WO2015156219A1 - 抗真菌剤とステロイドとを含有する医薬組成物 - Google Patents
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- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
Definitions
- the present invention relates to a pharmaceutical composition, and more particularly to a pharmaceutical composition containing an antifungal agent and a steroid.
- Non-patent Document 1 In dermatomycosis, the use of steroids together with antifungal agents has been debated for a long time, and since steroids suppress inflammation of the skin, tissue invasiveness of antifungal agents increases (Non-patent Document 1). On the other hand, there is also a report (see Non-Patent Document 2) that steroid suppresses immunity and promotes infiltration into tissues such as fungal nail, and the pros and cons are divided. In particular, it should be noted that a phenomenon has been reported in which fungal growth is promoted by administration of cortisol or the like (see, for example, Non-Patent Document 3).
- R represents a hydrogen atom or a halogen atom
- X represents a halogen atom
- the present invention has been made under such circumstances, and contains a combination of an antifungal agent and a steroid agent that do not interfere with each other to treat dermatomycosis accompanied by severe inflammation such as flare up. It is an object of the present invention to provide an external pharmaceutical composition.
- antifungal agents such as lanoconazole and luliconazole represented by the above general formula (1)
- antifungal agents such as lanoconazole and luliconazole represented by the above general formula (1)
- prednisolones, dexamethasone, hydrocortisone, clobetasones, clobetasols, betamethasones or mometasone are compounds represented by the general formula (1) and / or their salts, particularly, antifungal activity of luliconazole It was found that it hardly inhibits, and the present invention has been completed. That is, the present invention is as follows.
- a compound represented by the following general formula (1) and / or a salt thereof A steroid selected from prednisolones, dexamethasones, hydrocortisone, clobetasones, clobetasols, betamethasones and mometasones, And a pharmaceutical composition for external use for the treatment of mycosis.
- R represents a hydrogen atom or a halogen atom
- X represents a halogen atom
- a steroid selected from prednisolones, dexamethasones, hydrocortisone, clobetasones, clobetasols, betamethasones and mometasones, [1] to [3] characterized by being selected from prednisolone, dexamethasone, dexamethasone valerate, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, clobetasone acetate, clobetasone butyrate, clobetasol propionate, mometasone furanate, and betamethasone valerate.
- the total content of steroids selected from prednisolones, dexamethasone, hydrocortisone, clobetasone, clobetasols, betamethasone and mometasone is 0.01 to 5% by mass relative to the total amount of the external pharmaceutical composition
- the external pharmaceutical composition according to [6] wherein the flare-up symptom is due to an infection caused by Trichophyton fungus.
- a pharmaceutical composition for external use comprising a combination of an antifungal agent and a steroid agent which do not interfere with each other and are useful for the treatment of dermatomycosis accompanied by severe inflammation such as flare up. can do.
- the external pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound represented by the general formula (1) and And / or a salt thereof for treating mycosis.
- the group represented by R is a hydrogen atom or a halogen atom, and examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
- a chlorine atom is particularly preferred.
- the group represented by X represents a halogen atom, and as the halogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, an iodine atom and the like can be suitably exemplified, and a chlorine atom is particularly preferable.
- Such a compound can be synthesized, for example, according to the method described in JP-A-60-218387. That is, 1-cyanomethylimidazole and carbon disulfide are reacted to obtain a compound of the following general formula (III), which is reacted with a compound of the general formula (II) having a leaving group.
- the compound represented by (1) can be obtained.
- Preferred examples of such a leaving group include a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, and a halogen atom.
- R represents a hydrogen atom or a halogen atom
- X represents a halogen atom
- M represents a metal atom.
- the salt of the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt.
- mineral salts such as hydrochloride, nitrate, sulfate and phosphate, organic acid salts such as citrate, succinate, lactate and acetate, sulfate containing salts such as mesylate and tosylate It can illustrate suitably.
- the hydrochloride is more preferable.
- the compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof in the pharmaceutical composition for external use of the present invention, the compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof to exert an antifungal action, in the pharmaceutical composition for external use of the present invention, the compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof
- the salt is preferably contained in an amount of 0.1 to 20% by mass, more preferably 0.5 to 15% by mass, and still more preferably 1 to 12% by mass, based on the total amount of the external pharmaceutical composition.
- a steroidal drug which is an essential component of the external pharmaceutical composition of the present invention is sometimes referred to as a steroidal drug (in this specification, simply referred to as “steroidal drug” or “steroid”).
- a steroidal drug in this specification, simply referred to as “steroidal drug” or “steroid”.
- the steroid drug is a general term for drugs having a steroid skeleton (cyclopentahydrophenanthrene skeleton).
- the steroid used in the present invention does not impair the effects of the compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof, and does not impair the effects of the steroid itself.
- steroids examples include hydrocortisone such as hydrocortisone, hydrocortisone acetate, hydrocortisone succinate; prednisolones such as prednisolone, methylprednisolone, methylprednisolone succinate; dexamethasones such as dexamethasone, dexamethasone valerate; clobetasone acetate, butyric acid Clobetazones such as clobetasone; clobetasols such as clobetasol propionate; triamcinolones such as triamcinolone and triamcinolone acetonide; betamethasones such as betamethasone butyrate propionate, betamethasone valerate, betamethasone phosphate; Diflazones such as difurazone acetate; diflucortron valerate, fluoniside, flumethazone vibalic acid Ester, etc.
- hydrocortisone such
- prednisolone acids can be preferably exemplified, among others, prednisolone acids, dexamethasone acids, hydrocortisone acids, clobetasone acids, clobetasol acids, steroids selected from betamethasone acids and mometasone compound can be preferably exemplified.
- prednisolone, dexamethasone, dexamethasone valerate, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, clobetasone acetate, clobetasone butyrate, clobetasol propionate, mometasone furanate, and betamethasone valerate can be more preferably exemplified, and prednisolone, dexamethasone, hiro Particularly preferred examples include docortisone, hydrocortisone acetate, clobetasone butyrate, and clobetasol propionate. This is because these steroids do not particularly affect the antifungal action. Commercially available steroids can be used.
- 1 type or 2 types or more selected from these steroids are 0.01 mass% or more in total amount, 0.02 mass% or more, 0.05 mass% or more with respect to the external pharmaceutical composition whole quantity, for example, It can contain 0.1 mass% or more, 0.5 mass% or more, 1 mass% or more.
- 1 type or 2 types or more selected from these steroids are 5 mass% or less, 3 mass% or less, 2 mass% or less, 1 mass% or less in a total amount with respect to the external pharmaceutical composition whole quantity, for example.
- one or more selected from these steroids may be added in a total amount of 0.01 to 5% by mass, more preferably, based on the total amount of the external pharmaceutical composition. It is preferable to contain 0.02 to 3% by mass, more preferably 0.05 to 2% by mass. If the amount is too small, there may be cases where the action of suppressing inflammation does not occur, and if the amount is too large, there are cases where the frequency of occurrence of side effects due to steroids increases.
- the external pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition containing the above-mentioned essential components and used externally, which is a mycosis, particularly a skin fungus with inflammation such as flare up It is suitable for treating the disease.
- mycoses it can be preferably used for infections caused by Trichophyton fungi.
- flare-up is erythema that can be clearly distinguished from non-inflammatory sites, or inflammation accompanied by reddening symptoms, and the inflammatory portion is intense such that it may have heat compared to other sites. Can be defined.
- the pharmaceutical composition for external use of the present invention has an action of suppressing such intense inflammation, orienting an antifungal agent in the tissue, and exerting an antifungal effect. Thereby, inflammation can be suppressed, fungi are eliminated, and skin tissue can be repaired at the same time.
- the pharmaceutical composition for external use referred to in the present invention is a form for external use, that is, a form administered only to ectoderm tissue such as skin, and the ectoderm tissue includes skin, nails, hair, rectum.
- the perianal tissue including can also be illustrated suitably.
- optional components for formulation and the like can be contained.
- optional components include carbonic acid diesters such as benzyl alcohol and propylene carbonate; N-alkyl-2-pyrrolidones such as N-methyl-2-pyrrolidone and N-ethyl-2-pyrrolidone; triacetin and triethyl citrate; Dibasic acid esters such as diethylene glycol ethyl ether, diethyl adipate, diisopropyl adipate, and diethyl sebacate; solvents such as acetone such as acetone and methyl ethyl ketone; mineral oils such as petroleum jelly, liquid paraffin, solid paraffin, and microcrystalline wax Polyhydric alcohols such as propylene glycol and polyethylene glycol; nonionic surfactants such as lauromacrogol, sorbitan fatty acid ester, POE sorbitan fatty acid ester
- the pharmaceutical composition for external use of the present invention comprises an essential component of the compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof and a steroidal drug (hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone, clobetazone, clobetasol, betamethasone). 1 or 2 or more types selected from mometasone and methasone), containing a steroidal drug and suppressing inflammatory symptoms, while having little effect on the antifungal action of the antifungal agent Since the action is exerted, it is possible to enjoy the therapeutic advantage of using an antifungal agent and a steroid drug together.
- a steroidal drug hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone, clobetazone, clobetasol, betamethasone
- having little effect on the antifungal action of the antifungal agent while containing a steroidal drug means having little effect on the effectiveness of the antifungal agent when not using a steroidal drug, Specifically, in an evaluation system that can evaluate the antifungal action of an antifungal agent, when the antifungal activity of the antifungal agent alone is 100%, the antifungal agent is effective when used in combination with a steroidal drug.
- the fungal activity is 70% or more, more preferably 80% or more, still more preferably 90% or more, particularly preferably 95% or more can be suitably exemplified.
- the antifungal activity of the antifungal agent when used in combination with a steroidal drug may exceed the antifungal activity of the antifungal agent alone (100% or more).
- pulp disks in which both an antifungal agent and a steroidal drug are added and in which only an antifungal agent is added are particularly preferable.
- the compounding ratio of the compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof and the steroidal drug is usually 300: 1 to 1: 1 (mass ratio), preferably It is about 200: 1 to 10: 1 (mass ratio), more preferably about 100: 1 to 20: 1 (mass ratio), and still more preferably about 100: 1 to 25: 1 (mass ratio).
- the dosage form that can be taken by the external pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but a lotion dosage form, an emulsion dosage form such as an emulsion or cream, a non-mixed droplet dispersed in a single phase, a microemulsified or Solubilized ointment dosage forms, aerosol dosage forms and the like can be suitably exemplified.
- a preferred example of the usage is a method of applying about 0.01 to 1 g to the affected area once or twice a day.
- Example 1 The effect of the addition of mometasone furancarboxylate, which is a widely used steroid, to luliconazole was examined by the pulp disk method. That is, 0.625 ⁇ g / mL containing 0.625 ⁇ g / mL of ruliconazole ethanol solution or a predetermined steroid on a plate agar medium inoculated with 2 ⁇ 10 5 conidia / dish of Trichophyton rubrum 8 mm ⁇ filter paper impregnated with an ethanol solution of luliconazole was placed and cultured at 28 ° C. for 72 hours, and the size of the inhibition circle was measured. The results are shown in Table 1. From this, it was found that mometasone furanate (FM) does not substantially affect the antifungal effect of luliconazole at a concentration of 0.02 w / v% or less.
- FM mometasone furanate
- Example 2 In the same manner as in Example 1, prednisolone was examined. The concentration of prednisolone was 0.5 w / v%. As a result, a blocking circle having a size of 97.2% was observed as compared with luconazole alone. It was found that the coexistence of prednisolone substantially in the vicinity of 0.5 w / v% concentration had no effect on the antifungal activity.
- Example 3 Hydrocortisone was examined in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 2. It can be seen that the coexistence of hydrocortisone in the vicinity of a concentration of 0.1 to 0.5 w / v% does not substantially affect the antifungal activity.
- Example 4 Dexamethasone was examined in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 3. It can be seen that the coexistence of dexamethasone near 0.1 w / v% concentration does not substantially affect the antifungal activity.
- Example 5 The betamethasone was examined in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 4. From this, it can be seen that the coexistence of betamethasones does not substantially affect the antifungal activity when the concentration is around 0.1 w / v%.
- Example 6 Clobetazones were examined in the same manner as in Example 1. That is, when the inhibition circle was measured for 0.05 w / v% clobetasone butyrate, it was 99.2% as compared to luliconazole alone, and if this concentration was around, there was no effect on antifungal activity. It turned out that it can be used together.
- Example 7 The clobetasols were examined in the same manner as in Example 1. That is, when the inhibition circle was measured for 0.05 (w / v%) clobetasol propionate, it was 95.4% compared to luliconazole alone, and if this concentration is around, it would affect the antifungal activity. It was found that it can be used together without giving
- Example 8 5 g each of commercially available Lulicon (registered trademark) cream (1% formulation) and dermobate cream (0.05% formulation) were placed in a plastic container, thoroughly mixed with a spatula, and then sealed. Such a formulation was stable without separation. Such a preparation did not substantially affect the antifungal action of luliconazole even in the presence of a steroid (clobetasol propionate).
- Lulicon registered trademark
- dermobate cream 0.05% formulation
- the present invention can be applied to pharmaceutical products.
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Abstract
フレアアップ等のような激しい炎症を伴った皮膚真菌症を処置すべく、抗真菌剤及びステロイド剤を含有する外用医薬組成物において、互いに干渉し合わない抗真菌剤とステロイド剤の組合せを含有してなる外用医薬組成物を提供することを課題とする。次に示す一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、ヒドロコルチゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択されるステロイド、とを含有することを特徴とする、真菌症治療用外用医薬組成物。 （式中、Ｒは水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
Description
本発明は、医薬組成物に関し、更に詳細には、抗真菌剤とステロイドとを含有する医薬組成物に関する。
皮膚真菌症において、ステロイドを抗真菌剤と共に使用することについては、古くから多くの議論が為され、ステロイドが皮膚の炎症を抑えることから、抗真菌剤の組織浸潤性が高まる（非特許文献１を参照）という報告がある一方、ステロイドが免疫を抑制し、真菌の爪などの組織への浸潤を促進するという報告（非特許文献２を参照）もあり、賛否両論が分かれているところである。その中で、特に注意しなければならないのは、コルチゾールなどの投与により、真菌の増殖が促進されるような現象が報告されていることである（例えば、非特許文献３を参照）。これはステロイドの共存そのものが、抗真菌剤の効果を減じることを意味しており、この様な現象の存在下では、ステロイドと抗真菌剤の併用は困難になる。このことは取りも直さず、真菌によりフレアアップしたような激しい炎症の伴う真菌症の治療が困難になることを意味している。この様なことから、この様なフレアアップした皮膚真菌症（例えば、非特許文献４、非特許文献５を参照）の治療に適切な、ステロイドと抗真菌剤を組み合わせた製剤の開発が望まれている。また、この様なステロイドの抗真菌阻害作用の存在にも拘わらず、抗真菌剤とステロイドとを組み合わせて製剤化することは、通常の技術となっている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照)。このことは、言い換えれば、例え、抗真菌効果が阻害されようとも、皮膚真菌症において、ステロイド系薬剤が必要であることを証するものであろう。
一方、ラノコナゾール或いはルリコナゾールのような一般式（１）に表される化合物は、抗真菌作用を有することが知られており（例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６を参照）、それらの製剤も既に上市されている。しかしながら、これらの化合物と、ステロイドを組み合わせた製剤は知られていない。
即ち、皮膚真菌症の治療において、フレアアップ（例えば、非特許文献４、非特許文献６を参照）のような症状に適応するために、抗真菌剤の抗真菌効果を阻害しない抗真菌剤とステロイドの組合せを明らかにし、それらを組み合わせて製剤化することの、潜在的必要性が存したと言える。
(式中、Ｒは水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。)
Havlickova B., Friedrich M.;"The advantages of topical combination therapy in the treatment of inflammatory dermatomycoses" Mycoses. 2008;51 Suppl 4:16-26
Shimamura T, Kubota N, Nagasaka S, Suzuki T, Mukai H, Shibuya K." Establishment of a novel model of onychomycosis in rabbits for evaluation of antifungal agents" Antimicrob Agents Chemother. 2011 ;55(7):3150-5
Akiba H, Motoki Y, Satoh M, Iwatsuki K, Kaneko F." Recalcitrant trichophytic granuloma associated with NK-cell deficiency in a SLE patient treated with corticosteroid" Eur J Dermatol. 2001 ;11(1):58-62.
Nikkels AF, Nikkels-Tassoudji N, Pierard GE." Oral antifungal-exacerbated inflammatory flare-up reactions of dermatomycosis : case reports and review of the literature "Am J Clin Dermatol. 2006;7(5):327-31.
Gyetvai A, Emri T, Fekete A, Varga Z, Gazdag Z, Pesti M, Belagyi J, Emody L, Pocsi I, Lenkey B" High-dose methylprednisolone influences the physiology and virulence of Candida albicans ambiguously and enhances the candidacidal activity of the polyene antibiotic amphotericin B and the superoxide-generating agent menadione" FEMS Yeast Res. 2007 ;7(2):265-75
Sander-Jensen K, Thomsen K." -id reaction associated with chronic Trichophyton rubrum infection: flare-up induced by cimetidine", Dermatologica. 1987;174(2):103-4
本発明は、この様な状況下為されたものであり、フレアアップ等のような激しい炎症を伴った皮膚真菌症を処置すべく、互いに干渉し合わない抗真菌剤とステロイド剤の組合せを含有してなる外用医薬組成物を提供することを課題とする。
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、抗真菌剤とステロイド系薬剤との相互作用を種々検討した結果、上記一般式（１）に表される、ラノコナゾールやルリコナゾール等の抗真菌剤が、その抗真菌作用において、ステロイド系薬剤の影響を受けにくいことを見出した。更に検討を重ね、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、ヒドロコルチゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類又はモメタゾン類が特に一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩、取り分け、ルリコナゾールの抗真菌活性を殆ど阻害しないことを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
［１］次に示す一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、
プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、ヒドロコルチゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択されるステロイド、
とを含有することを特徴とする、真菌症治療用外用医薬組成物。
プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、ヒドロコルチゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択されるステロイド、
とを含有することを特徴とする、真菌症治療用外用医薬組成物。
(式中、Ｒは水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。)
［２］一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩が、ルリコナゾール（前記式中、Ｒ＝Ｘ＝塩素原子）またはラノコナゾール（前記式中、Ｒ＝水素原子、Ｘ＝塩素原子）であることを特徴とする、［１］に記載の外用医薬組成物。
［３］一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の含有量が、外用医薬組成物全量に対し、０．１～２０質量％であることを特徴とする、［１］または［２］に記載の外用医薬組成物。
［４］プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、ヒドロコルチゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択されるステロイドが、
プレドニゾロン、デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フランカルボン酸モメタゾン、吉草酸ベタメタゾンから選択されるものであることを特徴とする、［１］～［３］の何れかに記載の外用医薬組成物。
［３］一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の含有量が、外用医薬組成物全量に対し、０．１～２０質量％であることを特徴とする、［１］または［２］に記載の外用医薬組成物。
［４］プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、ヒドロコルチゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択されるステロイドが、
プレドニゾロン、デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フランカルボン酸モメタゾン、吉草酸ベタメタゾンから選択されるものであることを特徴とする、［１］～［３］の何れかに記載の外用医薬組成物。
［５］プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、ヒドロコルチゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択されるステロイドの含有量が、総量で外用医薬組成物全量に対し、０．０１～５質量％であることを特徴とする、［１］～［４］の何れかに記載の外用医薬組成物。
［６］フレアアップ症状を伴う皮膚真菌症治療用であることを特徴とする、［１］～［５］の何れかに記載の外用医薬組成物。
［７］前記フレアアップ症状は、トリコフィトン属真菌による感染症によるものであることを特徴とする、［６］に記載の外用医薬組成物。
［６］フレアアップ症状を伴う皮膚真菌症治療用であることを特徴とする、［１］～［５］の何れかに記載の外用医薬組成物。
［７］前記フレアアップ症状は、トリコフィトン属真菌による感染症によるものであることを特徴とする、［６］に記載の外用医薬組成物。
本発明によれば、フレアアップ等のような激しい炎症を伴った皮膚真菌症の処置に有用な、互いに干渉し合わない抗真菌剤とステロイド剤の組合せを含有してなる外用医薬組成物を提供することができる。
＜１＞本発明の外用医薬組成物の必須成分である一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩
本発明の外用医薬組成物は、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩を含有し、真菌症治療用であることを特徴とする。
一般式（１）において、Ｒで表される基は、水素原子又はハロゲン原子であり、当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが好適に例示でき、水素原子又は塩素原子が特に好ましい。また、Ｘで表される基は、ハロゲン原子を表し、当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが好適に例示でき、塩素原子が特に好ましい。
一般式（１）で表される化合物のうち、特に好ましいものは、ルリコナゾール（Ｒ＝Ｘ＝Ｃｌ；（Ｒ）－（－）－（Ｅ）－〔４－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－ジチオラン－２－イリデン〕－１－イミダゾリルアセトニトリル）とラノコナゾール（Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ；４－（２－クロロフェニル）－１，３－ジチオラン－２－イリデン－１－イミダゾリルアセトニトリル）であり、ルリコナゾールが特に好ましい。
本発明の外用医薬組成物は、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩を含有し、真菌症治療用であることを特徴とする。
一般式（１）において、Ｒで表される基は、水素原子又はハロゲン原子であり、当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが好適に例示でき、水素原子又は塩素原子が特に好ましい。また、Ｘで表される基は、ハロゲン原子を表し、当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが好適に例示でき、塩素原子が特に好ましい。
一般式（１）で表される化合物のうち、特に好ましいものは、ルリコナゾール（Ｒ＝Ｘ＝Ｃｌ；（Ｒ）－（－）－（Ｅ）－〔４－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－ジチオラン－２－イリデン〕－１－イミダゾリルアセトニトリル）とラノコナゾール（Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ；４－（２－クロロフェニル）－１，３－ジチオラン－２－イリデン－１－イミダゾリルアセトニトリル）であり、ルリコナゾールが特に好ましい。
かかる化合物は、例えば、特開昭６０－２１８３８７号に記載されている方法に従って合成することができる。即ち、１－シアノメチルイミダゾールと二硫化炭素とを反応させ、下記一般式（ＩＩＩ）の化合物を得、これと脱離基を有する一般式（ＩＩ）の化合物と反応させることにより、かかる一般式（１）に表される化合物を得ることができる。かかる脱離基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基又はハロゲン原子等が好適に例示できる。
（式中、Ｒは水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙ、Ｙ’は脱離基を表し、Ｍは金属原子を表す。）
前記一般式（１）に表される化合物の塩としては、薬理学上許容される塩であれば、特に制限なく用いられる。例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酢酸塩等の有機酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等の含硫酸塩が好適に例示できる。安全性、溶解性の面からより好ましくは、塩酸塩である。
一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩が、抗真菌作用を発揮するためには、本発明の外用医薬組成物において、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩を外用医薬組成物全量に対して、０．１～２０質量％、より好ましくは、０．５～１５質量％、さらに好ましくは１～１２質量％含有することが好ましい。
＜２＞本発明の外用医薬組成物の必須成分であるステロイド系薬剤
本発明の外用医薬組成物は、ステロイド系薬剤（本明細書では、単に「ステロイド剤」又は「ステロイド」と称することがある）を含有することを特徴とする。
ここで、ステロイド系薬剤とは、ステロイド骨格（シクロペンタヒドロフェナントレン骨格）を有する薬剤を総称したものである。
本発明に用いるステロイドとしては、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の効果を損なわず、ステロイド自身の効果を損なわないものである。このようなステロイドとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンなどのヒドロコルチゾン類；プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロン等のプレドニゾロン類；デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン等のデキサメタゾン類；酢酸クロベタゾン、酪酸クロベタゾン等のクロベタゾン類；プロピオン酸クロベタゾール等のクロベタゾール類；トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド等のトリアムシノロン類；酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾン等のベタメタゾン類；フランカルボン酸モメタゾン等のモメタゾン類；酢酸ジフラゾン等のジフラゾン類；吉草酸ジフルコルトロン、フルオニシド、フルメタゾンビバル酸エステル等が好適に例示でき、中でも、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、ヒドロコルチゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択されるステロイドが好適に例示できる。
また、プレドニゾロン、デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フランカルボン酸モメタゾン、吉草酸ベタメタゾンから選択されるものがより好適に例示でき、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒロドコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾールが特に好適に例示できる。これは、これらのステロイドが特に抗真菌作用に影響を及ぼさないためである。
これらのステロイドは、市販のものを用いることができる。
本発明の外用医薬組成物は、ステロイド系薬剤（本明細書では、単に「ステロイド剤」又は「ステロイド」と称することがある）を含有することを特徴とする。
ここで、ステロイド系薬剤とは、ステロイド骨格（シクロペンタヒドロフェナントレン骨格）を有する薬剤を総称したものである。
本発明に用いるステロイドとしては、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の効果を損なわず、ステロイド自身の効果を損なわないものである。このようなステロイドとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンなどのヒドロコルチゾン類；プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロン等のプレドニゾロン類；デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン等のデキサメタゾン類；酢酸クロベタゾン、酪酸クロベタゾン等のクロベタゾン類；プロピオン酸クロベタゾール等のクロベタゾール類；トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド等のトリアムシノロン類；酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾン等のベタメタゾン類；フランカルボン酸モメタゾン等のモメタゾン類；酢酸ジフラゾン等のジフラゾン類；吉草酸ジフルコルトロン、フルオニシド、フルメタゾンビバル酸エステル等が好適に例示でき、中でも、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、ヒドロコルチゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択されるステロイドが好適に例示できる。
また、プレドニゾロン、デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フランカルボン酸モメタゾン、吉草酸ベタメタゾンから選択されるものがより好適に例示でき、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒロドコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾールが特に好適に例示できる。これは、これらのステロイドが特に抗真菌作用に影響を及ぼさないためである。
これらのステロイドは、市販のものを用いることができる。
これらのステロイドは、炎症を抑えることができるために、特に、フレアアップ症状のような激しい炎症を抑え、フレアアップによって低下した、抗真菌剤の組織への配向と抗真菌効果を改善する作用を有する。
これらのステロイドから選択される１種乃至は２種以上は、例えば、外用医薬組成物全量に対して、総量で０．０１質量％以上、０．０２質量％以上、０．０５質量％以上、０．１質量％以上、０．５質量％以上、１質量％以上含有することができる。また、これらのステロイドから選択される１種乃至は２種以上は、例えば、外用医薬組成物全量に対して、総量で５質量％以下、３質量％以下、２質量％以下、１質量％以下、０．５質量％以下、０．１質量％以下、０．０５質量％以下、０．０２質量％以下含有することができる。上記の様な効果を奏するためには、これらのステロイドから選択される１種乃至は２種以上を、外用医薬組成物全量に対して、総量で０．０１～５質量％、より好ましくは、０．０２～３質量％、更に好ましくは、０．０５～２質量％含有することが好ましい。少なすぎる場合には、炎症を抑制する作用を発現しない場合が存し、多すぎる場合には、ステロイドによる副作用が発現する頻度が高くなる場合が存する。
これらのステロイドから選択される１種乃至は２種以上は、例えば、外用医薬組成物全量に対して、総量で０．０１質量％以上、０．０２質量％以上、０．０５質量％以上、０．１質量％以上、０．５質量％以上、１質量％以上含有することができる。また、これらのステロイドから選択される１種乃至は２種以上は、例えば、外用医薬組成物全量に対して、総量で５質量％以下、３質量％以下、２質量％以下、１質量％以下、０．５質量％以下、０．１質量％以下、０．０５質量％以下、０．０２質量％以下含有することができる。上記の様な効果を奏するためには、これらのステロイドから選択される１種乃至は２種以上を、外用医薬組成物全量に対して、総量で０．０１～５質量％、より好ましくは、０．０２～３質量％、更に好ましくは、０．０５～２質量％含有することが好ましい。少なすぎる場合には、炎症を抑制する作用を発現しない場合が存し、多すぎる場合には、ステロイドによる副作用が発現する頻度が高くなる場合が存する。
＜３＞本発明の外用医薬組成物
本発明の外用医薬組成物は、前記必須成分を含有し、外用で用いる医薬組成物であって、真菌症、特にフレアアップのような炎症を伴う皮膚真菌症を処置するのに好適であることを特徴とする。真菌症のうち、トリコフィトン属真菌による感染症に好ましく使用できる。
ここで、フレアアップとは明確に非炎症部位と区別できる紅斑或いは、紅変症状を伴う炎症であり、該炎症部分においては、他の部位に比して熱を持つ場合もあるような激しいものと定義できる。この様な激しい炎症部位では、抗真菌剤を塗布しても、患部中へ配向せず、配向したとしても、抗真菌効果を奏しにくいと言われている。また、組織の面でも、皮膚であれば、糜爛を伴う場合も少ない。本発明の外用医薬組成物では、この様な激しい炎症を抑え、抗真菌剤を組織中に配向せしめ、抗真菌効果を発揮せしめる作用を有する。これにより、炎症を鎮め、真菌を駆逐し、皮膚の組織の修復を同時に行うことが出来る。ここで、本発明に言う、外用医薬組成物とは、外用、即ち、皮膚などの外胚葉系組織のみに投与する形態であって、当該外胚葉系組織としては、皮膚、爪、毛髪、直腸も含めた肛門周囲組織が好適に例示できる。
本発明の外用医薬組成物は、前記必須成分を含有し、外用で用いる医薬組成物であって、真菌症、特にフレアアップのような炎症を伴う皮膚真菌症を処置するのに好適であることを特徴とする。真菌症のうち、トリコフィトン属真菌による感染症に好ましく使用できる。
ここで、フレアアップとは明確に非炎症部位と区別できる紅斑或いは、紅変症状を伴う炎症であり、該炎症部分においては、他の部位に比して熱を持つ場合もあるような激しいものと定義できる。この様な激しい炎症部位では、抗真菌剤を塗布しても、患部中へ配向せず、配向したとしても、抗真菌効果を奏しにくいと言われている。また、組織の面でも、皮膚であれば、糜爛を伴う場合も少ない。本発明の外用医薬組成物では、この様な激しい炎症を抑え、抗真菌剤を組織中に配向せしめ、抗真菌効果を発揮せしめる作用を有する。これにより、炎症を鎮め、真菌を駆逐し、皮膚の組織の修復を同時に行うことが出来る。ここで、本発明に言う、外用医薬組成物とは、外用、即ち、皮膚などの外胚葉系組織のみに投与する形態であって、当該外胚葉系組織としては、皮膚、爪、毛髪、直腸も含めた肛門周囲組織が好適に例示できる。
本発明の外用医薬組成物においては、前記必須成分以外に、製剤化などの為の任意成分を含有することが出来る。かかる任意成分としては、例えば、ベンジルアルコール、炭酸プロピレン等の炭酸ジエステル；Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン等のＮ－アルキル－２－ピロリドン類；トリアセチン、クエン酸トリエチル；ジエチレングリコールエチルエーテル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等の二塩基酸エステル；アセトン、メチルエチルケトンなどのアセトン類等の溶剤類；ワセリン、流動パラフィン、固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等の鉱物油類；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類；ラウロマクロゴール、ソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤類；ＢＨＡ、ＢＨＴ、δトコフェロール等の抗酸化剤；ＥＤＴＡやフィチン酸等のキレート剤等が好ましく例示できる。本発明の外用医薬組成物は、これらの成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。
本発明の外用医薬組成物は、必須成分の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、ステロイド系薬剤（ヒドロコルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類より選択される１種又は２種以上）を組み合わせることにより、ステロイド系薬剤を含有し炎症症状を抑制しながら、抗真菌剤の有する抗真菌作用にほとんど影響を与えることなく抗真菌作用が発揮されるため、抗真菌剤とステロイド系薬剤を併用することによる治療上の利点を享受することが出来る。本発明において、ステロイド系薬剤を含有しながら抗真菌剤が有する抗真菌作用にほとんど影響がないとは、ステロイド系薬剤を併用しない場合の抗真菌剤の有効性にほとんど影響しないことを意味し、具体的には、抗真菌剤の有する抗真菌作用を評価可能な評価系において、抗真菌剤単独での抗真菌活性を１００％とした場合、ステロイド系薬剤との併用時の抗真菌剤の抗真菌活性が７０％以上、より好ましくは、８０％以上、更に好ましくは９０％以上、特に好ましくは９５％以上である場合が好適に例示できる。なお、ステロイド系薬剤との併用時の抗真菌剤の抗真菌活性が、抗真菌剤単独での抗真菌活性を超えても（１００％以上）よい。
かかる評価系の内、特に好ましいものとしては、本明細書の実施例１に記載する様に、抗真菌剤及びステロイド系薬剤を共に添加した場合と、抗真菌剤のみを添加した場合のパルプディスク法による阻止円の大きさを計測し、阻止円の大きさを比較する試験があげられる。また、この場合、抗真菌剤のみを添加した阻止円の大きさに対し、両薬剤を添加した場合の阻止円の大きさが、７０％以上、より好ましくは、８０％以上、更に好ましくは９０％以上、特に好ましくは９５％以上である場合、抗真菌剤の生物活性にほとんど影響を与えることなく外用医薬組成物に含有することができるステロイド系薬剤であることがわかる。
本発明の外用医薬組成物における、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩とステロイド系薬剤との配合比率は、通常３００：１～１：１（質量比）、好ましくは２００：１～１０：１（質量比）、より好ましくは１００：１～２０：１（質量比）、更に好ましくは１００：１～２５：１（質量比）程度である。
かかる評価系の内、特に好ましいものとしては、本明細書の実施例１に記載する様に、抗真菌剤及びステロイド系薬剤を共に添加した場合と、抗真菌剤のみを添加した場合のパルプディスク法による阻止円の大きさを計測し、阻止円の大きさを比較する試験があげられる。また、この場合、抗真菌剤のみを添加した阻止円の大きさに対し、両薬剤を添加した場合の阻止円の大きさが、７０％以上、より好ましくは、８０％以上、更に好ましくは９０％以上、特に好ましくは９５％以上である場合、抗真菌剤の生物活性にほとんど影響を与えることなく外用医薬組成物に含有することができるステロイド系薬剤であることがわかる。
本発明の外用医薬組成物における、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩とステロイド系薬剤との配合比率は、通常３００：１～１：１（質量比）、好ましくは２００：１～１０：１（質量比）、より好ましくは１００：１～２０：１（質量比）、更に好ましくは１００：１～２５：１（質量比）程度である。
本発明の外用医薬組成物の取り得る剤形としては、特に限定されないが、ローション剤形、乳液或いはクリームなどのエマルション剤形、単一相に非混合滴を分散させた、マイクロエマルション化した又は可溶化した軟膏剤形、エアゾル剤形などが好適に例示できる。その使用態様は、０．０１～１ｇ程度を一日１回又は２回患部に塗布する方法が好適に例示できる。
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加える。
＜実施例１＞
現在汎用されているステロイドである、フランカルボン酸モメタゾンについて、ルリコナゾールに対する添加の影響をパルプディスク法で検討した。即ち、トリコフィトン・ルブルムの分生子２×１０5個／dishを播種した、平板寒天培地上に、０．６２５μｇ／ｍＬのルリコナゾールのエタノール溶液もしくは、所定のステロイドを含有した、０．６２５μｇ/ｍＬのルリコナゾールのエタノール溶液を含浸させた8ｍｍφの濾紙を置き、７２時間２８℃で培養し、阻止円の大きさを計測した。結果を表１に示す。これより、フランカルボン酸モメタゾン（ＦＭ）であれば、０．０２w/v％以下の濃度において、ルリコナゾールの抗真菌効果に実質的に影響を与えないことが判った。
現在汎用されているステロイドである、フランカルボン酸モメタゾンについて、ルリコナゾールに対する添加の影響をパルプディスク法で検討した。即ち、トリコフィトン・ルブルムの分生子２×１０5個／dishを播種した、平板寒天培地上に、０．６２５μｇ／ｍＬのルリコナゾールのエタノール溶液もしくは、所定のステロイドを含有した、０．６２５μｇ/ｍＬのルリコナゾールのエタノール溶液を含浸させた8ｍｍφの濾紙を置き、７２時間２８℃で培養し、阻止円の大きさを計測した。結果を表１に示す。これより、フランカルボン酸モメタゾン（ＦＭ）であれば、０．０２w/v％以下の濃度において、ルリコナゾールの抗真菌効果に実質的に影響を与えないことが判った。
＜実施例２＞
実施例１と同様に、プレドニゾロンについて、検討を行った。プレドニゾロンの濃度は０．５w/v％とした。結果は、ルコナゾール単独に比して、９７．２％の大きさの阻止円を観察した。実質的に０．５w/v％濃度付近のプレドニゾロンの共存は、抗真菌活性に影響のないことが判明した。
実施例１と同様に、プレドニゾロンについて、検討を行った。プレドニゾロンの濃度は０．５w/v％とした。結果は、ルコナゾール単独に比して、９７．２％の大きさの阻止円を観察した。実質的に０．５w/v％濃度付近のプレドニゾロンの共存は、抗真菌活性に影響のないことが判明した。
＜実施例３＞
実施例１と同様にヒドロコルチゾン類について検討を行った。結果を表２に示す。０．１～０．５w/v％濃度付近のヒドロコルチゾン類の共存は抗真菌活性に実質的に影響を与えないことが判る。
実施例１と同様にヒドロコルチゾン類について検討を行った。結果を表２に示す。０．１～０．５w/v％濃度付近のヒドロコルチゾン類の共存は抗真菌活性に実質的に影響を与えないことが判る。
＜実施例４＞
実施例１と同様にデキサメタゾン類について検討を行った。結果を表３に示す。０．１w/v％濃度付近のデキサメタゾン類の共存は抗真菌活性に実質的に影響を与えないことが判る。
実施例１と同様にデキサメタゾン類について検討を行った。結果を表３に示す。０．１w/v％濃度付近のデキサメタゾン類の共存は抗真菌活性に実質的に影響を与えないことが判る。
＜実施例５＞
実施例１と同様にベタメタゾン類について検討を行った。結果を表４に示す。これより、０．１w/v％濃度付近であれば、ベタメタゾン類の共存は抗真菌活性に実質的に影響を与えないことが判る。
実施例１と同様にベタメタゾン類について検討を行った。結果を表４に示す。これより、０．１w/v％濃度付近であれば、ベタメタゾン類の共存は抗真菌活性に実質的に影響を与えないことが判る。
＜実施例６＞
実施例１と同様にクロベタゾン類について検討を行った。即ち、０．０５w/v％の酪酸クロベタゾンについて、阻止円を測定したところ、ルリコナゾール単独に比して、９９．２％であり、この濃度付近であれば、抗真菌活性に影響を与えずに併用できることが判った。
実施例１と同様にクロベタゾン類について検討を行った。即ち、０．０５w/v％の酪酸クロベタゾンについて、阻止円を測定したところ、ルリコナゾール単独に比して、９９．２％であり、この濃度付近であれば、抗真菌活性に影響を与えずに併用できることが判った。
＜実施例７＞
実施例１と同様にクロベタゾール類について検討を行った。即ち、０．０５(w/v％)のプロピオン酸クロベタゾールについて、阻止円を測定したところ、ルリコナゾール単独に比して、９５．４％であり、この濃度付近であれば、抗真菌活性に影響を与えずに併用できることが判った。
実施例１と同様にクロベタゾール類について検討を行った。即ち、０．０５(w/v％)のプロピオン酸クロベタゾールについて、阻止円を測定したところ、ルリコナゾール単独に比して、９５．４％であり、この濃度付近であれば、抗真菌活性に影響を与えずに併用できることが判った。
＜実施例８＞
市販のルリコン（登録商標）クリーム（１％製剤）及びデルモベートクリーム（０．０５％製剤）を各５ｇずつプラスチック製容器にとり、スパテーテルで十分に混合した後、密栓した。かかる製剤は、分離することなく安定であった。
かかる製剤は、ステロイド（クロベタゾールプロピオン酸エステル）を共存下においても実質的にルリコナゾールの抗真菌作用に影響を与えることはなかった。
市販のルリコン（登録商標）クリーム（１％製剤）及びデルモベートクリーム（０．０５％製剤）を各５ｇずつプラスチック製容器にとり、スパテーテルで十分に混合した後、密栓した。かかる製剤は、分離することなく安定であった。
かかる製剤は、ステロイド（クロベタゾールプロピオン酸エステル）を共存下においても実質的にルリコナゾールの抗真菌作用に影響を与えることはなかった。
本発明は、医薬品に応用できる。
Claims (7)
- 次に示す一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩と、
プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、ヒドロコルチゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択されるステロイド、
とを含有することを特徴とする、真菌症治療用外用医薬組成物。
- 一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩が、ルリコナゾール（前記式中、Ｒ＝Ｘ＝塩素原子）またはラノコナゾール（前記式中、Ｒ＝水素原子、Ｘ＝塩素原子）であることを特徴とする、請求項１に記載の外用医薬組成物。
- 一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩の含有量が、外用医薬組成物全量に対し、０．１～２０質量％であることを特徴とする、請求項１または２に記載の外用医薬組成物。
- プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、ヒドロコルチゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択されるステロイドが、
プレドニゾロン、デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フランカルボン酸モメタゾン、吉草酸ベタメタゾンから選択されるものであることを特徴とする、請求項１～３の何れか１項に記載の外用医薬組成物。 - プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、ヒドロコルチゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択されるステロイドの含有量が、総量で外用医薬組成物全量に対し、０．０１～５質量％であることを特徴とする、請求項１～４の何れか１項に記載の外用医薬組成物。
- フレアアップ症状を伴う皮膚真菌症治療用であることを特徴とする、請求項１～５の何れか１項に記載の外用医薬組成物。
- 前記フレアアップ症状は、トリコフィトン属真菌による感染症によるものであることを特徴とする、請求項６に記載の外用医薬組成物。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017108972A1 (en) * | 2015-12-21 | 2017-06-29 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Compounds of r-(-)-(e)-[4-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene]-1 -imidazolylacetonitrile-ha (luliconazole-ha) as antifungals |
| WO2017203456A1 (en) * | 2016-05-25 | 2017-11-30 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Luliconazole stable topicalcompositions |
Families Citing this family (2)
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|---|---|---|---|---|
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| CN109833291B (zh) * | 2019-04-03 | 2022-08-26 | 普霖贝利生物医药研发(上海)有限公司 | 一种稳定的丙酸氯倍他索软膏及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013047530A1 (ja) * | 2011-09-26 | 2013-04-04 | 日本農薬株式会社 | 抗真菌剤 |
| JP2013253078A (ja) * | 2012-05-11 | 2013-12-19 | Rohto Pharmaceutical Co Ltd | ルリコナゾール含有外用医薬組成物 |
Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
| US8361492B2 (en) * | 2008-04-29 | 2013-01-29 | Ocugenics, LLC | Drug delivery system and methods of use |
-
2015
- 2015-04-03 WO PCT/JP2015/060572 patent/WO2015156219A1/ja active Application Filing
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-
2016
- 2016-10-17 ZA ZA2016/07148A patent/ZA201607148B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013047530A1 (ja) * | 2011-09-26 | 2013-04-04 | 日本農薬株式会社 | 抗真菌剤 |
| JP2013253078A (ja) * | 2012-05-11 | 2013-12-19 | Rohto Pharmaceutical Co Ltd | ルリコナゾール含有外用医薬組成物 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017108972A1 (en) * | 2015-12-21 | 2017-06-29 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Compounds of r-(-)-(e)-[4-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene]-1 -imidazolylacetonitrile-ha (luliconazole-ha) as antifungals |
| WO2017203456A1 (en) * | 2016-05-25 | 2017-11-30 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Luliconazole stable topicalcompositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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