BR112015018798B1

BR112015018798B1 - Composição antifúngica tópica para tratar onocomicose

Info

Publication number: BR112015018798B1
Application number: BR112015018798-6A
Authority: BR
Inventors: Frederico Mailland; Michela Legora; Daniela Ceriani; Giuliana Iob
Original assignee: Polichem S.A.
Priority date: 2013-02-07
Filing date: 2014-01-23
Publication date: 2022-03-29
Also published as: CA2900127A1; US10172811B2; NZ709668A; SG11201505275YA; CA2900127C; HK1212904A1; ZA201504880B; PE20151300A1; CN105050592A; US20140296347A1; UY35307A; MX361880B; TN2015000316A1; LT2953621T; CN105050592B; PL2953621T3; ES2729373T3; DK2953621T3; EA201500830A1; CL2015002191A1

Abstract

COMPOSIÇÃO ANTIFÚNGICA TÓPICA PARA TRATAR ONOCOMICOSE A presente invenção é direcionada a um esmalte de unha consistindo essencialmente de terbina-fina como um agente antimicótico, hidroxipropil quitosano como agente formador de película, água e um alcanol inferior como solventes. A invenção é também direcionada a um método para tratar onocomicose pela administração tópica de um tal esmalte de unha a um paciente em ne-cessidade de um tal tratamento.

Description

[0001] A presente invenção é direcionada a um esmalte de unha consistindo essencialmente de terbinafina como um agente antimicótico, hidroxipropil quitosano como agente formador de película, água e um alcanol inferior como solventes. A invenção é também direcionada a um método para tratar onocomicose pela administração tópica de um tal esmalte de unha a um paciente em necessidade de um tal tratamento.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] A onocomicose é uma infecção das unhas que representa mundialmente a doença de unha mais comum. No princípio do século passado esta infecção fúngica foi ainda considerada como muito rara, mas a sua prevalência aumentou dramaticamente durante as últimas décadas do século, atingindo taxas muito altas nos Estados Unidos (até 14 % da população geral) e na União Européia (quase 30 % das populações selecionadas) (Baran R, Hay R, Haneke E, Tosti A (Eds), Epidemiology. In: Onychomycosis - the current approach to diagnosis and therapy. Londres, Martin Dunitz, 1999: pp. 6-9). Presentemente, a onocomicose representa aproximadamente 50 % de todos os distúrbios de unha. A mesma é uma doença fúngica da unha na maioria das vezes causada pelos dermatófitos, tais como Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes e Epidermophyton floccosum, e é em grande parte mais comum nas unhas do pé do que nas unhas da mão.

[0003] Ambos os gêneros parecem ser igualmente afetados. A onocomicose pode ocorrer em qualquer idade mas é rara antes da puberdade, e uma incidência aumentada foi relatada na população idosa. Os fatores de risco para a onocomicose são diabete, psoríase da unha, hiperidrose, circulação periférica prejudicada, trauma de unha, tinha do pé e imunodeficiência (Tosti A, Hay R, Arenas-Guzmán R, Patients at risk of onichomicosis - risk factor identification and active prevention. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2005, 19: 13-16).

[0004] O tratamento farmacológico desta doença difícil de erradicar e frequentemente recorrente é feita pela terbinafina oral, que é atualmente considerada como a norma de referência para a onocomicose no mundo todo, e é relatada alcançar uma cura completa em 38 % dos pacientes. Terbinafina é um agente antifúngico fornecido com uma atividade forte sobre os dermatófitos e mofos. Produtos comerciais contendo terbinafina são mundialmente disponíveis como tabletes de 250 mg, para o tratamento da onocomicose. A dosagem padrão é um tablete ao dia oralmente administrado durante 12 semanas.

[0005] Itraconazol e fluconazol são, ao que consta, menos eficazes. Nenhum destes medicamentos, terbinafina, itraconazol ou fluconazol, é destituído de eventos adversos raros mas sérios, algumas vezes fatais (Ajit C, Suvannasankha A, Zaeri N, Munoz SJ, Terbinafine-associated hepatotoxicity. Am J Med Sci. 2003; 325: 292-5; Sterdal L, Spigset O. Heart failure induced by non-cardiac drugs. Drug Saf. 2006; 29: 567-86).

[0006] É inaceitável que um paciente corra o risco de reações adversas potencialmente letais de um tratamento de infecções da unha. Por esta razão tratamentos tópicos, incluindo ciclopirox, amorolfina e tioconazol, também estão disponíveis, embora a sua eficácia seja ainda mais baixa. Entre os tratamentos tópicos, o mais eficaz é ciclopirox em uma formulação para a unha especificamente destinada, que alcança cerca de 13 % de cura completa e quase 30 % de respondedores depois de 48 semanas de tratamento diário seguido por um acompanhamento de 12 semanas sem tratamento (Baran R, Tosti A, Hartmane I et al. Um biopolímero solúvel em água inovador melhora a eficácia do esmalte de unha de ciclopirox no controle da onocomicose. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2009, 23: 773-781).

[0007] Uma enorme necessidade médica ainda está presente no controle da onocomicose, de modo a descobrir tratamentos capazes de melhorar a taxa de eficácia e ao mesmo tempo diminuir o risco de toxicidade. Uma das coisas mais evidentes é que com tratamentos orais o paciente é sistemicamente exposto a uma quantidade enorme do medicamento (21.000 mg por paciente no caso de terbinafina) enquanto menos do que 1/1.000 é a quantidade do medicamento que de fato atinge o sítio de ação, isto é, as unhas. Se existisse a possibilidade de permitir uma aplicação direta ao sítio de ação, a exposição sistêmica, e consequentemente a toxicidade intrínseca do tratamento, seriam dramaticamente reduzidas, enquanto que a eficácia seria mantida.

[0008] Tentativas para formular terbinafina em uma tópica composição a ser aplicada diretamente sobre as áreas afetadas são conhecidas na técnica.

[0009] A EP0515312 divulga composições adequadas para a aplicação sobre as unhas contendo terbinafina formulada em agentes formadores de película poliméricos insolúveis em água do grupo de copolimerizados de acetato de polivinila ou éster alquílico do ácido acrílico e metacrílico com grupos de amônio quaternários ou copolimerizados do éster monoalquílico do éter metilvinílico-ácido maléico. Nenhuma informação sobre a eficácia real destas composições foi disponibilizada, a despeito do fato de que nenhum produto comercial foi desenvolvido desde esta divulgação nos últimos 20 anos, pode sensatamente levar à conclusão de que nenhuma eficácia deva ser esperada da matéria aqui divulgada. A US2012/0128612A1 divulga composições eficazes para a aplicação às unhas compreendendo pelo menos um solvente volátil, pelo menos uma substância formadora de película e pelo menos um derivado de pirimidona com atividade antifúngica, onde a terbinafina pode ser opcionalmente adicionada à composição como ingrediente ativo adicional. A US5681849 divulga como melhorar a dissolução do ingrediente ativo terbinafina e melhorar a espalhabilidade pelo uso de um tensoativo não iônico solúvel em água ou miscível em água. A desvantagem de uma tal composição é que ela parece mais adequada para aplicação sobre a pele do que sobre as unhas, visto que seria difícil manter a composição por um tempo longo sobre a superfície das unhas. A US7462362B2 divulga um revestimento de unha antifúngico adequado para melhorar a penetração de terbinafina através da placa ungueal. Infelizmente, um esmalte de unha contendo 10 % de terbinafina no revestimento de unha de acordo com esta invenção foi destituído de qualquer eficácia em comparação com um placebo quando aplicados diariamente durante 48 semanas sobre a superfície das unhas de pacientes com onocomicose, com taxa de cura não ultrapassando os 2,2 % de pacientes tratados diariamente por 48 semanas (Elewski B, Ghannoum MA, Mayser P et al. Efficacy, safety and tolerability of topical terbinafine nail solution in pacients with mild-to-moderate toenail onychomycosis: results from three randomized studies using double-blind vehicle-controlled and open-label active-controlled designs. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2011, DOI: 10.1111/j,1468-3083, 2011.04373.x). A US2008/0261986A1 divulga uma formulação adequada para a iontoforese compreendendo terbinafina, solventes e um realçador de penetração do grupo do ácido benzóico, ácido aléico, ácido salicílico, cisteína, acetilcisteína e uréia. A WO02/11764A2 divulga como melhorar a penetração na unha de terbinafina fazendo diversos furos na placa ungueal por meio de um laser, de modo a melhorar a permeação da terbinafina a partir de uma composição a ser colocada sobre a superfície das unhas. Nenhuma das técnicas anteriores mencionadas acima foi capaz de demonstrar a eficácia das composições e tecnologias propostas, além disso as últimas duas parecem impraticáveis no cenário clínico a partir do ponto de vista prático. A WO02/07683A1 divulga composições de esmalte de unha antimicóticas contendo um agente antimicótico, um agente polimérico formador de película solúvel em água selecionado de hidroxalquil e carboxialquil quitosanos, acetato de etila (como realçador de penetração), álcool cetoestearílico (como plasticizante), etanol e água.

[0010] Foi agora surpreendentemente descoberto que uma composição mais simples de terbinafina, contendo terbinafina como o único ingrediente antimicótico ativo, junto com uma concentração baixa de agente formador de película e um sistema de solvente apropriado, é eficaz no tratamento de onocomicose mesmo quando a mesma é administrada uma vez por semana. Além disso, a composição parece ainda mais eficaz quando é aplicada uma vez ao dia durante o primeiro mês, depois é aplicada uma vez por semana até o final do tratamento.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0011] Um objetivo da presente invenção é um método de tratar a onocomicose em um paciente em necessidade de um tal tratamento, compreendendo aplicar às áreas afetadas do dito paciente uma composição compreendendo pelo menos cerca de 9 % em peso de terbinafina ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, hidroxipropil quitosano, um alcanol inferior e água, uma vez por semana.

[0012] Um outro objetivo da presente invenção é um método de tratar a onocomicose em um paciente em necessidade de um tal tratamento, método este que compreende aplicar às unhas do dito paciente uma composição consistindo essencialmente de: a) terbinafina e/ou pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável em uma quantidade de 9 a 11 % em peso da composição, b) hidroxipropil quitosano em uma quantidade de 0,1 a 0,6 % em peso da composição, c) água em uma quantidade de 10,0 a 40,0 % em peso da composição, d) pelo menos um alcanol inferior em uma quantidade de 60 a 80 % em peso da composição.

[0013] Um outro objetivo da presente invenção é uma nova composição tópica para unha consistindo essencialmente de: a) terbinafina e/ou pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável em uma quantidade de 9 a 11 % em peso da composição, b) hidroxipropil quitosano em uma quantidade de 0,1 a 0,6 % em peso da composição, c) água em uma quantidade de 10,0 a 40,0 % em peso da composição, d) pelo menos um alcanol inferior em uma quantidade de 60 a 80 % em peso da composição.

[0014] Além disso, a presente invenção é direcionada ao método de tratar onocomicose pela administração da dita composição à área afetada uma vez por semana pela duração do tratamento, que é no geral de até um ano. Preferivelmente, a administração semanal é precedida por um período de carregamento em que a composição é aplicada uma vez ao dia por um período de tempo de duas semanas até dois meses, preferivelmente um mês, depois do que a composição é aplicada semanalmente. Foi surpreendentemente descoberto que com a composição da presente invenção não há necessidade de administrar o produto uma vez ao dia por todo o período de tratamento para evitar a perda de medicação devido à exposição da unha à água. Assim, uma quantidade muito menor de produto precisa ser aplicada durante o período de tratamento. Isto leva a vantagens não apenas em termos de conveniência para o paciente, mas também em termos de custo de terapia e exposição do paciente e do ambiente aos agentes químicos. Além disso, a composição de acordo com a presente invenção não requer a presença de um realçador de penetração para que o ingrediente ativo penetre eficazmente dentro e através da placa ungueal, visto que o ingrediente ativo, terbinafina, foi descoberto atingir concentrações muito altas na lâmina ungueal em estudos tanto in vitro quanto in vivo.

[0015] A composição de acordo com a presente invenção preferivelmente compreende terbinafina na forma de terbinafina HCl.

[0016] A quantidade de componente a) na composição está na faixa de 9 a 11 % p/p, preferivelmente de 9,5 a 10,5 % p/p, e mais preferivelmente de cerca de 10 % p/p da composição total.

[0017] A composição da presente invenção também compreende hidroxipropil quitosano, a saber um agente formador de película solúvel em água, como componente b). Os agentes formadores de película são por definição (ver por exemplo, a DIN 55945 (12/1988)) componentes de um aglutinante que são essenciais para formar uma película, isto é, uma camada ou cobertura fina. O termo “solúvel em água” significa neste contexto que o agente formador de película é totalmente compatível com a água de modo que a 20 °C uma parte do agente formador de película é solúvel em 100 partes ou menos, preferivelmente 50 partes ou menos, mais preferivelmente 30 partes ou menos, o mais preferivelmente 10 partes ou menos de água.

[0018] A quantidade do componente b) na faixa de 0,1 a 0,6 % p/p, preferivelmente de 0,2 a 0,4 % p/p, e mais preferivelmente de cerca de 0,3 % p/p, da composição total.

[0019] A composição de acordo com a presente invenção compreende ainda água como o componente c). A quantidade de componente c) de acordo com a presente invenção é de 10 a 40 % p/p, preferivelmente de 18 a 30 % p/p, mais preferivelmente de 18 a 22 % da composição total.

[0020] A composição de acordo com a presente invenção compreende ainda um alcanol inferior ou uma mistura de alcanóis inferiores como um solvente como componente d). O alcanol inferior é preferivelmente um alcanol C1-C4 e pode ser selecionado de etanol, propanol, isopropanol, ou butanol.

[0021] Preferivelmente, a quantidade total de alcanol inferior usada em combinação com a água presente na composição de acordo com a presente invenção é tal para fornecer tempos de secagem aceitáveis da formulação uma vez aplicada às unhas. Um tempo de secagem aceitável, isto é, o tempo levado para secar ao toque, é preferivelmente menor do que cerca de dois minutos.

[0022] O componente d) é usualmente utilizado em uma quantidade adequada de modo a comunicar as propriedades mencionadas acima. É preferível que o componente d) esteja presente na composição de acordo com a presente invenção em uma quantidade de 60 a 80 % p/p, mais preferivelmente de 65 a 75 % p/p, e ainda mais preferivelmente de cerca de 70 % p/p da composição total.

[0023] De acordo com uma forma de realização da invenção, a composição consiste de a) 9,5 a 10,5 % em peso de terbinafina HCl, b) 0,2 a 0,4 % em peso de hidroxipropil quitosano, c) 18 a 30 % em peso de água purificada e d) 65 a 75 % em peso etanol.

[0024] De acordo com uma outra forma de realização da invenção, a composição consiste de a) cerca de 10 % em peso de terbinafina HCl, b) cerca de 0,3 % em peso de hidroxipropil quitosano, c) cerca de 19,7 % em peso de água purificada e d) cerca de 70 % em peso de etanol.

[0025] Para os propósitos da presente invenção, a expressão “consistindo essencialmente de” significa que a composição reivindicada, além dos componentes a), b), c) e d), pode opcionalmente conter outros excipientes e/ou adjuvantes que, entretanto, não devem estar presentes em quantidades maiores do que 8 % p/p com respeito à composição; plasticizantes e/ou realçadores de penetração sendo excluídos de tais excipientes e/ou adjuvantes adicionais opcionais.

[0026] De acordo com uma outra forma de realização, a composição da presente invenção consiste dos componentes a), b), c) e d), cujas porcentagens portanto somam até 100.

[0027] A composição da presente invenção é ilustrada, mas não limitado aos seguintes exemplos. Todas as quantidades em % são % p/p.

[0028] EXEMPLO 1

[0029] Os lotes P-13-004, P-13-005, P-13-008 e P-13-009 foram preparados seguindo a divulgação da presente invenção e têm as seguintes composições em % p/p:

[0030] Preparação

[0031] As formulações são preparadas usando-se um vaso fechado adequado fornecido com um agitador. A este vaso são adicionados etanol, água e terbinafina HCl para formar uma mistura homogênea. Em seguida, hidroxipropil quitosano é adicionado e a mistura resultante é agitada até a dissolução.

[0032] EXEMPLO 2 (comparativo)

[0033] Os lotes P-13-006, P-13-007, P-13-010 e P-13-011 foram preparados seguindo a divulgação da WO02/07683A1 e têm as seguintes composições % p/p:

[0034] Preparação

[0035] As formulações são preparadas usando-se um vaso fechado adequado fornecido com um agitador. A este vaso são adicionados etanol, acetato de etila, álcool cetoestearílico, terbinafina HCl e água para formar uma mistura homogênea. Em seguida, hidroxipropil quitosano é adicionado e a mistura resultante é agitada até a dissolução.

[0036] EXEMPLO 3

[0037] As formulações preparadas de acordo com o Exemplo 1 (lote P-13-008 e lote P-13-009) e aqueles preparados de acordo com o Exemplo 2 (lote P-13-010 e lote P-13-011) foram armazenadas nas temperaturas prescritas (5 °C e 10 °C) durante pelo menos 1 hora.

[0038] Fotos das amostras foram tiradas antes e depois do tempo de exposição em cada temperatura para avaliar a aparência da solução e são relatadas nas Figuras 1 e 2. As observações são resumidas na Tabela 1.

[0039] Como deve ser facilmente avaliado, as soluções da presente invenção (lote P-13-008 e lote P-13-009) são superiores às soluções preparadas seguindo a divulgação da WO02/07683A1 (lote P-13-010 e lote P-13-011) se expostas às temperaturas abaixo de 10 °C, visto que nenhum floculado branco é observado. A ausência do floculado branco, permite que as formulações preparadas seguindo a divulgação da presente invenção sejam transportadas sem a necessidade de um ambiente de temperatura controlada durante a estação fria.

[0040] EXEMPLO 4

[0041] As formulações preparadas de acordo com o Exemplo 1 (lote P-13-004 e lote P-13-005) e preparados de acordo com o Exemplo 2 (lote P-13-006 e lote P-13007) foram submetidos a um estudo de estabilidade acelerada em uma temperatura maior do que 40 °C durante uma semana em uma câmara de armazenagem com temperatura controlada para avaliar a estabilidade tecnológica.

[0042] As fotos das amostras, que são relatadas nas figuras 3 e 4, foram tiradas antes e depois do tempo de exposição para avaliar a cor da solução, de acordo com European Pharmacopoeia (monografia 2.2.2, método II, 7a Edição - 7.0) quanto à série de amarelo (Y) e a série de amarelo amarronzado (BY). De acordo com a monografia da European Pharmacopoeia citada, as cores das soluções são relatadas na escala de 7 pontos, onde Y1 corresponde ao amarelo mais intenso e Y2, Y3 etc. correspondem ao amarelo gradualmente menos intenso, onde Y7 é o menos amarelo, e nenhum amarelo é comparável à água. Similarmente, BY1 corresponde ao amarelo amarronzado mais intenso e BY7 é o amarelo amarronzado menos intenso. Nenhum amarelo amarronzado é comparável à água. Usando tubos idênticos de vidro incolor, transparente, neutro com uma base plana e um diâmetro interno de 15 mm a 25 mm, o líquido a ser examinado foram comparados com água ou a solução de cor de referência. As cores foram comparadas na luz do dia difusa, visualizando verticalmente contra um fundo branco.

[0043] Os resultados são resumidos na Tabela 2.

[0044] Conclusões. As soluções preparadas seguindo a divulgação da presente invenção (lote P-13-004 e lote P-13-005) são superiores às soluções preparadas seguindo a divulgação da WO02/07683A1 (lote P-13-006 e lote P-13-007) se expostas a uma temperatura maior do que 40 °C, visto que nenhuma descoloração é observada. A ausência da descoloração permite que as formulações preparadas seguindo a divulgação da presente invenção evitem a necessidade de serem armazenadas em temperatura controlada.

[0045] EXEMPLO 5

[0046] Formulações de esmalte de unha tendo as seguintes composições em peso são preparadas:

[0047] As formulações são preparadas usando-se um vaso fechado adequado fornecido com um agitador. A este vaso são adicionados etanol, água desionizada e terbinafina HCl para formar uma mistura. Em seguida, hidroxipropil quitosano é adicionado e a mistura resultante é agitada até a dissolução.

[0048] As composições de esmalte de unha obtidas têm uma aparência clara e homogênea e são perfeitamente transparentes e incolores mesmo depois de armazenagem prolongada.

[0049] EXEMPLO 6 (Atividade In Vitro)

[0050] Um estudo de onocomicose experimental in vitro foi destinado a avaliar a atividade preventiva e curativa das composições contendo terbinafina HCl 1 %, 4 % e 8 % como para o Exemplo 5. As composições foram comparadas ao controle não tratado e a um placebo. Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale (2 cepas) e isolados clínicos de Microsporum canis foram usados como organismos de teste. Fatias de casco bovino de animais de qualquer sexo, na idade de 8 a 12 meses foram usadas como modelos de unha humana. Para avaliar a atividade preventiva da onocomicose das composições, fragmentos de unha bovina de 70 μm de espessura, previamente imersos nas formulações antifúngicas diferentes e deixadas secar ao ar, foram inseridas no meio de ágar de placas de Petri inoculadas com os isolados clínicos e incubados até 21 dias, com observações semanais e transplante semanal em placas estéreis para a confirmação de crescimento. Para avaliar a atividade curativa contra a onocomicose das composições, fragmentos de unha bovina de 120 μm de espessura foram inseridas em placas previamente inoculadas com os isolados clínicos e incubados até 21 dias. As unhas cobertas pelo micélio foram depois tratadas com as formulações diferentes e com o placebo ou deixadas não tratadas, transferidas para placas com meio de ágar estéril e incubadas até 21 dias com observação semanal. Os resultados obtidos no estudo demonstraram que o cultivo abundante e prolongado de fungos foi obtido no controle negativo e unhas tratadas com placebo. A aplicação das composições de 1 %, 4 % e 8 % nas unhas não infectadas foi capaz de impedir o crescimento fúngico (Tabela 3). Nenhum crescimento fúngico foi observado nas unhas cobertas pelo micélio e subsequentemente tratadas com as composições contendo terbinafina HCl 1 %, 4 % e 8 % como pelo Exemplo 5 em todas as concentrações testadas, demonstrando também uma atividade curativa do produto (Tabela 4). Tabela 3 - Atividade preventiva In Vitro das composições contendo terbinafina HCl 1 %, 4 % e 8 % como pelo Exemplo 5 em um modelo de onocomicose experimental in vitro

o = média de 4 valores + = crescimento; - = nenhum crescimento > = anel maior do que 40 mm * a presença ou ausência de crescimento fúngico foi avaliado 3 semanas depois do transplante Tabela 4 - Atividade curativa In Vitro das composições contendo terbinafina HCl 1 %, 4 % e 8 % como para o Exemplo 5 em um modelo de onocomicose in vitro experimental

* crescimento fúngico na unha tratada

[0051] EXEMPLO 7 (Resultados Clínicos - Administração Tópica Uma Vez Por Semana)

[0052] Uma avaliação de eficácia foi realizada em pacientes com onocomicose de branda a moderada devido aos dermatófitos tratados com as composições descritas na presente invenção. Os pacientes foram randomizados em três grupos, tratados em paralelo por 24 semanas com as composições de terbinafina HCl a 10 % ou 5 % do Exemplo 5. A composição a 10 % de terbinafina HCl foi aplicada uma vez ao dias (10 % o.d., n = 19) ou uma vez por semana (10 % o.w., n = 20), e a composição a 5 % de terbinafina HCl foi aplicada uma vez ao dia (5 % o.d., n = 18). A eficácia foi medida em termos de diminuição da área ungueal afetada no final do tratamento versus a linha de base e os resultados foram comparados com aqueles de um grupo dada a composição do Exemplo 5, contendo uma concentração mais baixa de terbinafina HCl (1 a 2 %, n = 31).

[0053] No geral, 88 pacientes foram incluídos na análise de eficácia. A investigação foi intencionada para comparar a diminuição da área ungueal afetada entre 1 a 2 % o.d. e 5 % o.d., 10 % o.d., 10 % o.w. reunidos juntos. Um outro objetivo foi avaliar qual regime de dose foi o mais eficaz.

[0054] As imagens da área das unhas dos pés afetadas foram avaliadas por um Investigador Independente Cego e a planimetria medida por uma análise de imagem computadorizada. A proporção da área ungueal afetada/área ungueal total nos diferentes pontos de tempo foi escolhida como parâmetro de eficácia.

[0055] A proporção de área ungueal afetada foi diminuída em 11,1 % no final do tratamento versus linha de base no grupo reunido de pacientes dadas as composições de terbinafina HCl de 5 e 10 %, enquanto que nenhum efeito foi observado no grupo de tratamento de 1 a 2 % o.d. de (+2,4 %), a diferença sendo estatisticamente significante (p = 0,001, ANCOVA).

[0056] Além disso, uma análise de comparação aos pares foi realizada entre os regimes de dose diferentes. Uma interação estatisticamente significante entre regimes de dose na diminuição da área ungueal afetada foi observada depois de 24 semanas: a diferença foi estatisticamente significante entre 10 % o.w. e 1 a 2 % o.d. (-12,8 % vs +2,4 %, p = 0,0383) e entre 5 % o.d. e 1 a 2 % o.d. (-11,1 % vs +2,4 %, p = 0,0254). A diferença entre 10 % o.d. e 1 a 2 % o.d. (-9,7 % vs +2,4 %) não foi significante. Estes resultados indicam que as composições do Exemplo 1 com concentrações mais altas de terbinafina HCl foram superiores àquelas em concentração mais baixa em termos de eficácia no tratamento de onocomicose. Surpreendentemente, os melhores resultados foram obtidos quando a composição tendo um teor de 10 % de terbinafina HCl foi aplicada uma vez por semana.

[0057] EXEMPLO 8 (Tolerabilidade Dérmica em Ratos)

[0058] Duas formulações de esmalte de unha tendo as seguintes composições em peso foram preparados:

[0059] A tolerabilidade dérmica das duas composições foi investigada em ratos de ambos os sexos em dois estudos de 28 dias idênticos. O produto foi diariamente aplicado e coberto por um curativo semi-oclusivo e deixado por um período de exposição de 6 horas. O procedimento foi repetido diariamente durante os 28 dias.

[0060] A tolerabilidade foi examinada em termos de aparência e severidade de mudanças dérmicas.

[0061] Seguindo a aplicação da composição A, contendo 10 % de terbinafina e 0,3 % de hidroxipropil quitosano, apenas poucas e brandas descobertas locais dérmicas adversas (vermelhidão, crostas e escamação) foram observadas.

[0062] Seguindo a aplicação da composição B, contendo 15 % de terbinafina HCl e 2,0 % de hidroxipropil quitosano, os seguintes efeitos adversos locais foram observados: úlceras/erosões, formação de cicatriz, hiperplasia epitelial, infiltrados celulares inflamatórios, fibrose e paraqueratose, com severidade e taxa aumentadas nos animais fêmeas.

[0063] Em conclusão, a composição A foi mais bem tolerada no teste com animal comparada com a composição B.

[0064] EXEMPLO 9 (Estabilidade Acelerada)

[0065] As formulações preparadas de acordo com a divulgação da presente invenção como para o Exemplo 1 (lote P-13-004 e lote P-13-005) e as formulações preparadas seguindo a divulgação da WO02/07683A1 como para o Exemplo 2 (lote P-13-006 e lote P-13-007) foram submetidas a um estudo de estabilidade acelerado em uma temperatura maior do que 40 °C por uma semana em uma câmara de armazenagem com temperatura controlada para avaliar a estabilidade tecnológica.

[0066] A viscosidade foi determinada usando um tamanho de viscosímetro de nível suspendido número 1, de acordo com a European Pharmacopoeia (7a edição, monografia 2.2.9), em uma temperatura de 25 ± 0,1 °C.

[0067] O viscosímetro de nível suspendido foi enchido como descrito na referência citada usando uma quantidade de líquido apropriada (aprox. 17 ml).

[0068] O tempo requerido para o nível do líquido cair da marca E para a marca F foi medido com um cronômetro; a média de três leituras foi usada como o tempo de fluxo do líquido a ser examinado.

[0069] A viscosidade cinemática n, expressada em milipascal x segundos (mPas) foi calculada usando a fórmula: v = kt onde k = constante do viscosímetro, expressada em milímetros quadrados por segundo quadrado e determinada usando um líquido de calibração de viscosímetro adequado t = tempo de fluxo, em segundos, do líquido a ser examinado.

[0070] Os dados da viscosidade cinemática coletados no ponto de partida (t0, isto é, antes da exposição a uma temperatura maior do que 40 °C) foram comparados com os dados obtidos depois de 2 semanas de exposição a uma temperatura maior do que 40 °C em termos de diferença %.

[0071] Para os propósitos desta invenção, uma perda aceitável de viscosidade significa que a diferença % da viscosidade, calculada com referência ao ponto de partida, não deve exceder o valor de 10 %.

[0072] Os resultados são resumidos na Tabela 5.

[0073] Conclusões. As formulações preparadas seguindo a divulgação da presente invenção (lote P-13-004 e lote P-13-005) são superiores às formulações preparadas seguindo a divulgação da WO02/07683A1 (lote P-13-006 e lote P-13007) se expostas a uma temperatura maior do que 40 °C, visto que uma perda aceitável de viscosidade é observada.

[0074] A perda aceitável observada de viscosidade leva a uma estabilidade tecnológica superior.

[0075] EXEMPLO 10 (Tempo de Secagem)

[0076] As formulações preparadas de acordo com a divulgação da presente invenção como para o Exemplo 1 (lote P-13-004 e lote P-13-005) e as formulações preparadas seguindo a divulgação da WO02/07683A1 como para o Exemplo 2 (lote P-13-006 e lote P-13-007) foram comparadas para avaliar o tempo de secagem uma vez aplicadas nas unhas, isto é, o tempo levado pelo solvente para evaporar para deixar uma superfície seca. O tempo de evaporação foi calculado medindo-se a perda de peso com o tempo de uma lâmina de vidro seguindo a aplicação de uma dada quantidade da formulação em uma dada superfície, realizada através de uma proteção plástica aplicada sobre o vidro. Cinco microlitros da formulação foram aplicados sobre 2 cm2 de superfície. Os experimentos foram realizados na temperatura ambiente. Três medições foram tiradas para cada lote e o valor médio foi usado para o cálculo. O tempo de evaporação foi atingido quando pelo menos 80 % do peso de partida foram perdidos. Os resultados estão resumidos na Tabela 6. Tabela 6: Tempo de evaporação

[0077] A partir dos resultados acima as formulações da presente invenção (lote P-13-004 e lote P-13-005) são superiores às formulações preparadas seguindo a divulgação da WO02/07683A1 (lote P-13-006 e lote P-13-007) em que o tempo de secagem é mais curto, realizando assim um modo de fácil utilização de aplicação: o usuário precisa esperar um tempo curto para deixar a formulação secar antes de usar suas mãos/pés nas operações diárias usuais.

[0078] EXEMPLO 11 (Resultados clínicos - Administração Tópica Uma Vez por Semana com Período de Carga)

[0079] Um estudo de centro múltiplo, randomizado, duplo cego dentro da frequência de administração, controlado por veículo, descoberta de dose, de grupo paralelo foi completado em pacientes com onocomicose dermatófita de branda a moderada (onocomicose subungueal lateral distal, definida como 25 % a 60 % de envolvimento clínico da unha do pé alvo, sem o envolvimento de dermatofitomas ou matriz/lúnula) randomizados para aplicar por 52 semanas um dos seguintes regimes de tratamento: 1) 10 % de terbinafina HCl uma vez ao dia como para o Exemplo 1 pela duração total do tratamento (P-3058 10 % o.d., n = 93), 2) 10 % de terbinafina uma vez ao dia como para o Exemplo 1 durante o primeiro mês, seguido por 10 % de terbinafina uma vez por semana até o final do período de tratamento, (P-3058 10 % o.w., n = 91), 3) 5 % de terbinafina HCl uma vez ao dia como para o Exemplo 1 (P-3058 5 % o.d., n = 94), 4) veículo, não contendo nenhuma terbinafina nem qualquer outro agente antifúngico (n = 92: 58 o.d. e 34 o.w.).

[0080] O período de tratamento foi seguido por 24 semanas de acompanhamento.

[0081] A investigação foi intencionada para avaliar o efeito das doses diferentes do produto de investigação P-3058 comparado com o veículo no tratamento de onocomicose no final do acompanhamento (semana 76).

[0082] O ponto final de eficácia primária foi a proporção de pacientes alcançando a “Taxa de respondedor” no final do período de interrupção (semana 76), definido como parâmetro de compósito de < 10 % de envolvimento clínico das unhas do pé alvos e cura micológica (examinação com KOH microscópica negativa e cultura negativa). O ponto final de eficácia secundário chave foi a proporção de pacientes alcançando “Cura Completa” definida como o parâmetro de compósito de 0 % de envolvimento clínico das unhas do pé alvos e cura micológica (examinação com KOH microscópica negativa e cultura negativa) em pontos de tempo diferentes durante a fase de tratamento assim como durante o período de interrupção.

[0083] No geral, 370 pacientes foram incluídos na análise de eficácia (população MITT). Na linha de base, a porcentagem da área da unha do pé alvo afetada foi em média de 40,7 % (min: 14, max: 70).

[0084] Os resultados foram como segue: ponto final de eficácia primária concernente, no final do acompanhamento (semana 76), a taxa de pacientes respondedores foi: 16,13 % no P-3058 10 % o.d., 15,96 % no P-3058 5 % o.d., 23,08 % no P-3058 10 % o.w., 20,65 % no grupo de veículo. Contanto que o ponto final de eficácia secundário chave estivesse envolvido, no final do seguimento (semana 76), as taxas de pacientes completamente curados foram: 8,6 % no P-3058 10 % o.d., 7,45 % no P-3058 5 % o.d., 10,99 % no P-3058 10 % o.w., 6,52 % no grupo de veículo.

[0085] Surpreendentemente, nos pontos finais de eficácia tanto primários quanto secundários o grupo de pacientes tratados pela composição de 10 % de terbinafina o.w. de acordo com a presente invenção teve a taxa mais alta de sucesso comparada com os regimes de tratamento tanto com 10 % quanto com 5 % o.d..

Claims

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos 9 % em peso de terbinafina ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, hidroxipropil quitosano, um alcanol inferior e água para o uso no tratamento da onocomicose em um paciente, em que a composição é livre de plasticizantes e/ou realçadores de penetração, em que a dita composição é aplicada às áreas afetadas do dito paciente uma vez por semana.

2. Composição para o uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a terbinafina ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável está presente em uma quantidade de 9,5 % a 10,5 % em peso.

3. Composição para o uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito alcanol inferior é etanol.

4. Composição para o uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito sal farmaceuticamente aceitável é terbinafina HCl.

5. Composição, caracterizada pelo fato de que consiste essencialmente em: a) terbinafina e/ou pelo menos um sal da mesma farmaceuticamente aceitável em uma quantidade de 9 a 11 % em peso da composição, b) hidroxipropil quitosano em uma quantidade de 0,1 a 0,6 % em peso da composição, c) água em uma quantidade de 10,0 a 40,0 % em peso da composição, d) pelo menos um alcanol inferior em uma quantidade de 60 a 80 % em peso da composição.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o componente a) é terbinafina HCl.

7. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o componente b) está presente em uma quantidade de 0,2 a 0,4 % em peso da composição.

8. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o componente c) está presente em uma quantidade de 18 a 30 % em peso da composição.

9. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o componente d) é selecionado de etanol, propanol, isopropanol, butanol e misturas dos mesmos.

10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o componente d) é etanol.

11. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que consiste em a) 9,5 a 10,5 % em peso de terbinafina HCl, b) 0,2 a 0,4 % em peso de hidroxipropil quitosano, c) 18 a 30 % em peso de água purificada, e d) 65 a 75 % em peso de etanol.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que consiste em a) 10 % em peso de terbinafina HCl, b) 0,3 % em peso de hidroxipropil quitosano, c) 19,7 % em peso de água purificada e d) 70 % em peso de etanol.

13. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a mesma está na forma de um esmalte de unha.

14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 13, caracterizada pelo fato de ser para uso em tratamento de onocomicose.