JPH10505526A - 針を有さない非経口導入装置 - Google Patents

針を有さない非経口導入装置

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JPH10505526A
JPH10505526A JP8510048A JP51004895A JPH10505526A JP H10505526 A JPH10505526 A JP H10505526A JP 8510048 A JP8510048 A JP 8510048A JP 51004895 A JP51004895 A JP 51004895A JP H10505526 A JPH10505526 A JP H10505526A
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シェリフ−シェク,ローランド
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デラブ
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Abstract

(57)【要約】 薬を非経口投与する、針を有さない装置が開示されている。薬は爪楊枝の一方の端部の形状を有している。薬は胴体の内腔中に配置され、この胴体は一方の端部でノーズコーン形状を有している。プランジャーが内腔の他方の端部に挿入されている。このプランジャーは、針により被覆を貫通する必要なく、薬を皮膚に通して、患者の皮下装置に押し込む。

Description

【発明の詳細な説明】 針を有さない非経口導入装置 発明の属する技術分野 本発明は、非経口導入装置に関し、特に、薬学的活性組成物の筋肉内投与また は皮下投与を行なう装置に関するものである。 発明の背景 非経口経路は、多くの場合に経口経路よりも好ましい。例えば、投与すべき薬 物が胃腸管内で部分的または全体的に分解するような場合に、非経口投与が好ま しい。同様に、緊急事態で迅速な応答が必要とされる場合に、通常非経口投与が 経口投与よりも好ましい。 したがって、現在実施されているように、非経口投与は多くの用途において望 ましいが、これには重大な欠点もある。おそらく、最大の欠点は、薬物が投与さ れる患者を不快にすることであろう。非経口製剤は一般的に、薬物が懸濁または 溶解されている多量の液体を含んでいる。キャリヤに対する活性成分の比率は通 常、1:100から1:1000までに亘る。特に、活性成分が、溶解性に乏しいかまたは 懸濁が困難な場合、あるいは、高供給量で投与すべき場合、もしくは両方が重な った場合、かなり多量の液体を注射しなければならない。針の注射およびかなり 多量の液体の導入により、非経口投与が多少苦痛であり、ほとんどの人にとって は、少なくとも不愉快である。さらに、その性質に依存して、溶剤または懸濁剤 はそれ自体苦痛の原因かもしれない。 液体キャリヤ中の薬物を投与するさらなる欠点は、薬物がしばしば液体中で安 定ではないことである。したがって、液体と薬物とは、実質的に注射と同時期に 混合されなければならない。このことは、例えば、伝染病をくい止めるために、 連日に亘って数百人を処置しなければならない場合に、実質的に欠点となり得る 。 したがって、針および溶液または懸濁液の両方を使用しない投与方式を発見す ることに関心が集まっている。 薬を制御した状態で放出するのに使用する、非経口投与される固体組成物が知 られており、例えば、ロッドまたはペレットのインプラント用のトロカール、お よび固体を注射するための、ヨーロッパ特許出願第0292936 A3号に示されている 装置のような、液体を必要とせずに薬を直接注射する装置が知られている。しか しながら、トロカールおよびヨーロッパ特許出願第0292936 A3号に示されている 装置では、まだ針を使用する必要がある。 発明の概要 出願人は今、非経口経路により固体または半固体の薬物を即座に投与する、比 較的安価な装置を発見した。出願人の装置では、完全に針を使用する必要がない 。固体薬物は、この固体薬物を位置つけるのに必要な程度まで皮膚に進入するプ ランジャーによって、患者、例えば、人または動物の皮膚を通して直接注射され る。薬は、爪楊枝の端部の形状に適切に作成される。すなわち、薬は、円柱部分 まで徐々に先太になる尖った端部を有している。薬は、本発明の非経口導入装置 により投与されたときに、皮膚を通って、皮下層中に貫通できるような十分な構 造的強度を有している。このように、薬物が皮膚を貫通して、薬物を非経口投与 するための針の不快感を感じる必要がない。本発明はまた、一連の患者に次々に 投与できる、多数回分の供給量の薬を備えることのできる自動装置を含むもので ある。 本発明の他の特徴および利点は、図面、詳細な説明、および請求の範囲から明 白となる。 図面の簡単な説明 第1図は、本発明による非経口導入装置の分解図である。 第2図は、本発明の非経口導入装置を引っ込められた状態で示している。 第3図は、薬が患者に非経口導入されている状態の、本発明の装置を示してい る。 第4図は、プランジャーが圧縮ガスを送る手段に置き換えられている自動シス テムによる本発明の装置を示している。 第5図は、多数の個人に順次に注射する自動装置の別の実施の形態を示してい る。 発明の詳細な説明 最初に、本発明の非経口導入装置の分解図である第1図を参照する。ここには 、 3つの基本的構成部材、すなわち、主胴体10、スリーブ部材12、およびプランジ ャー部材14がある。主胴体10には、この主胴体10の一方の端部22から他方の端部 20まで延在する中央内腔16がある。薬18(第2図参照)がこの中央内腔16内に収 容されている。主胴体10は、以下に記載するように、停止体として機能する突出 環状部材24および26を備えている。スリーブ部材12は、頂端部28および底端部30 の両方で開いている。スリーブ部材12は、以下に記載するようにスリーブの移動 を制限する肩部32および34を備えている。プランジャー部材14は、プランジャー ロッド36および端部キャップ38を備えている。端部キャップ38は、円形板40およ び環状形フランジ42を有している。プランジャーロッド36は、少なくともその一 部が、内腔16の内径と実質的に同じか、またはやや小さい外径を有している。 第2図は、第1図の非経口導入装置の組み立てられた状態であって、輸送と貯 蔵に適した状態を示すものである。プランジャー部材14に、スリーブ12の端部28 が嵌め込まれている。スリーブ12には、肩部32が環状部材24を越えて通過し、環 状部材26でとどまるように、主胴体10が押し込められる。スリーブ部材は、主胴 体10の外面と滑るように噛み合っている。肩部32と環状部材26とが隣接すること により、プランジャー14が薬を不注意に移動させたり、主胴体10の一方の端部22 を通して押し出さないように、スリーブ12と主胴体10の相対的な位置が維持され る。環状部材24は、スリーブ12と主胴体10とが離れる前に肩部32と噛み合うので 、スリーブ12が主胴体10から意図せずに分離されてしまうのを防ぐ。 投与する時間まで薬18の無菌状態を維持するために、セルロースまたはゼラチ ンのような、生物学的に適合性のある材料のシール44を主胴体10の端部22に施し てもよい。あるいは、もしくはさらに、全体的な機構を、ホイルまたはセロファ ンパック(図示せず)のような無菌雰囲気内に貯蔵しても差支えない。 次に第3図を参照する。ここには、使用中の装置が示されている。主胴体10の 一方の端部22が、薬が注射される区域に張力を施すような様式で、処置すべき患 者の皮膚48に対して配置されている。互いに移動するプランジャー14およびスリ ーブ12が、肩部34が環状部材24と接触するまでプランジャー14の端部キャップ38 に圧力を加えることにより、主胴体10に押し付けられている。プランジャーロッ ド36が、主胴体10の内腔16の長さだけ移動し、薬18を患者の皮膚48に通して、皮 下層46中に押し込む。スリーブ12の肩部34が主胴体10の環状部材24と組み合わさ って、主胴体10内におけるプランジャーロッド36の移動の範囲が制限される。プ ランジャー部材14のロッド36が主胴体10の一方の端部22より下2mm以内で停止 することが好ましく、プランジャーロッドが主胴体10の一方の端部22より全く突 出しないことが最も好ましい。 第4図には、本発明の別の実施の形態が示されている。この別の実施の形態に おいて、プランジャー14が、リザーバ52から弁54を通ってガス圧力を提供する手 段と置き換えられている。薬18は、ガスの圧力下で胴体56を通って移動する。胴 体56を各々の新たな注射ごとに取り替えても差支えない。注射を行なうべきとき に、ボタン58を押す。これにより、圧力がリザーバ52から弁54および調節器60を 通って流動する。次いで、ガスが薬18を胴体56に通して患者(図示せず)に押し 込める。自動装置において、薬に与えられる圧力の量が調節器60により制御され るので、この力は常に同一である。このように、射出力は、オペレータが加える 力には依存しない。 第5図には、第4図の自動注射器の別の実施の形態が開示されている。この別 の実施の形態において、1つの注射装置のみを用いて、連続した個人に複数の投 与量の注射を行なう装置が設けられている。この実施の形態は、複数の内腔64中 の各々に薬18が差し込まれているマガジン62がある第5図に示されている。第4 図の装置のように、ボタン58が押されると、ガス圧力により薬18のうちの1つが 患者に押し込まれる。最初の薬が供給された後、次の隣接する内腔64およびそれ に関連する薬18が胴体56の上に位置するように、マガジン62が左に移動する。ボ タン58を押して、新たなガス圧力を生じて、この次の薬18を次の患者に注射して も差支えなく、その後、薬18の残りを同様に、一連の個人に順次投与しても差支 えない。マガジンの移動を、手動で行なっても、もしくは、既知の方法で自動的 に行なっても差支えない。 この装置の全ての構成部材をプラスチック材料から適切な作成してもよいが、 自動装置は金属、特にステンレススチールから作成することが好ましい。手動装 置に関して、プランジャー36を金属から作成しても差支えないが、その断面が十 分に大きければ、プラスチックから作成しても差支えない。プランジャー36がス チールから作成されている場合でさえ、本発明の装置には、その製造に相当の精 度が要求される、ステンレススチールの針を必要としないので、通常の注射器よ りも安いかもしれない。主胴体10を好ましくは、端部22でノーズコーン形状に作 成する。主胴体を1つの部材として作成しても、もしくは、主胴体の外壁50と中 央内腔16の壁との間の空間を中空にしても差支えない。スリーブ12は好ましくは 、プランジャーロッド36がそれを通して見られ、作動状態にあることを目で確認 できるように、透明材料から作成する。 薬18は好ましくは、皮膚を容易に貫通して、皮下層に進入できように、爪楊枝 の一方の端部の形状に作成する。良く知られているように、爪楊枝の一方の端部 には、円柱部分まで先太となる針頭がある。薬を固体と称しているが、壊れずに 皮膚に貫通する十分な構造的な完全さがある限り、固体または半固体のいずれで あってもよい。縦方向で少なくとも約8キリポアズ(killipoise)の圧縮強さを 有する薬が十分に強く、それより小さい圧縮強さのものも、大人よりも柔らかい 皮膚を有する子供に投与する場合には特に、使用できることが分かった。 薬中のキャリヤの量は、薬物および作用の所望の様式に依存する。一般に、薬 中の活性成分の量は少なくとも約50%である。十分な構造強度を有する適切な薬 に関しては、本発明の薬の量は100%までであっても差支えない。薬は、圧縮、 熱溶融(thermofusion)、または押出しのような従来の技術により調製してもよ い。圧縮法は適切には、爪楊枝形状の微小湿製錠剤が形成される成形工程からな る。熱溶融法は適切には、活性成分および所望であればキャリヤを混合して溶融 する工程からなる。次いで、溶融生成物を爪楊枝形状の薬に成形する。押出法は 適切には、活性成分および所望であればキャリヤを、液体と混合して、半固体ペ ーストを形成する工程からなる。次いで、このペーストを小さい直径の開口部に 通して押し出して、ロッドを形成する。針状の先端は、半固体ロッドの乾燥の前 または後に形成しても差支えない。 薬18のサイズは、直径で2mmまでであってもよいが、薬の円柱部分の直径で 、好ましくは、約0.2−0.8mm、最も好ましくは、約0.25−0.5mmであり、長 さで約1mmから約3cmまでである。もちろん、サイズは、投与すべき供給量 およびキャリヤの量と比較して存在する活性成分のレベルに依存する。 内腔16の内径は好ましくは、薬18の直径よりも約5−10%大きい。これにより 、製造中に内腔16中に導入されるかもしれない、バリのような小さい欠陥により 、薬が「詰まったり」またはすじを付けられたりしないようにする。同時に、装 置が作動状態となる前に、薬が内腔から意図せずに移動させられにくいように、 直径は摩擦して噛み合うように制限されている。オイルを内腔に加えて、薬が内 腔中にとどまる傾向を増加させても差支えない。オイルはまた、皮膚の貫通にも 役立つ。 薬の直径はまったく任意ではない。約2mm以下の直径を有するピンを導入す るのには、実質的に痛みを伴わないことが分かった。そうではなく、より大きい 直径の場合には、直径の大きい薬は一般的に、トロカールによってのみ投与する 。 活性成分はペプチドまたはタンパク質であって差支えない。そのようなペプチ ドの例としては、成長ホルモン放出ペプチド(GHRP)、黄体化ホルモン放出 ホルモン(LHRH)、ソマトスタチン、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド (GRP)、カルシトニン(calcitonin)、ブラジキニン、ガラニン(galanin )、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、成長ホルモン放出因子(GRF)、 アミリン、タキキニンス(tachykinins)、セクレチン、副甲状腺ホルモン(P TH)、エンケフアリン、エンドセリン(endothelin)、カルシトニン遺伝子放 出ペプチド(CGRP)、ニューロメディンス(neuromedins)、副甲状腺ホル モン関連タンパク質(PTHrP)、グルカゴン、ニューロテンシン、副腎皮質 剌激ホルモン(ACTH)、ペプチドYY(PYY)、グルカゴン放出ホルモン (GLP)、因子VIII、血管作用性小腸ペプチド(VIP)、下垂体活性化 ペプチド(PACAP)、モチリン、サブスタンスP、ニューロペプチドY(N PY)、TSH、およびそれらのアナログ並びに断片が挙げられる。他の活性成 分の例としては、インシュリン、アドレナリン、キシロカイン、モルヒネ、グル ココルチロイド(例えば、デキサメタゾン)、アトロピン、細胞増殖抑制化合物 、エストロゲン、アンドロゲン、インターロイキン、ジギトキシン、ビオチン、 テストステロン、ヘパリン、サイクロスポリン、ペニシリン、ビタミン、抗血小 板活性化因子剤(例えば、ギンクゴリデス)、およびジアゼパム(diazepam)が 挙げられる。 活性成分を直ちに供給するために、キャリヤは水溶性であるべきである。水溶 性キャリヤの例としては、ヒアルロン酸、セルロース、例えば、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、 およびヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ポリアルコール、例えば、マン ニトール、糖、例えば、デキストロース、マンノース、およびグルコース、ゼラ チン、ポリビニルピロリドン、およびスターチが挙げられる。キャリヤはまた水 不溶性であっても差支えないが、一様に供給するために分解性である。適切なキ ャリヤの例としては、L−乳酸、D−乳酸、DL−乳酸、L−ラクチド、D−ラ クチド、DL−ラクチド、グリコリド(glycolide)、グリコール酸、カプララ クトン(capralactons)の水不溶性ポリエステル、およびそれらの任意の活性異 性体、ラセミ化合物、またはコポリマーが挙げられる。 以下は、従来の液体形状と比較した、固体形状の薬物の非経口投与の例であり 、2種類の投与手段は類似の薬学的効力を有することを示すのを意図したもので ある。 実施例1 インシュリンヒト組換え体(IHR)およびインシュリンウシ膵臓(IBP) について試験を行なった。IHRは純粋な水溶性インシュリンであり、IBPは 、通常16%のグリセロースを用いて調製する、水不溶性の亜鉛インシュリンであ る。IHRおよびIBPは、mg当たり約26インシュリン単位(IU)を示して いる。 異なる投与量のインシュリンを、従来の注射可能な配合物と比較した。ラット への低血糖効果のインビボ試験において、これら全ての配合物が、作用の迅速性 と強度に関して効果的であることが分かった。 インシュリンは、乾燥固体として供給でき、巨丸注射に普通の非経口配合物と して正確に機能する。本発明の装置に必要とされる量は、直径が0.45mmである 2mm長の円柱としての固体形態で投与するのに十分に小さい。患者は、本発明 の装置により、固体インシュリンの実質的に痛みを伴わない導入を容易に経験で きる。インシュリンのこの形態はまた、室温で長期間に亘り安定であり、通常の 液体形状よりも高くない。 実施例2 ソマトスタチン類似体の配合物である、D−Nal−シクロ[Cys−Tyr −D−Trp−Lys−Val−Cys]−Thr−NH2を、乾燥材料をゼラ チン並びにポリビニルピロリドン(PVP、5−10%)に会合させることにより 、注射可能な湿製錠剤に形成した。湿製錠剤を注射して、薬物動力学分布に関し て従来の溶液と比較した。この方法により、実質的に同様の薬物動力学結果が得 られた。 実施例3 合成抗−PAFである、4,7,8,10−テトラヒドロ−1−メチル−6− (2−クロルフェニル)−9−(4−メトキシフェニル−チオカルバモイル)− ピリド−[4′,3′,−4,5]チエノ[3,2−f]−1,2,4−トリア ゾロ[4,5−a]1,4−ジアゼピン、および天然の抗−PAFである、ギン クコリドBを、従来の投与に対して比較した。合成抗−PAFは、不溶性である ために、従来は非経口経路には用いることはできない。それにもかかわらず、薬 理学的伝達効果と血液濃度との間には非常に良好な相関関係が観察された。ギン クコリドBはやや溶性である。溶液形態にある同一供給量の生成物(pH8.75) に関して、溶液では、効果は最初の注射後では同一であったが、たった2時間し た続かなかったが、固体乾燥配合物では、効果が24時間続いた。 実施例4 成形機により0.8mmの直径と数cmの長さの形状にする成形工程により、長 期間(1か月)のデカペプチルの配合物を作成した。 ポリラクチデコグリコリド(PLGA、80%)を用いた。薬物動力学的に制御 した供給は、インプラントまたはマイクロスフェアの供給と同等であり、装置を 異なる種(ウサギ、イヌ、ラット、およびブタ)に使用したときに、固体形態は 完全に皮下または静脈に注射可能であった。 他の実施の形態 請求の範囲は、本発明の精神および範囲から逸脱しない説明を目的としてここ に選択した本発明の好ましい実施の形態の変更および改良を全て含むことを意図 したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG ,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN, TD,TG),AP(KE,MW,SD,SZ,UG), AM,AT,AU,BB,BG,BR,BY,CA,C H,CN,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB ,GE,HU,IS,JP,KE,KG,KP,KR, KZ,LK,LR,LT,LU,LV,MD,MG,M N,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU ,SD,SE,SG,SI,SK,TJ,TM,TT, UA,UG,US,UZ,VN

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.薬を非経口投与できる、針を有さない装置であって、該装置が胴体部材およ びプランジャーを備え、該胴体部材が第1と第2の端部および固体形態にある薬 を収容する内腔を有し、該内腔が前記胴体の第1の端部から第2の端部まで延在 し、前記プランジャーが前記内腔の内径と実質的な同一の外径を有する細長いロ ッドからなり、該ロッドが前記胴体の第2の端部で前記内腔中に挿入され、前記 プランジャーが前記内腔内で移動して、前記薬を前記胴体部材の第1の端部から 、前記胴体部材が患者の皮膚に対して押され、該薬が患者の皮膚を貫通するのに 十分な構造強度のものであるときに患者の皮膚を通して押し出すことができるこ とを特徴とする装置。 2.スリーブを備え、該スリーブが前記プランジャーに取り付けられ、前記胴体 部材の外面に対して滑るように噛み合い、該スリーブが第1と第2の端部を有す ることを特徴とする請求の範囲第1項記載の装置。 3.前記胴体が2つの間隔の離れた突出環状部材を備え、前記スリーブの第1の 端部が内側に延在する肩部を有し、該内側に延在する肩部が、該スリーブの前記 一方の端部の前記胴体部材上での滑動を該胴体の2つの環状部材の間に維持する ことを特徴とする請求の範囲第2項記載の装置。 4.前記プランジャーが端部キャップに取り付けられたロッドからなり、前記ス リーブの第2の端部が該端部キャップに取り付けられていることを特徴とする請 求の範囲第2項記載の装置。 5.前記スリーブの第2の端部が摩擦噛合いにより前記端部キャップに固定され ていることを特徴とする請求の範囲第4項記載の装置。 6.前記スリーブから内側に延在する第2の肩部を備え、該第2の肩部は第1の 肩部から間隔がおかれており、該第2の肩部は前記胴体部材の一方の突出環状部 材と組み合わさって、前記胴体部材の内腔中の前記プランジャーロッドの移動を 制限することを特徴とする請求の範囲第2項記載の装置。 7.前記ロッドの移動が、約2mm以下のロッドが前記胴体部材の第1の端部を 越えて延在するように制限されていることを特徴とする請求の範囲第6項記載 の装置。 8.前記ロッドの移動が、前記プランジャー部材のロッドが前記胴体部材の第1 の端部を越えて延在しないように制限されていることを特徴とする請求の範囲第 6項記載の装置。 9.前記胴体部材の第1の端部がノーズコーン形状を有することを特徴とする請 求の範囲第1項記載の装置。 10.前記胴体部材の内腔中に薬を備えていることを特徴とする請求の範囲第1項 記載の装置。 11.前記薬が、爪楊枝の一方の端部の形状を有し、円柱部分まで先太りする針頭 を備え、前記内腔において該針頭が前記胴体部材の第1の端部に向かって整合さ れていることを特徴とする請求の範囲第10項記載の装置。 12.前記薬が約0.2mmから約2mmまでの円柱部の直径を有し、該薬の全長が 約1mmから約5cmまでであることを特徴とする請求の範囲第11項記載の装置 。 13.前記胴体部材の第1の端部に位置する内腔の端部を覆う、生物学的適合性材 料のシールを備えていることを特徴とする請求の範囲第10項記載の装置。 14.前記生物学的適合性材料が、セルロースおよびゼラチンからなる群より選択 されることを特徴とする請求の範囲第13項記載の装置。 15.患者に非経口経路で投与されるように適用された薬であって、約0.2mmか ら約2mmまでの直径および約1mmから約5cmまでの長さ、並びに患者の皮 膚を貫通するのに十分な構造的な完全さを有することを特徴とする薬。 16.前記薬が実質的に約100%の活性成分からなることを特徴とする請求の範囲 第15項記載の薬。 17.前記薬の直径が約0.2mmから約0.8mmまでであることを特徴とする請求の 範囲第15項記載の薬。 18.前記薬の直径が約0.25mmから約0.50mmまでであることを特徴とする請求 の範囲第15項記載の薬。 19.前記薬が、長さ方向で少なくとも約8キリポアズの圧縮強さを有することを 特徴とする請求の範囲第15項記載の薬。 20.前記薬が、その一方の端部でフラストコニカル針頭を備えた爪楊枝の形状を 有することを特徴とする請求の範囲第15項記載の薬。 21.非経口経路で投与されるように適用された薬であって、該薬が少なくとも約 10%の活性成分を含み、該薬が、約0.2mmから約2mmまでの直径および約1 mmから約5cmまでの長さ、並びに長さ方向で少なくとも約8キリポアズの圧 縮強さを有することを特徴とする薬。 22.前記薬の直径が約0.2mmから約0.8mmまでであることを特徴とする請求の 範囲第21項記載の薬。 23.針を使用せずに患者に薬を非経口経路で投与する方法であって、患者の皮膚 を貫通するのに十分な構造的強さを有する薬を患者の皮膚と接触させて、該薬を 皮膚に通す各工程からなることを特徴とする方法。 24.薬を非経口投与できる、針を有さない装置であって、該装置が胴体部材およ びガス供給機構を備え、該胴体部材が第1と第2の端部および固体形状の薬を収 容する内腔を有し、該内腔が前記胴体の第1の端部から第2の端部まで延在し、 前記ガス供給機構が、リザーバ、ガス供給弁および操作ボタンからなり、該操作 ボタンが、前記リザーバから前記弁を通して前記胴体部材までガスを流動できる ように押し下げ可能であり、胴体部材が患者の皮膚に対して押し付けられ、該ボ タンが押し下げられ、前記薬が、患者の皮膚を貫通するのに十分な構造的強さを ゆうするときに、該ガスが、内腔中の薬を移動させて、該胴体部材の第1の端部 から薬を押し出して患者の皮膚を通すことを特徴とする装置。
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