CN102973420A - 抗真菌指甲/趾甲涂剂及使用方法 - Google Patents

抗真菌指甲/趾甲涂剂及使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物及其用于缓解或防治指甲/趾甲真菌感染特别是甲癣的使用方法。公开了单涂型和双涂型形式的适合于每日杀真菌方案的组合物的实施方案。一个优选的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物含有杀真菌有效量的抗真菌剂、渗透促进量的大体不挥发的渗透促进剂、成膜量的亲水性聚合物和可药用挥发性载体。所述组合物在与易受或已被真菌感染的指甲/趾甲接触时向其提供大体可溶于水的杀真菌涂层。

Description

抗真菌指甲/趾甲涂剂及使用方法
本申请是由尼克斯梅控股有限公司于2004年3月22日提交的国际申请号为PCT/US2004/008618的发明名称为“抗真菌指甲/趾甲涂剂及使用方法”的国际申请的分案申请。该国际申请PCT/US2004/008618进入中国国家阶段的日期为2005年11月18日，国家申请号为200480013563.9。
相关申请的交叉参考
本申请要求享有2003年3月21日提交的专利序号为60/456,684的美国临时申请的优先权，其通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及可用于缓解或防治脚趾甲或手指甲及邻近皮肤的甲癣的局部抗真菌组合物。更具体而言，本发明涉及具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物（coat composition）以及将所述抗真菌组合物施用于易受真菌感染或已被真菌感染的指甲、趾甲和/或邻近皮肤的方法。
发明背景
皮肤、头发、指甲/趾甲或粘膜的浅表真菌感染在所有人群中仍然非常普遍。具体而言，甲癣是一种指甲/趾甲真菌感染。甲癣常常涉及高达约15%的年龄在40至60岁之间的人群。有估计表明甲癣感染了约6~13%的北美人口，其中美国受感染的人数估计为490万至1230万。甲癣在欧洲人群的总体患病率估计在约3至10%之间。
以甲涂剂（naillacquer）的形式将抗真菌剂通过指甲/趾甲递送至甲床及周围皮肤对于甲癣(指甲、趾甲以及直接相邻的周围皮肤感染)的治疗效果总是最低限度的，这主要是因为所使用的不溶于水的成膜聚合物会限制该药物从干燥膜扩散进入指甲/趾甲和皮肤，以及因为以往的甲涂剂组合物不能获得以足够达到最佳抗真菌活性的量将药物递送至指甲/趾甲和周围皮肤的渗透促进作用的最佳平衡。
指甲/趾甲真菌感染常被称为甲癣，通常由皮肤真菌引起，但也可能由霉菌和念珠菌(Candida sp)引起。甲癣主要出现在趾甲而不是指甲中、出现在男性以及中老年人中。甲癣通常由深红色发癣菌(T.rubrum)、须发癣菌(T.mentagrophytes)和絮状表皮癣菌(E.floccusum)引起。由非皮肤真菌引起的甲癣通常由念珠菌属如白色念珠菌引起，与具有免疫能力个体的脚趾甲相比，这种甲癣更有可能在具有免疫能力个体的手指甲中引起侵袭性甲疾病。
甲癣在医学上具有重要意义，特别是在患有某些疾病的个体中，所述疾病例如是糖尿病及就免疫妥协个体而言的其它疾病。甲癣还会对日常生活行为如走动产生实质上不希望的影响，并且很少可以自发减轻。目前甲癣的治疗方法包括口服施用抗真菌剂如依曲康唑(商品名
Figure BDA00002223245500021
Ortho Biotech Products L.P.公司配售)和特比萘芬(商品名
Figure BDA00002223245500022
诺华制药公司配售)。虽然依曲康唑和特比萘芬盐酸盐可提供相当高的治愈率、与咪唑类化合物(如酮康唑)相比较短的治疗方案以及较低水平的不良事件，但是可能发生在临床上显著的药物相互作用并且治疗期需要至少数月。因此，目前仍需要并渴求一种非口服治疗甲癣的方法。
这方面已经作过一种尝试，使用Dermik Laboratories Inc.公司以商品名PENLACTM甲涂剂市售的抗真菌剂环己吡酮乙醇胺作为含有不溶于水的成膜聚合物的8%局部溶液，在Bohn等的美国专利No.4,957,730中也对其作了描述。Samour在美国专利No.6,495,124中描述了另一种利用不溶于水的成膜聚合物的抗真菌指甲/趾甲涂剂。另一种甲涂剂配方含有5%的吗啉衍生物阿莫罗芬，其是Roche Laboratories生产的商品名为LOCERYLTM的产品。然而，不溶于水的成膜聚合物例如传统甲涂剂组合物中所使用的那些是不溶于水的聚合物的速干(不到1分钟)溶液，如果涂在指甲/趾甲周围的皮肤区域往往会刺激该皮肤区域。另外，这种传统的不溶于水的速干成膜聚合物会得到高粘度的甲涂剂组合物，因此限制抗真菌剂在该膜与指甲/趾甲板之间的迁移性和有效交换时间，从而导致疗效损失。在某些情况下，甲涂剂只适用于治疗不涉及甲母质的轻度甲癣，仍然需要对于涉及甲床的严重甲癣的系统治疗。
加拿大专利1,175,355和欧洲专利055,397中描述了采用由含有不溶于水的脂肪组分、增溶剂和水溶性速干聚乙烯吡咯烷酮或其乙酸乙烯酯共聚物和三元聚物的组合物施用得到的浓度为0.5-1%的吡咯衍生物的尝试。
本发明的具有双重作用的抗真菌局部指甲/趾甲涂剂组合物和方法提供了一种适于治疗在需要治疗的哺乳动物中的不同程度甲癣的杀真菌方案。
发明概述
本文公开了具有双重作用的含有抗真菌剂的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其用于缓解或防治指甲/趾甲及其周围皮肤的真菌感染、特别是甲癣。本发明组合物既通过甲板又通过周围皮肤组织递送活性成分。本文还公开了对易受或已被真菌感染的指甲/趾甲局部涂覆所述具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物的方法。通过实施本发明可使所述抗真菌剂的生物利用度最优化。
所述抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物可制成“单涂（one-coat）”型和“双涂（two-coat）”型组合物。
一种优选的单涂型抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物的实施方案包含：
杀真菌有效量的抗真菌剂；
渗透促进量的大体上不挥发的渗透促进剂，其选自N,N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-Cl8)烷基(C2-Cl8)羧酸酯或其可药用酸加成盐、可药用醇以及它们的混合物；
成膜量的亲水性聚合物；和
可药用的挥发性有机载体。
在单涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中，所述有机载体优选有助于所述药物即所述抗真菌剂在所述指甲/趾甲涂剂组合物与易受或已被真菌感染的指甲/趾甲和或相邻皮肤接触时大体上均匀地分布，并且在施用后于大约1至5分钟内挥发，从而在指甲/趾甲和相邻皮肤组织上提供大体上水溶性的含有所述药物和一种或多种大体上不挥发的渗透促进剂的杀真菌膜用于持续缓解或防治真菌感染。
另一种优选的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物是双涂型组合物，其包含：
用于提供抗真菌底涂层的第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其含有分散于可药用的挥发性有机载体中的杀真菌有效量的抗真菌剂；
用于提供抗真菌膜涂层的第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其含有成膜量的亲水性聚合物、杀真菌有效量的抗真菌剂和可药用的挥发性有机载体，并且
其中第一或第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中的任何一个可选地含有大体上不挥发的渗透促进剂。
在双涂型的具有双重作用的组合物中，从所述第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物当与其接触时向易受或已被真菌感染的指甲/趾甲迅速释放所述抗真菌剂以提供杀真菌底涂层。所述第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物当随后与其接触时在前述已涂覆杀真菌底涂层的指甲/趾甲上提供杀真菌膜涂层。所述杀真菌膜涂层提供可在延长的时间内释放的附加抗真菌剂补给，并提供保护性指甲/趾甲阻挡层以维持抗真菌剂从所述底涂层向指甲/趾甲的持续释放以使抗真菌剂的局部生物利用度最优化和使真菌孢子从环境中向已被感染的指甲/趾甲进一步接近的可能最大限度地减小。
所述抗真菌剂优选选自烯丙基胺和吡咯类抗真菌剂。特别优选烯丙基胺抗真菌剂特比萘芬，通常作为特比萘芬盐酸盐。吡咯类抗真菌剂包括吡咯类、咪唑类以及三唑类。
所述亲水性聚合物可以是含有乙烯吡咯烷酮单体单元的成膜聚合物，包括均聚物(如聚乙烯吡咯烷酮)、共聚物以及它们的复合物、树胶、树脂等在内。优选地，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
所述挥发性有机载体优选为具有2至约5个碳原子的可药用脂族醇，更优选为乙醇。
特别优选的大体上不挥发的渗透促进剂是2-(N,N-二甲基氨基)异丙酸十二烷基酯(DDAIP)、苄醇和它们的组合。
本发明的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物可以包含其量可有效地在指甲/趾甲和周围皮肤中获得抗真菌剂的抗真菌浓度的一种或多种渗透促进剂以及辅助抗感染药物（如抗菌剂、防腐剂等），从而提高疗效。
借助本文描述的方法通过其中以单涂型或双涂型的形式施用本文公开的具有双重作用的抗真菌局部指甲/趾甲涂剂组合物的杀真菌方案可以缓解或防治指甲或趾甲的真菌感染。本发明的方法优选至少每天实施一次持续至缓解或防治真菌感染所需的时间。
使用具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物实施本发明旨在提高抗真菌剂的局部生物利用度，特别是用于治疗脚趾甲或手指甲的甲癣。有利地，所述具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物可以缩短总治疗时间、避免或消除通常与口服治疗相关的不良系统反应以及提高临床疗效。
具体而言，本发明涉及一种具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其包含：
杀真菌有效量的抗真菌剂；
渗透促进量的大体上不挥发的渗透促进剂，其选自N,N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-Cl8)烷基(C2-Cl8)羧酸酯或其可药用酸加成盐、可药用醇以及它们的混合物；
成膜量的亲水性聚合物；和
可药用的挥发性有机载体，
所述组合物在与易受或已被真菌感染的指甲/趾甲接触时提供大体上水溶性的杀真菌涂层以缓解或防治其真菌感染。
优选地，所述抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述抗真菌剂选自烯丙基胺类和吡咯类抗真菌剂。更优选其中所述抗真菌剂是烯丙基胺类。还优选所述抗真菌剂是特比萘芬盐酸盐。
优选地，所述抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述渗透促进剂含有2-(N,N-二甲基氨基)异丙酸十二烷基酯盐酸盐。还优选中所述渗透促进剂含有芳族醇。优选其中所述芳族醇是苄醇。
优选本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述亲水性聚合物选自含有乙烯吡咯烷酮单体单元的聚合物、树胶和树脂。
优选本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述亲水性聚合物含有乙烯吡咯烷酮单体单元，其选自它的均聚物、它的共聚物和它的复合物。
优选本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
优选本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述载体是具有2至约5个碳原子的醇。
优选本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述载体是乙醇。
优选本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述抗真菌剂存在的量基于组合物总重量为约0.1~约20重量%。
优选本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述抗真菌剂存在的量基于组合物总重量为约0.5~约15重量%。
优选本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述抗真菌剂是特比萘芬盐酸盐，优选所述特比萘芬盐酸盐存在的量基于组合物总重量为约0.5~约10重量%，更优选所述特比萘芬盐酸盐存在的量基于组合物总重量为约1~约5重量%。
优选本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述渗透促进剂存在的总量基于组合物总重量为约0.1~约25重量%。
优选本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述存在的渗透促进剂基于组合物总重量为约0.1~约10重量%的2-(N,N-二甲基氨基)异丙酸十二烷基酯盐酸盐和约0.1~约10重量%的苄醇。
优选本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述亲水性聚合物存在的量基于组合物总重量为约0.1~约5重量%。
优选本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述亲水性聚合物存在的量基于组合物总重量为约0.25~约1重量%。
优选本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述组合物包含辅助抗感染药。
另一方面，本发明还涉及一种缓解或防治指甲或趾甲真菌感染的方法，其包括将易受或已被真菌感染的指甲/趾甲及其邻近皮肤组织与权利要求1的指甲/趾甲涂剂组合物接触以在其上提供大体均匀的杀真菌涂层，以及保持这种接触至少0.5小时。优选所述方法实施至少每日一次。
再一方面，本发明涉及双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其包含：
含有分散于可药用的挥发性有机载体中的杀真菌有效量的抗真菌剂的第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物；和
含有成膜量的亲水性聚合物、杀真菌有效量的抗真菌剂和可药用挥发性有机载体的第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物；
其中第一或第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中的任何一个可选地含有大体上不挥发的渗透促进剂，和
其中第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物当与其接触时在易受或已被真菌感染的指甲/趾甲上提供杀真菌底涂层，第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物当随后与其接触时在涂有抗真菌底涂层的指甲/趾甲上提供杀真菌膜涂层。
优选本发明的所述双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中抗真菌剂选自烯丙基胺类、吡咯类和三唑类抗真菌剂。
优选本发明的所述双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述抗真菌剂是烯丙基胺类。
优选本发明的所述双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述抗真菌剂是特比萘芬盐酸盐。
优选本发明的所述双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述亲水性聚合物选自含有乙烯吡咯烷酮单体单元的聚合物、树胶和树脂。
优选本发明的所述双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述亲水性聚合物含有乙烯吡咯烷酮单体单元，其选自均聚物、共聚物和复合物。
优选本发明的所述双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
优选本发明的所述双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述载体是具有2至约5个碳原子的醇。
优选本发明的所述双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述载体是乙醇。
优选本发明的所述双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述抗真菌剂存在的量基于组合物总重量在第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中为约0.5~约20重量%，在第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中为约0.1~约15重量%。
优选本发明的所述双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物含有基于组合物总重量约10重量%的特比萘芬乙醇溶液，所述第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物含有约20重量份的聚乙烯吡咯烷酮、约3重量份的特比萘芬和约47重量份的乙醇。
优选本发明的所述双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中如果存在的话，所述渗透促进剂选自N,N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-Cl8)烷基(C2-Cl8)羧酸酯或其可药用酸加成盐、可药用醇以及它们的混合物。
优选本发明的所述双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述第一抗真菌涂剂组合物和所述第二抗真菌涂剂组合物中的任何一个还包含抗感染药。
本发明还涉及一种缓解或防治趾甲或指甲真菌感染的方法，其包括以下顺序步骤：
(a)向易受或已被真菌感染的指甲/趾甲及周围皮肤组织施用含有杀真菌有效量的抗真菌剂、可药用的挥发性载体和非必要的大体上不挥发的渗透促进剂的第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，以提供杀真菌底涂层；
(b)使得所述杀真菌底涂层干燥直至涂有杀真菌底涂层的指甲/趾甲触摸感到大体干燥；
(c)对涂有大体干燥的杀真菌底涂层的指甲/趾甲施用足以成膜量的含有成膜量的亲水性聚合物、杀真菌有效量的抗真菌剂、可药用的挥发性载体和非必要的大体上不挥发的渗透促进剂的第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，以提供大体上均匀的杀真菌膜涂层。优选所述方法实施至少每日一次。还优选在步骤(c)之前，步骤(a)和(b)进行至少两次。
优选所述缓解或防治趾甲或指甲真菌感染的方法中所述第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物含有基于组合物总重量约10重量%的特比萘芬乙醇溶液；所述第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物含有约20重量份的聚乙烯吡咯烷酮、约3重量份的特比萘芬和约47重量份的乙醇。
优选所述缓解或防治趾甲或指甲真菌感染的方法中所述第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物含有基于组合物总重量约10重量%的特比萘芬、约0.5~约1重量%的2-(N,N-二甲基氨基)异丙酸十二烷基酯盐酸盐和其余部分的乙醇。
本发明还涉及以包装形式的本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物。
本发明还涉及包含含有本发明的已包装组合物的套药盒的制品。
优选本发明的所述双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述第一和第二抗真菌涂剂组合物分别独立包装。
本发明还涉及包含含有至少一种本发明的已包装组合物的套药盒的制品。
本发明还涉及具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其基于组合物总重量包含：
约0.5~约10重量%的特比萘芬盐酸盐；
约0.1~约10重量%的2-(N,N-二甲氨基)异丙酸十二烷基酯盐酸盐；
约0.1~约10重量%的苄醇；
约0.1~约5重量%的聚乙烯吡咯烷酮；
其余部分为乙醇。
优选本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述渗透促进剂含有2-(N,N-二甲基氨基)异丙酸十二烷基酯盐酸盐。
优选本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述渗透促进剂含有芳族醇。
优选本发明中所述芳族醇是苄醇。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述亲水性聚合物选自含有乙烯吡咯烷酮单体单元的聚合物、树胶和树脂。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述亲水性聚合物含有乙烯吡咯烷酮单体单元，其选自它的均聚物、它的共聚物和它的复合物。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述载体是具有2至约5个碳原子的醇。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述载体是乙醇。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述抗真菌剂存在的量基于组合物总重量为约0.1~约20重量%。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述抗真菌剂存在的量基于组合物总重量为约0.5~约15重量%。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述抗真菌剂是特比萘芬盐酸盐。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中特比萘芬盐酸盐存在的量基于组合物总重量为约0.5~约10重量%。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中特比萘芬盐酸盐存在的量基于组合物总重量为约1~约5重量%。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述渗透促进剂存在的量基于组合物总重量为约0.1~约25重量%。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述渗透促进剂含有基于组合物总重量0.1~约10重量%的2-(N,N-二甲基氨基)异丙酸十二烷基酯盐酸盐和约0.1~约10重量%的苄醇。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述亲水性聚合物存在的量基于组合物总重量为约0.1~约5重量%。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述亲水性聚合物存在的量基于组合物总重量为约0.25~约1重量%。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述组合物包含辅助抗感染药。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述抗真菌剂是烯丙基胺类。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述抗真菌剂是特比萘芬盐酸盐。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述亲水性聚合物选自含有乙烯吡咯烷酮单体单元的聚合物、树胶和树脂。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述亲水性聚合物含有乙烯吡咯烷酮单体单元，其选自它的均聚物、它的共聚物和它的复合物。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述载体是具有2至约5个碳原子的醇。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述载体是乙醇。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述抗真菌剂存在的量基于组合物总重量在第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中为约0.5~约20重量%，在第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中为约0.1~约15重量%。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物含有基于组合物总重量约10重量%的特比萘芬乙醇溶液，第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物含有约20重量份的聚乙烯吡咯烷酮、约3重量份的特比萘芬和约47重量份的乙醇。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中如果存在的话，所述渗透促进剂选自N,N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-Cl8)烷基(C2-Cl8)羧酸酯或其可药用酸加成盐、可药用醇以及它们的混合物。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述第一抗真菌涂剂组合物和第二抗真菌涂剂组合物中的任何一个还包含抗感染药。
优选本发明方法中在步骤(c)之前，步骤(a)和(b)进行至少两次。
优选本发明方法中所述第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物含有基于组合物总重量约10重量%的特比萘芬乙醇溶液；所述第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物含有约20重量份的聚乙烯吡咯烷酮、约3重量份的特比萘芬和约47重量份的乙醇。
优选本发明方法中所述第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物含有基于组合物总重量约10重量%的特比萘芬、约0.5~约1重量%的2-(N,N-二甲氨基)异丙酸十二烷基酯盐酸盐和其余部分的乙醇。
本发明还涉及以包装形式的本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物。以及包含含有本发明的已包装组合物的套药盒的制品。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中第一和第二抗真菌涂剂组合物分别独立包装。本发明还涉及包含含有至少一种该抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物的已包装组合物的套药盒的制品。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述组合物包含其量足以促进所述抗真菌剂吸收进入皮肤而获得皮肤中足以提供抗真菌活性的抗真菌剂浓度的皮肤渗透促进剂。
优选本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中所述组合物包含其量足以促进所述抗真菌剂吸收进入指甲/趾甲而获得指甲/趾甲中足以提供抗真菌活性的抗真菌剂浓度的有效量指甲/趾甲渗透促进剂。
附图简述
在所述附图中，
图1是从所选个体上采集的人体指甲/趾甲剪取物对特比萘芬摄取情况的代表图，以残留在特比萘芬源溶液中的特比萘芬浓度对时间的函数表示，其中溶液A是在无水乙醇中的10重量%特比萘芬盐酸盐，溶液B是在无水乙醇中的10重量%特比萘芬盐酸盐加上10重量%聚乙烯吡咯烷酮(K-30)，溶液C是在无水乙醇中的10重量%特比萘芬盐酸盐加上0.5重量%DDAIP·HCl，溶液D是在无水乙醇中的10重量%特比萘芬盐酸盐加上1重量%DDAIP·HCl；
图2是特比萘芬从图1的所选个体上采集的人体指甲/趾甲剪取物中的释放情况的代表图，以残留在指甲/趾甲剪取物中的特比萘芬盐酸盐的计算量对时间的函数表示，其中样品A预先用溶液A处理，样品B预先用溶液B处理，样品C预先用溶液C处理，样品D预先用溶液D处理；
图3是保留在人体指甲/趾甲壳剪取物中的特比萘芬盐酸盐的计算量对在无水乙醇中的特比萘芬盐酸盐溶液中的DDAIP·HCl浓度的函数的代表图；
图4是从在无水乙醇中的10重量%特比萘芬盐酸盐溶液以及从含有0.5重量%DDAIP·HCl并且在无水乙醇中的10重量%特比萘芬盐酸盐溶液中特比萘芬盐酸盐在人体指甲/趾甲剪取物中的渗透情况对时间的函数的代表图。
优选实施方案详述
用于本发明抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中的术语“双重作用”是指所述指甲/趾甲涂剂组合物提供含有所述对甲/趾甲及邻近皮肤组织的抗真菌剂和促进抗真菌剂渗透进入指甲/趾甲及周围皮肤组织的大体上不挥发的渗透促进剂的水溶性杀真菌膜涂层。
对于用于本发明的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物的抗真菌剂没有特殊限制，只要所述抗真菌剂能够有效地对抗已知会引起趾甲或指甲及周围皮肤感染的真菌、特别是甲癣。在不限制本发明的情况下，可以在例如The Merck Index第13版(2001)的治疗分类和生物活性索引部分中“Antifungal(Antibiotic)”和“Antifungal(Synthetic)”标题下找到抗真菌剂的清单，这些文献通过引用并入本文。
合适的抗真菌剂包括例如烯丙基胺类，如特比萘芬、萘替芬和布替萘芬；吡咯类，如咪唑类和三唑类等。咪唑类包括酮康唑、联苯苄唑、布托康唑、氯登妥因、氯米达唑（chlormidazole）、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、拉诺康唑、咪康唑、萘替康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑和噻康唑。三唑类包括氟康唑、依曲康唑、泊沙康唑、沙康唑、特康唑和伏立康唑。特别优选烯丙基胺类，特比萘芬；咪唑类，酮康唑；和三唑类，氟康唑、依曲康唑。
所述本发明特别适用于特比萘芬和其酸加成盐，但并不限于此。希望使用特比萘芬实施本发明，因为提高该药物的局部生物利用度对于治疗脚趾甲或手指甲的甲癣是有用的。有利地，所述具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物可以缩短总治疗时间、避免和消除通常与口服治疗相关的不良系统反应以及提高临床疗效，因为它被施用于真菌感染的靶点上。
特比萘芬化学上被称作(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺，其具有如下结构式：
Figure BDA00002223245500141
本文使用的术语“特比萘芬”包括该化合物的游离碱形式以及可用于化学治疗的酸加成盐。合适的盐形式包括盐酸盐、富马酸氢盐或萘-1,5-二磺酸盐。为达到本发明的目的，特别优选无机酸盐特比萘芬盐酸盐。特比萘芬是一种与萘替芬有关的合成的抗真菌烯丙基胺，它是商品名为(诺华制药公司)的市售抗真菌剂的活性成分(相当于250mg碱)，该药物被配制成口服片剂。包括特比萘芬在内的烯丙基胺制剂在美国专利No.4,755,534中作了描述，其中报导的药用局部施用剂型是浓度为0.05至5、特别是0.1至1重量%的软膏剂或乳膏剂。
本发明使得可以在局部治疗的全面控制过程中对特比萘芬的临床抗真菌效果最优化以缓解其中隐藏有皮肤真菌的指甲和趾甲及周围皮肤的不同严重程度的甲癣。所述全面控制过程优选包括如下所述每日局部施用具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物以缓解或防治甲癣的治疗方案，并且优选包括至少每月除去无所依附的被感染指甲/趾甲。
具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物的实施方案可以制成“单涂”型组合物或“双涂”型组合物。本文使用的术语“单涂型组合物”是指抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物含有挥发性载体，其有助于在与指甲/趾甲及周围皮肤接触时最初分配所述药物，随后该载体相对迅速地挥发(即在约0.5至约10分钟的时间内)，因而所述亲水性聚合物和大体上不挥发的渗透促进剂可以在指甲/趾甲及邻近皮肤组织上提供大体均匀的杀真菌膜涂层作为获得持续缓解杀真菌作用或防治真菌作用的药物补给。所述杀真菌膜涂层因此保持与指甲/趾甲接触直至该指甲/趾甲涂层被除去，例如通过水冲洗或沐浴。通过这种方式可以避免现有技术的抗真菌甲涂剂遇到的不希望的积累聚合物载体膜的现象。
单涂型组合物优选根据需要至少每天施用一次，并且可以在其间进行水洗涤的条件下或者在其间不进行水洗涤的条件下再次施用。
在单涂型抗真菌指甲/趾甲组合物中，抗真菌剂存在的量通常为约0.1~约20重量%，优选为约0.5~约15重量%，最优选为约1~约5重量%。
本文使用的术语“双涂型抗真菌指甲/趾甲组合物”是指两部分的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物配方，其分别依次施用，至少每天一次。因此，双涂型抗真菌指甲/趾甲组合物包含：第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其可提供抗真菌底涂层用于特比萘芬相对迅速、大体均匀地渗透进入、穿越和到达指甲/趾甲板及邻近组织区域；以及第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其随后在已涂覆抗真菌底涂层的指甲/趾甲上提供大体均匀的膜补给涂层充当保护指甲/趾甲的阻挡层和可逐步释放的附加特比萘芬补给。因此，第二抗真菌指甲/趾甲组合物被直接施用于已涂覆所述底涂层的指甲/趾甲上，其间不需要水洗涤。
在双涂型抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物的实施方案中，第一和第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中存在抗真菌剂的量可以变化，但是优选第二指甲/趾甲涂剂组合物中的抗真菌剂与第一指甲/趾甲涂剂组合物中的抗真菌剂的重量比小于约1。根据感染的严重程度，第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中抗真菌剂的量可以为整个组合物的约0.1~约20重量%，第二指甲/趾甲涂剂组合物中抗真菌剂的量可以为整个组合物的约0.1~约15重量%。
对于双涂型组合物，第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物的一个优选实施方案是含有以约0.5~约20重量%、优选约10重量%的浓度溶解在挥发性可药用载体中的特比萘芬的大体透明的无色溶液。所述挥发性载体优选为具有2~约5个碳原子的醇，例如乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇等。乙醇是特别优选的。所述挥发性载体还可以用作渗透促进剂。
一个特别优选的第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物含有在乙醇中以重量计约10%的特比萘芬。优选地，第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物可以通过毛细作用沿着指甲/趾甲板的毛细管系统并穿过指甲/趾甲板递送到达在指甲/趾甲板和甲床中的真菌孢子并将其固定。对于双涂型组合物的实施方案，一个特别优选的第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物优选含有浓度为约0.1重量%至不超过约10重量%的特比萘芬、成膜有效量的亲水性成膜聚合物和上文所述作为余下部分的可药用的挥发性载体。所述第一和第二组合物中的挥发性载体可以根据需要是相同的或不同的。
所述亲水性聚合物可以是含有乙烯吡咯烷酮单体单元的成膜聚合物，包括均聚物(即聚乙烯吡咯烷酮)、共聚物和它们的复合物、树胶、树脂等。本文及所附权利要求书中使用的术语“共聚物”是指含有两种或更多种不同单体重复单元的任何聚合物，包括通常被称为“三元共聚物”、“四元共聚物”等的聚合物。
含有乙烯吡咯烷酮(VP)单体单元的成膜聚合物的实例有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其以一定的粘度范围销售，重均分子量在约8,000至约3,000,000道尔顿范围内变化(PVP K均聚物系列)。PVP是由BASF公司以商品名
Figure BDA00002223245500161
CL销售的。优选USP级的聚乙烯吡咯酮(PVP)。成膜共聚物的实例包括可以一定范围的VP/VA摩尔比获得的乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(VA)共聚物，例如由ISP销售的PVP/VA共聚物系列等。VP复合物的一个实例是聚乙烯吡咯酮碘(PVP-I)。
所述亲水性聚合物优选为K值约30(即重均分子量在约45,000-60,000道尔顿范围内)的聚乙烯吡咯烷酮。
树胶的实例包括琼脂胶、角叉莱胶、印度胶（ghati gum）、刺梧桐树胶、rhamson gum、黄原胶等。
树脂的实例包括卡波姆，其是一种与聚烯基多聚醚轻度交联的聚丙烯酸聚合物。它可以从Noveon Inc.(Cleveland,Ohio)市售获得，商品名为
Figure BDA00002223245500162
一个特别优选的卡波姆级别是被称作
Figure BDA00002223245500163
940”的卡波姆。其它适合使用的是可市售获得的商品名为
Figure BDA00002223245500164
(Noveon Inc.)的那些，POLYCARBOPHILTM(A.H.Robbins Company,Inc.,Richmond,VA)是一种与二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸。聚合物是与蔗糖烯丙基醚或季戊四醇烯丙基醚交联的丙烯酸Cl0-C30烷基酯和一种或多种丙烯酸、甲基丙烯酸单体或者它们的一种简单酯的共聚物。
对于所用的亲水性成膜聚合物的形式(即液体或粉末)或用量没有限制，只要所述指甲/趾甲涂剂组合物可以容易地施用于指甲/趾甲上并在其上形成膜。
本发明的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物可以包含一种或多种大体上不挥发的渗透促进剂、辅助抗感染药物如抗菌剂、防腐剂等以及它们的混合物。在双涂型组合物实施方案中，一种或多种大体上不挥发的渗透促进剂可以包含在第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物或第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中或同时包含在两者中。在本发明的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中的渗透促进剂优选可提高药物渗透进入指甲/趾甲以及其周围皮肤组织中的作用。
优选的皮肤渗透促进剂包括乙醇、丙二醇、甘油、月桂酸乙酯、棕榈酸异丙酯、豆蔻酸异丙酯、月桂氮卓酮二氧戊烷(描述于美国专利No.4,861,764中)、大环酮类、1-癸基-硫羟乙基-2-吡咯烷酮(HP-101)、噁唑烷酮和可生物降解的渗透促进剂(描述于Wong等的美国专利No.4,980,378和5,082,866中)如2-(N,N-二取代氨基)链烷酸烷基酯(如2-(N,N-二甲基氨基)异丙酸十二烷基酯(DDAIP))、N,N-二取代氨基链烷醇链烷酸酯)和它们的混合物。脂族醇和芳族醇是主要的指甲/趾甲渗透促进剂。
所述渗透促进剂以足以促进所述抗真菌剂渗透的量存在。特定的量根据所需的释放速率和使用的具体抗真菌剂而必要地变化。一般来讲，所述渗透促进剂存在的量为所述抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物总重量的约0.1重量%~约25重量%。优选地，所述渗透促进剂存在的量为所述抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物的约0.1重量%~约10重量%，更优选0.5重量%～5重量%。
一般地，合适的渗透促进剂可以选自上面列举的那些，以及脂族醇和芳族醇、亚砜、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、表面活性剂、萜、酮（alkanone）、有机酸和它们的混合物。一般参见Maibach,H.I.和Smith,H.E.编著的Percutaneous Penetration Enhancers,CRC Press,Inc.,BocaRaton,FL(1995)中第5-20页的Chattaraj,S.C.和Walker,R.B.的Penetration Enhancer Classification以及Ghosh,T.K.和Pfister,W.R.编著的Transdermal and Topical Drug Delivery Systems,Interpharm Press,Inc.,Buffalo Grove,IL(1997)中的Büyüktimkin,N.等的Chemical Means ofTransdermal Drug Permeation Enhancement。
合适的醇类包括但不限于乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-戊醇、苄醇、苯氧基乙醇、辛醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆寇醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、亚油醇、亚麻醇以及它们的混合物。具有2至约5个碳原子的挥发性脂族醇可以提供双重作用，既可充当挥发载体又可充当渗透促进剂。芳族醇如苄醇、苯氧基乙醇等可以提供双重作用，既充当大体上不挥发的渗透促进剂又充当辅助抗感染药。优选的醇是乙醇和苄醇。
合适的亚砜包括二甲亚砜(DMSO)、癸基甲基亚砜以及它们的混合物。
合适的脂肪酸包括戊酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、辛酸、异戊酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸、异硬脂酸以及它们的混合物。
合适的脂肪酸酯包括正丁酸异丙酯、正己酸异丙酯、正癸酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、月桂酸乙酯以及它们的混合物。合适的多元醇包括丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、双丙二醇、甘油、1，1-丙二醇，山梨醇、右旋糖酐、丁二醇、戊二醇、己二醇以及它们的混合物。
合适的酰胺包括脲、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基辛酰胺、二甲基癸酰胺、吡咯烷酮衍生物、1-烷基-4-咪唑啉-2-酮、环酰胺、六亚甲基月桂酰胺及其衍生物、二乙醇胺、三乙醇胺以及它们的混合物。合适的吡咯烷酮衍生物包括1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-癸基硫代乙基-2-吡咯烷酮(HP-101)、N-环己基吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、N-二甲基氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油基吡咯烷酮、N-牛油基吡咯烷酮、N-(2-羟甲基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯以及它们的混合物。合适的环酰胺包括1-十二烷基氮杂环庚-2-酮(月桂氮卓酮，
Figure BDA00002223245500191
)、1-香叶基氮杂环庚-2-酮、1-法呢基氮杂环庚-2-酮、1-香叶基香叶基氮杂环庚-2-酮、1-(3,7-二甲基辛基)氮杂环庚-2-酮、1-(3,7,11-三甲基辛基)氮杂环庚-2-酮、1-香叶基氮杂环己-2-酮、1-香叶基氮杂环戊-2,5-二酮、1-法呢基氮杂环戊-2-酮以及它们的混合物。
合适的表面活性剂包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂、胆汁盐和卵磷脂。合适的阴离子表面活性剂包括月桂酸钠、月桂基硫酸钠和它们的混合物。合适的阳离子表面活性剂包括鲸蜡基三甲基溴化铵、四癸基三甲基溴化铵、苯扎氯铵、十八烷基三甲基氯化铵、西吡氯铵、十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵以及它们的混合物。合适的非离子型表面活性剂包括α-氢-ω-羟基聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯脱水山梨醇酯、脂肪酸的聚乙二醇酯以及它们的混合物。合适的α-氢-ω-羟基聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物包括泊洛沙姆182、184、231以及它们的混合物。合适的聚氧乙烯醚包括PEG-4月桂基醚(BRIJ30)、PEG-2油基醚(BRIJ93)、PEG-10油基醚(BRIJ96)、PEG-20油基醚(BRIJ99)以及它们的混合物。合适的聚氧乙烯脱水山梨醇酯包括单月桂酸酯(吐温20)、单棕榈酸酯(吐温40)、单硬脂酸酯(吐温60)、单油酸酯(吐温80)以及它们的混合物。合适的脂肪酸的聚乙二醇酯包括聚氧乙烯(8)单硬脂酸酯(45)、聚氧乙烯(30)单硬脂酸酯(
Figure BDA00002223245500193
51)、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯(
Figure BDA00002223245500194
52)以及它们的混合物。
合适的两性表面活性剂包括但不限于月桂酰氨基丙基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂基甜菜碱、椰油甜菜碱、椰油酰氨基丙基羟基磺基甜菜碱、氨基丙基月桂基谷酰胺、椰油酰两性基乙酸钠、月桂酰两性基乙酸钠、月桂酰两性基二乙酸二钠、椰油酰两性基二乙酸二钠、椰油酰两性基丙酸钠、月桂酰两性基二丙酸二钠、椰油酰两性基二丙酸二钠、月桂亚胺基二丙酸钠、椰油酰两性基羧甲基羟丙基硫酸二钠等。
合适的胆汁盐包括胆酸钠、月桂酰胆酸、羟乙酸和脱氧胆酸的钠盐以及它们的混合物。
合适的萜包括D-柠檬烯、α-蒎烯、β-enrene、α-萜品醇、萜品-4-醇、香芹醇、香芹酮、蒲勒烯酮、胡椒酮、薄荷酮、薄荷醇、香叶醇、环己烯化氧、氧化柠檬烯、氧化α-蒎烯、环戊烯化氧、1,8-桉树脑、依兰油、茴香油、土荆芥油、桉树油以及它们的混合物。合适的酮（alkanone）包括N-庚烷、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-十一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷、N-十六烷以及它们的混合物。合适的有机酸包括柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、水杨酸酯(包括乙二醇一甲醚、乙基乙二醇和丙基乙二醇衍生物)、酒石酸以及它们的混合物。
优选的大体上不挥发的渗透促进剂含有N,N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-Cl8)烷基(C2-Cl8)羧酸酯或其可药用酸加成盐。本文所使用的术语“(C4-Cl8)烷基(C2-C18)羧酸酯”是指(C4-Cl8)醇与(C2-C18)羧酸形成的酯。关于(C4-Cl8)烷基(C2-C18)羧酸酯的术语“N,N-二(Cl-C8)烷基氨基取代的”是指用于制备该酯的醇或羧酸部分具有氨基取代基NRxRy，其中Rx和Ry独立地是(C1-C8)烷基。优选地Rx和Ry均为甲基。
优选的是2-(N,N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯(DDAIP)、2-(N,N-二甲基氨基)乙酸十二烷基酯(DDAA)、十二烷酸1-(N,N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPD)、肉豆蔻酸1-(N,N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPM)、油酸1-(N,N-二甲基氨基)-2-丙基酯(DAIPO)以及它们的可药用酸加成盐。
一种特别优选的皮肤渗透促进剂是DDAIP，单独使用或与辅助渗透促进剂联合使用。DDAIP·HCI可从Steroids,Ltd公司(Chicago,IL)和PisgahLaboratories(Pisgah Forest,NC)获得。特别优选的是DDAIP的盐酸盐(DDAIP·HCl)。DDAIP及其结晶酸加成盐的制备在Büyüktimkin等的美国专利No.6,118,020中有所描述，该专利通过引用并入本文。类似长链的氨基取代的烷基羧酸酯可以根据Wong等在美国专利No.4,980,378中描述的方法从容易获得的化合物制备，在不与本文矛盾的情况下该专利通过引用并入本文。
本文使用的术语“抗感染剂”包括可提高所述具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物功效的局部抗菌剂、防腐剂等。合适的抗菌剂包括抑菌防腐剂如苄醇、苯氧基乙醇、苯乙醇、氨基甲酸碘丙炔基丁基酯（iodopropynl butyl carbamate）、对羟基苯甲酸酯等。苄醇是特别优选的，当存在时其可充当渗透促进和抗感染药的双重作用。
合适的防腐剂包括醇(即乙醇、异丙醇)、含卤素的化合物(即聚乙烯吡咯烷酮-I、三氯生等)、季铵化合物(即苯扎氯铵、西吡氯铵等)。
本领域技术人员将认识到上述成分中的一种或多种可以起多种作用。
一个优选的具有双重作用的单涂型抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物的实施方案包含：
杀真菌有效量的抗真菌剂；
渗透促进量的大体上不挥发的渗透促进剂，其选自N,N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-Cl8)烷基(C2-Cl8)羧酸酯或其可药用酸加成盐、可药用醇以及它们的混合物；
成膜量的亲水性聚合物；和
可药用的挥发性有机载体。
优选地，所述单涂型抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物是大体澄清的制剂。
一个优选的具有双重作用的单涂型抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物的实施方案基于整个组合物包含：
约0.1~约20重量%、更优选约0.5~约15重量%、最优选约1~约5重量%的抗真菌剂；
总共约0.1~约25重量%、更优选约1~约10重量%的大体上不挥发的渗透促进剂；
约0.1~约5重量%、更优选约0.25~约1重量%的亲水性成膜聚合物；和
含有可药用的挥发性有机载体的余下部分。一个优选的挥发性有机载体是优选其存在量为组合物总重量的约50~约99.5重量%、更优选85~约99重量%的脂族醇。
一个特别优选的大体澄清的具有双重作用的单涂型抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物基于组合物物总重量包含：
其存在量为约0.5~约10重量%、更优选约1~约5重量%的特比萘芬盐酸盐；
其存在量为约0.1~约25重量%、更优选约0.1~约10重量%的DDAIP·HCl；
其存在量为约0.1~10重量%、更优选约0.5~约1.5重量%的苄醇；
其存在量为约0.1~约5重量%、更优选约0.25~约1重量%的聚乙烯吡咯烷酮；和
余下部分为乙醇。
在采用第一和第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物的双涂型实施方案中，优选配制第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物使得沉积在指甲上的膜涂层比沉积在趾甲上的底膜涂层（primer film coat）实质上更不易用水除去。
一个特别优选的双涂型具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物在第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物或抗真菌指甲/趾甲底涂剂组合物中包含以组合物总重量计约10重量%的特比萘芬乙醇溶液，在第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中包含优选不超过约5重量%的特比萘芬。目前优选的第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物或抗真菌指甲/趾甲补给涂剂组合物包含约20重量份的聚乙烯吡咯烷酮、约3重量份的特比萘芬和约47重量份的乙醇。
根据使用人体指甲/趾甲剪取物进行的体外试验，发现以10%的乙醇溶液施用的特比萘芬可以扩散通过指甲/趾甲膜，并在约1小时内可以达到高于对真菌的最小抑制浓度(MIC)的浓度。
指甲或趾甲真菌感染可通过下述单涂法或双涂法得以缓解或防治。
单涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物可以被施用以在易受或已被真菌感染的指甲/趾甲及邻近皮肤组织上提供大体均匀的抗真菌涂层并保持与其接触至少0.5小时。在单涂法中，所述指甲/趾甲涂剂组合物可以随后通过用水洗涤而除去。在多涂法中，所述组合物可以在其间经过水洗涤或者不经水洗涤的情况下至少重复施用两次。所述指甲/趾甲涂剂组合物优选以每日用药方案施用达到足以获得杀真菌功效的时间。
本发明的双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物可通过以下多涂法施用。
(1)向被感染的指甲或趾甲及周围皮肤区域至少施用一次含有杀真菌有效量的抗真菌剂的第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，以提供活性杀真菌底涂层；
(2)使得所述活性杀真菌底涂层大体干燥约10分钟或直至涂有杀真菌底涂层的指甲/趾甲触摸感到大体干燥；然后
(3)对涂有大体干燥的杀真菌底涂层的指甲/趾甲涂覆足以杀真菌量的第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，以在其上提供杀真菌膜涂层用于向指甲/趾甲进一步释放抗真菌剂。
在使用双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物的杀真菌方案初期，可以通过在进行步骤(3)之前至少两次顺序进行步骤(1)和(2)的方式多次施用第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物以进一步优化抗真菌剂的生物利用度。
本发明的方法优选每天实施直至新生指甲/趾甲目测不到真菌感染现象。
已发现以特比萘芬实施本发明的双涂型方法可延长由第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物施用得到的特比萘芬的停留时间，第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物的亲水性聚合物膜涂层可促进内部和外部阻挡膜的形成，并且可以实现在相对较短的大约四周内高效地缓解或防治甲癣。
本发明的指甲/趾甲涂剂组合物可以通过任何合适的方法例如通过刷涂或喷雾施用于所述指甲/趾甲。优选地，根据挥发性有机载体存在的量，所述被施用的组合物在约0.5~约10分钟内、更优选约1~约5分钟内触摸感到大体干燥。
所述杀真菌指甲/趾甲涂剂组合物可以以套药盒的形式提供，其中包括使用指导说明（instructional indicia）。双涂型具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中的第一和第二抗真菌涂剂组合物可以独立包装在相似或不相似的成型包装体中，或者着色标记以在视觉上区分第一和第二组合物，从而帮助使用者遵守施用治疗顺序。
指导说明包括但不限于印刷媒介、听觉媒介、视觉教具、电子媒介或者告知和教导使用者的这些方式的组合。印刷媒介包括但不限于标签、小册子、簿册、传单等。听觉媒介包括但不限于录音带、音频光盘、唱片等。视觉教具包括但不限于照片、幻灯片、电影、影像、DVD等。电子媒介包括所有形式的电子数据存储媒介例如但不限于软盘、交互式CD-ROM、交互式DVD等。
以下实施例意为阐明本发明，但无意限制本发明。
实施例1
在患有趾甲和/或指甲真菌感染的患者中研究特比萘芬盐酸盐在双涂型双重作用的抗真菌趾甲和/或指甲涂剂组合物和本发明方法中特比萘芬盐酸盐的初步功效和安全性。所述患者参与了为期三个月的开放标记、单独的医院试验性临床研究。
选择了患有轻度至重度甲癣的多达20名患者，所述轻度至重度甲癣可以基于指甲/趾甲板与指甲/趾甲床的分离、过度角化和变色的感染程度来测量。使用以下等级评定标度评估甲癣、过度角化和变色程度：
甲癣
0=甲板未与甲床分离
1=≤50%的甲板分离
2=＞50%但≤75%的甲板分离
3=＞75%的甲板分离
过度角化
0=无指甲/趾甲下碎屑
2=≤50%的指甲/趾甲下区域增厚
2=>50%但≤75%的指甲/趾甲下区域增厚
3=＞75%的指甲/趾甲下区域增厚
变色
0=甲板未呈异常颜色(白色、黄色等)
1=变色范围≤甲板的50%
2=变色范围>甲板的50%但≤甲板的75%
3=变色范围>甲板的75%。
对于包括在研究中，标准是：年龄在18-70岁之间的甲癣患者，其包括甲板受损部分和缺失部分的指甲/趾甲占全甲表面的至少25%。指甲或趾甲的甲癣通过下述的氢氧化钾染色法经显微镜检查和真菌培养来证实。指甲或趾甲的甲癣通过下述的氢氧化钾染色显微镜检查和真菌培养来证实。
将甲板和硬碎屑与几滴氢氧化钾(25%KOH与5%甘油)置于表面皿中用培养皿盖住，放置24小时以软化甲板和硬碎屑。使用光学显微镜进行真菌检查。将鳞片的小碎片置于显微镜载玻片上，盖上盖玻片。在低功率下仔细研究制备物。皮肤真菌显示为半透明、有分支的棒状丝，其粗细均匀。若40倍物镜检查证实菌丝存在，则判断试验结果为阳性。
真菌培养在标准培养基，即沙氏琼脂(琼脂18g、蛋白胨10g、葡萄糖40g、蒸馏水1000ml)。多数医学上重要的真菌都在这种培养基上约28°C温度下培养约24小时至约48小时。
排除于该研究的标准为：霉菌(假丝酵母)导致的甲癣；特比萘芬过敏；肝功能异常(是上限值的两倍)；两个星期内接受过局部治疗或2个月内接受过口服治疗；与H-阻滞剂、抗酸剂、利福平、苯巴比妥、苯妥英、卡巴咪嗪、特非那定(例如SELDANETM)或地高辛同时治疗；一个月内使用任意研究药物；牛皮癣或牛皮癣病史；可能影响试验的严重并发疾病以及孕妇或哺乳妇女。
有20名患者(6名女性，14名男性)符合包含条件，他们年龄在35-59岁之间，平均年龄为46岁。这20名受试者中有17名完成了12周的治疗。研究开始时，20名患者中的15％经评估甲癣程度为轻度(即受感染指甲/趾甲≤40%)，其余85%为重度(即受感染指甲/趾甲>40%)。在20名患者中，45%的患者甲板分离、45%过度角化、10%变色。
主要功效评定标准是达到菌学治愈，其基于KOH染色显微镜检查为阴性以及真菌培养为阴性。
次要功效评定标准是医生对真菌学治愈和临床功效的评估。临床功效评估方法如下：“清除”(即不再有真菌病的指征，无残留指甲/趾甲变形，无需进一步治疗)；“显著好转”(即受累指甲/趾甲达到最小范围，真菌病指征显著减弱)和“轻度至中度好转”(即指甲/趾甲受累程度和真菌病指征轻度至中度减弱)。
研究结束后，由研究人员基于不良事件、KOH染色显微镜检查、真菌培养、临床功效评估(即受累区域的面积测量、新指甲/趾甲生长的照片比较和指甲/趾甲受累程度的减弱)以及医生的全面评估对使用的临床安全和疗效进行分析。
主要安全参数包括不良事件、生命指征、临床实验室试验、体检和心电图(ECG)。
向每个参与研究的患者提供两个带有涂样刷的瓶，每瓶都含有指甲/趾甲涂剂组合物(每瓶约20克)并标记为“A”和“B”。瓶“A”含有乙醇中的10%(重量/重量)特比萘芬盐酸盐。瓶“B”含有按重量计20份聚乙烯吡咯烷酮(PVP,
Figure BDA00002223245500261
30,平均重量分子量为约45,000-60,000道尔顿)、按重量计3份特比萘芬盐酸盐和按重量计47份乙醇。
患者根据指导用温水清洗脚或手，尽可能地剪除或清洁感染的指甲/趾甲，但不能锉指甲/趾甲。还教导患者在每晚洗脚后立即将所述抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物应用于受感染的指甲/趾甲上一次。
指导患者首先用所述涂样刷施用溶液A，让溶液A干燥，然后用所述涂样刷施用溶液B并让溶液B干燥。在避免将脚弄湿或洗脚的方面没有限制。教导患者洗掉涂层后再施用抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物。医生鼓励患者每天，特别是第一个月每天使用所述抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物。
基于研究期间的第一、第二和第三个月末的主要功效(真菌学治愈)、临床功效(新指甲/趾甲的出现、指征和症状的消失)以及总功效(即真菌学评
估和临床评估)的功效总结于表1中。
表1
Figure BDA00002223245500271
如表1所示，基于对指甲/趾甲受累情况的变化、真菌感染指征的变化和新指甲/趾甲生长情况，在第一、第二和第三个月末的临床功效(包括被评定为“轻度至中度好转”、“显著好转”和“清除”的患者)分别是33.3%、58.8%和94.1%。
如表2所示，开始时被评定为严重甲癣的患者人数在研究期间的第一、第二和第三个月末减少，同时，被评定为轻度甲癣的患者人数增加。
表2
Figure BDA00002223245500272
在第三个月末有一名“轻度”甲癣患者和一名“重度”甲癣患者被判定为显著好转。
在研究期间，患者还坚持每日记录自己所经历的任何不良事件。在研究期间没有患者报告任何不良事件。
认识到新指甲/趾甲生长需要一定时间。报告的指甲/趾甲生长速率持续地为每月3-4毫米(mm)(每天0.112至0.132mm)，所以使指甲/趾甲完全更新需要约4.5-5个月。还认识到指甲/趾甲生长速度在不同个体和不同年龄段间存在差异(年轻人体指甲/趾甲生长速度较快)，而且某些病症和药物会扰乱生长速率。因此，认为真菌学评估为最好地预测整个将来临床功效的最适当的客观的主要功效标准。在短期研究期间内判定双涂剂型双重作用抗真菌指甲/趾甲组合物的功效为可安全有效地改善各种程度的甲癣。
实施例2:
使用从一个个体采集的人体指甲/趾甲剪取物对指甲/趾甲基质摄取抗真菌剂的情况进行体外评价。在施用抗真菌剂特比萘芬盐酸盐之前，清洁指甲/趾甲剪取物并用无水乙醇萃取几天。
制备约15mL含四种抗真菌剂的溶液，每种含有以下说明的量(基于总组合物体积)：特比萘芬盐酸盐、挥发性有机载体(乙醇)、成膜亲水性聚合物(聚乙烯吡咯烷酮(PVP))或渗透促进剂十二烷基-2-(N,N-二甲基氨基)异丙酸酯盐酸盐(DDAIP·HCl))。
溶液A：10重量%的特比萘芬盐酸盐在无水乙醇中的溶液。
溶液B：10重量%特比萘芬盐酸盐和10重量%的PVP(
Figure BDA00002223245500281
30,BASF)在无水乙醇中的溶液。
溶液C：10重量%的特比萘芬盐酸盐和0.5%(重量百分比)的DDAIP·HCl在无水乙醇中的溶液。
溶液D：10重量%的特比萘芬盐酸盐和1重量%的DDAIP·HCl在无水乙醇中的溶液。
将指甲/趾甲剪取物分别浸没于约5mL的A、B、C和D溶液中(固体:液体比例约1:10)，特比萘芬的摄取通过从开始浸没至约24小时的时间段内随时间测量溶液中特比萘芬的浓度来确定。使用高效液相色谱(HPLC)技术利用Waters Alliance HPLC(Waters Symmetry C18柱,装备用于分离的3.5nm4.2x75mm柱,检测UV224nm,流速1.5mL/min.,进样20μL)进行测量。缓冲液由两份三乙胺和1000份去离子水组成，用磷酸调pH至pH7。流动相的组成是25份缓冲液和75份乙腈。
如图1所示，在所有的情况下，观察到溶液中特比萘芬浓度在开始时都快速降低，约5小时后浓度逐渐趋近平衡，此后直至24小时均大体保持不变，这表明已经达到饱和。从溶液A的摄取不到约1小时到达平衡，从溶液B、C或D的摄取相比较晚达到平衡。在所有的情况下，特比萘芬摄取的平均量被判定为约5.2mg/100mg指甲/趾甲或基于指甲/趾甲重量约5.2%。
然后将经特比萘芬处理的指甲/趾甲剪取物分别从每种受试溶液中回收，用10mL乙醇冲洗以除去表面腔洞中的抗真菌液体。然后将每个试验中冲洗后的指甲/趾甲剪取物分别浸没于另外5mL的无水乙醇中，以通过上述HPLC技术测定释放的特比萘芬盐酸盐的浓度作为时间的函数来评估从指甲/趾甲结构释放特比萘芬的速率。根据约48小时的释放测量，用溶液A处理过的指甲/趾甲最初释放的特比萘芬的量多于用溶液B、C或D处理过的指甲/趾甲所释放的量。如图2所示，指甲/趾甲中保留的特比萘芬的量在约10小时内达到平衡。治疗功效的排序为溶液D>溶液C>溶液B>溶液A。
图3显示了用溶液C和D处理过的指甲/趾甲中特比萘芬盐酸盐更新的停滞。数据表明溶液B中的成膜聚合物和溶液C与D中的渗透促进剂有利地促进特比萘芬在指甲/趾甲中的滞留时间的增加。
实施例3:
使用实施例2中的方法的制备溶液A和C比较特比萘芬盐酸盐对人指甲/趾甲剪取物的渗透作为时间的函数。选取具有基本相似的干燥厚度(+/-5%)的指甲/趾甲剪取物。将所选的指甲/趾甲剪取物置于两个开放式金属架之间固定，然后在金属架边缘与指甲/趾甲边缘之间放入密封物质，按压指甲/趾甲边缘使之稳定并提供指甲/趾甲固定器。这样所述指甲/趾甲固定器有一个可以渗透的开口，将指甲/趾甲固定器密封，以使当将固定的指甲/趾甲置于水平的Franz扩散池中作为可透膜时不至发生渗漏。供应池和接受池的容积都是3mL，渗透面积为约78.5平方毫米。供应溶液为抗真菌溶液(溶液A或溶液C)，接受溶液为无水乙醇。在长达约100个小时之内定时从接受溶液中取样，以实施例2中的方法进行HPLC分析。
图4表示接受溶液中特比萘芬盐酸盐的累积渗透，它表明来自含有10%特比萘芬盐酸盐和0.5%DDAIP·HCl的溶液C的特比萘芬盐酸盐比来自含有无水乙醇中的10%特比萘芬盐酸盐的溶液A的特比萘芬盐酸盐穿透指甲/趾甲的能力更强。
实施例4:
本实施例阐明单涂型具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物的制剂(A)、(B)、(C)、(D)和(E)。
表3
Figure BDA00002223245500301
实施例5:
本实施例阐明在公认的由须发癣菌(Trichophyton.mentagrophytes)(ATCC24953)引起的皮肤真菌病的豚鼠模型中，含有不同量特比萘芬盐酸盐和渗透促进剂DDAIP·HCl的单涂型具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物的体内临床功效和杀真菌功效。制备了10种具有表4中所示含量的组合物。
表4
成分的重量百分比
Figure BDA00002223245500311
所使用的体内评价方案的步骤均符合动物福利法案、实验动物护理和使用指南以及实验动物福利办公室的规定。该方案还经动物护理和使用制度委员会(IACUC)批准，符合IACUC的原则。评价在位于俄亥俄州克里弗兰(Cleveland)的Case Western Reserve University的医学真菌学和真菌学标准实验室中心（Center for Medical Mycology and Mycology ReferenceLaboratory）进行。
体重在约400至约500克之间的雄性白豚鼠Harlan-Sprague-Dawley(加利福尼亚州圣地亚哥)在使用之前适应环境至少5天。动物室的环境控制在保持温度约16至约22°C之间、相对湿度约30至约70%以及12小时光亮/12小时黑暗周期。豚鼠天生对皮肤真菌易感，不需要特殊操作如免疫抑制。
将每只受试豚鼠用甲苯噻嗪、氯胺酮和乙酰丙嗪(3:3:1体积比)的0.1ml麻醉混合物肌内(IM)注射进行麻醉。用电动剃刀剃除豚鼠背部左侧的体毛。用安全剃刀贴近皮肤剃除。用模板将剃过的约2.5X2.5cm2的皮肤区域标记为四象限，标记的区域用无菌细砂纸擦磨。然后将须发癣菌(ATCC24953)的细胞悬浮液在已擦磨过的皮肤上充分地摩擦以局部感染豚鼠。
须发癣菌悬浮液的制备是通过将须发癣菌(来自冰冻原种)在马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)(Difco Laboratories)板上传代培养并将板在约30°C温度下培养约5至约7天。用无菌盐溶液(NaCl0.85%)将菌落从板上刮下。用无菌盐溶液洗涤3次后，将分生孢子重新悬浮于无菌盐溶液中。制备分生孢子悬浮液的10倍稀释液，用血细胞计数器计数。制备终浓度为每100微升生理盐水溶液1X107个菌落形成单位(CFU)的分生孢子的工作悬浮液。须发癣菌分生孢子工作悬浮液的10倍稀释液中接种物的计数通过将所述悬浮液铺于沙氏葡萄糖琼脂(Difco Laboratories)培养基上，将培养板在约30°C温度下培养约3至约4日然后测定菌落计数来检查。
接种及皮肤真菌感染3日后，向每只豚鼠施用0.1mL/次的表4中列出的所选指甲/趾甲涂剂组合物5(A-J)之一，每日一次，共7日。7日的试验结束后的3日后，检查真菌学功效和临床功效。
真菌学功效的检查通过用无菌镊子从四个象限摘取体毛样品(每象限10根代表性体毛)来进行。将体毛样品植于马铃薯葡萄糖琼脂板上相应的象限中，在约30°C温度下孵育约2日。两日孵育后，在立体显微镜下检查毛根处真菌生长情况。受试组合物降低每个治疗动物组中真菌学阳性体毛样品的数目的有效性表达为相对于未治疗动物对照组的功效百分比，用下式计算：功效%=100-(T X100/K)，其中T=试验组的阳性体毛量，K=未治疗对照组中阳性体毛量。
安慰剂(载体对照)组(第一组)有四只豚鼠，用实例5(A)的组合物试验，用表4中所示的代表制剂(实例5(B-J)的每一种试验5只豚鼠(分别为第2~10组)，一组4只豚鼠作为感染对照组(第11组)。
感染对照豚鼠(第11组)的体毛有真菌丝的生长，表明毛根已被侵染。注意到用安慰剂治疗的感染豚鼠(第1组)和用实例5(B)中不含药物的组合物治疗的感染豚鼠(第2组)的毛根中基本相似的侵染。实例5(C-J)的含有特比萘芬盐酸盐的所有组合物都显示出真菌学功效，因为体毛中没有真菌成分。
临床功效通过检查皮肤外观局部改变和试验处的体毛再生情况来评定，使用如下数字得分标准：0=无损伤，1=皮肤上有少数微红斑块，2=明显的充血、肿胀，体毛竖立，3=大面积明显红色结痂、剥落、秃斑、溃疡，4=皮肤部分损伤，体毛脱落，5=皮肤大面积损伤，感染处体毛完全脱落。对每个治疗动物组临床评价分数变化的评估表达为相对于未治疗对照动物组的百分比，使用下式计算：功效%=100-(T X100/K)，其中T=试验组分数，K=未治疗对照组分数
感染对照豚鼠(第11组)表现为体毛脱落斑和明显可见的溃疡或剥落皮肤。注意到用实例5(A)的安慰剂治疗的第1组豚鼠和用实例5(B)的不含药物的组合物治疗的第2组豚鼠的损伤程度基本上相似。与用实例5(A-B)的安慰剂（载体）对照和不含药物的组合物治疗的豚鼠相比，第3-10组豚鼠的皮肤更健康、体毛重新生长，皮肤外观有所改善。当药物浓度为约1重量%(实例5(C))且渗透促进剂DDAIP浓度为约0.5重量%(实例5(F))时，临床功效被判定为最佳，因为增加药物含量或增加渗透促进剂含量并未提供临床功效的进一步有益的增加。
研究结束时，静脉内注射安乐死溶液处死所有存活的动物，并交给动物资源中心进行焚化处理。
实施例6:
本实施例通过使用动物蹄角蛋白模型(马蹄)和琼脂板扩散测定法阐明含有特比萘芬盐酸盐的单涂型具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物对硬角蛋白的体外渗透能力。
从马蹄角蛋白上切下三个圆盘(I、II和III)，圆盘I的厚度为约0.5至约1毫米(mm)，圆盘II的厚度为约1.1至约1.5mm，圆盘III的厚度为约1.6至约2毫米(mm)。在每个圆盘的侧缘和一面涂上凡士林以防止在琼脂扩散评价中抗真菌药物的渗漏，暴露相反面。
在一种扩散测定法评价中，分别制备含有25mg/ml、0.5mg/ml和1mg/ml特比萘芬盐酸盐在二甲亚砜(DMSO)中的溶液的三种单独的抗真菌涂剂溶液6(A)、6(B)、6(C)。将各抗真菌涂剂溶液分别施用于每个已选的蹄圆盘(I、II和III)的暴露面，然后使蹄圆盘涂有抗真菌剂的一面与接种了浓度为5X105的须发癣菌(ATCC24953)分生孢子悬浮液菌苔的琼脂板接触并培养约8小时。测量抑制区(保持澄清（即缺乏生长）区的直径)大小，其单位为毫米(mm)。
结果表明，所有浓度的特比萘芬盐酸盐都发生了穿过蹄盘的扩散现象，而且渗透的特比萘芬盐酸盐仍保持生物活性。测量的抑制区的直径通常与蹄圆盘的厚度成反比。蹄圆盘II的厚度范围约1.1至约1.5mm，认为该厚度与人体指甲/趾甲厚度相似。
实施例7:
本实施例用实施例6描述的马蹄模型模拟单涂型具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物在人指甲/趾甲上的临床应用。
模拟临床应用的一般程序如下：将马蹄洗净，用缓冲液洗涤三次。用Arbor刀片将马蹄切为厚度约100微米的切片，用高压灭菌法灭菌。然后在各个蹄切片上涂上含有表5中组合物7(A-H)所示量的特比萘芬盐酸盐和渗透促进剂的所选的指甲/趾甲涂剂组合物。为方便比较，马蹄切片被类似的接触含有合成抗真菌剂环己吡酮乙醇胺(实例7(1))的可商购的局部甲涂剂PENLACTM。将每个处理过的蹄切片都置于接种了浓度为5X105的须发癣菌分生孢子悬浮液菌苔的琼脂板上。在约35°C培养约4日。然后测量抑制区。
表5
成分的重量百分比
Figure BDA00002223245500341
注：实例7(I)含有在由乙酸乙酯、NF组成的溶液基质中的80mg环己吡酮乙醇胺和异丙醇中的聚[甲基乙烯醚/马来酸]的丁基单酯(DermikLaboratories,Inc.)。
实施例8:
本实施例阐明含有特比萘芬盐酸盐和渗透促进剂DDAIP·HCl的单涂型具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物对三株红色发癣菌(T.rubrum)、九株须发癣菌(T.mentagrophytes)和十株酵母白色念珠菌(C.albicans)的杀真菌活性。
制备按表6所示的含量含有特比萘芬盐酸盐的指甲/趾甲涂剂组合物实例8(A)、8(B)和不含药物的对照物实例8(C)，它们的杀真菌功效与可商购的组合物实例8(D)：PENLACTM甲涂剂溶液局部溶液8%(含环己吡酮乙醇胺)比较。
表6
成分的重量百分比
Figure BDA00002223245500351
注：实例8(D)含有在由乙酸乙酯、NF组成的溶液基质中的80mg环己吡酮乙醇胺和异丙醇中的聚[甲基乙烯醚/马来酸]的丁基单酯(Dermik Laboratories,Inc.)。
基于药物最低抑制浓度(MIC)和最低杀真菌浓度(MFC)的杀真菌功效通过使用肉汤微稀释测定法以及琼脂扩散板测定法，测量抑制区来评价。
肉汤微稀释法是国家临床实验标准委员会(NCCLS)分生孢子形成丝状真菌易感性测试的NCCLS M38-A标准方法的修改方法。修改方法是在在美国微生物学协会出版的Jessup等，“Antifungal Susceptibility Testingof Dermatophytes:Establishing a Medium for Inducing Conidial Growthand Evaluation of Susceptibility of Clinical Isolates”Journal of ClinicalMicrobiology,38,341-344的中描述的方法的基础上在俄亥俄州克里弗兰的克里弗兰大学医院的医学真菌学中心（Center for Medical Mycology,University Hospitals of Cleveland）建立的，本文引入其公开作为参考。根据对修改方法测试皮肤真菌的再现性的多个中心的研究，建议采用该修改方法作为NCCLS M38-A标准的修正。修改方法如下所述。
将皮肤真菌分离物在马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)上传代并在约30°C下培养约4小时到约5天或者直到产生良好的分生孢子接合。将红色发癣菌分离物在谷物(燕麦片)琼脂上而不是PDA上传代以诱发分生孢子的产生。用无菌刷轻轻刷抹菌落表面制备分生孢子在无菌盐溶液中的悬浮液。使悬浮液沉降约5至约10分钟，用血细胞计数器计数分生孢子数。在10ml RPMI1604(Difco Laboratories)培养基中制备终浓度为1至3X103CFU/ml的分生孢子的工作悬浮液。将酵母对照菌在PDA上传代，在约35°C下培养约48小时。制备终浓度在0.5至2.5X103CFU/ml的酵母接种物。对于MIC测定法，每个药物浓度孔和生长控制孔都接种100微升的细胞悬浮液，每个微量滴定孔的终体积都是200微升。将皮肤真菌板在约35°C下培养4日(酵母对照菌培养48小时)。目测各板相对于生长对照孔的50%和80%生长抑制，MIC结果的单位是微克(μg)/ml。MIC终点通常定义为与生长对照相比，抑制80%真菌生长时的最低浓度。为进行MFC测定法，从未见生长的每个微量滴定孔中取出100μl将其传代于马铃薯葡萄糖琼脂板上。产生<1-2个菌落的最低浓度被认为是MFC。(从微量滴定孔中取出的接种物被划线进行分离–没有抑制区).
在MIC测定法中，在微量滴定孔中用RPMI1064作为稀释剂进行肉汤稀释。MFC测定法通过传代MIC试验中微量滴定孔中的内容物来进行。
在琼脂扩散测定法中，将分生孢子的标准化接种物应用于马铃薯葡萄糖琼脂板表面并允许干燥。在琼脂上切孔，然后将受试组合物加至孔中，使之扩散，以毫米（mm）直径测量的板表面上的生长抑制区(即保持澄清的、缺乏生长的区域)证明了抗真菌活性。
琼脂扩散测定法在接种了浓度为5X105CFU/ml的分生孢子悬浮液菌苔的马铃薯葡萄糖琼脂板上进行。通过将实例8(A-D)的未稀释的受试组合物200μl加至琼脂上切割的孔中并允许扩散将板单独地接种所述未稀释的受试组合物。将已接种的板在约35°C下培养，对于皮肤真菌培养约4日，对于酵母培养约48小时。对表6中指甲/趾甲组合物抑制区（区）测定法的范围和平均值的测量(单位：毫米（mm）)总结于下表6-A中。
表6-A
Figure BDA00002223245500371
表6-A的数据表明含有特比萘芬的指甲/趾甲涂剂组合物实例8(A)和8(B)对于全部三种生物都具有杀真菌活性，对三种生物的杀真菌活性大体相当。不含药物的组合物实例8(C)被判定为对酵母大体无效，对两种皮肤真菌效果微弱，这表明这种活性可能可以归因于苄醇和乙醇的抗微生物作用。含有特比萘芬的指甲/趾甲涂剂组合物抗须发癣菌和红色发癣菌两种皮肤真菌的有效性较可商购的含环己吡酮乙醇胺的甲涂剂高三倍，含有特比萘芬的指甲/趾甲涂剂组合物抗酵母白色念珠菌的有效性与可商购的含环己吡酮乙醇胺的甲涂剂大体相当。
实施例9:
通过实施例8中描述的修改的NCCLS肉汤稀释测定法，基于最低抑制浓度(MIC)、最低杀真菌浓度(MFC)以及琼脂扩散板测定法对抑制区的测量，阐明了特比萘芬盐酸盐对皮肤真菌类真菌须发癣菌(ATCC24953)的杀真菌活性。
按表7所示含量制备安慰剂组合物实例9(A)、含有特比萘芬盐酸盐的两种指甲/趾甲涂剂组合物实例9(B)和9(C)以及不含药物的比较组合物实例9(D)。再按表7所示的含量制备特比萘芬盐酸盐、渗透促进剂DDAIP·HCl以及两者组合在二甲亚砜(DMSO)中的溶液(实例9(E-H)。包括可商购PENLACTM甲涂剂溶液用于比较。
表7
成分的重量百分比
Figure BDA00002223245500381
注：实例9(I)含有在由乙酸乙酯、NF组成的溶液基质中的80mg环己吡酮乙醇胺、USP异丙醇和异丙醇中的聚[甲基乙烯醚/马来酸]的丁基单酯(Dermik Laboratories,Inc.)。
MIC测定法使用实施例8中描述的肉汤稀释法用RPMI1604作为稀释剂在微量滴定孔中进行。用RPMI稀释剂对每种受试组合物进行系列稀释，然后将100μl未稀释的受试组合物和100μl每种稀释的组合物加至各自微量滴定孔中。然后向各孔加入分生孢子悬浮液(100μl)，在约35°C孵育温度下孵育，皮肤真菌板培养4日，酵母板培养48小时。对于MFC测定，向琼脂切孔中加入未稀释的受试组合物并允许扩散。MIC终点是与生长对照相比抑制80%真菌生长的最低浓度。MFC终点是产生1-2个菌落的最低浓度。测量抑制区大小(保持澄清（即缺乏生长）区域的直径)。
每种组合物所得抑制区(直径，单位mm)、MIC和MFC测定法中的稀释因子见表7-A。
表7-A
Figure BDA00002223245500391
含有特比萘芬的指甲/趾甲涂剂组合物9(B)和9(C)在最高稀释度(>1:512)具有杀真菌活性。基于MIC分析，不含特比萘芬的组合物9(A)和9(D)有微弱的杀真菌活性，但其未产生抑制区，这表明观察到的抑制作用可能主要来自于载体中苄醇和乙醇的一定抗微生物活性。在体积浓度相当时，基于抑制区，含有特比萘芬的组合物的有效性是可商购甲涂剂9(I)的约2.4倍。根据MIC和MFC分析，可商购甲涂剂与含有特比萘芬的组合物效果相当。因为涂剂载体的挥发和微量滴定孔中涂剂的硬化，可商购甲涂剂在最高浓度遇到了一定困难。
基于MIC，实例9(F)再次证实了浓度为1mg/ml的特比萘芬盐酸盐在DMSO溶剂中经>1:512稀释后的杀真菌功效，而渗透促进剂本身(实例9(E))的功效很微弱。当特比萘芬盐酸盐浓度为1μg/ml时，其抗真菌功效在有渗透促进剂与没有渗透促进剂的情况下(实例9(G)、9(H))大体相当。
以上所述旨在阐明本发明，而无意限制本发明。在不偏离本发明的真正精神和范围的前提下，可以实施无数种变化形式和修改形式。

Claims (23)

1.一种抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其包含：
杀真菌量的烯丙基胺类；
能够促进烯丙基胺抗真菌剂渗透通过指甲/趾甲的渗透促进剂，所述促进剂选自N,N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-Cl8)烷基(C2-Cl8)羧酸酯或其可药用酸加成盐；
成膜量的亲水性聚合物；和
可药用的挥发性有机载体，
所述组合物在与易受或已被真菌感染的指甲/趾甲接触时提供大体上水溶性的杀真菌涂层。
2.权利要求1的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中所述烯丙基胺类是特比萘芬。
3.权利要求1的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中N,N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-Cl8)烷基(C2-Cl8)羧酸酯加成盐是2-(N,N-二甲基氨基)异丙酸十二烷基酯盐酸盐。
4.权利要求1的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其进一步含有芳族醇。
5.权利要求4的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中所述芳族醇是苄醇。
6.权利要求1的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中所述亲水性聚合物选自含有乙烯吡咯烷酮单体单元的聚合物、树胶和树脂。
7.权利要求1的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中所述亲水性聚合物含有乙烯吡咯烷酮单体单元，其选自它的均聚物、它的共聚物和它的复合物。
8.权利要求1的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
9.权利要求1的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中所述载体是具有2至约5个碳原子的链烷醇。
10.权利要求1的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中所述载体是乙醇。
11.权利要求1的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中烯丙基胺类存在的量基于组合物总重量为约0.1~约20重量%。
12.权利要求1的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中烯丙基胺类存在的量基于组合物总重量为约0.5~约15重量%。
13.权利要求1的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中烯丙基胺类是特比萘芬盐酸盐。
14.权利要求13的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中所述特比萘芬盐酸盐存在的量基于组合物总重量为约0.5~约10重量%。
15.权利要求13的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中所述特比萘芬盐酸盐存在的量基于组合物总重量为约1~约5重量%。
16.权利要求13的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中N,N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-Cl8)烷基(C2-Cl8)羧酸酯加成盐存在的量基于组合物总重量为约0.1~约25重量%。
17.权利要求13的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中N,N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-Cl8)烷基(C2-Cl8)羧酸酯加成盐是2-(N,N-二甲基氨基)异丙酸十二烷基酯盐酸盐，其存在的量基于组合物总重量为约0.1~约10重量%。
18.权利要求17的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其进一步包含约0.1~约10重量%的苄醇。
19.权利要求1的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中所述亲水性聚合物存在的量基于组合物总重量为约0.25~约1重量%。
20.一种抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其基于组合物总重量包含：
约0.5~约10重量%的特比萘芬盐酸盐；
约0.1~约25重量%的2-(N,N-二甲氨基)异丙酸十二烷基酯盐酸盐；
约0.1~约10重量%的苄醇；和
约0.1~约5重量%的聚乙烯吡咯烷酮；
其余部分为乙醇。
21.双涂型的具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其包含：
含有溶解于可药用的挥发性有机载体中的杀真菌有效量的特比萘芬的第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物；和
含有成膜量的亲水性聚合物、杀真菌有效量的特比萘芬、可药用挥发性有机载体、和N,N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-Cl8)烷基(C2-Cl8)羧酸酯或其可药用酸加成盐、或其与可药用醇的混合物的第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物；
其中第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物任选含有N,N-二(C1-C8)烷基氨基取代的(C4-Cl8)烷基(C2-Cl8)羧酸酯或其可药用酸加成盐、或其与可药用醇的混合物，和
其中第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物当与其接触时在易受或已被真菌感染的指甲/趾甲上提供杀真菌底涂层，第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物当随后与其接触时在涂有抗真菌底涂层的指甲/趾甲上提供杀真菌膜涂层。
22.权利要求2的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中所述抗真菌剂存在的量基于组合物总重量在第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中为约0.5~约20重量%，在第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物中为约0.1~约15重量%。
23.权利要求2的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物，其中所述第一抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物含有基于组合物总重量约10重量%的特比萘芬乙醇溶液，所述第二抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物含有约20重量份的聚乙烯吡咯烷酮、约3重量份的特比萘芬和约47重量份的乙醇。
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