramuscular. - a figura 26 representa o perfil de libertação in vitro de uma formulação matricial de acetato de Triptorelina /PLGA (75:25) com 20% de principio activo; - a figura 27 representa o perfil de libertação in vitro de uma formulação de acordo com a invenção, de acetato de Triptorelina /PLGA (75:25) com 52% de principio activo; - a figura 28 representa o perfil de libertação in vitro de uma formulação de pamoato de Triptorelina (principio activo) e PLGA (50:50) com 40% de principio activo; - a figura 29 representa o perfil de libertação in vitro de uma formulação de pamoato de Triptorelina (principio activo) e PLGA (50:50) com 52% de principio activo; - a figura 30 representa fotografias de formulações de acetato de Triptorelina PLGA (75:25) com 20% de principio activo colocados no meio fisiológico in vitro após uma hora, 1j,2j,3j,7j e 10j; - a figura 31 representa fotografias de formulações de acetato de Triptorelina PLGA (75:25) com 52% de principio activo colocados no meio fisiológico in vitro após uma hora, 1j,2j,3j,7 j e 10j ; 22/66 - a figura 32 representa os perfis de libertação in vitro de três formas de acordo com a invenção com 52%, 70% e 80% de principio activo (acetato de Triptorelina) com dose de 9mg; - a figura 33 representa os perfis de libertação in vitro de duas formas de acordo com a invenção com 52% de principio activo (acetato de Triptorelina) com doses de 9mg e 6mg; - a figura 34 representa a evolução no decorrer do tempo das taxas de principio activo que fica nos implantes injectados no rato para as formulações com 52%, 70% e 80% de principio activo (acetato de Triptorelina); - a figura 35 representa a evolução no decorrer do tempo da quantidade residual absoluta de principio activo que fica nos implantes injectados no rato para as formulações com 52%, 70% e 80% de principio activo (acetato de Triptorelina) ; - a figura 36 representa os cinéticos no cão, concentrações plasmáticas para uma formulação de acetato de Triptorelina /PLGA (75:25) com 20% de principio activo e com uma dose de 3 mg e o seguimento do efeito farmacológico pelas taxas de testosterona; - a figura 37 representa os cinéticos no cão, concentrações plasmáticas para uma formulação de acetato de Triptorelina /PLGA (75:25) com 52% de principio activo e com uma dose de 6 mg e o seguimento do efeito farmacológico pelas taxas de testosterona; 23/66 - a figura 38 representa os perfis de libertação in vivo no cão de uma formulação de acetato de Triptorelina/PLGA (75:25) com 70% de principio activo e com uma dosagem de 9mg (A) e o seguimento do efeito farmacêutico pelas taxas de testosterona (B). - a figura 39 representa os perfis de libertação in vivo no cão de uma formulação de acetato de Triptorelina/PLGA com 52% de principio activo e com uma dosagem de 6mg e com70% de principio activo e com uma dosagem de 9mg. O dispositivo de administração de uma forma sólida 1 representada na figura 1 compreende um guia tubular 2 que contém um pistão 3 podendo ser pressionado no exterior do guia 2 a forma sólida 1 contida na extremidade desse último. O guia 2 e o pistão 3 são providos, com as suas extremidades opostas, anilhas respectivas 4,5 de manipulação manual. A figura 2 ilustra um exemplo possível de sistema invasivo no organismo de um paciente para a realização do dispositivo de administração da forma sólida 1 da figura 1. O sistema invasivo está no exemplo da figura 2, um trocarte 6 que contém um mandril perfurador 7, se o acesso na cavidade natural do organismo utilizado como reservatório de libertação da formulação sólida 1, necessitar de uma perfuração de tecidos internos. Na figura 2, o sistema invasivo está representado como parcialmente introduzido no interior no organismo na sua parte situada à direita do plano L, enquanto que a sua parte situada à esquerda fica na parte exterior.

Se o acesso na cavidade natural do organismo não necessitar de uma perfuração de tecidos internos, o sistema invasivo 24/66 pode ser um endoscópio, fibroscópio ou um cateter (não representados). 0 sistema invasivo utilizado é introduzido na cavidade corporal (seio da face, esófago, traqueia, vaso), graças ao mandril perfurador 7 no caso de um tal sistema como o da figura 2. Depois, o mandril 7 é retirado do trocarte 6 (ou o endoscópio, do cateter) e o dispositivo de administração da figura 1 é introduzido no interior do trocarte 6 (figura 3), até que a anilha 4 do guia 2 vai com o calço contra a extremidade anular curva 8 do trocarte 6.

De seguida, é suficiente pressionar o pistão 3 para ejectar a forma sólida 1 no exterior do guia 2, porque nenhuma resistência dos tecidos ocorre ao seu movimento (figura 4).

No segundo modo de realização do dispositivo de administração de uma forma sólida 9, ilustrada nas figuras 5 a 10, esse dispositivo é previsto para o caso de uma injecção do dito dispositivo no interior de um tecido, de uma parede ou de uma mucosa a partir de um sistema invasivo interno já encaixado numa cavidade como representada nos desenhos, mas também a partir de um sistema invasivo encaixado num tecido interno. O sistema invasivo compreende uma peça tubular 50 encaixada parcialmente no tecido através da superfície P' do mesmo, e um guia tubular 11 que pode ser um fibroscópio ou um endoscópio, no qual pode ser montado um cateter 12. Esse último constitui um guia do dispositivo de administração formado por uma agulha 13 e um pistão 14 de extracção da forma sólida 9 no tecido 17. O dispositivo compreende dois calços amovíveis (10,15) cujo primeiro 10 é um casquilho disposta num botão 20 coaxial ao pistão 14, 14, esse calço 10 e o botão sendo truncados 25/66 longitudinalmente (figura 8); o segundo é uma peça tubular 15, igualmente truncada (figura 6), interposto entre o cateter 12 e o botão 20. A injecção do dispositivo de administração 13, 14, 9 pode ser obtido ao deslocar o guia para trás, mas é realizada de preferência como ilustrado nas figuras 7 a 10, da seguinte maneira. Retira-se o calço 15; desloca-se a agulha 13 com a ajuda do botão 20 que contém o calço 10 (figura 7) . Se necessário e como ilustrado na figura 7, nomeadamente no caso dos vasos, a agulha 13 pode apresentar na sua extremidade uma forma curva 13a obtida por libertação de uma reforçada elasticidade da agulha 13 no guia. Uma vez libertada da tensão do guia, a extremidade curva 13a facilita a injecção obliqua da forma sólida 9 na parede ou a mucosa 17. Esse ângulo entre a agulha e o guia poderá ser obtido ou regulado, por outro mecanismo normalmente utilizado por esses dispositivos.

Uma vez a forma sólida 9 e a extremidade curva 13 injectadas, eleva-se o calço 10 do botão 20, e retrai-se a agulha 13 por tracção nos dentes 16 sem deslocação do pistão 14, afim de depositar a forma sólida 9 no tecido 17 (figura 9) . Quando o bisel 13b da agulha 13 atinge na extremidade do pistão 14, esse último é retirado com a agulha 13, deixando a forma sólida 9 no lugar, essa manobra sendo obtida por tracção no botão 20 e os dentes 16 (figura 10) . O dispositivo das figuras 5 à 10 pode igualmente permitir a administração de um semi-sólido. O dispositivo de administração ilustrado nas figuras 11 a 16 é similar àqueles das figuras 5 a 10 e não difere pelo 26/66 facto de que o pistão 14 age sob uma forma não sólida 18, que se parece com uma micro-seringa até à ponta do dispositivo de injecção.

Aqui igualmente, o sistema invasivo 9, 11, 12 pode ser encaixado num tecido interno 17. 0 processo de administração consiste aqui em injectar, pressionando no exterior do guia 9,11,12, o dispositivo de administração constituído pela agulha 13, pistão 14 e a forma semi-sólida 18. A agulha 13 pode ser eventualmente curva como na realização das figuras 5 a 10. O pistão 14, é deslocado na agulha 13 para injectar o semi-sólido 18 (figura 14) da mesma maneira como no modo de realização anterior. O pistão 14 e a agulha 13 são por fim retirados em conjunto através da reintrodução no guia 11, 12, por tracção nos dentes 16 e no botão 20 (figuras 15 e 16), a forma sólida 18 é deixada no lugar do tecido 17, podendo então tomar uma forma esférica ou elipsoidal.

Os esquemas das figuras 1 a 6 vão permitir ilustrar os processos de administração para diferentes tratamentos específicos descritos mais para a frente. Esses diferentes tratamentos específicos de acordo com o processo da invenção de administração local sólida ou semi-sólida que implica a realização do processo para poderem ser aplicados e oferecem assim, certas novas soluções terapêuticas que fazem parte da invenção. Esses diferentes exemplos ilustram o campo de aplicação possível da invenção, mas não constituem uma lista exaustiva de pedidos do processo e não são por conseguinte limitativos.

Ao número dos tratamentos possíveis, de acordo com o processo da invenção, pode-se citar os tratamentos 27/66 anestésicos, antálgicos, anti-inflamatórios, cancerológicos, cardiológicos, endocrinológicos, reumatológicos etc, assim como os tratamentos associados. Ao número das técnicas endoscópicas ou radiológicas susceptiveis de permitir esse processo de tratamento local, pode-se citar a urologia, ginecologia, artroscopia, ORL, broncoscopia, gastrologia, cirurgia de evasão mínima ou ainda o cardiovascular.

Esses processos são novos porque utilizam uma formulação galénica, retard ou não, sólida ou semi-sólida de fraco volume (microlitros) . Essa formulação difere dos tratamentos locais existentes que utilizam formas sólidas especificas ou formas liquidas ou suspensão, em grande volume.

De acordo com esse processo e com essas formulações não liquidas, a formulação não é, na sua composição ou na sua forma, estudada por uma vectorização precisa. Pelo contrário, a formulação é estudada por uma ferramenta ou dispositivo adaptado com a administração local interna e que permite à distância da injecção ou inserção in situ. 0 processo poderá utilizar, sob essa forma galénica e com essas ferramentas, os PA clássicos e nomeadamente aqueles que já demonstraram o seu interesse na administração local, ou cujo interesse pode ser deduzido do modo de acção do PA, mesmo se a sua utilização sob essa forma não exista ainda, nomeadamente porque ela não poderia ser facilmente realizada sem a contribuição da invenção. Os diferentes exemplos que seguem, ilustram as possibilidades desse processo. 28/66 0 processo, as formulações e dispositivos permitem a administração nas cavidades do organismo e em intra-tecidos. Qualquer que seja a cavidade ou o tecido, a vantagem é de poder levar a formulação no sitio do depósito evitando ou diminuindo as lesões a nivel de tecidos.

Essas cavidades naturais poderão ser utilizadas como reservatórios de produto terapêutico, nomeadamente se a sua anatomia permitir a "captação" da formulação. 0 processo permite por exemplo, a administração nas cavidades naturais da face e nos seus tecidos. Com certos PA, encontra-se com esse tratamento o conjunto dos objectivos anunciados anteriormente (melhor eficácia local, diminuição de dose, aumento da duração de acção, melhora do conforto e da adesão, diminuição dos efeitos secundárias).

Os insertos ou implantes intra ou perisinusal poderão transportar o PA no muco graças aos fluxos ciliares das mucosas ou permite a sua difusão local sistémica por contacto. Poderá igualmente prever uma acção geral por difusão progressiva para as vias digestivas para medicamentos que necessitam de tomadas quotidianas com fraca dosagem.

Os corticóides locais são um bom exemplo do produto de acção local que apresentam inconvenientes através de via geral. Todavia, os tratamentos locais que existem (gotas, spray...) são ensaiados nas disposições anatómicas para atingir uma zona focada precisa tal como o meato médio (canal unicelular). Além disso, com esses tratamentos existentes, a persistência necessária do PA em local implica aplicações frequentes. 29/66

Esse processo terapêutico, de acordo com a invenção, permite atingir essa zona chave da patologia nasosinusal. Para mais, os seios maxilares, de acordo com as necessidades, poderão tratar-se localmente com as células etmoidais, os seios esfenoidais e frontais, a caixa do timpano. A forma retard sólida ou semi-sólida implantada ou inserida estará em contacto com essa mucosa que segrega e se cobre de um muco que circula do meato para as fossas nasais e evacuado para a fossa passando ao contacto do rebordo tubário e da trompa de Eustache. 0 processo permitirá por exemplo, aumentar e manter a concentração de produto terapêutico no canal unicelular sendo o foco as patologias em particular inflamatórias. Se a forma não liquida retard é depositada no interior dos seios, será utilizado um dispositivo de acordo com o esquema da figura 1 que poderá estar posicionado graças às ferramentas clássicas de drenagem da otorrinolaringologia (ORL; trocartes, tubos). Poderá igualmente injectar a formulação na mucosa das fossas nasais, nos cornetos ou no rebordo tubário graças aos dispositivos apresentados nas figuras 5 a 16. De acordo com a zona de depósito e a formulação, a acção será por conseguinte preferencialmente externa, intra-tecidos ou sistémico.

Em ORL, poder-se-á assim tratar por exemplo por corticoterapia, a polipose nasosinusal, as rinites alérgicas ou não, certas otites ou sinusites não infecciosas etc. Com excepção dos tratamentos anti-inflamatórios, poder-se-á praticar tratamentos antibióticos, anti-alérgicos, imunoestimulantes, etc... Poder-se-á igualmente combinar os tratamentos. Esses tratamentos terão uma vista local. 30/66

Pode-se por exemplo, fabricar hastes de dexametasona-fosfato matricial à altura de 15% num PLGA 50-50 de acordo com as etapas seguintes: pesagem das matérias-primas, mistura dos dois pós, extrusão, dosagem, condicionamento e esterilização. O implante obtido poderá ter um diâmetro médio de 2,4mm para um comprimento de 12,5mm. Poderá ser introduzido no interior dos seios maxilares com a ajuda do dispositivo esquematizado pela figura 1. Poderá igualmente ser implantado na mucosa do corneto com a ajuda do dispositivo esquematizado nas figuras 5 a 10.

Essa formulação sólida é uma formulação retard de 1 mês que contém 7,5mg de dexametasona e que liberta em média 0,5mg/dia com um implante em cada seio. Para um tratamento crónico, poder-se-á imaginar a utilização intra-sinusal de uma forma polimérica (PLGA 75-25) de três meses de duração de acção, ver uma forma de reservatório (tipo Hydromed) de 1 e de duração de acção.

Essas preparações retard poderão servir em ambulatório aos pacientes que sofrem por exemplo de obstrução nasal crónica. O gesto médico para administração intra-sinusal parecerá os gestos ORL correntes, podendo ser praticados no gabinete do médico: punção ao trocarte com ou sem anestesia. Inicialmente, a via poderá ser reparada ou não (meatomia, pinças, drenos ou outros) . A injecção profunda localizada no corneto ou as mucosas das fossas nasais será igualmente fácil graças ao dispositivo associado ou não às ferramentas habituais de exploração endoscópica. Nas fossas nasais, a administração local pode ser pouco profunda. De acordo com as cavidades corporais ou o sitio da cirurgia endoscópica, a distância entre a zona 31/66 externa e o depósito interno poderá ainda ser mais curta ou bastante maior. Já se utilizam os corticóides retard em reumatologia. Pode-se por exemplo de acordo com o processo, imaginar uma injecção local intra ou periarticular com o depósito sob fraco volume de forma retard (corticóides, anti-inflamatórios) no sitio da inflamação (tendinite, bursite, artrite não infecciosa, artrose...) .

Pode-se também de acordo com o processo, imaginar um tratamento ocular por injecção-depósito na mucosa sob a pálpebra. 0 fraco volume das formas sólidas ou semi-sólidas tornarão insensível esse depósito e a injecção favorecerá a vez o efeito retard e mantém-no no local do tratamento de forma mais eficaz que o depósito no colo do saco conjuntival que é abundantemente drenado. Essa abordagem é sobretudo vantajosa para um tratamento crónico como, por exemplo, o glaucoma com a pilocarpina.

Aqui, a injecção é praticamente superficial e não necessita de ferramentas com excepção do dispositivo de administração para os semi-sólidos ou sólidos em micro-volume.

Da mesma forma, pode-se de acordo com o processo da invenção tratar certos tumores superficiais ou problemas cutâneos por depósito local, intra ou hipodérmica.

Por exemplo, a dermopeptina (BIM 23014C) poderá ser utilizada sob a forma retard semi-sólida com 20% na água e sob um volume de 20 microlitros, mesmo sendo uma dose total de 4mg de Somatulina. A formação poderá ser injectada ao nível dos quelóides ou dos melanomas, criando deste modo 32/66 uma concentração local elevada e prolongada a partir de uma zona de gradiente de difusão no sitio da injecção.

No caso de certos tumores sólidos, o tratamento poderá ser associado a uma citotóxica (Tipo %FU ou cisplatina) cuja difusão será regulada pela mesma forma local e cuja concentração local será desta forma elevada com uma dose total muito baixa.

As mesmas formulações poderão igualmente ser utilizadas nas aplicações muito mais profundas e então associadas à das ferramentas, tipo o cateter activo SMA (Shape memory Alloy) ou fibroscopia, com especialidades como a radiologia intervencionai ou a cirurgia endoscópica ou robótica.

Poder-se-á por exemplo implantar em intra-cerebral, uma forma retard BIM23014 C mais citotóxica graças a um acesso no crânio.

As formas sólidas ou semi-sólidas de acordo com a invenção apresentam a vantagem em relação ao tratamento local tipo Gliabel, para poderem ser aplicadas sem trepanação ao nível superficial, mas igualmente na neurocirurgia estereotáxica, endoscópica e robótica.

Os tumores sólidos tratados por exemplo com as formas colagénicas, de Matrix poderão ser tratadas da mesma forma com essas microdosagens. Qualquer que seja a forma sólida ou semi-sólida, a vantagem do volume permite a vectorização em todos os sítios e evita o risco de propagação provocada pela injecção de um volume líquido de alguns mililitros.

Sempre com uma forma sólida ou semi-sólida localizada mais profundamente no organismo, após a angioplastia percutânea 33/66 transluminal, pode-se tratar a restenose em local intravascular. Em relação ao tratamento local associado ao stent, a vantagem de um tratamento de acordo com o método é o de não confrontar no limite da dose do espaço vascular e da superfície do dispositivo, e de não entrar em contacto directo com a parede vascular lesada, permitindo uma forte concentração local em todas as camadas do vaso e à volta, e um efeito sistémico se necessário.

Pode-se por exemplo injectar de acordo com o esquema das figuras 5 à 16, a Angiopeptina sozinha ou associada à heparina. Claro, pode-se injectar um outro PA sozinho ou associado susceptível de evitar os riscos de restenose e de favorecer o resultado.

Em relação a essa terapia perivascular, pode-se igualmente mencionar a utilização possível das formas semi-sólidas em intravascular com o mesmo objectivo que a quimioembolização por suspensão, cola ou gel. A vantagem é aqui de utilizar uma forma retard cujo volume (por conseguinte na zona de depósito) seja prefixo; o que permite uma melhor localização de oclusão no vaso. 0 método e os dispositivos de acordo com a invenção associados à fibroscopia ou a outra solução de imagística directa ou indirecta, permitem a administração nas paredes orgânicas.

Por exemplo já que se intervém ao nível da bexiga por via uretral, pode-se imaginar o implante de um tratamento (profilaxia, antibiótico...) na espessura da uretra.

Pode-se aceder à artéria da traqueia e aos brônquios (stents) . Por conseguinte pode-se prever, de acordo com o 34/66 método, um tratamento pulmonar seja por depósito de uma forma sólida ou semi-sólida no pulmão seja por implante na mucosa, brônquios ou da traqueia, de acordo com as necessidades de tolerância local em intrapulmonar, a forma sólida poderá ser dispersa (pó ou esfera).

Por exemplo, para substituir o tratamento preventivo por glucocorticosteróides inalados na asma ligeira ou moderada de diagnóstico recente. Poder-se-á administrar no pulmão, pelos brônquios, ou na parede que os cobre ou naquelas da traqueia, uma forma retard de 0,4mg de Budesonida quotidiana que será segregada no fluxo se a forma for implantada, e que será transportada pela humidade até ao fundo dos alvéolos pulmonares. Esse tratamento preventivo com dose baixa, sem efeitos secundários, não coloca assim mais problemas de observância nomeadamente nas crianças. Tal forma poderá ter uma duração de 1 a 3 meses, mesmo mais se necessário.

No tracto digestivo, são dispostos igualmente dispositivos que permitem, a administração local de tratamento de acordo com a invenção.

No esófago e no estômago, o tratamento das varizes poderá ser prevista a partir de uma forma local e injectada na parede. Da mesma forma, os tumores a esse nivel que são bem individualizados e são actualmente tratados, por exemplo por PDT (foto-quimioterapia), necessitam após a injecção do produto fotosensivel, a iluminação por introdução controlada de um difusor de luz ao nivel local. Por conseguinte, é igualmente possível injectar directamente os anti-cancerígenos a esse nível sob a forma sólida ou semi-sólida com os dispositivos da invenção. Então, pode-se 35/66 focar ainda mais a zona a tratar e evitar lesar inutilmente os tecidos periféricos. 0 método de administração local de formas sólidas ou semi-sólidas implica a presença prolongada de um depósito local de PA. Pode-se se necessário, prever adicionar à formulação dos produtos favorecendo a tolerância local ao sitio de depósito. Por exemplo, pode-se adicionar uma percentagem muito fraca de dexametasona, Indometacina, heparina ou outro PA susceptível de evitar um efeito local indesejável.

As mucosas ou as paredes são mais permeáveis que a pele e existem sistemas de adesivos ou bioadesivos que se aplicam nas mucosas (nomeadamente bocais ou nasais) e que permitem uma passagem sistémica do PA. 0 inconveniente é por vezes a não persistência da formulação ao contacto com a mucosa. A presença prolongada da administração de acordo com o método ao nível local das mucosas ou das paredes internas, poderá por conseguinte apresentar uma vantagem na procura de uma forma tópica com actividade sistémica, por conseguinte poder-se-á de acordo com um tratamento local, adicionar à formulação em fraca quantidade todo o excipiente susceptível de ser um vector de penetração nos tecidos adaptado aos PA (solventes orgânicos, tensioactivos...) . Assim, uma forma local profunda poderá vantajosamente ser o sítio de uma difusão sistémica em relação à mucosa bocal ou nasal, por exemplo, que não permitiria um depósito tópico prolongado. 0 método de acordo com a invenção encontrará igualmente a sua aplicação durante as intervenções de cirurgia com invasão mínima endoscópica (laparoscópica, artroscópica, etc) . Os PA utilizados (anestésicos locais, anticoagulantes...) podem ser administrados sob uma forma 36/66 sólida ou semi-sólida ainda aqui com a vantagem de um micro-volume em adequação com o espaço reduzido da intervenção, e a possibilidade de administração por via de acesso instrumental.

Claro que se poderá implantar graças ao método, uma outra forma retard sólida ou semi-sólida e nomeadamente implantes PLGA. Pode-se utilizá-los com outros péptidos, proteínas recombinadas (interferão), anticorpos policlonais ou monoclonais, oligonucléotides ou polinucléotides anti-sentido, etc.

As formulações sólidas ou implantes podem ser utilizadas para uma administração local do princípio activo descrito, acima mencionado e convém igualmente, pela sua forma longa e fina e o seu fraca diâmetro, com outros tipos de administrações clássicas por exemplo através de tratamento sistémico por injecção cutânea ou intramuscular.

Também se constatou de maneira totalmente inesperada, que as ditas formulações sólidas ou implantes, nomeadamente com um excipiente PLGA, tendo uma concentração muito importante de princípio activo, tal como descrito acima mencionado, seja solúvel ou insolúvel, e nomeadamente aquelas que têm uma concentração em princípio activo compreendido entre 40 e 100%, e de preferência superior a 50%, permitindo obter in vivo, durações de libertação extremamente longas, de um mês a 3 meses e mais, e taxas de libertação muito regulares, até mesmo constantes, sendo realizadas sob a forma alongada fina, de diâmetro ou congestionamento transversal inferior ou igual a 3mm, por exemplo 2,5 ou 2mm, mesmo lmm ou menos, enquanto elas se dissolvem muito rapidamente in vitro, e que elas sejam utilizadas por uma acção local ou não. 37/66

Tipicamente, tais taxas de principio activo são previstas para formulações com libertação instantânea ou rápida.

Os inventores descobriram por outro lado que sob uma certa forma, em repartição homogénea do excipiente, nomeadamente de PLGA, foi possível obter uma formulação retard de acordo com um modo não matricial no qual o papel desempenhado pelo excipiente foi diferente; o que leva a formulações mais vantajosas cujas características são diferentes, o que as distingue claramente das formas matriciais existentes.

Essas formas não matriciais podem ser qualificadas de formas matriciais de princípio activo no qual o excipiente é dispersado. As formas matriciais que realizam o PLGA utilizadas hoje em dia podem ser, quer de formas dispersas (micropartículas), quer formas não dispersas (implantes).

De maneira geral, entre as formulações retard que foram desenvolvidas, encontra-se formas ditas reservatório e formas matriciais.

As formas "reservatório" utilizam uma barreira ou membrana de difusão entre o princípio activo e o meio que vai servir para regular a libertação desse princípio activo. 0 medicamento pode ter um interior do reservatório sob uma forma sólida, semi-sólida ou líquida. Pode ser em solução ou dispersa num excipiente, a membrana assegura pela sua porosidade a passagem controlada do princípio activo para o exterior. Entre os sistemas "reservatório" para os princípios activos solúveis, pode-se citar as membranas hidrófilas em poli-metacrilato de hidroxietilo reticulares (pHEMA, HYDRO Med SCIENCES). As formas "reservatório" permitem obter um nível de libertação relativamente constante na ordem do 0. 0 inconveniente principal dessas 38/66 técnicas reservatório é a necessidade de retirar o implante biocompativel mas não biodegradável após a libertação do principio activo.

As formas matriciais utilizam uma matriz ou trama do polímero na qual o princípio activo é isolado para ser libertado por difusão, por erosão ou por combinação dos dois fenómenos.

As formas matriciais não biodegradáveis como por exemplo os implantes em polímero hidrófobo do tipo silicone PDMS (Norplant, hormonas progestativas), funcionam unicamente por difusão. Esse modo de funcionamento pode provocar uma libertação descendente na ordem do 1 quando a distância de difusão aumenta. 0 inconveniente aqui é ainda a necessidade de retirar o implante de silicone uma vez libertado o princípio activo.

As formas matriciais biodegradáveis não apresentam, em contrapartida, esse inconveniente já que a matriz polímero é eliminada pelo organismo. Além disso, essa eliminação ou erosão pode participar na regulação da libertação do princípio activo para obter uma libertação constante.

As formas biodegradáveis matriciais mais divulgadas actualmente utilizam os polímeros de ácido láctico ou ácido glicólico, os copolímeros do ácido láctico e ácido glicólico (PLGA) ou as suas misturas.

Assim, a EP 52510 descreve uma formulação PLGA com encapsulamento de LHRH ou análogo que pode ser uma forma dispersa de microcápsulas realizadas por coacervação cuja particularidade é a repartição do princípio activo no centro da microcápsula com uma camada de PLGA periférica. 39/66

Da EP 58481 são conhecidas formulações de péptidos e PLGA, dispersas ou não dispersas, tais como implantes, nos quais o princípio activo é uniformemente repartido até a superfície e utilizando um PLGA específico de forma a que as duas fases de libertação (difusão e degradação) se sobreponham sem que tenha de haver interrupção na libertação do princípio activo.

Outros documentos contêm na utilização do PLGA nas formulações retard para os péptidos mas também proteínas e genes. A patente WO96/40072 descreve deste modo uma preparação de hormonas de crescimento humano cuja estabilidade na matriz e nos solventes orgânicos utilizados para o micro-encapsulamento é favorecida e cuja libertação é assegurada pela matriz PLGA. 0 processo de controlo é baseado na degradação do polímero e a abertura de poros na estrutura que ela provoca.

Todos os trabalhos efectuados até hoje estão de acordo para dizer que o método de controlo retard com o PLGA pode provocar até três fases de libertação. Uma fase inicial que liberta o princípio activo por difusão, uma fase de latência onde nenhuma libertação intervém, e uma fase de libertação das formas ligadas correladas com a perda de massa do polímero.

Em todas as formulações que utilizam o PLGA, o controlo do efeito retard é obtido por mistura matricial do PLGA e do princípio activo de forma a permitir a matriz polímera de desempenhar o seu papel de barreira de libertação do princípio activo, mesmo um papel nas interacções físico-químicas entre o princípio activo e a matriz polímera. 40/66

Em todos os casos, esse modo de libertação requer uma dispersão do princípio activo na matriz polímera biodegradável, de forma a isolar as zonas de cargas no princípio activo no meio exterior e os reter no seio da matriz até àquele que a bio-degradação deste liberta o princípio activo que poderá então difundir para o exterior.

Esse tipo de forma retard matricial pode ser facilmente caracterizada ao ser penetrada na água que vai hidratar as zonas dispersas do princípio activo e provocar um inchaço da formulação sob o efeito da hidratação pelas forças osmóticas, do facto da impossibilidade do princípio activo ser extraído da estrutura matricial.

Essas fases intercalam-se mais ou menos de acordo com a formulação PLGA, a degradação do polímero permite por exemplo o aumento do tamanho das cavidades pelas quais o princípio activo pode difundir.

Com excepção do PLGA e dos ácidos polilácticos, mencionados anteriormente, existem suficientemente poucos excipientes retard injectáveis. Todavia, podem ser citados por exemplo certos polímeros, géis e corpos gordos. Os polianidridos são por exemplo polímeros cujo método de erosão da superfície dá um perfil de libertação distinta daquele do PLGA mais dependente da forma do depósito que o PLGA que sofre uma degradação global.

Encontram-se igualmente certas formulações retard que utilizam o colagénio ou a gelatina para obter uma libertação num tempo. Outras formulações utilizam géis ou hidrogéis. A Matrix Pharmaceutical®, por exemplo, utiliza um gel injectável (AccuSite®, INtradose ®) viscoso. 41/66

Essas formulações constituídas por uma matriz menos susceptível de isolamento do princípio activo do meio ou mais rapidamente eliminado, que contém em geral uma fraca percentagem do princípio activo.

Outros excipientes injectáveis como o manitol, os polietilenos glicol, o ácido hialurónico são igualmente utilizados, mais frequentemente como aditivos para ajustar o perfil retard.

Com excepção das técnicas matriciais ou reservatório, poucas outras abordagens permitem hoje obter uma libertação suficientemente longa, regular e precisa.

Entretanto, pode-se citar o caso dos implantes totalmente ou parcialmente cobertos de um revestimento ("coating") que serve de barreira à difusão do princípio activo.

Nas formulações matriciais dispersas ou não, uma certa quantidade de princípio activo é encontrado na superfície da formulação e não está englobada na matriz polimérica.

Nas formas matriciais dispersas para uma quantidade dada de princípio activo, o princípio activo de superfície representa uma quantidade relativa elevada em relação ao total do princípio activo em nome da importância da superfície em relação ao volume total.

Para aumentar a carga ou "core-loading" (C.L.), o princípio activo, por conseguinte contrai-se para injectar um grande volume de matriz polímera para um volume de princípio activo dado. 42/66

Essa tensão é ainda mais penalizante para as formas não dispersas ou implantes porque o volume destes para uma quantidade de carga elevada, necessita da utilização de um trocarte para injecção da formulação.

Evidentemente, procurou-se conceber formas com um C.L. mais elevado, mas a experiência demonstrou a existência de um fenómeno conhecido sob o nome de percolação que se traduz por uma libertação rápida de quase totalidade do principio activo do facto que na matriz polímera, as zonas de carga encontram-se em contacto umas com as outras, o polímero (PLGA) não assegurando mais a sua função de matriz.

Num plano visual, esse fenómeno traduz-se após a hidratação da formulação por uma libertação num atraso muito curto de princípio activo sem enchimento da formulação, o princípio activo sendo provocado no exterior da formulação pela água que circula na matriz polímera.

Nas formas retard matriciais, o tipo de PLGA e as suas caracteristicas físico-químicas são claramente precisas e determinam um domínio de viabilidade. A influência directa do PLGA na libertação pelo seu papel de barreira matricial, o seu papel nas relações (hidrófobo, hidrófilo, etc.) com o princípio e a influência da sua degradação que implica uma escolha precisa de PLGA.

Essa relação entre o PLGA e a libertação aparece nitidamente por exemplo, numa duração de acção de uma formulação matricial.

Numa tal formulação, a duração de libertação depende directamente do tempo de degradação do PLGA (segunda fase ou ressalto) . Assim, vai-se seleccionar os PLGA em função 43/66 da duração procurada. Por exemplo, os PLGA 50:50, depolimerizados num mês, serão utilizados para realizar uma formulação de um mês enquanto que necessariamente das formulações em três meses implicarão os PLGA cuja hidrólise é mais demorada, por exemplo os PLGA 75:25.

Nas formulações não matriciais da invenção, o excipiente, nomeadamente o PLGA, não influencia a libertação e é por exemplo, possível obter libertações durante três meses com um único PLGA 50:50 que desaparece totalmente do organismo em 60 dias ou ainda formas de um mês com um PLGA 75:25 que não terá ainda começado a sua hidrólise enquanto todo o princípio activo é libertado. Isto é tornado possível pelo facto de a proporção de PLGA ser sempre inferior em peso à proporção do princípio activo; o que significa que a matriz contínua não é mais do que PLGA mas o princípio activo que vai por conseguinte subir para o conjunto da carga, a influência exterior e nomeadamente aquosa. Por conseguinte, é o princípio activo, nomeadamente pela quantidade total, que vai determinar a duração da acção.

Por conseguinte, a invenção tem também nomeadamente como objecto tais formulações, quer elas sejam de carácter sistémico ou para um tratamento local, com uma dosagem clássica ou diminuída por uma acção local. A invenção tem mais em particular como objecto uma formulação retard para a administração parentérica que compreende uma mistura homogénea de um princípio activo ao estado não disperso que forma uma fase contínua cuja pelo menos uma parte está em contacto directo com a superfície de mudança da formulação e do meio biológico exterior, e de um excipiente biocompatível biodegradável, na qual a quantidade do princípio activo é de pelo menos 50% em peso 44/66 em relação ao peso total da formulação, e tendo um perfil de libertação que é independente da composição do excipiente do peso molecular do excipiente ou da relação ponderai principio activo/excipiente, o perfil de libertação sendo essencialmente exclusivamente dependente da quantidade total do principio activo presente na formulação.

Ao contrário das formas matriciais conhecidas que autorizam uma "carga em principio activo" num limite superior de 30% do principio activo afim de evitar os fenómenos de percolação, as formulações da invenção contêm mais de 50% do principio activo, o que representa uma diminuição em volume do depósito da ordem dos 3 a 10 vezes em relação ao volume das formas matriciais.

Assim, sob a forma sólida, as formulações da invenção contêm vantajosamente, antes como depois do depósito, pelo menos 50%, de preferência pelo menos 51%, vantajosamente pelo menos 60% e mais vantajosamente ainda pelo menos 70% até 99,999% em peso em relação ao peso total da formulação, o excipiente representando menos de 50%, de preferência menos de 49%, e mais vantajosamente ainda menos de 30% em peso em relação ao peso total da formulação.

Os excipientes são aqueles normalmente utilizados nas formas de libertação retard sólidas, nomeadamente os polímeros biodegradáveis.

Pode-se citar a título de exemplo, os polímeros do tipo ácido poliláctico ou poliglicólico, ou os copolímeros do tipo ácido poliláctico-poliglicólico, ou misturas desses polímeros e/ou copolímeros. 45/66 A escolha do polímero biocompatível biodegradável que forma o excipiente é indiferente, este não influencia na capacidade de difusão do princípio activo no polímero.

Pode-se por exemplo, utilizar um corpo gordo injectável como excipiente das formulações da invenção, tal como um ácido gordo polimerizado ou saturado como o ©Compritol ou ainda os excipientes como a polivinilpirrolidona (PVP) ou o polietileno glicol (PEG). A viscosidade dos polímeros pode variar consideravelmente. Foi mostrado que os polímeros de baixa viscosidade que podem convir a um modo de libertação, dito monofásico de princípio activo. As patentes EP58481 e 52510 pré-citadas mas também as patentes EP21234 e EP 36599 por exemplo, acentuaram os polímeros de fraca viscosidade. Esses polímeros podem convir na presente invenção (por exemplo, viscosidade inferior com 0,5 dl/g no clorofórmio). O requerente por outro lado mostrou num pedido de Patente já depositado FR 9704837 e nos exemplos seguintes, que de maneira inesperada os polímeros de alta viscosidade, nomeadamente superior a 0,5 até mesmo a 0,6 e podendo ir até aos 1,2 dl/g, podem convir e de maneira preferencial obter uma libertação monofásica.

Pode-se utilizar os DL-PLGA ou L-PLGA, mais preferencialmente um DL-PLGA realizado a partir de 70 a 80% de DL-lactido e 20 a 30% de glicólido. Um PLGA sintetizado a partir de 75% de DL-lactido com 25% de glicólido convém em particular bem mais outros copolímeros e compreende os PLGA 50-50 podendo igualmente ser utilizados. Pode-se igualmente utilizar polímeros D ou DL-lactido. 46/66

Os PLGA podem ser hidrófilos ou hidrófobos. Podem-se realizar as formulações da invenção com os polímeros hidrófilos.

Todavia, a título do polímero biocompatível biodegradável, prefere-se o PLGA, nomeadamente um PLGA hidrófilo tendo vantajosamente uma viscosidade no clorofórmio com lg/lOOml superior a 0,6 dl/g. A duração da acção da formulação retard será determinada exclusivamente pela quantidade total do princípio activo que ela contém.

Por princípio activo com estado não disperso, entende-se que as diferentes partículas de princípio activo presentes na formulação estão na maioria fisicamente em contacto umas com as outras e até na superfície da formulação.

Por conseguinte, compreende-se que por fase contínua, entende-se uma distribuição tal como todas ou a maior parte das partes internas do princípio activo não são separadas da superfície que por do princípio activo ou uma mistura de princípio activo e de uma substância que não se opõe à difusão ou à dissolução do princípio activo.

Vantajosamente, a mistura formada pelo princípio activo e o excipiente é em todos os pontos homogénea.

As formulações retard de acordo com a invenção são por outro lado caracterizadas pela sua diferença de duração da libertação in vitro e in vivo.

Assim, as formulações de acordo com a invenção são colocadas num meio aquoso fisiológico que liberta o 47/66 princípio activo num período inferior a sete dias enquanto que a duração da acçâo in vivo é substancialmente superior a esse período, vantajosamente de um mês pelo menos, e de preferência de pelo menos três meses.

As formulações matriciais compreendem a mesma quantidade de princípio activo que apresentam pelo contrário um libertação in vitro maior, da mesma ordem de grandeza que a duração de libertação in vivo.

De forma surpreendente, apesar de uma libertação in vitro de uma duração limitada, as formulações de acordo com a invenção permite obter in vivo uma duração de libertação largamente superior sem relação com a duração de libertação in vitro.

Por outro lado, o perfil de libertação in vivo é claramente diferente daquele das formas matriciais em duas fases e será de ordem pseudo 0, correspondendo a uma difusão constante do princípio activo no decorrer do tempo. Esse perfil de libertação constitui uma outra vantagem já que permite uma libertação do princípio activo de um nível constante no organismo.

As formulações de acordo com a invenção são injectadas directamente sob a sua forma sólida na ausência de todo o excipiente líquido; a proporção elevada do princípio activo constitui por conseguinte uma vantagem determinante, permitindo reduzir o volume de forma importante.

Assim, em relação a uma forma matricial com 20% de princípio activo, as novas formulações de acordo com a invenção como por exemplo 70% de princípio activo permitem 48/66 reduzir o volume de um factor de 3,5 ou ainda de multiplicar a dose por 3,5 para um volume idêntico.

Isto significa que lá, onde um princípio activo dado com uma formulação matricial não dispersa, um trocarte sendo necessário para injectar um implante de um diâmetro superior a l,8mm, é suficiente de uma agulha muscular Standard para depositar um micro-implante de uma formulação de acordo com a invenção, tendo menos de lmm de diâmetro.

Por outro lado, o modo de libertação da formulação de invenção, sem absorção de fluidos, nem inchaço inicial de uma matriz, constitui uma vantagem de estabilidade para o princípio activo que é conservado num ambiente controlado. As formas retard, de acordo com a invenção, são por conseguinte particularmente vantajosas para os princípios activos frágeis tais como as proteínas recombinadas.

Nas medidas onde não exista limitação para o princípio activo tendo em conta a natureza do polímero biocompatível biodegradável que forma o excipiente, é possível incorporar nas formulações de acordo com a invenção dos princípios activos de alto peso molecular que não são capazes de difundir nas formas matriciais do estado da técnica, nomeadamente macro-moléculas sintéticas ou naturais, nomeadamente as proteínas ou seus análogos. A invenção permite desta forma a libertação numa duração prolongada de moléculas frágeis, nomeadamente péptidos e proteínas, ou seus análogos.

Entre as substâncias activas utilizáveis para a invenção, pode-se nomeadamente citar as proteínas, os péptidos escolhidos por exemplo do grupo que é constituído por 49/66 acetato de Triptorelina, acetato de lanreotida, um composto tendo uma catividade LH-RH tal como a Triptorelina, a goserelina, a leuprorrelina, a buserelina ou os seus sais, um antagonista de LH-RH, um antagonista de GPIIb/IIIa, um composto tendo uma actividade similar a um antagonista de GPIIb/IIIa, o eritropoietina (EPO) ou um dos seus análogos, os diferentes interferões α, o interferão β ou γ, a somatostatina, um derivado da somatostatina tal como descrito na patente europeia EP 215171, um análogo da somatostatina tal como descrito na patente americana US-5552520 (esta patente compreende uma lista de outras patentes que descrevem análogos da somatostatina), a insulina, uma hormona de crescimento, um factor libertador de hormona de crescimento (GRF), um factor de crescimento epidérmico (EGF), uma hormona melanocita-estimulante (MSH), uma hormona libertadora de trirotropina (TRH) ou um dos seus sais ou derivados, uma hormona que estimula a tiróide (TSH), uma hormona luteinizante (LH), uma hormona que estimula os foliculos (FSH), uma hormona paratiroidiana (PTH) ou um dos seus derivados, um enquefalina de lisozima, um fragmento de péptido na extremidade N-terminal (posição l->34) da hormona PTH humana, a vasopressina ou um dos seus derivados, a oxitocina, a calcitonina, um derivado da calcitonina tendo uma actividade similar àquela da calcitonina, o glucagon, a gastrina, a secretina, a pancreozimina, a colecistocinina, a angiotensina, a hormona lactogénea da placenta humana, a gonadotropina coriónica humana (HCG), o enquefalina, o factor estimulador de colónias (CSF), um derivado de enquefalina, a endorfina, a quiotorfina, as interleucinas, por exemplo a interleucina 2, a tuftsina, a timopoietina, a timostimulina, o factor timico humoral (THF), o factor timico sérico (FTS), um derivado do factor timico sérico (FTS), a timosina, o factor timico X, o factor de necrose tumoral (TNF), a 50/66 motilina, a bombesina ou um dos seus derivados tais como os descritos na patente americana US 5.552.520 (essa patente compreende ela própria uma lista de outras patentes que descrevem os derivados da bombesina), a prolactina , a neurotensina, a dinorfina, a caeruleína, a substância P, a uroquinase, a asparaginase, a bradicinina, a calicreína, o factor de crescimento nervoso, um factor de coagulação sanguínea, a polimixina B, a colistina, a gramicina, a bacitracina, um péptido que estimula a síntese proteica, um antagonista do endotelina ou um dos seus sais ou derivados, um polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) a hormona adrenocorticotrópica (ACTH), um factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), uma proteína morfogenética óssea (BMP), e um polipéptido inibidor gástrico (GIP). Outra substância activa hidrosolúvel ou um dos seus sais ou precursores, poderá igualmente ser utilizado por um especialista se o achar conveniente.

De preferência, será utilizado um produto hidrosolúvel, obtido pela salificação sob a forma de catião, como por exemplo o ácido acético. Entretanto, pode-se utilizar um sal insolúvel, como o pamoato.

Por péptido e/ou proteína, entende-se também os próprios péptidos e/ou as proteínas que são fragmentos desses péptidos ou proteínas farmacologicamente activos. A substância activa hidrosolúvel tal como utilizada para fabricar as formulações ou implantes de acordo com a invenção, pode ser em particular o acetato de Triptorelina, acetato de lanreotida, a goserelina, a leuprorrelina, a buserelina ou seus sais. Essas formulações apresentam por outro lado a vantagem de poderem ser administradas graças à 51/66 utilização do dispositivo acima mencionado para o processo de acordo com a invenção.

Os processos de fabrico das formulações de acordo com a invenção revelam técnicas de mistura, técnicas de compressão, técnicas de extrusão no estado fundido e técnicas de moagem, tradicionalmente utilizadas no campo do fabrico de formulações galénicas retard. A invenção tem igualmente por objecto um processo de preparação de uma formulação retard de acordo com a invenção que compreende as seguintes etapas que consistem em: - Realizar uma mistura homogénea do principio activo e do excipiente, que contém, menos de 50% de principio activo; - Compactar a dita mistura; e - Extrudar a dita mistura compactada no estado fundido.

Um processo alternativo que se aplica de forma geral nas composições matriciais e não matriciais, qualquer que seja o teor no principio activo e no excipiente, nomeadamente em PLGA, e destinados também com uma aplicação local que não local e não necessitando nem solvente, nem aquecimento da mistura, compreende as etapas que consistem em: - Realizar uma mistura homogénea do principio activo e do excipiente; - Submeter a mistura homogénea com uma compressão elevada de preferência com uma força superior a 1000 kg; - Triturar os comprimidos obtidos, e - Colocar sob uma forma adaptada à administração. 52/66

De acordo com o primeiro método, procede-se por exemplo da seguinte maneira: - Pesa-se o principio activo (PA) e o PLGA nas porções em peso da mistura (por exemplo 70% PA e 30% PLGA). - Mistura-se para obter uma mistura homogénea, por exemplo através da ajuda de um misturador (R) Turbulat. De seguida, carrega a mistura numa matriz de compressão. - Procede-se a uma compactação que corresponde, de facto, com uma compressão "suave" que permite formar briquetes de por exemplo 13mm de diâmetro sobre 5mm de espessura. Isto será realizado vantajosamente com uma prensa com uma junta articulada. - Procede-se à trituração dos briquetes que podem por exemplo ser realizados por uma filtração, uma crio-trituração com esferas ou com um triturador de facas.

Essa operação tem por objectivo melhorar a qualidade do fluxo de mistura de pó durante a extrusão necessária nessa situação em particular onde a parte fundida representa menos de 50% do total.

Extruda-se a mistura através de um canal do mesmo diâmetro que os micro-implantes desejados. Recupera-se o extrudado após o controlo do diâmetro através de raios laser (Keyence) sobre um tapete de laminagem.

De preferência, os micro-implantes são calibrados pelo tubo de extrusão e não por laminagem.

Corta-se o extrudado no comprimento desejado em função do controlo analítico para obter os micro-implantes que são de seguida carregados nos dispositivos de injecção antes da irradiação de raios gama (25kGy). 53/66

De acordo com o segundo processo, procede-se por exemplo como o seguinte. A partir de uma mistura de PA e PLGA, procede-se não mais do que a uma simples compactação mas com uma compressão muito elevada da mistura a partir dos mesmos compostos (excipientes e principio activo).

Essa hiper-compressão poderá ser obtida com uma força mínima de uma tonelada. A consequência dessa hiper-compressão realizada com um diâmetro importante, por exemplo de 13mm ou superior, é a transformação desse excipiente termoplástico (susceptível de fundir com a temperatura) numa estrutura semelhante àquela obtida a quente, quer dizer, transparente ou vidrada, muito diferente da anterior obtida após a simples compactação.

Essa operação tem lugar com a temperatura ambiente, a frio ou mesmo inferior a 0°C. Durante essa hiper-compressão, obtém-se com uma temperatura inferior, a transição vidrada para o estado plástico do excipiente no seio da mistura.

Esses hiper-comprimidos de seguida triturados como anteriormente, poderão ser recompactados sob a forma de micro-comprimidos equivalentes aos micro-implantes anteriores.

Essa técnica adaptada em particular às formas retard de PLGA permite sem temperatura, nem solvente, nem veículos de fabrico, a obtenção de formas galénicas particularmente interessantes para preservar a integridade do princípio 54/66 activo, nomeadamente para as moléculas frágeis como por exemplo as proteínas recombinadas.

Esse processo é igualmente interessante para o fabrico de formas matriciais (não compreendem mais de 50% de princípio activo) que aqueles que são dispersos ou não dispersos. Para as formas matriciais, a compressão do PLGA leva a uma estrutura matricial equivalente àquela obtida ao fazer fundir o excipiente a quente.

Os hiper-comprimidos após a trituração podem ser utilizados, directamente sob uma forma dispersa de micropartículas. A forma dispersa poderá ser injectada directamente após a carga numa agulha de um dispositivo tal como descrito e acima mencionado, sendo injectada em suspensão num meio líquido (como para as microesferas, por exemplo).

Um dos aspectos possíveis para a forma sólida é aquele de um cilindro alongado. A formulação tal como definida e acima mencionada, pode de preferência ter formas e dimensões definidas anteriormente em relação ao dispositivo de administração local descrito.

Vantajosamente, a formulação está sob a forma de um cilindro de diâmetro inferior a 3mm, de preferência inferior a lmm e de comprimento inferior a 50mm, de preferência inferior a 30mm, o volume total sendo inferior a 50mm3, de preferência a 20mm3. A invenção tem igualmente por objecto um método de tratamento terapêutico que compreende a injecção a um 55/66 paciente que necessita de um tratamento, que implica a libertação de um principio activo num periodo prolongado de uma formulação de acordo com a invenção. A formulação pode ser injectada vantajosamente por via subcutânea ou intramuscular.

Isto pode ser realizado através de um meio adaptado, nomeadamente uma agulha de injecção Standard tendo um diâmetro inferior a lmm. A invenção tem igualmente por objecto a utilização de uma formulação sólida tal como definida e acima mencionada para a obtenção de um efeito retard.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção:

Exemplo 1:

Inserto intra-sinusal de fosfato de dexametasona, forma PLGA 0 fabrico dos insertos de fosfato de dexametasona desenrola-se de acordo com as seguintes fases: - Pesar matérias-primas, mistura, primeira extrusão, trituração e filtração, dosagem e condicionamento, tudo sob fluxos laminares classe A, numa sala branca classe D, e por fim a esterilização.

Para um lote, poder-se-á por exemplo pesar 38,25g de copolímero lactido-coglicólido PLGA (50:50) e incorporar 6,75g de dexametasona-21-fosfato disódico triturados com menos de 100 micrómetros. 56/66 0 pó será misturado graças a um misturador com movimentos tridimensionais e na primeira extrusâo, será controlada a qualidade da mistura (% de PA).

Após a extrusâo, a mistura é triturada e extrudada de novo em anéis de 2 a 2,5 de diâmetro em que se verifica a homogeneidade (% PA, conteúdo PA/comprimento). Calcula-se depois o peso do inserto necessário à obtenção de uma dose equivalente com 7,5 mg de fosfato de dexametasona. Corta-se os cilindros com os comprimentos que correspondem ao peso necessário e condiciona-se os mesmos de forma individual nos dispositivos contidos que serão irradiados por raios gama (25 kGy) . 0 dispositivo poderá ser directamente utilizado no interior de um trocarte de 3mm de diâmetro e 10 cm de comprimento de acordo com os esquemas das figuras 5 à 10.

Antes de testar o seio maxilar, a eficácia desses insertos por exemplo, na oclusão nasal crónica, verifica-se a libertação in vitro e in vivo sobre um modelo susceptivel de ser predizivel da duração do inserto.

In vitro, a libertação é seguida por dosagem do PA em HPLC num meio isotónico no interior do qual é mergulhado o inserto. As figuras 17, 18 e 19 representam essas libertações in vitro para três concentrações diferentes de PA respectivamente de 10, 15 e 20%.

In vivo, um modelo sobre o rato é utilizado. O inserto é administrado quer em subcutâneo quer em intra-peritoneal e a libertação num mês é avaliada por defeito ao dosear a quantidade de PA que fica no inserto após o sacrifício de animais e amostras com tempos determinados. 57/66

As figuras 20, 21 e 22 representam os resultados desse controlo in vivo nas três percentagens em subcutâneo (A) e em intra-peritoneal (B).

Exemplo 2:

Implante transluminal de acetato e Lanreotida, forma sólida

Os implantes ou cilindros de 0,75mm de diâmetro e 30mm de comprimento foram fabricados. Eles contêm 12, 80mg de Lanreotida (BIM2301-4C) para uma composição com 90% de acetato de Lanreotida e 10% de manitol.

Para um tamanho de lote de 200 unidades, de 4,5g de sólido (acetato de Lanreotida-manitol) , o fabrico compreende as seguintes etapas: pesagem, conexão, duração, hidratação, mistura, extrusão, secagem, plano de irradiação. A pesagem corresponde ao volume da solução água-manitol, por um lado numa seringa e do pó de acetato de Somatulina, numa outra seringa. A conexão é a associação das duas seringas por intermédio de uma válvula embutida de 3 vias. É então realizado vácuo no interior do pó de PA. A hidratação é obtida ao colocar em contacto o pó no vácuo da solução de manitol. A mistura é realizada por movimentos de vai-vem ao accionar os pistões das duas seringas. A extrusão corresponde após o controlo da homogeneidade HPLC, na realização de um anel através de um canal adaptado ao diâmetro desejado. Essa extrusão é obtida igualmente ao accionar com o motor o pistão da seringa. 58/66 A secagem é realizada depois ou antes do corte dos cilindros. Consiste em evaporar a água da mistura pastosa para obter o cilindro seco. 0 plano consiste em introduzir o cilindro no interior da agulha de injecção num dispositivo de lmm de diâmetro tal como está representado na figura 5. A irradiação por esterilização, após a embalagem do dispositivo é realizada com 25kGy.

Esse dispositivo poderá ser injectado ao nível local para depositar o cilindro de Lanreotida antes ou depois da angioplastia, como um stent, pela luz do cateter. 0 efeito retard local dessa formulação foi previamente avaliado em intramuscular (i.m.) no cão, em i.m. e subcutâneo (s.c.) no homem. A figura 23 representa o resultado de uma farmacocinética no cão da forma sólida 12,8mg de Lanreotida em intramuscular. A figura 24 representa os resultados de uma cinética no voluntário são em subcutâneo (A) e em intramuscular (B).

Os resultados obtidos permitem encarar um efeito retard prolongado a nível local da angioplastia com uma concentração local elevada durante este período.

Exemplo 3:

Depósito semi-sólido de acetato de Lanreotida 59/66 0 acetato de Lanreotida forma com a água uma pasta ou um semi-sólido retard injectável. 0 efeito retard é obtido por depósito, directamente a partir do principio activo. Esse efeito retard é modulável em função da percentagem. A duração da acção é por conseguinte directamente proporcional à erosão ou eliminação desse depósito semi-sólido. Por conseguinte pode-se associar um outro principio activo em que se procurará o efeito local combinado com a Lanreotida. A duração da acção do ou dos PA poderá ser avaliada pela única farmacocinética do Lanreotida.

Fabrica-se o semi-sólido de acordo com um processo próximo daquele do sólido do exemplo 2 sem manitol. A extrusão, a secagem e a reorganização são substituídos por uma distribuição. Por exemplo, para 200 unidades, prepara-se 40g de acetato de Lanreotida no caso da forma de um mês 35% de acetato de Lanreotida, 65% de água e para doses injectadas de 40mg de PA.

As etapas de fabrico são a pesagem, a conexão, o vácuo, hidratação, a mistura, a distribuição e a irradiação. A distribuição consiste num enchimento volumétrico do dispositivo de injecção (figura 11 a 16), por exemplo, por pistão rotativo a partir da seringa da mistura. Essa formulação semi-sólida fez o objecto de um ensaio clínico num voluntário são em intramuscular (figura 25).

Por conseguinte, poder-se-á obter desta forma uma forma local durante um mês. A concentração e a quantidade de pasta irão determinar a duração e a intensidade da difusão local. 60/66

Exemplo 4:

Comparação de uma forma matricial com 20% de princípio activo com uma forma não matricial com 52%

Mistura-se um sal muito solúvel de acetato de Triptorelina (AT) com um PLGA (75:25) de mais de 100000 de peso molecular e de viscosidade inerente igual a ldl/g no clorofórmio, que não sofra de uma hidrólise por perda de massa susceptível de controlar uma libertação matricial durante um mês.

Assim, prepara-se as misturas com 20% (antes da percolação) e com 52% em peso do princípio activo no PLGA. Extruda-se essas misturas de forma a formar implantes em que se verifica a libertação ín vítro a 37 °C em lOml de soro fisiológico e sem agitação.

Os implantes com 20% de princípio activo não libertam mais de 4% da dose total em dois dias e somente 6,7% em 36 dias antes que ocorra a perda de massa do polímero que desencadeia a libertação do princípio activo entre J36 e J6 (figura 26). Os implantes com 52% de princípio activo libertam 66% da dose total em dois dias e mais de 90% numa só semana (figura 27).

Exemplo 5:

Comparação de uma forma matricial não matricial com um sal insolúvel de Triptorelina (pamoato de Triptorelina)

Prepara-se duas formulações de pamoato de Triptorelina e PLGA (50:50), a primeira com 40% e segunda com 52% de princípio activo. 61/66

Compara-se num modelo de libertação in vitro a libertação dessas duas formulações (a fraca solubilidade dos princípios activos necessitam de ser colocados em suspensão de lOOml).

Observa-se apesar da insolubilidade do princípio activo uma libertação do tipo matricial 40% (figura 28). Com 52% (figura 29), a libertação é já essencialmente independente da matriz. O funcionamento in vitro do princípio activo em relação ao PLGA em modo matricial e não matricial, não depende por conseguinte da solubilidade do seu sal.

Exemplo 6:

Diferença macroscópica do modo de acção entre a formulação matricial e forma não matricial A preparação matricial do exemplo 4, PLGA 75:25 - acetato de Triptorelina (80%—20%) sob uma forma não dispersa após dez dias num meio fisiológico que in vitro contém praticamente todo o seu princípio activo, apresenta um aspecto translúcido com um aumento de diâmetro e uma diminuição de comprimento em relação ao tempo 0 (figura 30), o que vai demonstrar uma tensão da matriz PLGA. A preparação não matricial PLGA 75:25- acetato de Triptorelina (48%—52%) nas mesmas condições após dez dias, é praticamente e totalmente esgotada de princípio activo. Ela não sofreu mudanças de diâmetro nem de comprimento (figura 31). 62/66

Por conseguinte o princípio activo é extraído da estrutura não matricial do PLGA. 0 princípio activo é neste caso, livre de todo a tensão físico-química com o polímero. 0 PLGA mantém-se inalterável no decorrer da libertação do princípio activo.

Exemplo 7:

Comparação entre forma não matricial (52% de acetato de Triptorelina) e formas não matriciais com 70% e 80% de acetato de Triptorelina

No mesmo modelo de libertação in vitro como no exemplo 4, foram comparadas três formas não matriciais com a mesma dose de 9mg. Os resultados de libertação num dia (figura 32) demonstram uma similitude de funcionamento dessas três formulações. O valor de libertação que atinge in vitro, não é por conseguinte proporcional ao C.L. Isto demonstra o papel do princípio activo e da sua quantidade total no funcionamento das formas não matriciais.

Exemplo 8:

Comparação da libertação in vitro das formas não matriciais com 52% com a dose de 6mg e 9mg

Duas formulações que utilizam o mesmo PLGA 75:25 de PM superior a 100000, foram realizadas com um C.L. de 52% de acetato de Triptorelina (AT). Essas duas formulações foram controladas in vitro, a primeira com a dose de 9mg (52% AT com 9mg) e a segunda com a dose de 6mg (52% AT com 6mg). Os resultados (figura 33) demonstram uma diferença de cinética de libertação ligada à diferença de dose de princípio activo. 63/66

Exemplo 9:

Comparação das formas matriciais com 52%, 70% e 80% de principio activo (acetato de Triptorelina) num ensaio in vivo no rato

Dois lotes de implantes com 52% de principio activo, um lote de implante com 70% de principio activo e um lote de implante com 80% de principio activo, foram injectados em subcutâneo em quatro grupos de 12 ratos: quatro animais de cada grupo foram sacrificados com Jl, J4 e J19. Os implantes foram recuperados e doseados em HPLC para conhecer as quantidades residuais do principio activo.

Os resultados da figura 34 são expressos entre J0 e J19, a taxa residual dos implantes em percentagem.

Nota-se um paralelismo evidente na diminuição dessa percentagem entre as formas com 52%, 70% e 80%. A figura 35 representa a evolução da quantidade residual de principio activo puro em mg. Nota-se que contrariamente aos resultados in vitro após 19 dias, resta em média uma quantidade de principio activo importante e equivalente nos implantes com 52% e nos implantes com 70% e 80%.

Amostras plasmáticas foram extraídas nesses animais antes do sacrifício e confirmou-se esse resultado através de análise RIA.

Exemplo 10:

Resultado farmacocinético de uma formulação matricial (20% de princípio activo) e de uma formulação não matricial (52% de princípio activo) num cão 64/66

As formulações com 20% de acetato de Triptorelina e com 52% foram injectadas em IM em duas séries com seis cães com doses totais respectivas de 3 e 6 mg de Triptorelina pura e seguiu-se a cinética através de análise RIA dos amostras plasmáticas assim como a eficácia dinâmica do principio activo com as taxas de testosterona (figuras 36 e 37) .

Os resultados demonstram uma actividade de libertação em três meses pelo menos nestes dois casos. A cinética da forma com 20% mostra um perfil clássico (com picos e ressaltos) . A cinética da forma com 52% não é comparável àquelas das formas PLGA clássicas mas de ordem pseudo 0 sem picos nem ressaltos.

Exemplo 11:

Resultados farmacocinéticos de uma formulação não matricial com 70% de principio activo no cão

Uma formulação que utiliza o mesmo PLGA e o mesmo principio activo que a formulação com 52% de principio activo (exemplo 10), foi realizada com 70% e 30% de PLGA.

Essa formulação foi injectada em IM no cão na dose total de 9mg de Triptorelina pura. Seguiu-se a cinética através de análise RIA das amostras plasmáticas (figura 38A) assim como a eficácia dinâmica do principio activo com taxas de testosterona (figura 38B).

Os resultados mostram bem uma actividade de libertação em pelo menos três meses como para a forma com 52% de principio activo, tendo como única diferença um nível de libertação mais elevado fazendo variar a dose total. 65/66 A variação da carga entre 52% e 70% não influencia a duração nem o perfil, e o nivel de libertação depende bem da dose total injectada (figura 39).

Lisboa, 66/66

Claims (46)

1. Reivindicações 1. Conjunto para o implante e inserção num sitio de depósito preciso do organismo de uma formulação sólida (1,9) ou semi-sólida (18) tal como ela possa persistir durante uma certa duração no sitio, a formulação contendo pelo menos um principio activo, o conjunto compreendendo: - Um primeiro dispositivo (6,7,11,50) invasivo para aceder ao sítio do depósito; - E um segundo dispositivo, distinto do primeiro que possui uma parte destinada a ser colocada no interior do corpo do paciente com meios de condicionamento da forma sólida ou semi-sólida, meios de posicionamento até ao sítio de depósito, meios de injecção ou inserção nesse sítio de depósito, e meios de contracção após a injecção ou inserção, e uma parte deixada no exterior com meios de activação das funções do dispositivo; - O segundo dispositivo (2, 3, 13, 14) tendo uma forma fina e alongada de tal maneira para que possa ser posicionada lá dentro e activada a partir do primeiro dispositivo invasivo, para depositar no sítio a formulação sólida ou semi-sólida continua nos ditos meios de condicionamento.
2. 2. Conjunto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de que o primeiro dispositivo é um trocarte.
3. 3. Conjunto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de que o primeiro dispositivo é um cateter.
4. 4. Conjunto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de que o primeiro dispositivo é um endoscópio. 1/8
5. 5. Conjunto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de que o primeiro dispositivo é um instrumento adaptado para uma via inicialmente cirúrgica.
6. 6. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de que a formulação é uma formulação retard.
7. 7. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de que a formulação contém uma dose de principio activo baixa em relação à dose habitual para um tratamento por via sistémica do principio activo considerado.
8. 8. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de que a formulação possui uma formulação fina e alongada, nomeadamente cilíndrica.
9. 9. Conjunto de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto de que a formulação apresenta um diâmetro compreendido entre 0,1 e 2 a 3mm.
10. 10. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 8 e 9, caracterizado pelo facto de que a formulação apresenta uma relação mínima de comprimento/diâmetro de 10.
11. 11. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo facto de que a formulação é de natureza sólida, e susceptível de ser deformada estando reforçada no dispositivo para encontrar a sua forma no sítio.
12. 12. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo facto de que a formulação é reforçada nos ditos meios de condicionamento e encontra uma forma não rectilínea uma vez colocada no seu sítio de depósito. 2/8
13. 13. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 6 a 12, no qual o comprimento e o diâmetro da formulação estão dispostas para evitar a sua eliminação ou a sua deslocação.
14. 14. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 7 a 13, caracterizado pelo facto de que a dita formulação e o principio activo que ela contém estão dispostos para que a libertação do principio activo aconteça nas secreções de uma mucosa de uma cavidade.
15. 15. Conjunto de acordo com a reivindicação 14, no qual a dita cavidade ou mucosa é uma cavidade ou mucosa da esfera facial ou ORL.
16. 16. Conjunto de acordo com a reivindicação 14, no qual a dita mucosa é uma mucosa traqueo-pulmonar.
17. 17. Conjunto de acordo com a reivindicação 14, no qual a dita mucosa é a mucosa buco-esofágica.
18. 18. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 14 a 17, no qual a dita formulação é disposta para ser colocada na superfície da dita mucosa para que o princípio activo seja transportado pelo muco.
19. 19. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 6 a 18, caracterizado pelo facto de que a formulação compreende um corticóide adaptado ao tratamento numa cavidade, parede de cavidade ou mucosa, da polipose nasosinusal, rinites alérgicas ou não, otites ou sinusites não infecciosas.
20. 20. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo facto de que a formulação contém um princípio activo anti-inflamatório. 3/8
21. 21. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo facto de que a formulação contém uma forte concentração de principio activo compreendido entre 20 e 100%.
22. 22. Conjunto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de que uma concentração do principio activo compreende entre 40 a 100%.
23. 23. Conjunto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo facto de que uma concentração do principio activo compreende entre 50 a 100%.
24. 24. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 7 a 23, caracterizado pelo facto de que o principio activo está associado a um excipiente copolimero poliláctico-glicolido (PLGA).
25. 25. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 6 a 24, caracterizado pelo facto de que contém um princípio activo de natureza peptídica ou proteica.
26. 26. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 6 a 25, caracterizado pelo facto de que a formulação é uma formulação retard, pelo facto de que ela contém pelo menos um princípio activo e um excipiente biodegradável, e pelo facto de que o excipiente é um copolimero poliláctico-glicolido (PLGA), que a concentração do princípio activo está compreendido entre 40 e 100%.
27. 27. Conjunto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de que uma concentração do princípio activo está compreendida entre 50 a 100%. 4/8
28. 28. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 26 e 27, caracterizado pelo facto de que a formulação tem uma forma fina e alongada com um diâmetro que não ultrapassa os 3mm.
29. 29. Conjunto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de que a formulação tem um diâmetro que não ultrapassa os 2mm.
30. 30. Conjunto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de que a formulação tem um diâmetro na ordem dos 0,lmm.
31. 31. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 26 a 30, caracterizado pelo facto de que a formulação tem uma relação mínimo de comprimento /diâmetro de 10.
32. 32. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 26 a 31, caracterizado pelo facto de que a formulação retard sólida para a administração parentérica compreende uma mistura homogénea que forma uma fase contínua em que pelo menos uma parte está em contacto directo com a superfície de mudança da formulação e do meio biológico exterior, e de um excipiente biocompatível biodegradável, na qual a quantidade do princípio activo é superior a 50% em peso em relação ao peso total da formulação, e tendo um perfil de libertação independente da composição do excipiente, do peso molecular do excipiente ou do relação ponderai princípio activo/excipiente, o perfil de libertação sendo essencialmente e exclusivamente dependente da quantidade total do princípio activo presente na formulação.
33. 33. Conjunto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de que o excipiente biocompatível biodegradável é um polímero ou copolímero de ácido láctico 5/8 e/ou glicólico ou uma mistura de polímeros e/ou copolímeros de ácido láctico e/ou glicólico.
34. 34. Conjunto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de que o dito polímero biocompatível biodegradável é um copolímero de ácido láctico e de ácido glicólico (PLGA).
35. 35. Conjunto de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 34, caracterizado pelo facto de que o dito polímero biocompatível biodegradável é um copolímero de ácido láctico e glicólico tendo uma viscosidade intrínseca no clorofórmio com lg para lOOml superior com 0,6dl/g.
36. 36. Conjunto de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo facto de que o copolímero de ácido láctico e de ácido glicólico é de natureza hidrófila.
37. 37. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 32 a 35, caracterizado pelo facto de que quando é colocado in vitro num meio líquido fisiológico, liberta a quase totalidade do princípio activo em menos de uma semana, e quando é colocado in vivo em subcutâneo ou intramuscular, apresenta uma libertação do princípio activo num período substancialmente superior a uma semana.
38. 38. Conjunto de acordo com uma das reivindicações 32 a 37, caracterizado pelo facto de que compreende uma mistura em todos os pontos homogénea do princípio activo e do excipiente.
39. 39. Conjunto de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 38, caracterizado pelo facto de que a libertação se efectua numa única fase de difusão do princípio activo. 6/8
40. 40. Conjunto de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 39, caracterizado pelo facto de que o principio activo representa pelo menos 51%, vantajosamente pelo menos 60%, de preferência pelo menos 70% e até 99, 999% em peso em relação ao peso total da formulação, o excipiente representando menos de 50%, de preferência menos de 49%, e mais vantajosamente menos de 30% em peso em relação ao peso total da formulação.
41. 41. Conjunto de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 40, caracterizado pelo facto de que o principio activo é um péptido, um análogo peptidico ou uma proteína, nomeadamente a LHRH ou um análogo da LHRH, nomeadamente a Triptorelina.
42. 42. Conjunto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de que o segundo dispositivo tem um diâmetro máximo de 3mm.
43. 43. Conjunto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo facto de que o segundo dispositivo tem um diâmetro inferior a 2,5mm.
44. 44. Conjunto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo facto de que o segundo dispositivo tem um diâmetro inferior a 2mm.
45. 45. Conjunto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 44, caracterizado pelo facto de que a formulação compreende um princípio activo com acção local.
46. 46. Conjunto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de que a formulação contém a dexametasona em concentração que é compreendida entre 10 e 20%. 7/8 Lisboa 8/8