EA036061B1 - Противогрибковая композиция для наружного применения для лечения онихомикоза - Google Patents

Противогрибковая композиция для наружного применения для лечения онихомикоза Download PDF

Info

Publication number
EA036061B1
EA036061B1 EA201500830A EA201500830A EA036061B1 EA 036061 B1 EA036061 B1 EA 036061B1 EA 201500830 A EA201500830 A EA 201500830A EA 201500830 A EA201500830 A EA 201500830A EA 036061 B1 EA036061 B1 EA 036061B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
terbinafine
weight
nail
sample
Prior art date
Application number
EA201500830A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500830A1 (ru
Inventor
Федерико Майлланд
Микела Легора
Даниэла Чериани
Джулиана Йоб
Original Assignee
Полихем С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50029007&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA036061(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Полихем С.А. filed Critical Полихем С.А.
Publication of EA201500830A1 publication Critical patent/EA201500830A1/ru
Publication of EA036061B1 publication Critical patent/EA036061B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к композиции для лечения онихомикоза в виде лака для ногтей, состоящей, главным образом, из тербинафина, его фармацевтически приемлемой соли в качестве противогрибкового агента, гидроксипропил хитозана в качестве пленкообразующего агента, воды и низшего алканола или смеси С-Салканолов в качестве растворителей. При применении заявленной композиции преимуществом является то, что активный ингредиент, тербинафин, достигает очень высокой концентрации в ткани ногтя. При этом в течение периода лечения используется значительно меньшее количество препарата, так как отсутствует необходимость наносить медпрепарат ежедневно во избежание потери лечебного эффекта из-за попадания воды на ногти. Кроме того, композиция согласно заявленному изобретению не нуждается в присутствии усилителя всасывания для проникновения активного ингредиента в ногтевую пластину и сквозь нее.

Description

Заявленное изобретение относится к лаку для ногтей, состоящему главным образом из тербинафина в качестве основного противогрибкового агента, гидроксипропил хитозана в качестве пленкообразующего агента, воды и низшего алканола в качестве растворителей. Также заявленное изобретение относится к способу лечения онихомикоза у пациентов, нуждающихся в таком лечении, посредством наружного применения указанного лака для ногтей.
Предпосылки создания изобретения
Онихомикоз представляет собой инфекцию ногтей, являющуюся наиболее распространенным заболеванием ногтей во всем мире. В начале прошлого века указанная грибковая инфекция еще считалась очень редкой, но рост заболеваемости ей резко увеличился в течение последних десятилетий столетия, достигнув очень высокого уровня в Соединенных Штатах (до 14% включительно всего населения) и в Европейском Союзе (около 30% выбранных для исследования наций) (Baran R, Hay R, Haneke E, Tosti A (Eds), Epidemiology. In: Онихомикоз - современный подход к диагностике и терапии. London, Martin Dunitz, 1999: pp. 6-9). В настоящее время на онихомикоз приходится приблизительно 50% всех заболеваний ногтей. Указанное грибковое заболевание вызвано, главным образом, дерматофитами, такими как Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes и Epidermophyton floccosum, и намного чаще поражает ногти стоп, чем кистей.
Оба пола подвержены заболеванию в равной степени. Онихомикоз может появиться в любом возрасте, но его появление редко наблюдается до подросткового периода и возрастает у пожилого населения. Факторами риска заболевания онихомикозом являются диабет, псориаз ногтей, гипергидроз, нарушение периферического кровообращения, повреждение ногтя, дерматофития стоп и иммунодефицитные состояния (Tosti A, Hay R, Arenas-Guzman R, Пациенты с риском заболевания онихомикозом - определение факторов риска и активное предупреждение. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2005, 19:13-16).
Фармакологическую терапию указанного трудно излечимого и часто рецидивирующего заболевания осуществляют тербинафином, принимаемым перорально, что считается золотым стандартом лечения онихомикоза во всем мире и, согласно исследованиям, полное излечение достигается 38% пациентов. Тербинафин является противогрибковым агентом с сильной активностью по отношению к дерматофитам и плесневым грибкам. Коммерческие препараты для лечения онихомикоза, содержащие тербинафин, доступны во всем мире в виде таблеток 250 мг. Стандартная доза приема - одна таблетка в день перорально в течение 12 недель.
Интраконазол и флуканозол менее эффективны. Ни один из указанных препаратов, ни тербинафин, ни интраконазол или флуконазол не лишены редких, но серьезных, иногда фатальных, побочных эффектов (Ajit С, Suvannasankha A, Zaeri N, Munoz SJ, Тербинафин-ассоциируемая гепатоксичность. Am J Med Sci. 2003; 325:292-5; Slordal L, Spigset О. Нарушение работы сердца, вызванное приемом некардиологических препаратов. Drug Saf. 2006; 29:567-86). Нельзя допускать, чтобы пациент подвергался риску появления угрожающих жизни побочных эффектов при лечении ногтевой инфекции. По этой причине для лечения онихомикоза также применяют наружные препараты, включая циклопирокс, аморолфин и тиоконазол, хотя их эффективность еще ниже. Среди препаратов для наружного применения наиболее эффективным является циклопирокс, входящий в специально разработанный состав для нанесения на ногти, при применении которого наблюдается полное излечение у 13% пациентов и почти 30% достигают стадии стойкого улучшения после 48 недель ежедневного применения препарата с последующим 12 недельным посттерапевтическим наблюдением без лечения (Baran R, Tosti A, Hartmane I et al. Инновационный водорастворимый биополимер повышает эффективность лака для ногтей с содержанием циклопирокса при лечении онихомикоза. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2009, 23:773-781).
С точки зрения медицины все еще существует огромная потребность в лечении онихомикоза, включая повышение уровня эффективности лечения с одновременным уменьшением рисков токсичности. Очевидно, что при системном лечении пациент систематически принимает большое количество препарата (21000 мг на пациента в случае терапии тербинафином), однако менее 1/1000 количества принятого препарата достигает цели лечения, т.е. ногтей. Если существует возможность осуществлять нанесение препарата непосредственно на место лечения, его систематическое воздействие и, как следствие, истинная токсичность лечения значительно уменьшаются, при этом эффективность сохранена.
В области техники известны попытки применить тербинафин в составе композиции для нанесения непосредственно на пораженные участки. ЕР 0515312 раскрывает композиции для нанесения на пораженные ногти, содержащие тербинафин в соединении с водонерастворимыми полимерными пленкообразующими агентами из группы поливинил ацетатов или сополимеров алкил эфира акриловой и метакриловой кислоты с веществами группы четвертичного аммония или сополимерами моноалкилового эфира метилвинилэфир-малеиновой кислоты.
Информация об эффективности указанных композиций не обнародована, однако факт, что в результате исследований композиций по прошествии более 20 лет не появилось соответствующего коммерческого препарата, позволяет сделать вывод, что описанный выше продукт оказался неэффективен. US 2012/0128612А1 раскрывает композиции для нанесения на пораженные ногти содержащие, как минимум, один летучий растворитель, как минимум, один пленкообразующий компонент и, как минимум, одно производное пиримидона с противогрибковым действием, при этом тербинафин можно факультативно
- 1 036061 добавлять в композицию в качестве дополнительного активного ингредиента. US 5681849 раскрывает способ повышения растворимости активного ингредиента тербинафина и улучшения способности к растеканию посредством добавления водорастворимого или способного смешиваться с водой неионогенного поверхностно-активного вещества.
Недостатком такой композиции является то, что она больше подходит для нанесения на кожу, чем на ногти, поскольку затруднительно сохранить упомянутую композицию на ногтевой пластине в течение длительного времени.
US 7462362B2 раскрывает противогрибковое покрытие для ногтей, усиливающее всасывание тербинафина ногтевой пластиной. К сожалению, лак для ногтей, содержащий 10% тербинафина в покрытии для ногтей согласно указанному изобретению неэффективен по сравнению с плацебо, наносимым на ногтевую пластину пациентов, страдающих оникомикозом, ежедневно в течение 48 недель, при этом процент излечения пациентов, подвергаемых ежедневному лечению в течение 48 недель не превышает 2,2% (Elewski В, Ghannoum MA, Mayser P et al. Эффективность, безопасность и переносимость раствора тербинафина для ногтей для наружного нанесения для лечения пациентов с тяжестью поражения ногтей пальцев ног от легкой до средней: результаты трех рандомизированных исследований с использованием двойного слепого плацебо-контролируемого и открытого контролируемого по действующему препарату методов. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2011, DOI: 10.1111/j. 1468 3083.2011.04373.x).
US 2008/0261986A1 раскрывает композицию для проведения ионтофореза, содержащую тербинафин, растворители и усилитель всасывания из группы бензойной кислоты, олеиновой кислоты, салициловой кислоты, цистеина, ацетилцистеина и мочевины.
WO 02/11764A2 раскрывает способ для усиления всасывания тербинафина в ногтевую пластину в соответствии с которым при помощи лазера в ногтевой пластине образуют несколько отверстий, что способствует всасыванию тербинафина из композиции, наносимой на ноготь.
Ни одно из приведенных выше изобретений предшествующего уровня техники не демонстрирует эффективность применения представленных композиций и методов, более того, последние два кажутся невыполнимыми в клинических условиях с практической точки зрения. WO 02/07683A1 раскрывает противогрибковую композицию для покрытия ногтей, содержащую противогрибковый агент, водорастворимый полимерный пленкообразующий агент, выбираемый из гидроксалкила и карбоксиалкила хитозанов, этил ацетат (в качестве усилителя всасывания), цетостеарил алкоголь (в качестве пластифицирующего агента), этанол и воду.
Неожиданно обнаружили, что более простая композиция, содержащая тербинафин в качестве единственного противогрибкового ингредиента, низкую концентрацию пленкообразующего агента и подходящие компоненты для растворения, является эффективной в лечении онихомикоза даже в том случае, если ее наносят на ногти один раз в неделю. Более того, оказалось, что композиция еще более эффективна при нанесении на ногти один раз в день в течение первого месяца, затем один раз в неделю до окончания лечения.
Описание изобретения
Объектом заявленного изобретения является Композиция для лечения онихомикоза, содержащая:
а) тербинафин или, его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 9 до 11% по весу композиции,
b) гидроксипропил хитозана в количестве от 0,1 до 0,6% по весу композиции,
c) воду в количестве от 10 до 40% по весу композиции,
d) C1-C4 алканол или смесь С1-С4 алканолов в количестве от 60 до 80% по весу композиции.
В указанной композиции предпочтительно компонент а) является тербинафина гидрохлоридом.
Компонент b) предпочтительно присутствует в количестве от 0,2% до 0,4% по весу композиции.
Предпочтительное содержание компонента с) в композиции - в количестве от 18% до 30% по весу композиции.
Компонент d) выбирают из этанола, пропанола, изопропанола, бутанола и их смесей, причем предпочтительно компонент d) является этанолом.
Объектом изобретения является композиция, которая содержит:
a) от 9,5 до 10,5 % по весу тербинафина гидрохлорида,
b) от 0,2 до 0,4% по весу гидроксипропил хитозана,
c) от 18 до 30% по весу деионизированной воды, и
d) от 65 до 75% по весу этанола.
При этом предпочтительным содержанием композиции является:
a) примерно 10% по весу тербинафина гидрохлорида,
b) примерно 0,3% по весу гидроксипропил хитозана,
c) примерно 19,7% по весу деионизированной воды и
d) примерно 70% по весу этанола.
Указанная композиция представлена в виде лака для ногтей.
Указанную композицию местно наносят на пораженные участки ногтя с периодичностью один раз в неделю еженедельно на протяжении всего лечения, продолжающегося до года. Предпочтительно ежене
- 2 036061 дельному нанесению композиции предшествует период насыщения, во время которого композицию наносят ежедневно в течение от двух недель до двух месяцев включительно, предпочтительно одного месяца, после чего композицию наносят еженедельно. Неожиданно обнаружили, что при применении заявленной композиции нет необходимости наносить медпрепарат ежедневно на протяжении всего периода лечения во избежание потери лечебного эффекта из-за попадания воды на ногти. Таким образом, в течение периода лечения используется значительно меньшее количество препарата. Это является преимуществом не только с точки зрения удобства пациента, но также с точки зрения стоимости лечения и воздействия химического агента на пациента и окружающую среду. Более того, композиция согласно заявленному изобретению не нуждается в присутствии усилителя всасывания для проникновения активного ингредиента в ногтевую пластину и сквозь нее, поскольку в результате проведения как in vitro, так и in vivo исследований обнаружено, что активный ингредиент, тербинафин, достигает очень высокой концентрации в ткани ногтя.
Композиция согласно заявленному изобретению предпочтительно содержит тербинафин в виде тербинафина гидрохлорида.
Компонент а) в составе композиции содержится в количестве от 9 до 11 мас.%, предпочтительно от 9,5 до 10,5 мас.% и более предпочтительно, около 10 мас.% композиции.
Композиция согласно заявленному изобретению также содержит гидроксипропил хитозан, а именно, водорастворимый пленкообразующий агент в качестве компонента b). Пленкообразующие агенты по определению (см., например, DIN 55945 (12/1988)) являются компонентами связки, необходимыми для образования пленки, т.е. тонкого слоя или покрытия. Термин водорастворимый в данном контексте означает, что пленкообразующий агент полностью совместим с водой, так, что при температуре 20°С одна часть пленкообразующего агента растворима в 100 частях или меньше, предпочтительно 50 частях или меньше, более предпочтительно 30 частях или меньше, наиболее предпочтительно 10 или меньше частях воды. Компонент b) содержится в количестве от 0,1 до 0,6 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 0,4 мас.% и более предпочтительно около 0,3 мас.% композиции. Композиция согласно заявленному изобретению также содержит воду в качестве компонента с). Компонент с) в соответствии с заявленным изобретением содержится в количестве от 10 до 40 мас.%, предпочтительно от 18 до 30 мас.%, более предпочтительно от 18 до 22 мас.% композиции.
Композиция согласно заявленному изобретению также содержит низший алканол или смесь низших алканолов к качестве растворителя, компонента d). Низший алканол предпочтительно представлен С1-С4-алканолом и его выбирают из этанола, пропанола, изопропанола или бутанола. Предпочтительно общее количество низшего алканола, содержащегося в композиции в соединении с водой, является достаточным для обеспечения приемлемого времени высыхания композиции, нанесенной на ногти. Приемлемое время высыхания, т.е. время, за которое композиция станет сухой на ощупь, предпочтительно менее 2 мин.
Компонент d) обычно используют в количестве, необходимом для придания композиции вышеуказанных свойств. Предпочтительно, что компонент d) содержится в композиции в соответствии с заявленным изобретением в количестве от 60 до 80 мас.%, более предпочтительно от 65 до 75 мас.% и наиболее предпочтительно около 70 мас.% композиции.
В соответствии с воплощением заявленного изобретения композиция состоит из а) от 9,5 до 10,5% по весу тербинафина гидрохлорида, b) от 0,2 до 0,4% по весу гидроксипропил хитозана, с) от 18 до 30% по весу деионизированной воды и d) от 65 до 75% по весу этанола.
В соответствии с другим воплощением заявленного изобретения композиция состоит из а) около 10% по весу тербинафина гидрохлорида, b) около 0,3% по весу гидроксипропил хитозана, с) около 19,7% по весу деионизированной воды и d) около 70% по весу этанола.
Для целей настоящего изобретения выражение состоит, главным образом, из означает, что заявленная композиция, в дополнение к компонентам а), b), с) и d), может факультативно содержать другие эксципиенты и/или адъюванты, которые, однако, не должны содержаться в количестве больше 8% по весу композиции; при этом пластификаторы и/или усилители всасывания исключены из таких дополнительных факультативных эксципиентов и адъювантов.
Согласно представленному воплощению композиция заявленного изобретения состоит из компонентов а), b), с) и d), сумма которых составляет 100 мас.%.
Композиция заявленного изобретения проиллюстрирована, но не ограничена следующими примерами. Количество всех компонентов указано в мас.%.
Пример 1.
В соответствии с описанием заявленного изобретения приготовлены следующие образцы Р-13-004, Р-13-005, Р-13-008 и Р-13-009 со следующим составом композиций, мас.%:
- 3 036061
Ингредиент Номер образца
Р-13-004 Р-13-008 Р-13-005 Р-13-009
Тербинафина гидрохлорид 5, 0 10, 0
Гидроксипропил хитозан 0,3 0, 3
Этанол 96% 70, 0 70,0
Вода 24,7 19,7
Приготовление
Композиции приготовлены с использованием закрытого сосуда с мешалкой. Помещенные в сосуд этанол, вода и тербинафина гидрохлорид образуют гомогенную смесь. После этого добавляют гидрокси пропил хитозан и полученную смесь перемешивают до полного растворения.
Пример 2 (сравнительный).
В соответствии с композицией, раскрытой в WO 02/07683A1, приготовлены образцы Р-13-006, Р13-007, Р-13-010 и Р-13-011 со следующим составом, в мас.%:
Ингредиент Номер образца
Р-13-006 Р-13-010 Р-13-007 Р-13-011
Тербинафина гидрохлорид 5, 0 10, 0
Гидроксипропил хитозан 0,3 0,3
Этанол 96% 73, 0 73, 0
Вода 16, 0 11,0
Этил ацетат 4,0 4,0
Цетостеарил алкоголь 1,0 1,0
Приготовление
Композиции приготовлены с использованием закрытого сосуда с мешалкой. Помещенные в сосуд этанол, этил ацетат, цетостеарил алкоголь, тербинафина гидрохлорид и вода образуют гомогенную смесь. После этого добавляют гидроксипропил хитозан и полученную смесь перемешивают до полного растворения.
Пример 3.
Композиции, приготовленные по примеру 1 (образец Р-13-008 и образец Р-13-009) и по примеру 2 (образец Р-13-010 и образец Р-13-011) выдерживали в указанных температурных условиях (5 и 10°С) в течение как минимум 1 ч. Образцы, сфотографированные до и после выдержки при каждой из температур для оценки внешнего вида раствора, представлены на фиг. 1 и 2.
Наблюдения приведены в табл. 1.
Таблица 1
Номер образца Т=5°С Т=10°С
Р-13-008 Прозрачный раствор Прозрачный раствор
Р-13-009 Прозрачный раствор Прозрачный раствор
Р-13-010 Белые хлопья Белые хлопья
Р-13-011 Белые хлопья Непрозрачный раствор
Как легко можно заметить, растворы, приготовленные в соответствии с заявленным изобретением (образец Р-13-008 и образец Р-13-009), превосходят растворы, приготовленные в соответствии с изобретением, раскрытым в WO 02/07683A1 (образец Р-13-010 и образец Р-13-011) при воздействии на них температур ниже 10°С, поскольку в них не наблюдается выпадение осадка в виде белых хлопьев. Отсутствие белых хлопьев позволяет транспортировать приготовленные в соответствии с заявленным изобретением композиции без необходимости контроля температуры окружающей среды во время холодного времени года.
Пример 4.
Композиции, приготовленные по примеру 1 (образец Р-13-004 и образец Р-13-005) и по примеру 2 (образец Р-13-006 и образец Р-13-007) подвергли ускоренному испытанию на стабильность, выдерживая при температуре выше 40°С в течение одной недели в камере с регулируемой температурой, для оценки технологической устойчивости.
Образцы сфотографировали до и после выдержки для оценки цвета раствора в соответствии с Европейской Фармакопеей (монография 2.2.2, метод II, 7-й выпуск- 7,0) для желтого цвета (Y) и коричневожелтого (BY). В соответствии с указанной монографией Европейской фармакопеи для оценки цвета растворов применяют 7-бальную шкалу, где Y1 соответствует наиболее насыщенному желтому и Y2, Y3 и т.д. соответствуют менее и менее насыщенному желтому, Y7 - наименее желтый, не желтый сравним по цвету с водой. Аналогично, BY 1 соответствует наиболее насыщенному коричнево-желтому, a BY7- наименее насыщенному коричнево-желтому. Не коричнево-желтый сравним по цвету с водой. Для исследований использовали одинаковые пробирки из бесцветного прозрачного нейтрального стекла с плоским дном и внутренним диаметром от 15 до 25 мм, исследуемые жидкости сравнивали с водой или соответ- 4 036061 ствующим цветным раствором. Цвета сравнивали при рассеянном дневном свете, в вертикальном положении на белом фоне. Результаты представлены в табл. 2.
Таблица 2
Номер образца to t=l неделя
Р-13-004 Y7; BY7 Y7; BY7
Р-13-005 Y7; BY7 Y7; BY7
Р-13-006 Y7; BY7 Y6; BY6
Р-13-007 Y7; BY7 Y5; BY5
Заключение.
Растворы, приготовленные в соответствии с заявленным изобретением (образец Р-13-004 и образец Р-13-005) превосходят растворы, приготовленные в соответствии с изобретением, раскрытым в WO 02/07683A1 (образец Р-13-006 и образец Р-13-007) при воздействии на них температуры выше 40°С, поскольку не происходит обесцвечивание растворов. Отсутствие обесцвечивания позволяет хранить приготовленные в соответствии с заявленным изобретением композиции без необходимости контроля температуры.
Пример 5. Приготовлены композиции лака для ногтей следующего состава в мас.долях:
Тербинафина гидрохлорид 1% 2% 4% 5% 8% 10,0%
Гидроксипропил хитозан 0,3% 0,3% 0,3% 0,3% 0,3% 0,3%
Деионизированная вода 28,7% 27,7% 25,7% 24,7% 21,7% 19,7%
Этанол 70, 0% 70,0% 70,0% 70, 0% 70,0% 70,0%
Композиции приготовлены с использованием закрытого сосуда с мешалкой. Помещенные в сосуд этанол, деионизированная вода и тербинафина гидрохлорид образуют смесь. После этого добавляют гидроксипропил хитозан и полученную смесь перемешивают до полного растворения.
Полученные композиции лака для ногтей на вид прозрачные и однородные и остаются совершенно прозрачными и бесцветными даже после продолжительного хранения.
Пример 6. In vitro активность
Экспериментальное исследование онихомикоза in vitro было проведено для оценки превентивной и лечебной активности композиций, содержащих тербинафина гидрохлорид в количестве 1, 4 и 8% по примеру 5. Композиции сравнивали с необработанным контролем и с плацебо. В качестве тестовых организмов использовали клинические штаммы Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale (2 штамма) и Microsporum canis. В качестве образцов ногтей человека использовали срезы копыт особей обоих полов крупного рогатого скота возрастом от 8 до 12 месяцев. Для оценки превентивной активности композиций, фрагменты ногтей упомянутых животных толщиной 70μm, предварительно помещенные в разные противогрибковые композиции и высушенные на воздухе, вводили в агаризованную среду чашки Петри, инокулированную клиническими штаммами, и инкубировали в течение 21 дня включительно с еженедельным наблюдением и еженедельным перемещением в стерильные чашки для подтверждения роста. Для оценки активности композиций в лечении онихомикоза фрагменты ногтей указанных животных толщиной 120 мкм поместили в чаши, предварительно инокулированные клиническими штаммами, и инкубировали 21 день включительно. Затем ногти, покрытые мицелием, или подвергли лечению различными композициями и плацебо или не подвергали лечению, переместив в чаши с агаризованной средой, и хранили в инкубационных условиях 21 день включительно, еженедельно проводя наблюдения. Результаты, полученные в результате исследования, продемонстрировали полный и устойчивый рост грибка при отрицательном контроле, и на ногтях, подвергаемых лечению плацебо. Нанесение 1, 4 и 8% композиций на незараженные (здоровые) ногти способствовало предотвращению роста грибка (табл. 3). Рост грибка не зафиксирован на ногтях, покрытых мицелием, и последовательно подвергаемых лечению композициями, содержащими тербинафина гидрохлорид в количестве 1, 4 и 8% по примеру 5 во всех тестовых концентрациях, что также свидетельствует о лечебной активности препарата (табл. 4).
- 5 036061
Таблица 3. Исследование In Vitro. Превентивная активность композиций, содержащих 1, 4 и 8% тербинафина гидрохлорида по примеру 5 при проведении эксперимента in vitro на образцах онихомикоза
Вещество Штамм MEAN RING0 (мм) ПОСЛЕ К-ВА ИССЛЕДОВАНИЯ ДНЕЙ 18 21 РОСТ ПОСЛЕ ПЕРЕМЕЩЕНИЯ, ДЕНЬ ОЦЕНКИ 7* 14* 21*
3 6 9 12 15
Т. mentagrophytes 24 | 24 | 7 0 0 о I о - 1 - 1 -
Тербинафина гидрохлорид 1% Т. mentagrophytes > > > > > > > - - -
Т. rubrum > > > > > > > - - -
М. cams > > > > > > > - - -
Тербинафина гидрохлорид 4% Т. mentagrophytes 26 28 16 12 10 8 5 - - -
Т. mentagrophytes > > > > > > > - - -
Т. rubrum > > > > > > > - - -
М. canis > > > > > > > - - -
Тербинафина гидрохлорид 8% Т. mentagrophytes 37 36 29 28 25 23 23 - - -
Т. mentagrophytes > > > > > > > - - -
Т. rubrum > > > > > > > - - -
М. canis > > > > > > > - - -
Необработан ный контроль Т. mentagrophytes 0 0 0 0 0 0 0 + + +
Т. mentagrophytes 0 0 0 0 0 0 0 + + +
Т. rubrum 0 0 0 0 0 0 0 + + +
М. canis 0 0 0 0 0 0 0 + + +
Плацебо Т. mentagrophytes 0 0 0 0 0 0 0 + + +
Т. mentagrophytes 0 0 0 0 0 0 0 + + +
Т. rubrum 0 0 0 0 0 0 0 + + +
М. canis 0 0 0 0 0 0 0 + + +
°= среднее 4 измерений + = рост; - = отсутствие роста >= контрольный кольцевидный слой больше 40 мм * рост или отсутствие роста грибка оценивали через три недели после перемещения
Таблица 4. Исследование In Vitro лечебной активности композиций, содержащих 1, 4 и 8% тербинафина гидрохлорида по примеру 5 при проведении эксперимента in vitro на образцах онихомикоза
ВЕЩЕСТВО ШТАММ Вывод из исследования нелеченых ногтей после к-ва недель: 12 3 Рост*после к-ва дней Рост*после к-ва дней Рост*после к-ва дней 7 14 21 7 14 21 7 14 21
Тербинафина гидрохлорид 1% Т. mentagrophytes - - - - - - - - -
Т. mentagrophytes - - - - - - - - -
Т. rubrum - - - - - - - - -
М. canis - - - - - - - - -
Тербинафина гидрохлорид Т. mentagrophytes - - - - - - - - -
Т. mentagrophytes - - - - - - - - -
Т. rubrum - - - - - - - - -
4% М. canis - - - - - - - - -
Тербинафина гидрохлорид 8% Т. mentagrophytes - - - - - - - - -
Т. mentagrophytes - - - - - - - - -
Т. rubrum - - - - - - - - -
М. canis - - - - - - - - -
Необработанн ый контроль Т. mentagrophytes + + + + + + + + +
Т. mentagrophytes + + + + + + + + +
Т. rubrum + + + + + + + + +
М. canis + + + + + + + + +
Плацебо Т. mentagrophytes - + + + + + + + +
Т. mentagrophytes - + + + + + + + +
Т. rubrum + + + + + + + + +
М. canis + + + + + + + + +
*рост грибка на леченых ногтях
Пример 7 (Клинические результаты - наружное применение препарата один раз в неделю еженедельно)
Оценку эффективности проводили на пациентах со степенью поражения онихомикоза от легкой до средней степени тяжести в зависимости от дерматофитов, подвергаемых при лечении воздействию композиций в соответствии с заявленным изобретением.
Пациентов распределили случайным образом на три группы, осуществляя лечение параллельно в
- 6 036061 течение 24 недель композициями с 10 или 5% тербинафина гидрохлорида по примеру 5. Композицию с содержанием 10% тербинафина гидрохлорида наносили на ногти один раз в день ежедневно (10% o.d., n=19) или один раз в неделю еженедельно (10% o.w., n=20), а композицию с содержанием 5% тербинафина гидрохлорида наносили на ногти один раз в день ежедневно (5% o.d., n=18). Эффективность оценивали по уменьшению площади поражения ногтя в конце лечения по сравнению с начальным измерением, и результаты сравнивали с результатами, полученными в группе, применяющей композицию по примеру 5 с содержанием более низкой концентрации тербинафина гидрохлорида (1-2%, n=31).
Всего 88 пациентов были задействованы в оценке эффективности. Исследование было направлено на сравнение уменьшения площади пораженного ногтя при применении 1-2% o.d. и 5% o.d., 10% o.d., 10% o.w. Задачей исследования также являлось определение наиболее эффективного режима дозирования. Внешний вид пораженных ногтей пальцев ног оценивали методом независимого слепого исследования и планиметрию измеряли при помощи компьютерного анализа изображений. Соотношение площади поражения и общей площади ногтя в различные промежутки времени выбрали в качестве показателя эффективности.
Указанный показатель уменьшился на 11,1% в конце лечения по сравнению с начальным уровнем в группе пациентов, получающих композиции с содержанием 5 и 10% тербинафина гидрохлорида, в то время как положительный результат не был отмечен в группе лечения 1-2% o.d. (+2,4%), разница статистически значима (р=0,001, ANCOVA (анализ ковариации)). Дополнительно, среди различных режимов дозирования был проведен сравнительный анализ пар. Статистически значимая зависимость эффективности от режима дозирования наблюдалась через 24 недели: статистически значимая разница отмечена между 10% o.w. и 1-2% o.d. (-12.8% по сравнению с +2.4%, р= 0.0383) и между 5% o.d. и 1-2% o.d. (-11.1% по сравнению с +2.4%, р=0.0254). Разница между 10% o.d. и 1-2% o.d. (-9.7% по сравнению с +2.4%) незначительна. Представленные результаты свидетельствуют о том, что композиции по примеру 1 с более высокой концентрацией тербинафина гидрохлорида превосходят композиции с его низкой концентрацией с точки зрения эффективности лечения онихомикоза. Неожиданно, наилучшие результаты получены при применении композиции с 10% содержанием тербинафина гидрохлорида при нанесении один раз в неделю еженедельно.
Пример 8. Дермальная переносимость, исследуемая на крысах
Приготовили две композиции в виде лака для ногтей с содержанием следующих компонентов по весу:
Ингредиент Композиция А Композиция В
Тербинафина гидрохлорид 10, 0% 15, 0%
Гидроксипропил хитозан 0,3% 2,0%
Деионизированная вода 19, 7% 13, 0%
Этанол 70, 0% 70, 0%
Дермальную переносимость обеих композиций оценивали на крысах обоих полов при проведении двух идентичных 28-дневных исследований. Препарат наносили ежедневно, накладывали полузакрытую повязку и оставляли на 6 ч. Процедуру повторяли ежедневно в течение 28 дней.
Переносимость оценивали по внешнему виду и степени дермальных изменений. При нанесении композиции А, содержащей 10% тербинафина и 0,3% гидроксипропил хитозана отмечены лишь незначительные локализованные нежелательные проявления (покраснения, корки и шелушение).
При нанесении композиции В, содержащей 15% тербинафина гидрохлорида и 2,0% гидроксипропил хитозана отмечены следующие локализованные побочные эффекты: язвы/эрозии, образование корок, эпителиальная гиперплазия, инфильтрация клеток воспаления, фиброз и паракератоз, с увеличением степени тяжести и интенсивности проявлений у животных женского пола.
В заключение необходимо отметить, что при испытании на животных композиция А переносима лучше, чем композиция В.
Пример 9. Ускоренное испытание на стабильность
Композиции, приготовленные согласно заявленному изобретению по примеру 1 (образец Р-13-004 и образец Р-13-005) и композиции, приготовленные согласно WO 02/07683A1 по примеру 2 (образец Р-13006 и образец Р-13-007) подвергли ускоренному испытанию на стабильность, выдерживая при температуре выше 40°С в течение одной недели в камере с регулируемой температурой для оценки технологической устойчивости.
Вязкость определяли при помощи вискозиметра размера 1 с подвешенным уровнем согласно Европейской Фармакопее (7-е выпуск, монография 2.2.9) при температуре 25±0,1°С.
Вискозиметр с подвешенным уровнем, в соответствии с упомянутым источником, заполнили подходящим количеством жидкости (примерно 17 мл).
Время вытекания жидкости от отметки вискозиметра Е до отметки F измерили секундомером; при этом временем вытекания исследуемой жидкости считали среднее трех измерений.
Кинематическую вязкость η, выраженную в миллипаскалях на секунду (мПа) вычисляют по формуле:
- 7 036061 где k - постоянная вискозиметра, в миллиметрах квадратных на секунду в квадрате, определяемая с использованием соответствующей фармакопейной жидкости для калибровки вискозиметров, t - время вытекания испытуемой жидкости, в секундах.
Данные кинематической вязкости, полученные на момент начала исследований (t0, т.е. до воздействия температуры выше 40°С), сравнили с данными, полученными через 2 недели после воздействия температуры выше 40°С, разницу определяли в %.
Для целей заявленного изобретения приемлемым уменьшением вязкости считается определяемая в % разница в вязкости относительно начальной отметки, не превышающая значения 10%.
Результаты представлены в табл. 5.
Таблица 5
Номер образца Кинематическая вязкость (мПа) % разница
to t=2 недели
Р-13-004 375,17 353,40 -5,8036
Р-13-005 396,37 363,75 -8,2305
Р-13-006 645,40 558,64 -13,443
Р-13-007 650,07 557,67 -14,213
Заключение.
Растворы, приготовленные в соответствии с заявленным изобретением (образец Р-13-004 и образец Р-13-005) превосходят растворы, приготовленные в соответствии с изобретением, раскрытым в WO 02/07683A1 (образец Р-13-006 и образец Р-13-007) при воздействии на них температуры выше 40°С, поскольку наблюдается допустимое уменьшение вязкости. Указанное допустимое уменьшение вязкости свидетельствует о повышенной технологической устойчивости.
Пример 10 (продолжительность высыхания)
Композиции, приготовленные согласно заявленному изобретению по примеру 1 (образец Р-13-004 и образец Р-13-005) и композиции, приготовленные согласно WO 02/07683A1 по примеру 2 (образец Р-13006 и образец Р-13-007) сравнивали с целью определения продолжительности высыхания при нанесении на ногти, т.е. времени, за которое растворитель испаряется, при этом поверхность ногтя становится сухой на ощупь.
Время испарения определяли посредством измерения уменьшения массы композиции, нанесенной в определенном количестве на предметное стекло заданного размера, через определенное количество времени. Пять микролитров препарата нанесли на поверхность площадью 2 см2. Эксперименты проводили при комнатной температуре. Для каждого образца произвели три измерения, для расчета взяли среднее значение. Высыхание зафиксировали, когда количество нанесенного препарата уменьшилось как минимум на 80% по весу. Результаты представлены в табл. 6.
Таблица 6. Время испарения
Номер образца Время испарения (сек.)
Р-13-004 65
Р-13-005 70
Р-13-006 145
Р-13-007 100
Растворы, приготовленные в соответствии с заявленным изобретением (образец Р-13-004 и образец Р-13-005) превосходят растворы, приготовленные в соответствии с изобретением, раскрытым в WO 02/07683A1 (образец Р-13-006 и образец Р-13-007) в том, что время их высыхания меньше, что делает препарат удобным для использования: пациенту необходимо меньшее количество времени для высыхания нанесенного на ногти препарата прежде, чем задействовать свои руки/ноги в обычной ежедневной деятельности.
Пример 11 (Клинические результаты - нанесение препарата один раз в неделю еженедельно с предварительным лечением насыщающей дозой)
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое с одинаковой кратностью нанесения, плацебоконтролируемое, с выбором оптимального режима дозирования, ислледование в параллельных группах было проведено на пациентах с от легкой до средней степенью тяжести поражения дерматофитным онихомикозом (дистальным латеральным подногтевым онихомикозом с клиническим вовлечением в процесс 25-60% площади целевых ногтей ног, без образования дерматофитов или поражения дермального матрикса/ногтевой лунки) в течение 52 недель в соответствии с одной из следующих схем лечения:
1) 10% тербинафина гидрохлорид один раз в день ежедневно по примеру 1 на протяжении всего периода лечения(Р-3058 10% o.d., n= 93),
2) 10% тербинафин один раз в день ежедневно по примеру 1 в течение первого месяца, с после-
- 8 036061 дующим нанесением 10% тербинафина один раз в неделю до окончания лечения,(Р-3058 10% o.w., n=91),
3) 5% тербинафина гидрохлорид один раз в день ежедневно по примеру 1 (Р-3058 5% o.d., n=94),
4) носитель, не содержащий ни тербинафин, ни любой другой противогрибковый агент (n=92: 58
o.d. и 34 o.w.).
За периодом лечения следовал 24-недельный период пост-терапевтического наблюдения. Исследование направлено на оценку влияния различных доз исследуемого препарата Р-3058, по сравнению с носителем, при лечении онихомикоза, определяемую в конце периода последующего наблюдения (неделя 76). Первичным критерием оценки эффективности была доля пациентов достигших уровня ремиссии и улучшения состояния в конце периода отмывки (неделя 76), определяемом как комбинированный показатель клинического вовлечения в процесс <10% целевых пораженных ногтей пальцев ног и микологического излечения (отрицательное микроскопическое KOH исследование и культура с отсутствием роста) в различные периоды времени в течение лечения и в течение периода отмывки.
В итоге, в исследовании эффективности принимали участие 370 пациентов (модифицированная популяция ITT). На исходном уровне процент площади поражения целевых ногтей пальцев ног составлял в среднем 40,7% (min: 14, max: 70). Результаты были следующие: в отношении первичного критерия оценки эффективности в конце периода пост-терапевтического наблюдения (неделя 76) доля пациентов, достигших уровня ремиссии и улучшения состояния составляла: 16,13% при применении Р-3058 10% o.d., 15,96% при применении Р-3058 5% o.d., 23,08% при применении Р-3058 10% o.w., 20,65% в группе, получающей носитель. По отношению к ключевой вторичной конечной точке оценки эффективности в конце периода пост-терапии (неделя 76), доля полностью излеченных пациентов составляла: 8,6% при применении Р-3058 10% o.d., 7,45% при применении Р-3058 5% o.d., 10,99% при применении Р-3058 10% o.w., 6,52% в группе, получающей носитель.
Неожиданно, что и в первичной, и вторичной точках оценки эффективности в группе пациентов, применяющих для лечения композицию 10% тербинафина o.w. в соответствии с заявленным изобретением, наблюдались самые лучшие показатели по сравнению со схемами лечения и 10 и 5% тербинафином o.d.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция для лечения онихомикоза, содержащая:
    а) тербинафин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 9 до 11% по весу композиции,
    b) гидроксипропил хитозана в количестве от 0,1 до 0,6% по весу композиции,
    c) воду в количестве от 10 до 40% по весу композиции,
    d) C1-C4 алканол или смесь С1-С4 алканолов в количестве от 60 до 80% по весу композиции.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что компонент а) является тербинафина гидрохлоридом.
  3. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что компонент b) присутствует в количестве от 0,2 до 0,4% по весу композиции.
  4. 4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что компонент с) присутствует в количестве от 18 до 30% по весу композиции.
  5. 5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что компонент d) выбран из этанола, пропанола, изопропанола, бутанола и их смесей.
  6. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что компонент d) является этанолом.
  7. 7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит:
    a) от 9,5 до 10,5% по весу тербинафина гидрохлорида,
    b) от 0,2 до 0,4% по весу гидроксипропил хитозана,
    c) от 18 до 30% по весу деионизированной воды и
    d) от 65 до 75% по весу этанола.
  8. 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что состоит из
    а) примерно 10% по весу тербинафина гидрохлорида,
    b) примерно 0,3% по весу гидроксипропил хитозана,
    c) примерно 19,7% по весу деионизированной воды и
    d) примерно 70% по весу этанола.
  9. 9. Композиция п.1, отличающаяся тем, что композиция представлена в виде лака для ногтей.
EA201500830A 2013-02-07 2014-01-23 Противогрибковая композиция для наружного применения для лечения онихомикоза EA036061B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361761953P 2013-02-07 2013-02-07
US201361781560P 2013-03-14 2013-03-14
PCT/EP2014/051288 WO2014122024A1 (en) 2013-02-07 2014-01-23 Topical antifungal composition for treating onychomycosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500830A1 EA201500830A1 (ru) 2016-05-31
EA036061B1 true EA036061B1 (ru) 2020-09-22

Family

ID=50029007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500830A EA036061B1 (ru) 2013-02-07 2014-01-23 Противогрибковая композиция для наружного применения для лечения онихомикоза

Country Status (35)

Country Link
US (3) US8697753B1 (ru)
EP (1) EP2953621B1 (ru)
JP (1) JP6420258B2 (ru)
KR (1) KR102200788B1 (ru)
CN (1) CN105050592B (ru)
AU (1) AU2014214166B2 (ru)
BR (1) BR112015018798B1 (ru)
CA (1) CA2900127C (ru)
CL (1) CL2015002191A1 (ru)
CR (1) CR20150377A (ru)
CY (1) CY1121841T1 (ru)
DK (1) DK2953621T3 (ru)
EA (1) EA036061B1 (ru)
EC (1) ECSP15033898A (ru)
ES (1) ES2729373T3 (ru)
HK (1) HK1212904A1 (ru)
HR (1) HRP20191243T1 (ru)
HU (1) HUE045000T2 (ru)
IL (1) IL240334B (ru)
LT (1) LT2953621T (ru)
ME (1) ME03507B (ru)
MX (1) MX361880B (ru)
NZ (1) NZ709668A (ru)
PE (1) PE20151300A1 (ru)
PH (1) PH12015501739B1 (ru)
PL (1) PL2953621T3 (ru)
PT (1) PT2953621T (ru)
RS (1) RS58990B1 (ru)
SG (1) SG11201505275YA (ru)
SI (1) SI2953621T1 (ru)
TN (1) TN2015000316A1 (ru)
TW (1) TWI658839B (ru)
UY (1) UY35307A (ru)
WO (1) WO2014122024A1 (ru)
ZA (1) ZA201504880B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8697753B1 (en) * 2013-02-07 2014-04-15 Polichem Sa Method of treating onychomycosis
KR101580077B1 (ko) * 2015-03-28 2015-12-24 한국콜마주식회사 시크로피록스 함유 네일락카 조성물
GB201605127D0 (en) * 2016-03-25 2016-05-11 Blueberry Therapeutics Ltd Composition and methods of treatment
DE102019003486B4 (de) * 2019-05-17 2021-03-18 L/N Health And Beauty Aps Zusammensetzungen zur Behandlung der Onychomykose
KR20220118492A (ko) * 2019-12-20 2022-08-25 글락소스미스클라인 컨슈머 헬스케어 홀딩스 (유에스) 엘엘씨 조갑진균증을 치료하기 위한 국소 제약 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6319509B1 (en) * 1991-05-23 2001-11-20 Novartis Ag Pharmaceutical composition
WO2002007683A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 Polichem S.A. Antimicotic nail varnish composition
US6455592B1 (en) * 1991-03-08 2002-09-24 Novartis Ag Use of hydrophilic penetration agents in dermatological compositions for the treatment of onychomycoses, and corresponding compositions
US7462362B2 (en) * 2003-03-21 2008-12-09 Nexmed Holdings, Inc. Antifungal nail coat and method of use

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3883545A (en) 1968-08-31 1975-05-13 Hoechst Ag Certain 1-hydroxy-2-pyridones
AT354187B (de) 1976-11-22 1979-12-27 Hoffmann La Roche Fungizides mittel
ATE10272T1 (de) 1979-08-22 1984-11-15 Sandoz Ag Propenylamine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre verwendung als arzneimittel.
DE3045914A1 (de) 1980-12-05 1982-07-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern
DE3045915A1 (de) 1980-12-05 1982-07-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern
DE3245784A1 (de) 1982-12-10 1984-06-14 Wella Ag, 6100 Darmstadt Kosmetisches mittel auf der basis von quaternaeren chitosanderivaten, neue quaternaere chitosanderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3502833A1 (de) 1985-01-29 1986-07-31 Wella Ag, 6100 Darmstadt Kosmetische mittel auf der basis von quaternaeren chitosanderivaten, neue quaternaere hydroxyethyl-substituierte chitosanderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3513277A1 (de) 1985-04-13 1986-10-23 Wella Ag, 6100 Darmstadt Kosmetische mittel auf der basis von quaternaeren hydroxyalkyl-substituierten chitosanderivaten
ATE84208T1 (de) 1985-11-04 1993-01-15 Owen Galderma Lab Inc Filmbildende arzneimitteltraeger zur verabreichung von arzneimitteln an naegeln; verfahren zur verwendung.
DE3541305A1 (de) 1985-11-22 1987-05-27 Wella Ag Kosmetische mittel auf der basis von n-hydroxypropylchitosanen, neue n-hydroxypropyl-chitosane sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3544983A1 (de) 1985-12-19 1987-06-25 Hoechst Ag Antimykotisch wirksamer nagellack
DE3545929A1 (de) 1985-12-23 1987-06-25 Ceag Licht & Strom Gehaeuse
SE460713B (sv) 1986-04-22 1989-11-13 Atlas Copco Ab Hydrauliskt momentimpulsverk
US4946870A (en) 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
DE3703760A1 (de) 1987-02-07 1988-08-18 Wella Ag Kosmetisches mittel auf der basis von n-hydroxypropylisopropyletherchitosanen, sowie neue n-hydroxypropylisopropyletherderivate des chitosans
HU200914B (en) 1987-03-09 1990-09-28 Horvath Gyoengyi Lengyelne Process for producing new medical dosage unit suitable for local treatment of fungus infection of nails
DE3720147A1 (de) 1987-06-16 1988-12-29 Hoechst Ag Antimykotisch wirksamer nagellack sowie verfahren zu dessen herstellung
DE3723811A1 (de) 1987-07-18 1989-01-26 Wella Ag Nagellack auf der basis von o-benzyl-n-hydroxyalkylchitosanen sowie neue o-benzyl-n-hydroxyalkylderivate des chitosans
CA2008775C (en) 1989-02-24 1998-12-22 Alberto Ferro Nail lacquer
DE4108664C2 (de) 1991-03-16 1995-03-09 Scheller Cosmetics Gmbh Dr Nagellack und Verwendung desselben
HU223343B1 (hu) 1991-05-20 2004-06-28 Novartis Ag. Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására
US6005001A (en) 1991-05-20 1999-12-21 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ag) Pharmaceutical composition
DE4212105A1 (de) 1992-04-10 1993-10-14 Roehm Pharma Gmbh Nagellack zur Behandlung von Onychomykosen
JPH05339152A (ja) 1992-06-09 1993-12-21 Nippon Soda Co Ltd 皮膚病変局所投与薬剤含有キトサン誘導体フィルム剤
JPH06211651A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 爪白癬治療用組成物
DE19518262A1 (de) 1995-05-18 1996-11-21 Hoechst Ag Die Verwendung von Glyceryltriacetat zur Behandlung von Onychomykosen
US5391367A (en) 1993-07-28 1995-02-21 Pfizer Inc. Antifungal nail solution
US5487776A (en) 1994-03-17 1996-01-30 Nimni; Marcel Anti-fungal nail lacquer and method therefor
AU3673195A (en) 1994-10-13 1996-05-06 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. External preparation for nail ringworm
JP2951725B2 (ja) 1994-10-13 1999-09-20 久光製薬株式会社 爪白癬用外用組成物
US5696164A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Antifungal treatment of nails
DE19503423A1 (de) 1995-02-03 1996-08-08 Beiersdorf Ag Antiadhäsive Wirkstoffe
ATE265851T1 (de) 1995-03-03 2004-05-15 Solomon B Margolin Behandlung von erkrankungen, die vom cytokinwachstumsfaktor verursacht werden
DE19604190A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Hoechst Ag Nagelwachstumsfördernde Zubereitungen
AU732317B2 (en) 1996-08-01 2001-04-12 Dale Wallis Detection, prevention and treatment of papillomatous digital dermatitis
JP4253047B2 (ja) 1996-09-27 2009-04-08 杏林製薬株式会社 被膜形成性抗真菌剤組成物
JP4227677B2 (ja) 1996-12-10 2009-02-18 杏林製薬株式会社 被膜形成性抗真菌剤組成物
FR2761886B1 (fr) 1997-04-14 2000-05-05 Virbac Sa Compositions contenant au moins un polymere cationique et au moins une molecule active contenue dans au moins un vecteur micro ou nanoparticulaire, et leur utilisation pour le traitement de surfaces vivantes ou inertes
US5991438A (en) 1997-07-31 1999-11-23 Hewlett-Packard Company Color halftone error-diffusion with local brightness variation reduction
US6224887B1 (en) 1998-02-09 2001-05-01 Macrochem Corporation Antifungal nail lacquer and method using same
AU755003B2 (en) 1998-03-17 2002-11-28 Solomon B. Margolin Topical antiseptic compositions and methods
US6231875B1 (en) 1998-03-31 2001-05-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions
JP2002512187A (ja) 1998-04-17 2002-04-23 バーテック ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 爪真菌病の処置のための局所製剤
US6306375B1 (en) 1998-05-01 2001-10-23 The Procter & Gamble Company Long wear nail polish having defined surface properties
US5965111A (en) 1998-05-01 1999-10-12 The Procter & Gamble Company Fast drying water-borne nail polish
US6284234B1 (en) 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
DE59911740D1 (de) 1998-09-10 2005-04-14 Bioequal Ag Muttenz Topisch anwendbare mittel gegen nagelpilzerkrankungen
DE19841796A1 (de) 1998-09-12 2000-03-16 Beiersdorf Ag Kombinationen von Antiadhäsiva (Kohlenhydrate) und Mikrobiziden
US6159977A (en) 1998-11-16 2000-12-12 Astan, Inc. Therapeutic anti-fungal nail preparation
JP2002536392A (ja) 1999-02-09 2002-10-29 コグニス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コムパニー・コマンディットゲゼルシャフト ナノスケールのキトサンおよび／またはキトサン誘導体の使用
EP1206282A1 (en) 1999-08-19 2002-05-22 Lavipharm S.A. Film forming polymers, methods of use, and devices and applications thereof
DE19960632A1 (de) 1999-12-16 2001-07-05 Cognis Deutschland Gmbh Kosmetische Mittel enthaltend natürliche Chitosane
AU3157101A (en) 2000-01-03 2001-07-16 Manfred Bohn Preparations for the non-traumatic excision of a nail
AU2001243189B2 (en) 2000-02-16 2005-06-09 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition
DE10011081A1 (de) 2000-03-09 2001-09-13 Aventis Pharma Gmbh Antiinfektive Wirkstoffkombinationen und ihre Verwendung zur topischen Behandlung von Pilzerkrankungen der Fuß- und Fingernägel
US7074392B1 (en) 2000-03-27 2006-07-11 Taro Pharmaceutical Industries Limited Controllled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections
GB0019283D0 (en) 2000-08-04 2000-09-27 Novartis Ag Organic compounds
JP4899139B2 (ja) 2000-08-10 2012-03-21 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物
US6676953B2 (en) 2001-01-26 2004-01-13 Don L. Hexamer Antifungal composition and method for human nails
US20030118655A1 (en) 2001-12-21 2003-06-26 Nikhil Kundel Film forming liquid composition
US6921529B2 (en) 2002-07-29 2005-07-26 Joseph C. Maley Treatment modality and method for fungal nail infection
US8404751B2 (en) 2002-09-27 2013-03-26 Hallux, Inc. Subunguicide, and method for treating onychomycosis
EP1491202A1 (en) 2003-06-23 2004-12-29 Polichem S.A. Nail restructuring compositions for topical application
CA2533720A1 (fr) 2003-07-29 2005-02-10 Pierre Fabre Dermo-Cosmetique Vernis a ongles a action antimycosique
AR045241A1 (es) 2003-08-12 2005-10-19 Novartis Consumer Health Sa Composicion topica que comprende terbinafina e hidrocortisona
US20050238672A1 (en) 2004-04-27 2005-10-27 Nimni Marcel E Antifungal drug delivery
JP2008504359A (ja) 2004-07-02 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 病理的感染症を治療するための組成物及び方法
FR2892023B1 (fr) 2005-10-14 2009-09-25 Galderma Sa Composition pharmaceutique a base d'amorolfine et d'agent filmogene hydrosoluble pour application ungueale et peri-ungueale
EP1958639A1 (en) 2007-02-14 2008-08-20 Polichem S.A. Use of chitosans for the treatment of nail inflammatory diseases
EP1958638A1 (en) 2007-02-14 2008-08-20 Polichem S.A. Use of chitosans to increase nail growth rate
EP1958613A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Polichem S.A. Dermal film-forming liquid formulations for drug release to skin
US20080261986A1 (en) 2007-03-30 2008-10-23 Friden Phillip M Pharmaceutical formulations for iontophoretic delivery of an anti-fungal drug
CN102159202A (zh) 2008-07-23 2011-08-17 靶向递送技术有限公司 施用局部抗真菌制剂治疗真菌感染的方法
US7903569B2 (en) 2008-11-25 2011-03-08 At&T Intellectual Property I, L.P. Diagnosing network problems in an IPV6 dual stack network
JP5836936B2 (ja) 2009-05-29 2015-12-24 パラウ ファルマ ソシエテ アノニム アゾール系抗−真菌性組成物
FR2954163B1 (fr) 2009-12-18 2012-03-16 Galderma Pharma Sa Utilisation d'un tensioactif cationique, avantageu-sement amphotere, pour la preparation d'une composition antifongique applicable sur l'ongle
JP5339152B2 (ja) 2009-12-18 2013-11-13 横河電機株式会社 電空変換器
AU2010336441B2 (en) * 2009-12-23 2015-02-05 Nuvo Research Inc. Highly permeating terbinafine formulation for treating onychomycosis
EP2345643A1 (en) 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. New tertiary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives and uses thereof
RU2432158C1 (ru) 2010-07-28 2011-10-27 Закрытое акционерное общество "Институт прикладной нанотехнологии" Профилактический бактерицидный лак для обработки ногтей
US8697753B1 (en) * 2013-02-07 2014-04-15 Polichem Sa Method of treating onychomycosis

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455592B1 (en) * 1991-03-08 2002-09-24 Novartis Ag Use of hydrophilic penetration agents in dermatological compositions for the treatment of onychomycoses, and corresponding compositions
US6319509B1 (en) * 1991-05-23 2001-11-20 Novartis Ag Pharmaceutical composition
WO2002007683A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 Polichem S.A. Antimicotic nail varnish composition
US7462362B2 (en) * 2003-03-21 2008-12-09 Nexmed Holdings, Inc. Antifungal nail coat and method of use

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Terbinafine nail solution in onychomycosis patients: Terbinafine pharmacokinetic profile and initial clinical efficacy and safety", JOURNAL OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY, MOSBY, INC, US, vol. 60, no. 3, 1 March 2009 (2009-03-01), US, pages AB113, XP025964326, ISSN: 0190-9622 *
AVNER SHEMER: "Update: medical treatment of onychomycosis", DERMATOLOGIC THERAPY, BLACKWELL SCIENCE, vol. 25, no. 6, 1 November 2012 (2012-11-01), pages 582 - 593, XP055114094, ISSN: 13960296, DOI: 10.1111/j.1529-8019.2012.01551.x *
B.E. ELEWSKI, M.A. GHANNOUM, P. MAYSER, A.K. GUPTA, H.-C. KORTING, R.J. SHOUEY, D.R. BAKER, P.A. RICH, M. LING, S. HUGOT, B. DAMAJ: "Efficacy, safety and tolerability of topical terbinafine nail solution in patients with mild-to-moderate toenail onychomycosis: results from three randomized studies using double-blind vehicle-controlled and open-label active-controlled designs", JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY, NO LONGER PUBLISHED BY ELSEVIER, vol. 27, no. 3, 1 March 2013 (2013-03-01), pages 287 - 294, XP055114091, ISSN: 09269959, DOI: 10.1111/j.1468-3083.2011.04373.x *
MAHMOUD A. GHANNOUM, LISA LONG, WILLIAM R. PFISTER: "Determination of the efficacy of terbinafine hydrochloride nail solution in the topical treatment of dermatophytosis in a guinea pig model", MYCOSES, GROSSE, vol. 52, no. 1, 1 January 2009 (2009-01-01), pages 35 - 43, XP055114111, ISSN: 09337407, DOI: 10.1111/j.1439-0507.2008.01540.x *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015018798B1 (pt) 2022-03-29
US8697753B1 (en) 2014-04-15
WO2014122024A1 (en) 2014-08-14
CA2900127C (en) 2021-02-09
KR102200788B1 (ko) 2021-01-13
EP2953621B1 (en) 2019-05-01
US10172811B2 (en) 2019-01-08
TW201440810A (zh) 2014-11-01
KR20150112969A (ko) 2015-10-07
US20150366822A1 (en) 2015-12-24
CL2015002191A1 (es) 2016-05-20
AU2014214166A2 (en) 2015-09-03
SI2953621T1 (sl) 2019-07-31
EA201500830A1 (ru) 2016-05-31
IL240334B (en) 2019-11-28
PH12015501739A1 (en) 2015-10-19
HUE045000T2 (hu) 2019-11-28
AU2014214166B2 (en) 2018-07-26
DK2953621T3 (da) 2019-06-17
ECSP15033898A (es) 2015-11-30
AU2014214166A1 (en) 2015-08-13
EP2953621A1 (en) 2015-12-16
NZ709668A (en) 2020-06-26
TWI658839B (zh) 2019-05-11
MX361880B (es) 2018-12-18
CY1121841T1 (el) 2020-07-31
PE20151300A1 (es) 2015-09-16
US9107877B2 (en) 2015-08-18
HRP20191243T1 (hr) 2019-11-01
PT2953621T (pt) 2019-06-07
CA2900127A1 (en) 2014-08-14
BR112015018798A2 (pt) 2017-07-18
CN105050592B (zh) 2018-04-24
RS58990B1 (sr) 2019-08-30
PH12015501739B1 (en) 2015-10-19
ES2729373T3 (es) 2019-11-04
IL240334A0 (en) 2015-09-24
UY35307A (es) 2014-06-30
CN105050592A (zh) 2015-11-11
JP2016507540A (ja) 2016-03-10
CR20150377A (es) 2015-09-24
ZA201504880B (en) 2016-12-21
PL2953621T3 (pl) 2019-09-30
TN2015000316A1 (en) 2017-01-03
ME03507B (me) 2020-04-20
MX2015010203A (es) 2016-04-28
US20140296347A1 (en) 2014-10-02
HK1212904A1 (zh) 2016-06-24
SG11201505275YA (en) 2015-08-28
LT2953621T (lt) 2019-06-10
JP6420258B2 (ja) 2018-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA036061B1 (ru) Противогрибковая композиция для наружного применения для лечения онихомикоза
JP2007534764A (ja) 抗真菌薬物送達
US10722493B2 (en) Methods for treating fibroproliferative disorders in a mammal
US20100168233A1 (en) Terbinafine formulation
US20060078599A1 (en) Pharmaceutical composition applicable to body tissue
WO2023187116A1 (en) Mirabegron formulation
JP2014515400A (ja) 有機溶媒中に形成された式量の小さいアドレナリン作動薬塩の製剤
US20170056386A1 (en) Topical antifungal composition for treating onychomycosis
US11154542B2 (en) Nail lacquer composition containing ciclopirox
RU2570753C2 (ru) Способ наружного лечения микозов кожи
OA17448A (en) Topical antifungal composition for treating onychomycosis.
RU2660353C2 (ru) Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5
Saudagar et al. Formulation development and evaluation of topical film-forming lotion containing butenafine hydrochloride
KR20150131593A (ko) 항진균 의약 조성물
KR20150131594A (ko) 항진균 의약 조성물
Promjan et al. Pharmaceutical Sciences Asia