CN102871979B - 缓释药物制剂及其施用方法 - Google Patents

Abstract

适于在延长时间内以适当的治疗速度缓释活性剂的药物制剂，该制剂在施用过程中没有出现活性剂的药物最初突释现象，所述制剂包括：(i)由一层或更多层可生物降解聚合物制得的外部，所述聚合物经选择可使得活性剂在延长时间内于病人体内原位释放，和(ii)内部，它包括由至少一种可生物降解聚合物制得的许多微囊，所述微囊包含至少一种活性剂，其中微囊在适当的压力下被压制成片剂形式，所述压力应能限制活性剂从微囊中的释放速率。

Description

缓释药物制剂及其施用方法

本申请是申请日为2001年9月3日、申请号为01816743.8(PCT/AU01/01107)、发明名称为“缓释药物制剂及其施用方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及能在一段时间内以适当的治疗速度释放活性剂或物质的药物制剂，该制剂在给药过程中没有出现活性剂的最初突释现象。具体地说，本发明提供适于皮下埋入法的用于持续给予生物学活性物质的改良植入剂。本发明也涉及制备、应用和施用本发明制剂和植入剂的方法，以及采用该制剂治疗病人的方法。

背景技术

缓释释放药物制剂的益处在本领域已属共知。许多治疗剂的半衰期较短和/或从哺乳动物体内的清除(代谢)较快，这就要求频繁或重复给予治疗剂，才能对病人产生治疗作用。

各式各样的不同的缓释释放药物制剂在本领域中已属共知。某些缓释释放药物制剂是“基质”型，并且包含分散于载体材料的基质中的活性物质。载体可以是多孔或无孔的、固体或半固体的，可以是渗透性或不渗透的活性化合物。基质装置可以是生物降解的，即施用后能慢慢地溶蚀。另外，基质装置也可以是不可降解的，并且依靠活性物质的扩散作用而透过基质的壁或孔。可以很容易地制备基质，但是它们并不一定适合所有化合物。此外，很难制备以恒速释放(即零级动力学)活性物质的基质剂型。通常，释放速度典型地是基质中活性物质浓度的函数。

然而，已有在给病人施用治疗剂时存在许多植入剂的问题。首先，它们在达到稳态给药速度(应发生在植入剂大部分有效期中)之前，会在埋入后的最初几天内释放出高剂量的活性剂。这是由于植入剂表面的破环所引起的最初较高吸收速度所致。

其次，活性剂的最初高吸收速度，会对埋入部位周围的组织产生刺激。这可导致植入剂周边皮肤的红肿和疼痛。

第三，很难使活性剂达到持久恒速地释放。通常，释放速度典型地是活性剂浓度的函数。

最后的问题是现有植入剂的有效期相对较短。

因此，需要这样的改良植入剂：它能以治疗速度在一段延长的时间内持续地递送活性剂而不出现活性剂浓度的最初升高。

除非另有所指，本说明书上下文中的措词“包含”或“包括”，应理解为包含指定整数或整数群的内含物，但是也不排除任何其它整数或整数群的内含物。

发明内容

本发明提供适宜以治疗速度在延长的时间内持续缓释活性剂的药物制剂，该制剂在施用过程中没有明显的药物突释现象，所述制剂包括：(i)由一层或多层可生物降解聚合物制得的外部，所述聚合物经选择可在位于病人体内时在延长时间内原位释放活性剂，和(ii)内部，它包括由至少一种可生物降解聚合物制得的许多微囊，所述微囊包含至少一种活性剂，其中微囊在适当的压力下被压制成片剂形式，以限制活性剂从微囊中的释放速率。

活性剂被传递给病人的速度取决于所需的治疗效力。按照本发明，病人体内的活性剂药物水平可升至所需的治疗水平，并可在药物制剂的有效期内大致保持该水平。在这种程度上，本发明制剂在最初给予病人时没有出现任何明显突释作用。突释作用(burst effect)通常是指在给予病人药物时释药速度显著升高，接着药物的传递速度又逐渐下降的现象。

药物的治疗水平(即在病人血清中的水平)应该足以在一段延长的时间内持续地治疗，同时对病人不产生任何有害作用。优选地，在片剂的原位有效期内，释放速度相对恒定或者缓慢下降，或者随着制剂在原位逐渐降解而降低。最优选地，制剂释放速度的降低速度与制剂在病人体内的延长时间成正比。然而，制剂应该被制成在制剂于病人体内的原位有效期内，所述制剂中活性物质的释放速度应能使其表现出延长的治疗效力。

在本发明制备药物制剂的过程，尤其需要注意的是制备内部片剂时所施加的压力。压制过程中施加的压力与植入剂的有效期成正比，而与释药速度成反比。为了制造长使用期的药物制剂，需在由活性物质/聚合物微囊混合物制备片剂时施加较高的压力。在形成植入剂时，施加较高压力可使微囊结合在一起，这样可提高片剂基质强度，从而提高了植入剂的耐久性。可采用常规干式压制方法(例如冲压、滚压、重压挤出等)，将混合物压制制粒。优选地，可采用足够高的压力，使压成的植入型片剂的表面需施加5kg压力才能破碎。更为优选的是，使压成的植入型片剂表面需施加6、7、8、9、和10kg高压才能破碎。优选压力的另一示例是其在Manesty压片机(F3型)上的压力读数至少为50。

小丸中所用微囊的尺寸还会影响植入剂在病人体内的有效期。微囊越大，活性物质吸收的降低就越大。优选地，微囊尺寸大于12微米。在活性物质为纳曲酮的优选实施方案中，微囊的尺寸优选为30-100微米。

药物制剂的直径可在3mm-12mm之间。优选直径为5mm-8mm。更优选直径为8mm。药物制剂的厚度可在3mm-15mm之间。优选厚度为5mm。

用一种或更多可生物降解聚合物包衣包封活性物质而形成微囊，将这些胶囊压制成片剂，可使活性成分的吸收速率迅速降低，这样就增加了活性物质在体内的作用时间。具体地说，本发明人发现具有上述特征的药物制剂具有以下效力：

a)当药物组合物埋入后初期，避免了活性成分浓度的最初升高；

b)可在植入剂的有效期内保持相对恒定的释药速度；

c)消除了埋入药物组合物初期活性成分浓度最初升高所引起的对周围组织区域的刺激；和

d)提高了植入剂的持续作用时间。

为了使下述说明更为清楚，对相关术语作了如下定义：

术语“活性物质”是指给予受治疗者时能产生某些有益作用的化合物。例如，在此定义范围内的“活性剂”包括：肠胃治疗剂例如氢氧化铝、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠等；非甾类抗生育剂；拟交感神经药；精神治疗剂；强安定药例如盐酸氯丙嗪，氯氮平，美索哒嗪，甲硫平，利血平，硫利达嗪等；弱安定剂例如利眠宁，地西泮，眠尔通，替马西泮等；鼻减充血剂；镇静剂-催眠药例如可待因，苯巴比妥，戊巴比妥钠，司可巴比妥钠等；类固醇例如睾酮和丙酸睾酮；磺胺药物；拟交感神经药；疫苗；维生素和营养物例如必需氨基酸；必需的脂肪等；抗疟药例如4-氨基喹啉，8-氨基喹啉，乙胺嘧啶等，抗偏头痛药物例如马吲哚、芬特明等；抗帕金森病药物例如L-多巴；抗惊厥剂例如阿托平、甲溴东莨菪碱等；解痉剂和抗胆碱能剂例如胆汁疗法，助消化剂、酶等；镇咳剂例如右甲吗南、那可丁等；支气管扩张剂；心血管药物例如抗高血压化合物、萝芙木碱、冠状动脉扩张剂、硝化甘油、有机硝酸盐、戊四硝酯(pentaerythritotetranitrate)等；电解质补充剂例如氯化钾；麦角碱类例如含或不含咖啡因的麦角胺，氢化麦角碱，甲磺酸二氢麦角汀碱，甲磺酸二氢麦角科尔宁，甲磺酸二氢麦角隐亭及其组合；生物碱例如亚硫酸阿托品、颠茄，氢溴酸东莨菪碱等；止痛药；麻醉药例如可待因，二氢可待因酮，氢吗啡醇(hydromorphine)，哌替啶，吗啡等；麻醉拮抗剂例如纳曲酮和纳洛酮等；非麻醉药例如水杨酸盐，阿斯匹林，对乙酰氨基酚，d-丙氧芬等；抗生素例如头孢菌素，氯霉素(chloranphenical)，庆大霉素，卡那霉素A，卡那霉素B，青霉素类，氨苄青霉素，链霉素A，抗霉素A，chloropamtheniol，甲硝哒唑(metromidazole)，土霉素，青霉素G，四环素类等；抗癌剂；抗惊厥剂例如美芬妥因，苯巴比妥，三甲双酮；抗呕吐剂例如硫乙拉嗪；抗组胺药例如氯苯甘醚(chlorophinazine)，晕海宁，苯海拉明，奋乃静，曲吡那敏等；抗炎性剂例如激素类，皮质甾醇，氢化可的松，泼尼松龙、泼尼松，非激素类，别嘌醇，阿斯匹林，吲哚美辛，保泰松等；前列腺素；细胞毒素药物例如噻替派，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，美法仑，氮芥，甲氨蝶呤等；以下微生物的抗原：淋病奈瑟球菌，结核分支杆菌，疱疹病毒(人型，1和2型)，白色念珠菌，热带念珠菌，阴道毛滴虫，阴道嗜血菌，B型链球菌(Group B Streptococcus)大肠杆菌(ecoli)，人型支原体，杜克雷氏嗜血杆菌，腹股沟肉芽肿，性病性淋巴肉芽肿，梅毒螺旋体，流产杆菌，波状热菌，猪布鲁氏菌，犬布鲁氏菌，胚胎弯曲杆菌，胚胎弯曲杆菌肠种，波蒙纳钩端螺旋体，单核细胞增多性李司忒氏菌，绵羊布氏杆菌，马疱疹病毒1，马动脉炎病毒，IBR-IBP病毒，BVD-MB病毒，鹦鹉热衣原体，胎儿毛滴虫，鼠弓形体，大肠杆菌，马驹放线菌，绵羊流产沙门菌，马流产沙门菌，绿脓杆菌，马棒状杆菌，化脓棒状杆菌，种子放线杆菌，牛生殖道支原体，烟曲霉，分枝犁头霉，马媾疫锥虫，卡氏巴贝虫，破伤风杆菌等；抵抗上述微生物的抗体；和酶例如核糖核酸酶，神经氨酸酶，胰蛋白酶，糖原磷酸化酶，血清乳酸脱氢酶，血清透明质酸酶，三磷酸腺甙酶，碱性磷酸酶，碱性磷酸酶酯酶，氨基肽酶，胰蛋白酶，糜蛋白酶，淀粉酶，溶菌酶，顶体蛋白酶，二酯酶，谷氨酸脱氢酶，丁二酸脱氢酶，β-糖磷酸酶，脂肪酶，ATP-酶α-peptateγ-谷氨二酰基转肽酶，甾醇-3-β-醇-脱氢酶，和DPN-二-aprorase。其他适当的活性物质包括：睾酮、黄体酮和雌激素例如己烯雌酚、17-β-雌二醇、雌甾酮、乙炔雌二醇、美雌醇等；孕激素例如炔诺酮、甲基炔诺酮(norgestryl)、双醋炔诺酮、利奈孕酮、甲羟孕酮醋酸酯、二甲炔诺酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮、肟炔诺酮、炔诺酮、17-乙炔睾酮、美仑孕酮、异炔诺酮等；和杀精子化合物例如壬基苯酚聚乙二醇、氯化苄乙氧铵、氯茚满酚等。在一个优选实施方案中，活性物质是纳曲酮。

用于描述“一种或更多活性剂”的术语“有效量”是指所用量足以使受试者产生所需的变化。本领域技术人员能够确定活性剂的有效量。

术语“微囊”是指包含活性剂的颗粒，所述活性剂分散或溶解于可生物降解的生物相容聚合物(即颗粒基质)中。

术语“生物可降解的”是指可经体内过程降解的材料，其降解产物很容易被身体处置掉并且不会在体内蓄积。降解产物也应与身体生物相容。

术语“生物相容的”是指对人体没有毒性，应是药物可接受的、不致癌的并且不会显著地引起身体组织的炎症。

在此所用的术语“治疗”涉及对动物(包括人)疾病的任何治疗，它包括：(i)预防疾病发生；(ii)抑制疾病，即阻滞疾病的发展；(iii)减轻疾病，即使疾病消退；或(iv)改善正常的生物活性，例如促进体重增加或避孕。

在此制备药物制剂可以任何形式施用，优选以适于皮下组织之下给药的植入剂形式施用。

术语“植入剂”是指给予病人以获得药物效力的任何物体，包括本发明药物制剂。在上下文中，术语“植入剂”是指包含活性剂的药物制剂。在优选实施方案中，植入剂至少包括纳曲酮或类似物质作为活性剂。

可将本发明制剂给予任何哺乳动物。优选地，哺乳动物是人。

活性剂的有效量可由本领域技术人员确定。当活性剂是纳曲酮时，有效量的纳曲酮约为1g-20g。优选地，有效量约为3g-15g。剂量范围更优选约为3.6g-7.2g。

本发明植入剂适于以恒定速度在一个延长的时期内持续地传递活性剂。例如，当活性剂是纳曲酮时，释药速度优选约为0.1mg/天-30mg/天。更优选释药速度是0.5mg/天-30mg/天，释药速度在1mg/天-5mg/天之间更适宜。更适宜的释药速度为3mg/天-10mg/天。最适宜的释药速度为3.6mg/天-14.4mg/天。

表达释药速度的另一方法是用植入剂中剩余的活性剂量乘以每日传递活性剂的百分比。每日传递活性剂的百分比为1％/天-10％/天。优选每日百分比是0.2％/天、0.4％/天或0.8％/天。

优选地，植入剂传递活性剂的延长时间在40天以上。更优选可持续释药45天。更优选可持续释药50天。更优选可持续释药3个月。更优选可持续释药6个月。更优选可持续释药1年。更适宜的是可持续释药2年。在优选实施方案中，含有纳曲酮的药物组合物的有效期大于40天、更优选超过45天、更超过50天、更优选超过3个月、更优选6个和更优选1年和更适宜的为2年。更适宜的有效期至少为3年。

能够影响植入剂达到上述延长时间的一个因素是可生物降解聚合物在期间的软化(这可导致活性剂释放速度的增加)。释放速度可增加到与开始施用植入剂时相同的速度水平。如果可生物降解聚合物的降解速度与活性剂的释放速率接近，则增加释放速度可增加植入剂的有效期。

本发明微囊的聚合物基质材料是生物相容和可生物降解的聚合材料。优选地，用于制备药物制剂的可生物降解聚合物是长效的材料。基质材料应是生物可降解的，即聚合材料可经体内过程降解，其降解产物很容易被身体处置掉并且不会在体内蓄积。优选地，生物降解聚合物保持其完整形式的延长时间应在40天以上，更优选为45天。更优选地，可生物降解聚合物保持其完整形式的延长时间为50天。更优选地，可生物降解聚合物可在3个月内保持完整，更优选可保持完整6个月以上和更优选可保持完整1年以上。然而，包衣层应允许活性剂扩散透过植入剂，并进入周围血流，为实现这一目的，可对包衣层的厚度加以调节。因此，当存在包衣时，植入剂仍应能释放活性剂。适当的聚合物基质材料的示例包括：聚(羟基乙酸)、聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、以及它们的共聚物，聚(脂族羧酸)，共聚草酸酯(copolyoxaates)，聚己内酯，polydioxonone，聚(原碳酸酯)，聚(缩醛)，聚(乳酸己内酯)，聚原酸酯，聚(羟基乙酸己内酯)，聚酐，和天然聚合物包括白蛋白、酪蛋白，以及蜡类例如甘油一-和二硬脂酸酯等。优选固有粘度为0.1dl/g-1.8dl/g的Purasorb-聚-DL-丙交酯。适于本发明的最优选聚合物是分子量为24,800和固有粘度为0.50dl/g的Purasorb-聚-DL-丙交酯。可生物降解聚合物的另一示例是固有粘度为0.90dl/g的聚-DL-丙交酯/乙交酯共聚物。

本发明人还发现，用一种或更多层的可生物降解聚合物对由许多微囊形成的压制片进行包衣，能降低活性成分的吸收速率。包衣对片剂的另一个作用是能降低周围组织因与活性剂直接接触所致组织刺激的风险。优选地，片剂用至少一层可生物降解聚合物进行包衣。更优选的是，片剂用至少2层可生物降解聚合物包衣。更优选的是，片剂用至少3层或更多层可生物降解聚合物包衣。

可采用生物降解聚合物对大多数片剂包衣，以进一步降低活性剂的吸收速率。因此，用可生物降解聚合物包衣片剂，可将两种或更多片剂一起制成小丸。与由片剂制得的相等尺寸的植入剂相比，这种小丸的吸收率较低。这可能与可生物降解聚合物的包衣层数以及降低了活性剂的暴露表面积有关。优选采用单层可生物降解聚合物包衣。更优选地，采用2层可生物降解聚合物包衣。更优选地，采用3层可生物降解聚合物包衣。当大多数片剂一起形成单一植入剂时，不同的片剂具有不同的释放速度。例如，可将0.4％和0.2％的片剂一起制成单一植入剂。

上述小丸包括含有不同活性剂的一种或更多片剂，其中每一活性剂具有不同的释放速率。例如，一种片剂由雌激素组成，另一片剂包含黄体酮，而第三种片剂包含睾丸激素。

包裹在片剂上的可生物降解聚合物包衣的厚度可能会影响活性成分的吸收速率。包衣厚度越大，活性剂吸收速率的降低就越大。优选地，包衣厚度是0.001mm-1mm。更优选厚度是0.01mm-0.1mm。更优选厚度是0.1mm-1mm。适当的包衣厚度的示例是0.6mm。

可采用能制备具有适于压制片粒度范围的微囊的任何方法，制备本发明所用的微囊。在这些方法中，通常可采用已知的混合技术，将待包封的材料(即活性剂)溶解、分散或乳化于含有囊壁形成材料的溶剂中。然后，除去微囊中的溶剂，即可制得微囊制品。常规微囊化方法的示例参见US3,737,337，其中是在溶剂中配制囊壁或壳形成聚合材料溶液。所述溶剂仅部分溶混于水中。将固体或囊心物溶解或分散于含有聚合物的溶液中，接着将含有囊心物的溶液分散于水性液中，所述水性液与有机溶剂不混溶，这样可从微囊中除去溶剂。另一个方法的示例参见US3,523,906，其中从包含物质微囊中除去溶剂。在该方法中，在聚合材料溶液(其中溶剂与水不混溶)中，乳化待包封的材料，然后在包含亲水胶体的水溶液中乳化所得的乳剂。经蒸发从微囊中除去溶剂，即制得产品。

可按大小或类型混合微囊，这样就可以多相(multiphasic)方式、和/或以在不同时间向病人提供不同药物或同时提供药物混合物的方式，将活性剂传递给病人。

本发明植入剂也可采用药物赋形剂。适当的赋形剂在本领域已知，包括：淀粉，纤维素，滑石，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，米，面粉，碳酸钙，硅胶，硬脂酸镁，硬脂酸钠，单硬脂酸甘油酯，氯化钠和脱脂奶粉。

可将药物赋形剂掺入本发明药物制剂中，应注意的是，不应掺入大量的崩解剂，因为它们会增加片剂的降解速度。优选地，片剂制剂中不包括这样的赋形剂。

本发明制备的药物制剂具有广泛的应用，它可用于治疗需要在此所述活性剂长期治疗的病人。本发明的一个实施方案提供了治疗病人的方法，包括将在此所述的药物制剂给予所述病人。

按照本发明的一个实施方案，所提供的治疗病人的方法包括以下步骤：

(1)施用含有约3.6g纳曲酮的本发明植入剂，其中每天释放0.4％纳曲酮质量；

(2)在约3至6个月后重复步骤1；和

(3)再于6个月后施用约含有3.6g-7.2g纳曲酮的本发明植入剂，其中纳曲酮的每天释放量为0.2％。

按照本发明的另一实施方案，所提供的治疗病人方法包括以下步骤：

(1)施用本发明植入剂，其中含有约1.8g纳曲酮(每天释放0.2％)和1.8g第二纳曲酮(每天释放0.4％)；

(2)在约90天后，施用约含有3.6g纳曲酮的本发明植入剂(释放0.2％/天)；和

(3)如有必要，在6至18个月之后重复步骤(2)。

按照第三个实施方案，提供了治疗需要以高于上述实施方案中每天释药速度施用的病人的方法。这样的病人包括那些大体重的病人。该实施方案包括以下步骤：

(1)施用本发明植入剂，其中含有约1.8g-3.6g药物，药物的每天传递百分率分别为0.4％和0.2％。

(2)约12个月后，施用含有5.4g纳曲酮的本发明植入剂(每天释放0.2％纳曲酮质量)。

可以理解的是，为了施用活性剂，可采用任何适当的方式给予本发明药物制剂。最优选地，制剂适于皮下给药，优选适于腹壁的皮下组织给药。然而，另一方面，也可透皮下施用到其它体腔例如阴道、鼻和舌下。

因此，用于将一种或更多药物制剂施用到哺乳动物组织中的方法包括以下步骤：

a)用探针和第一护套在组织上作一小切口；

b)从第一护套中取出探针，但是第一护套保留在组织中；

c)将直径较大的扩张器和另一护套插入第一护套的腔，使切口扩张；

d)从第二护套中取出扩张器；和

e)将制剂插入组织中的第二护套中，从而施用制剂。

如有必要，可将直径较大的扩张器和护套重复插入较小的直径护套的腔中，从而进一步扩张最初切口，直到切口的直径足以容纳制剂为止。

这里详细地描述了上述方法，这应被理解为对于应用该方法而言是优选的。在用探针作切口之前，应在作切口的部位适当地施用一些局麻药。

用于最初切口的探针的直径优选小于5mm，适宜地为1-3mm之间。其用于本发明的一个示例直径为2mm。

在作完最初切口之后，将探针和护套插入病人的皮下组织中。在这方面，探针最好留在护套内部，两者作为一个整体插入病人体内。为了便于穿透病人的皮下层，优选将探针从护套中伸出，用这样的方式可在护套穿透表皮之前将探针穿透病人的表皮。在另一方式中，探针和护套作为一个整体，其中当插入病人体内时，应从护套中退出探针或其中心体。当探针和护套作为一个整体时，优选护套适于穿透病人的组织。

插入并放置探针和护套后，从护套中退出探针，而护套保留在伸入皮下组织的适当位置上。为了扩张切口，可将直径较大的扩张器和护套插入皮下组织中的护套腔中，这样就撑开了留在皮下组织中的护套。撑开的护套和护套以及直径较大的扩张器保留在皮下组织中。

是否需要进一步扩张切口，这取决于欲施用的植入剂尺寸。将用于增加直径的扩张器和护套插入较小直径的护套(留在皮下组织中)腔中，可进一步扩张切口。应一直进行扩张，直到切口的大小足以容纳植入剂。

一旦切口的尺寸足以容纳植入剂，就移开最后使用的扩张器，但是其附带的护套留置在皮下组织部位中。将含有植入剂的小直径护套推入留在皮下组织中的护套腔中。然后，用附带护套(包含植入剂)的扩张器经护套将植入剂推入皮下组织中。

根据上述方法，沿着切口方向，可将包含每一剂量活性物质的多个植入剂传递至病人皮下组织的区域中。用这种方法，可沿着一个途径传递任一数量、优选至少1-20个和更优选2-15个植入剂。当传递多个植入剂时，优选植入剂保持一定的间隔。例如，对于一个切口，可将1克小丸分布于切口区域或其附近，而另1克进一步沿着切口途径传递，直至传递了所需克数的药物。由于皮下脂肪的特性与流体相似，植入剂不会局限于停留在切口途径上。可在表面用手指使植入剂分布于周围。这样可减少病人对单一较大植入剂的不适感。此外，可经一个切口施用较大剂量的药物。

上述插入方法能减轻与介质和较大植入剂传递有关的问题。采用这种操作法，可经每个切口传递一种或更多植入剂，这样就能以较小尺寸的小丸传递较大剂量的活性物质，病人不会感到较大小丸插入所带来的不适。采用上述方法向病人传递一种以上的植入剂时，优选将植入剂插入第二护套中，并借助扩张器或相似装置将植入剂从护套中推出。当向病人传递多个植入剂时，随着植入剂释放出来或者植入剂完全从护套挤压出来后，将护套从最初切口中退出。

附图简述

图1为先有技术植入剂与本发明植入剂之间释放速度的比较图。

图2为聚-DL-丙交酯包封的纳曲酮微囊体外释放速度图。

图3为压力和聚合物包衣对释放速度的影响。

图4表示特制植入剂以适当速度释放特定的药物。

图5为大鼠血浆的纳曲酮水平。所得结果以每日的体内释放药物量表示。在埋入片剂和微囊之后，纳曲酮的血浆水平分别提高到9.2ng/ml和14.2ng/ml的峰值。在1-7天之间，纳曲酮可能从微囊中最初突释出来。相对恒定的纳曲酮血浆水平，表明纳曲酮以相对恒定的释放速度从片剂中释放出来。与之相反的是，纳曲酮微囊在给药后的2周内迅速释放药物。这种药物释放速度的差异可能是由于单位体积的表面积较大和直径较小所致。

图6为预期释放0.2％纳曲酮/天的纳曲酮植入剂在水浴中的释放速度。该图显示在约410天时释放出了94％的纳曲酮，其中每日总释放相当稳定。

图7为预期释放0.2％纳曲酮/天的纳曲酮植入剂在水浴中的释放速度。该图显示在357天时释放了53％的纳曲酮，其中总释放速度相当稳定。

图8-12为预期释放0.4％纳曲酮/天的纳曲酮植入剂在水浴中的释放速度。该图表明释放速度在至少第一个120天内是稳定的，植入剂约在120天时释放了约35-40％的纳曲酮。

图13为预期释放0.4％纳曲酮/天的纳曲酮植入剂在水浴中的释放速度。该图表明在过去200天后植入剂释放的纳曲酮，约在200天时仅释放了植入剂总质量的40-48％。

图14显示施用2个植入剂的病人血清中的游离纳曲酮水平，其中每一植入剂中含有1.8g纳曲酮(预期释放0.2％/天)。

图15显示施用2个植入剂的病人血清中的游离纳曲酮水平，其中每一植入剂中含有1.8g纳曲酮(预期释放0.4％/天)。

图16显示给予2个植入剂的病人(11人)的游离血清水平，其中每一植入剂中含有1.8g纳曲酮(释放0.4％/天)。

图17显示大约5个病人的游离纳曲酮血浆水平，其中每位病人接受2个植入剂，每一植入剂中含有1.8g纳曲酮(预期释放0.8％/天)。该图表明纳曲酮的释放速率在200天时仍然稳定的。

图18和18a表示向皮下组织中插入探针和护套。

图18b表示从护套中取出探针。

图18c-18h表示用多个扩张器和护套扩张切口。

图19表示通过至少将扩张器插入含有一个或更多植入剂的护套中来传递多个植入剂。

图20表示含有植入剂的护套。

最佳实施方式

以下实施例更充分地描述了本发明的其他特征。可以理解的是，在此描述的特定实施方案旨在示例说明，对本发明的范围并无任何限定。其功能等效产品、组合物和方法，显而易见地落入在此描述的本发明范畴内。

实施例1  纳曲酮植入剂

在现有技术中，当最初插入植入剂时，病人将接受最初的推注剂量，这通常称为“突释作用”(参见图1)。

临床研究表明，为了使纳曲酮植入剂有效，植入剂需要传递6-800μg纳洛酮/小时的等效剂量。据信，纳曲酮的效力是纳洛酮的2倍，其在体内的维持时间是纳洛酮的8倍(即t_1/2纳洛酮＝0.5小时，t_1/2纳曲酮＝4小时)，大于40μg/小时剂量的纳曲酮可能有效，40μg/剂量相当于1mg/天。因此，1g纳曲酮植入剂(0.1％/天释放)将能部分地阻断受体1-2年。另外，7.2g的纳曲酮(0.2％/天释放)将阻断受体2年。

本发明可以安全的方式传递纳曲酮6周以上。在此描述的药物制剂可达到0.5-10mg/天的释药速度，预计其相应0.5-3ng/ml的血液水平足以阻断静脉内施用的15-300mg吗啡。此外，本发明制备的制剂能至少在3个月、优选至少为3年内维持充足的血液水平。

为了达到能安全释放3个月的释放速度，1g植入剂需每天释放2-10mg药物(即100天有效期＝3个月)。采用3.6g植入剂(释放14.4mg/天)、2g植入剂(释放10mg/天)或1g植入剂(释放2-5mg/天)，可在6个月内达到安全的释放速度。施用1个2g植入剂(释放1-6mg/天，有效期为300-1000天即约1-3年)或在第0和6月施用，2个3.6g植入剂(释放14.4mg/天)，可释药12个月。施用2-3g植入剂(释放1-10mg/天)或在第0和6月施用两个3.6g植入剂(释放14.4mg/天)，和在12月施用1个7.2g植入剂，可释药18个月。一个3g植入剂(释放0.5-10mg/天)能持续释药2年或更久。在第0和6月施用2个3.6g植入剂(释放14.4.mg/天)，和在12月施用1个7.2g植入剂(释放14.4mg/天)，能持续释药2年或更久。

试验结果表明，以下因素与达到所述的释放速度有关：

1.用长效聚合物(聚-DL-丙交酯)包封纳曲酮，形成纳曲酮与聚合物的微囊，在达到稳态和相对恒定速率(2个月以后)之前，其释放速度曲线出现了最初峰(参见图2)。纳曲酮与聚-DL-丙交酯比例为1∶1。

2.采用中压将包封的微囊压成片剂，并用聚DL-丙交酯对整个植入剂包衣，这样消除了释放速度的最初峰并提高了植入剂的有效期(参见图3)。

3.对片剂再次包衣(即增加Purasorb聚-DL-丙交酯包衣的厚度)，估计厚度为0.5mm，增加压片的压力使之保持线性释放速度特性，并进一步提高了有效期-参见图3。

4.研究了植入剂表面积对片剂体积的影响。结果表明，降低表面积与片剂体积的比例，可提高有效期。实验也证实了这一点，与8mm直径的片剂(纳曲酮的释放为0.25％/天)，直径为5mm的植入剂以0.6％/天的速度释放纳曲酮。

5.采用另一制备植入剂的方法进一步提高了植入剂的有效期。将包封的纳曲酮微囊压制成直径5mm和厚1mm的5个片剂，然后用Purasor聚DL分别对植入剂包衣(即形成系列盘形物)，然后将这些1mm高的片剂放在一起，并用聚DL-丙交酯进一步包衣形成植入剂，与由一个小丸制造的相同尺寸的植入剂相比，这样制得的植入剂的有效期更长。这可能是由于包衣以及降低了表面积(使吸收延迟4倍)所致-参见表1和附图3。

表1：不同制造工艺对纳曲酮释放速度的影响(实测值)：

^＊-内推值

7.为了从片剂中除去用于包衣的有机溶剂，可将包衣的植入剂置于略低于大气压的烘房中过夜贮藏，以从片剂中将溶剂蒸发出来。溶剂的蒸发点是39℃，烘房维持在50℃，这种条件将使残留在片剂中的任何溶剂被蒸发出来。

8.使用单一长植入剂有一定缺点，它会使病人不适疼痛，如果病人弯曲或运动植入剂部位周围的组织，还可能使植入剂破裂。因此，研制出了用许多小丸来达到植入剂所需质量的方法，这样植入剂可适应组织的任何运动，同时不会引起病人任何不适或植入剂破损。这样，也可以向皮下组织区域中注入含有球体或片剂的小盒。

通过实验室水浴实验和人血清水平实验，证实了上述植入剂技术的应用价值。实验室水浴实验表明，采用上述技术制备的植入剂以0.2％/天和0.4％/天的速度释放。由此可推算其有效期为1-2年数量级。人血清水平实验表明，采用上述技术制备的植入剂以0.2％、0.4％和0.8％/天的速度释放。由此可推算其有效期为1-2年数量级。

实施例2

以下实施例说明如何将本发明开发成特制的植入剂，它可按照设计以不同的速度释放特定药物。

目前，可采用缓释的透皮贴剂、口服片剂或植入剂来实现激素替补治疗。所用的典型激素是雌激素、孕激素和睾丸激素。先有技术由含有所述激素的植入剂组成，它典型地可持续释放1-4个月。

透皮贴剂例如Estraderm，其典型地需每4天更换一次。与治疗所需时间相比，其有效期相对较短。与透皮贴剂有关另一问题是吸收速率会随着皮肤类型的不同而变化。

联用激素替代个体激素比较常见。在有些情况下，激素联用被证明是更有效的激素替补治疗手段。

另一类型的先有技术是经口施用的激素片剂，但是病人很难坚持服用片剂，这可能是由于每日口服片剂不方便、忘记每日服药，或者是因对激素替代法片剂的情绪反应而中止了治疗。

通过本发明研究的方法，可设计出能以适于每一激素的速度传递上述激素组合的特制植入剂。这样，可将可变的给药系统制成如附图4所示的一个植入剂内。

可采用以下方法，使一种植入剂具有不同的释放速度。

由一个植入剂达到以下释放速度：

·2％/天的雌激素

·1％/天黄体酮

·0.5％/天睾丸激素

因此，按照该实施例，可将雌激素包封在由PGA聚合物(有效期为1周)制得的微囊中。然后，在最大压力下压成雌激素片剂。然后，用有效期为1个月的PGA聚合物对片剂进行包衣。

黄体酮包封在用PGA(有效期为1个月)聚合物制得的微囊中。然后在最高压力下压成黄体酮片剂，并用有效期为1个月的PGA聚合物包衣。

最后，将睾丸激素包封在用PGA聚合物(有效期为6个月)制备的微囊中。然后在最高压力制备睾丸激素片剂，并用有效期为6个月的PGA聚合物包衣。

然后，将这3种激素植入剂叠在一起用PGA聚合物(有效期为6个月)包衣。采用这种方法可制得附图4所示的植入剂，其中的每种药物均以其各自的特定速度释放。

实施例3  纳曲酮在大鼠中的释药速度

测量了埋入本发明纳曲酮植入剂的大鼠的纳曲酮血浆水平。附图5为大鼠血浆中的纳曲酮水平数据。结果以体内药物的每日释放量表示。埋入片剂和微囊之后，纳曲酮的血浆水平分别增至9.2ng/ml和14.2ng/ml峰值。在第1-7天之间可能有纳曲酮从微囊突释出来。相对恒定的纳曲酮血浆水平表明，纳曲酮从片剂中的释放速率相对恒定。相反，纳曲酮微囊在给药2周后即有药物快速释放。药物间释放速率的差异可能是由于单位体积的表面积较大，其直径较小。

实施例4  纳曲酮释药速度的水浴试验

进行了以下水浴研究，以确定释放速率为0.2％/天植入剂的纳曲酮片剂。

对本发明制备的纳曲酮作为活性成分的8mm片剂进行水浴试验。实验所得数据如附图6和7所示。附图6表示410天时释放出94％量的纳曲酮，每日的总释放速率相当稳定。附图7表示在357天时释放出53％量的纳曲酮，每日的总释放速率相当稳定。值得注意的是，在附图6的相应时间内，总释放约为70％。手动压片机(制备图6的片剂)与自动压片机(制备图7的片剂)之间存在差异，其中自动压片机的压力较高，是目前常用的设备。

因此，根据图7中0.2％/天的数据，可预计植入剂可连续释放活性成分达500天以上。图6中的数据表明，活性物质可释放410天。

图8-12表示预期释放0.4％纳曲酮/天的纳曲酮植入剂在水浴中的释放速度。该图表明释放速度在至少第一个120天内是稳定的，植入剂约在120天时释放了约35-40％的纳曲酮。

图13表示预期释放0.4％纳曲酮/天的纳曲酮植入剂在水浴中的释放速度。该图表明植入剂经200天释放的纳曲酮，其中在约200天时仅释放了植入剂总质量的40-48％。

实施例5  纳曲酮的传递

以下实施例示例说明了3种类型的植入剂。这些植入剂是完全按本发明制备的以0.2％纳曲酮质量/天、0.4％/天和0.8％/天的速度释放的植入剂。

释放速度越低，植入剂就维持越久。在临床上，0.2％/天的植入剂在第一个100天内并不能达到足以完全阻滞海洛因使用渴望的血液水平，然而在100天之后，它们开始释放足以阻滞海洛因使用渴望的药物。图14较好地证明了这一点，其中的病人埋入了2×0.2％/天的植入剂。

埋入了2×0.4％/天植入剂的病人显示有良好的血清水平，因此，可维持有效至130-150天(可能更长，但我们仅给出了至166天的数据)。这些植入剂可保持有效至第一个100天以上，但是用于其最初释放量较多，我们可以预期它们比0.2％/天植入剂消耗得快(如附图15和16所示)。

0.8％/天植入剂的数据表明最初达到了良好的水平(与从0.4％数据预期的一致)。根据这些和水浴数据，可以预期接受2×0.4％/天植入剂的病人在超过200天时仍保持良好的水平。图17证明了这一点，其中接受2×0.8％/天植入剂的某些病人在200天后仍保持良好的水平。

实施例6

施用纳曲酮植入剂的方法

以下是本发明的一个实施例，其中植入剂为纳曲酮。纳曲酮植入剂的直径优选为5mm-8mm。

在图18和18a中，将探针1和护套2插入皮下组织3中，以作适于探针1和护套2宽度的切口4。优选地，探针的直径为2mm。在护套2的近端是护套轴柄(hub)5，腔6用于容纳探针1。图18b表示从护套2中移去探针，同时保留插入切口4和皮下组织中的护套2。探针1在探针近端有一个探针套筒(hub)7。

如图18c、18d和18e所示，将比探针和护套2直径大的扩张器8和护套9插入护套2的腔6，并穿过护套2，将护套2分成两部分，从而使切口扩张。护套2的两部分10和11保留在皮下组织中。优选地，扩张器8的直径为4mm。然后从护套9中除去扩张器8，但是护套9保留在切口4和皮下组织3中。

还需要进一步的扩张。这样，如图18f所示，提供直径大于扩张器8和护套9的扩张器12和护套13。优选地，扩张器12的直径为6mm。如图18f和18g所示，直径大于护套8的扩张器12和护套13插入护套8的腔14中，将护套分成两部分15和16，从而进一步扩张切口。优选地，扩张器12的直径为6mm。然后，如图18h所示，从护套13中除去扩张器12，但是护套13保留在切口4和皮下组织3中。

图19表明切口尺寸足以容纳植入剂。除去最后插入的扩张器12，但是伴随的护套13留在原位。将可容纳植入剂18的较小直径的护套17(含有植入剂)从留在原位的护套13的腔19中推出。然后，用伴随护套17(含有植入剂)的扩张器20将植入剂18经护套17的腔21推至皮下组织中。

图20表示含有植入剂的护套。

本领域技术人员可以理解，可对在此所述的本发明进行改变和修饰。可以理解的是，所有此类变化和修饰均包括在本发明中。本发明还包括上下文中涉及或指明的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤和特征的任意和所有组合。

Claims (17)

1.适于在至少40天的延长的时间内以适当的治疗速度持续地缓释活性剂的药物植入剂，该植入剂在施用过程中没有出现活性药物的最初突释现象，其中植入剂包括：

(i)由一层或多层可生物降解聚合物制得的外部，所述可生物降解聚合物为聚-DL-丙交酯,所述聚合物在病人体内原位至少40天的时间内抵抗降解同时使活性剂从植入剂扩散出来，和

(ii)内部，它包括由可生物降解聚合物制得的许多微囊，所述可生物降解聚合物为聚-DL-丙交酯，所述微囊包含活性剂，所述活性剂为纳曲酮；

其中微囊在使压成植入型片剂的表面需施加至少5千克压力才能被破碎的足够高的压力下被压制成片剂形式，以限制活性剂从微囊中的释放速率。

2.根据权利要求1的药物植入剂，其中压制过程中施加的压力与植入剂的有效期成正比，而与释药速度成反比。

3.根据权利要求1或2的药物植入剂，其中使压成的植入型片剂的表面需施加6、7、8、9或10千克高压才能破碎。

4.根据权利要求1或2的药物植入剂，其中所述压制过程中施加的压力在F3型Manesty压片机上的压力读数至少为50。

5.根据权利要求1或2的药物植入剂，其中微囊的尺寸在12微米-100微米之间。

6.根据权利要求5的药物植入剂，其中微囊的尺寸在30微米至100微米之间。

7.根据权利要求1或2的药物植入剂，其中药物植入剂为供皮下给药形式。

8.根据权利要求1或2的药物植入剂，其中药物植入剂包括用至少一层可生物降解聚合物包衣的片剂。

9.根据权利要求8的药物植入剂，其中片剂用至少2层可生物降解聚合物包衣。

10.根据权利要求8的药物植入剂，其中片剂用至少3层可生物降解聚合物包衣。

11.根据权利要求8的药物植入剂，其中药物植入剂包括用至少1层可生物降解聚合物包衣的许多片剂。

12.根据权利要求11的药物植入剂，其中含有2层可生物降解聚合物包衣。

13.根据权利要求11的药物植入剂，其中含有3层可生物降解聚合物包衣。

14.根据权利要求8的药物植入剂，其中一层或更多层可生物降解聚合物包衣的厚度是0.001mm-1mm。

15.根据权利要求14的药物植入剂，其中可生物降解聚合物包衣的厚度是0.01mm-1mm。

16.根据权利要求15的药物植入剂，其中可生物降解聚合物包衣的厚度是0.1mm-1mm。

17.根据权利要求16的药物植入剂，其中可生物降解聚合物包衣的厚度是0.6mm。