CN104224810B - 一种化合物及其衍生物治疗肺炎球菌感染性疾病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种治疗肺炎球菌感染性疾病的新型化合物及其用途。本发明的化合物，其结构通式如式Ⅰ所示。本发明的化合物，尤其是ZCL039具有制备亮氨酰‑tRNA合成酶抑制剂，肺炎球菌感染性疾病治疗药物等用途，可用于抑制或杀灭肺炎球菌等致病微生物。本发明的化合物具有抗肺炎球菌活性的优点，能较强的抑制SpLeuRS的功能，而对人细胞的毒性作用较低，为肺炎球菌感染性疾病的治疗提供了新的途径。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种治疗肺炎球菌感染性疾病的新型化合物及其用途。
背景技术
肺炎球菌是细菌性肺炎的主要致病菌，它还可以引发中耳炎、脑膜炎、菌血症和败血症等多种感染性疾病，在全球范围内导致较高的发病率和死亡率。即时合理的抗生素治疗可以有效地挽救病人的生命。磺胺甲基异恶唑和青霉素是针对肺炎球菌的两类主要有效抑菌剂，在临床上被用于肺炎球菌感染患者的疾病治疗。然而，近年来，临床分离的菌株对青霉素的耐药现象越来越严重，这极大地威胁着人类的健康，因此，迫切需要开发不拘泥于现有耐药菌制约的抗肺炎球菌新药。
亮氨酰-tRNA合成酶（LeuRS）是氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）家族的一个成员，负责催化亮氨酸与对应的tRNA的共价结合，从而将核酸的遗传信息解码为蛋白质的氨基酸信息（Ibba,M.等(2000).Aminoacyl-tRNA synthesis.Annu.Rev.Biochem.69,617-650）。LeuRS具有两个活性中心，合成活性中心（AD）和编校活性中心（CP1），前者负责催化氨基酸的活化和氨基酰化反应，生成亮氨酰-tRNALeu，后者负责催化误氨基酰化产物的水解反应（Ling,J.Q.,等(2009).Aminoacyl-tRNA Synthesis and Translational QualityControl.Annu.Rev.Microbiol.63,61-78）。LeuRS合成产物的正确性是蛋白质生物合成的重要保证，有研究表明，位于LeuRS CP1的一个关键氨基酸残基的突变不仅在体外造成误氨基酰化产物的生成和积累，还对细菌的生长和其对抗生素的敏感性产生较大影响（Xu,MG.等(2004).Groups on the side chain of T252in Escherichia coli leucyl-tRNAsynthetase are important for discrimination of amino acids and cellviability.Biochem Biophys Res Commun.318,11-16）。因此，LeuRS在细胞的正常生命活动中发挥重要的作用，提示它具有作为新型抗生素药物研发靶点的潜能。
AN2690是目前唯一一个正在临床试验中的LeuRS抑制剂（Rock,F.L.,等(2007).Anantifungal agent inhibits an aminoacyl-tRNA synthetase by trapping tRNA inthe editing site.Science316,1759-1761）。它是一类含硼化合物，靶向真菌LeuRS的CP1结构域，通过化合物分子上的硼原子诱捕tRNA形成共价加合物，来阻断tRNA向AD活性中心的转移，从而抑制亮氨酸加载到对应的tRNA分子上，进一步抑制细胞的蛋白质合成过程。AN2690在临床试验中能够显著改善灰指甲症状，表现出极大的应用前景。但是，生化结果表明，AN2690能显著抑制人胞质LeuRS（hcLeuRS）的催化活性，因此，该化合物只能在局部外用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种治疗肺炎球菌感染性疾病的化合物。本发明的化合物具有抑制SpLeuRS的氨基酰化反应和误氨基酰化产物的水解反应的活性，抑制肺炎球菌的生长的活性，并且本发明的化合物还具有较低的毒性。
本发明第一方面公开了化合物ZCL039及其衍生物的新用途。
本发明首先公开了化合物ZCL039及其衍生物在制备氨基酰-tRNA合成酶抑制剂中的用途。
优选的，为化合物ZCL039及其衍生物在制备肺炎球菌亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂中的用途。
本发明其次公开了化合物ZCL039及其衍生物抑制或杀灭细菌的用途。
优选的，所述细菌为肺炎球菌。
进一步的，所述抑制或杀细菌的用途分为治疗目的或非治疗目的的用途。
本发明还公开了化合物ZCL039及其衍生物在制备肺炎球菌感染性疾病治疗药物中的用途。
较优的，本发明前述化合物ZCL039的结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ。
本发明第二方面公开了一种肺炎球菌感染性疾病治药物组合物，含有化合物ZCL039和/或其衍生物。
本发明第三方面公开了一种肺炎球菌感染性疾病治疗药物，其有效成分为化合物ZCL039或其衍生物。
本发明所述药物或药物组合物含有1～99wt%所述化合物和/或其衍生物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
制备药物时，通常将有效成分与赋形剂混合，或用赋形剂稀释，或包在可以胶囊或药囊形式存在的载体中。当赋形剂起稀释剂作用时，它可以是固体、半固体或液体材料作为赋形剂、载体或活性成分的介质。因此，本发明的药物或药物组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、溶液剂、糖浆剂、灭菌注射溶液等。合适的赋形剂包括:乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水等。
比较来源于原核、真核以及古菌LeuRS的晶体结构，可以发现CP1结构域在不同物种间差异较大，因此，本发明的化合物既具有抑制SpLeuRS的氨基酰化反应和误氨基酰化产物水解反应的活性，达到抑制肺炎球菌生长的目的；又对人细胞具有较低的毒性，从而应用到人或动物体起到杀菌作用；因此，本发明的主要优点在于：1）发现了一种具有抗肺炎球菌活性的新型化合物，它能较强的抑制SpLeuRS的功能，而对人细胞的毒性作用较低，为肺炎球菌感染性疾病的治疗提供了新的途径；2）本发明涉及的化合物具有与传统抗生素不同的特殊的作用机制，因而不会受现有的耐药菌株的制约。
附图说明
图1：ZCL039对SpLeuRS的抑制作用。A:ZCL039对SpLeuRS具有剂量依赖的氨基酰化抑制作用；B:ZCL039对SpLeuRS具有剂量依赖的误氨基酰化产物的水解抑制作用
图2：ZCL039与底物的酶促动力学研究
图3：ZCL039与SpLeuRS活性中心CP1的关系A:SpLeuRS的CP1缺失突变体对ZCL039的敏感性；B:SpLeuRS的CP1与ZCL039的共晶结构；C：ZCL039与AMP形成的共晶结构
图4：ZCL039与CP1活性口袋的结合作用。A:ZCL039与AMP形成稳定的共价加合物;B:ZCL039与CP1活性口袋中Asp344的相互作用
具体实施方式
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
实施例1ZCL039对SpLeuRS的抑制作用
1.ZCL039对SpLeuRS氨基酰化的抑制作用
1.1.实验材料
1）ZCL039：可以参考文献Ding,D.Z.,等(2010).Discovery of NovelBenzoxaborole-Based Potent Antitrypanosomal Agents.ACS Med.Chem.Lett.,1,165–169.中化合物34的制备步骤制备。
2）肺炎球菌亮氨酰-tRNA合成酶（SpLeuRS）的制备：以肺炎球菌基因组DNA为模板，运用P1/P2（表1）为上下游引物，通过PCR的方法扩增得到SpLeuRS编码基因(NC_011900.1)。PCR产物经Nco I/Xho I双酶切后插入到pET30a载体相应的位点，筛选得到N-末端携带His6标签编码基因的阳性克隆子：pET30a-splrs。将其转化到E.coli BL21(DE3)宿主菌中进行表达，蛋白质的诱导表达按照分子克隆中的常规方法进行，蛋白质的纯化采用Ni-NTA（Qiagen）一步纯化的方法纯化，获得SpLeuRS（YP_002510309.1）。将最后浓缩的蛋白质样品与等体积甘油4°C混合，-20°C保存。A280紫外吸收光法测定蛋白质浓度。
表1引物序列
1.2实验方法
反应体系见表2，50μl体系中包含4mM ATP、40μM的[3H]亮氨酸（Leu）、10μM的tRNALeu、5nM的SpLeuRS以及不同浓度的ZCL039（0、5μM、20μM、50μM）。
表2反应体系
| 项目 | ATPmM | [3H]亮氨酸（Leu） | tRNALeu | SpLeuRS | ZCL039 |
| 对照组 | 4mM | 40μM | 10μM | 5nM | 0 |
| 实验组1 | 4mM | 40μM | 10μM | 5nM | 5μM |
| 实验组2 | 4mM | 40μM | 10μM | 5nM | 20μM |
| 实验组3 | 4mM | 40μM | 10μM | 5nM | 50μM |
反应前，将包含SpLeuRS、[3H]亮氨酸、tRNALeu以及一定浓度ZCL039的反应体系在室温下温育20分钟，然后加入ATP启动反应；反应在37℃进行，反应2分钟取10μl反应液滴到滤纸片上，紧接着将其投入到5%三氯乙酸中终止反应，通过液闪仪计数法检测产物的生成量，实验结果见图1-A。
1.3实验结果及分析
由图1-A可知，ZCL039能够有效抑制氨基酰化产物Leu-tRNALeu的生成，具有显著抑制SpLeuRS合成功能的活性，并表现出剂量依赖的效应。
2.ZCL039对SpLeuRS误氨基酰化产物水解的抑制作用
2.1实验方法
反应体系见表3，50μl体系中包含1μM的误氨基酰化产物Met-tRNALeu、5nM的SpLeuRS以及不同浓度的ZCL039（0、5μM、50μM）。
表3反应体系
反应前，将包含SpLeuRS以及一定浓度ZCL039的反应体系在室温下温育20分钟，然后用误氨基酰化产物启动反应。反应在37℃进行，反应2分钟取10μl反应液滴到滤纸片上，紧接着将其投入到5%三氯乙酸中终止反应，通过液闪仪计数法检测剩余的误氨基酰化tRNALeu的量；以不加酶组作为自发水解组，实验结果见图1-B。
2.2实验结果及分析
通过自发水解组与空白对照组、实验组相比较可知，ZCL039能够显著抑制SpLeuRS的水解活性。
实施例2酶促动力学研究
1.实验方法
1）ZCL039与底物ATP：SpLeuRS催化的氨基酰化反应在37℃进行，为了测定在ZCL039存在情况下对ATP的抑制动力学常数，反应体系中包含不同浓度的ATP（分别取0.3mM、0.5mM、1.0mM、1.5mM、2.0mM、4.0mM、8.0mM）、40μM的[3H]亮氨酸（Leu）、10μM的tRNALeu、5nM的SpLeuRS以及三种浓度的ZCL039（0、2μM、8μM）。反应前，将包含SpLeuRS、[3H]亮氨酸、tRNALeu以及一定浓度ZCL039的反应体系在室温下温育20分钟，然后用ATP启动反应，2分钟后终止反应，检测产物的生成量。根据米氏方程拟合得到产物生成速率与底物浓度关系的曲线，再对其进行非线性拟合得到Lineweaver-Burke(L-B)双倒数曲线（图2-A）。
2）ZCL039与底物亮氨酸：反应体系与方法1）基本相同，但为了测定在ZCL039存在情况下对Leu的抑制动力学常数，体系中ATP浓度固定为4mM，Leu的浓度发生变化（分别取5μM、8μM、15μM、24μM、30μM、40μM、80μM）。实验结果见图2-B。
3）ZCL039与底物tRNALeu：反应体系与方法1）基本相同，但为了测定在ZCL039存在情况下对tRNALeu的抑制动力学常数，体系中ATP浓度固定为4mM，tRNALeu的浓度发生变化（分别取2.0μM、3.2μM、5.0μM、8.0μM、12.0μM、16.0μM、20.0μM）。实验结果见图2-C。
2.实验结果及分析
由图2-A可知，不同浓度ZCL039的L-B曲线交汇于X轴上一点，表明ZCL039与ATP是非竞争性抑制关系，即ZCL039不干扰ATP与SpLeuRS的结合。由图2-B可知，不同浓度ZCL039的L-B曲线交汇于X轴上一点，表明ZCL039与Leu是非竞争性抑制关系，即ZCL039不干扰Leu与SpLeuRS的结合。由图2-C可知，不同浓度ZCL039的L-B曲线相互平行，表明ZCL039与tRNALeu是反竞争性抑制关系，即ZCL039需要在tRNALeu存在的情况下才能与SpLeuRS结合，因而其作用是依赖于tRNALeu的。
实施例3ZCL039与SpLeuRS活性中心CP1的关系
1.ZCL039与野生型SpLeuRS以及缺失CP1活性中心的SpLeuRS的相互作用
1）实验材料：SpLeuRS的CP1缺失突变体（delCP1），构建方法为：以实施例1制备的pET30a-splrs为模板，按照KOD-plus突变试剂盒（TOYOBO）的方法，运用P3/P4（表1）为引物进行反向PCR扩增，构建pET30a-splrs-delCP1载体，其中SpLeuRS的CP1结构域中Lys226-Thr411（YP_002510309.1）被一段编码九肽KEEIDGKIT的序列取代。CP1缺失突变体的基因表达和蛋白质纯化参照实施例1中SpLeuRS的表达和纯化进行；SpLeuRS野生型（WT）：实施例1制备的SpLeuRS，作为野生型对照。
2）实验方法：
反应体系见表4，50μl体系中包含4mM ATP、40μM的[3H]亮氨酸（Leu）、10μM的tRNALeu、5nM的SpLeuRS野生型（WT）或SpLeuRS的CP1缺失突变体（delCP1），以及不同浓度的ZCL039（0、50μM）。
表4反应体系
反应前，将包含SpLeuRS野生型或delCP1、[3H]亮氨酸、tRNALeu以及一定浓度ZCL039的反应体系在室温下温育20分钟，然后加入ATP启动反应；反应在37℃进行，反应2分钟取10μl反应液滴到滤纸片上，紧接着将其投入到5%三氯乙酸中终止反应，通过液闪仪计数法检测产物的生成量。实验结果见图3-A。
3）实验结果及分析
由图3-A可知，SpLeuRS的CP1缺失突变体（delCP1）丧失了对ZCL039的敏感性：通过比较野生型(WT)与delCP1突变体在是否有ZCL039加入的情况下的酶活力，结果显示，ZCL039对delCP1没有抑制作用，表明它的结合部位在CP1活性中心；并且，CP1的缺失破坏了ZCL039与SpLeuRS的结合从而也使酶获得了对ZCL039的耐受性。
2.ZCL039与SpLeuRS的CP1活性中心以及tRNALeu的相互作用
1）实验材料：
SpLeuRS-CP1：SpLeuRS-CP1代表SpLeuRS的编校结构域（Thr228-Val410），制备方法如下：以实施例1制备的pET30a-splrs为模板，运用P7/P8（表1）为上下游引物，通过PCR的方法扩增得到编码SpLeuRS-CP1的基因序列。PCR产物经Nde I/Xho I双酶切后插入到pET22b表达载体相应的位点，筛选得到C-末端携带His6标签编码基因的阳性克隆子：pET30a-splrs-cp1。基因的表达和蛋白质的纯化参照实施例1进行。
2）实验方法：
将SpLeuRS-CP1与ZCL039以及AMP以1:4:4的摩尔比，在0.1M Bis-Tris(pH5.5),2M硫酸铵条件下进行晶体生长，得到了SpLeuRS-CP1与ZCL039的复合物晶体，衍射能力最高达到的分辨率。对复合物的结构进行解析，实验结果见图3-B，以及图3-C。
3）实验结果及分析
图3-B为SpLeuRS的CP1与ZCL039的共晶结构，直接揭示了化合物ZCL039结合到SpLeuRS的CP1活性中心。
图3-C可知，ZCL039与AMP形成稳定的共价加合物，CP1活性口袋结合的是ZCL039-AMP共价物。由于本实施例采用AMP模拟tRNALeu的3’末端与ZCL039进行共晶，并且实验结果显示，ZCL039的硼原子能够与AMP的核糖的2’和3’羟基发生共价交联，形成的加合物从而能稳定在CP1活性口袋，因此可以表明ZCL039也具有捕捉tRNA的能力。
实施例4ZCL039与SpLeuRS的CP1活性口袋的结合作用
1.实验材料
D344A突变体酶的构建：以实施例1构建的pET30a-splrs为模板，按照KOD-plus突变试剂盒（TOYOBO）的方法，运用P5/P6为引物进行反向PCR扩增，构建pET30a-splrs-D344A载体，其中SpLeuRS的Asp344残基被Ala残基所取代。D344A突变体的基因表达和蛋白质纯化参照实施例1进行；SpLeuRS野生型（WT）：实施例1制备的SpLeuRS，作为野生型对照。
2.实验方法
反应体系见表5，50μl体系中包含4mM ATP、40μM的[3H]亮氨酸（Leu）、10μM的tRNALeu、5nM的SpLeuRS野生型（WT）或SpLeuRS的D344A突变体（D344A），以及不同浓度的ZCL039（0、50μM）。
表5反应体系
反应前，将包含SpLeuRS野生型或SpLeuRS的D344A突变体、[3H]亮氨酸、tRNALeu以及一定浓度ZCL039的反应体系在室温下温育20分钟，然后加入ATP启动反应；反应在37℃进行，反应2分钟取10μl反应液滴到滤纸片上，紧接着将其投入到5%三氯乙酸中终止反应，通过液闪仪计数法检测产物的生成量，结果见图4-B。
2.实验结果及分析
对SpLeuRS-CP1与ZCL039的复合物晶体进行衍射分析，通过解析复合物的晶体结构（图4-A）发现ZCL039-AMP与CP1口袋的氨基酸残基发生广泛的相互作用，从而稳定其结合。
由图4-B可知，Asp344残基与ZCL039分子上的羟基距离较近，可能存在一个较强的氢键作用。当Asp344突变为丙氨酸后，氢键被破坏，ZCL039对D344A突变体的抑制活性也降低，表明Asp344与ZCL039之间的氢键对于化合物的结合起重要作用，因此，Asp344是ZCL039-AMP结合的重要氨基酸残基，ZCL039可以通过与Asp344的相互作用稳固其与SpLeuRS的CP1活性口袋的结合。
实施例5ZCL039的抗菌活性
1.实验方法
1.1抗菌实验
1）IC50：IC50的定义为酶活力被抑制一半时抑制剂的浓度。检测IC50时，30μl反应体系中包含4mM ATP、40μM的[3H]亮氨酸（Leu）、10μM的tRNALeu、0.5nM的SpLeuRS以及一定浓度梯度的ZCL039，如表6所示。
表6反应体系中ZCL039的浓度变化
| 实验组# | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| ZCL039(μM) | 0 | 0 | 1 | 3.2 | 10 | 32 | 100 | 320 | 1000 | 3200 | 10000 |
反应前，将包含SpLeuRS、[3H]亮氨酸、tRNALeu以及一定浓度ZCL039的反应体系在室温下温育20分钟，然后加入ATP启动反应；反应在37℃进行，反应5分钟取12μl反应液滴到滤纸片上，紧接着将其投入到5%三氯乙酸中终止反应，通过液闪仪计数法检测产物的生成量。用GraphPad软件的剂量-效应曲线进行拟合。DMSO作为不加抑制剂的对照，实验结果见表8。
2）MIC值：化合物对细菌生长的MIC值的测定按照CLSI文件Clinical andLaboratory Standards Institute.(2007).Performance standards for antimicrobialsusceptibility testing,17th informational supplement.CLSI document M100-S17,27(1).Wayne,Pa.中规定的M7-A7的标准，采用肉汤梯度稀释的方法进行。调整大肠杆菌BL21(DE3)和肺炎球菌的密度为5×107和2×108单位菌落形成单位/ml，用此培养基梯度稀释化合物，然后接种到96孔板，每个浓度下的终体积为100μl。Mueller Hinton培养基的基础上补加2.5%的羊血培养肺炎球菌。37°C非厌氧条件下孵育24小时，酶标仪读取A600。MIC定义为抑制细菌生长的最小浓度。对照组氨苄青霉素用于监测实验过程中细菌的敏感性，实验结果见表8。
1.2细胞实验
1）ZCL039对人胞质hcLeuRS以及人线粒体hmtLeuRS的IC50值的测定方法同SpLeuRS。30μl反应体系中包含4mM ATP、40μM的[3H]亮氨酸（Leu）、10μM的tRNALeu、5nM的hcLeuRS或10nM hmtLeuRS，以及一定浓度梯度的ZCL039，如表7所示。
表7反应体系中ZCL039的浓度变化
| 实验组# | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| ZCL039(μM) | 0 | 0 | 2.5 | 4 | 10 | 25 | 50 | 125 | 500 | 2000 |
反应前，将包含hcLeuRS或hmtLeuRS酶、[3H]亮氨酸、tRNALeu以及一定浓度ZCL039的反应体系在室温下温育20分钟，然后加入ATP启动反应；hcLeuRS的反应在37℃进行，hmtLeuRS的反应在30℃进行；反应5分钟取12μl反应液滴到滤纸片上，紧接着将其投入到5%三氯乙酸中终止反应，通过液闪仪计数法检测产物的生成量。用GraphPad软件的剂量-效应曲线进行拟合。DMSO作为不加抑制剂的对照，实验结果见表9。
2）化合物对细胞增殖的影响按照CellTiterAQueous进行。用含10%牛胎血清的DMEM培养基在37°C充有5%CO2的培养箱中培养HEK293T和A549细胞，将接触性达到80%的细胞按1×105个细胞/ml的密度接种到96孔板，每孔50μl，过夜培养。待细胞粘附到培养皿后，加入化合物（2.5-100μg/ml）至DMSO终浓度0.5%，同时补充新鲜培养基至终体积200μl。于37°C分别孵育0,24,48,72小时，加入40μl四唑化合物[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium,内盐；MTS]与吩嗪硫酸甲酯（phenazine methosulfate,PMS）的混合试剂，混合比例为20:1，继续温育4小时，酶标仪Thermo MK3 reader读取A492值。DMSO为不加化合物的阴性对照，单独的培养基作为背景对照。每个浓度做5个平行重复，数据分析时去除最高和最低值扣除背景取平均值。在GraphPad Prism应用软件中，以化合物浓度的对数为横坐标，A492值为纵坐标做剂量—效应曲线，通过非线性回归得到化合物的IC50值，实验结果见表9。
2.实验结果及分析
表8ZCL039的抗菌活性
aZCL039的分子量为240.1，1μM相当于0.24μg/ml。
表9ZCL039对人来源的LeuRS以及人细胞的选择性抑制活性
IC50和MIC是衡量抑制剂活性的两个重要指标，IC50表示被抑制一半活力时的化合物浓度，MIC表示抑制细菌生长的最小浓度。表8中结果显示，ZCL039不仅在分子水平上对SpLeuRS具有较强的抑制活性，而且能在细菌水平上抑制细菌的生长，尤其是对肺炎球菌具有较好的杀菌作用
表9结果显示，ZCL039对人来源的LeuRS的抑制活性较低，选择性在150倍以上；对人细胞系的毒性较低，因此，ZCL039具有一定的物种选择性。
Claims (1)
1.化合物ZCL039在制备氨基酰-tRNA合成酶抑制剂中的用途；所述氨基酰-tRNA合成酶抑制剂为肺炎球菌的亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂；所述化合物ZCL039的结构式如式Ⅰ所示：
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-
2013
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Non-Patent Citations (3)
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