TW202333731A - 用於治療癌症之VCP/p97抑制劑 - Google Patents

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穆瓦涅 羅南 李
丹尼爾 詹姆斯 安德森
馬克 羅夫
坎亞 拉克希米 雷賈甘
史蒂文 尼可拉斯 傑科維奇
傑西 丹尼爾 瓦爾加斯
約翰 古泰爾
史考特 哈里斯
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Abstract

本發明描述治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此該個體經歷治療反應。

Description

用於治療癌症之VCP/p97抑制劑
含纈酪肽(Valosin)之蛋白質VCP/p97及其功能為維持細胞活力所必需的。
1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺為VCP/p97抑制劑。在一個態樣中，本文描述一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約450 mg至約1500 mg之劑量向該個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此該個體經歷治療反應。在一些實施例中，醫藥組合物包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，經二十四小時時段投與之劑量在約450 mg至約1250 mg、約450 mg至約1000 mg、約450 mg至約900 mg、約450 mg至約850 mg、約450 mg至約800 mg、約450 mg至約750 mg、約450 mg至約700 mg、約450 mg至約650 mg、約450 mg至約600 mg、約600 mg至約1250 mg、約600 mg至約1000 mg、約600 mg至約900 mg、約600 mg至約850 mg、約600 mg至約800 mg、約600 mg至約750 mg、約600 mg至約700 mg、約900 mg至約950 mg、約900 mg至約1000 mg、約900 mg至約1250 mg之間。在一些實施例中，經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg或1250 mg。在一些實施例中，經二十四小時時段投與之劑量在約450 mg至約1250 mg、約450 mg至約1000 mg、約450 mg至約900 mg、約450 mg至約850 mg、約450 mg至約800 mg、約450 mg至約750 mg、約450 mg至約700 mg、約450 mg至約650 mg、約450 mg至約600 mg、約600 mg至約1250 mg、約600 mg至約1000 mg、約600 mg至約900 mg、約600 mg至約850 mg、約600 mg至約800 mg、約600 mg至約750 mg、約600 mg至約700 mg、約900 mg至約950 mg、約900 mg至約1000 mg、約900 mg至約1250 mg、約1000 mg至約1250 mg、約1000 mg至約1500 mg或約1250 mg至約1500 mg之間。在一些實施例中，經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1250 mg或1500 mg。
在一些實施例中，經二十四小時時段之劑量在投與日以一個日劑量投與。
在一些實施例中，經二十四小時時段之劑量在投與日以兩個日劑量投與，使得總劑量劃分成兩個較小劑量。在一些實施例中，經二十四小時時段之劑量在投與日以兩個日劑量投與，其中總劑量劃分成兩個較小劑量，且其中兩個較小劑量各自含有相同劑量。在一些實施例中，經二十四小時時段之劑量在投與日以兩個日劑量投與，其中總劑量劃分成兩個較小劑量，且其中兩個較小劑量各自含有不同劑量。在一些實施例中，經二十四小時時段之劑量在投與日以兩個日劑量投與，其中總劑量劃分成兩個較小劑量，且其中投與第一日劑量與投與第二日劑量之間的時間間隔為8至12小時。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：實體腫瘤、實體腫瘤之轉移形式、晚期轉移性實體腫瘤、淋巴瘤及晚期淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為血液癌。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓發育不良/骨髓增生性重疊贅瘤(MDS/MPN)、慢性骨髓單核球性白血病(chronic myelomonocytic leukemia；CMML)、非典型慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia；CML)、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、澱粉樣變性(amyloidosis)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia) (亦稱為淋巴漿細胞淋巴瘤)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、B淋巴母細胞性白血病、T淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、伯基特氏白血病/淋巴瘤(Burkitt's leukemia/lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma；NHL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、B細胞NHL、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma)、套細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、雙重/三重打擊B細胞淋巴瘤(double/triple hit B-cell lymphoma)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、原發性血小板增多症(ET)、真性紅血球增多症(polycythemia vera；PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、PV後骨髓纖維化、ET後骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病(CML)、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞瘤(BPDCN)、M3 AML及急性前髓細胞性白血病(acute promyelocytic leukemia；APL)。在一些實施例中，癌症為急性骨髓性白血病(AML)或骨髓發育不良症候群(MDS)。在一些實施例中，AML為復發性AML、反覆性AML、難治性AML或其任何組合。在一些實施例中，AML為新生AML、包括療法相關AML及具有骨髓發育不良相關變化之AML (具有MRC之AML)的繼發性AML、雙表型急性白血病(亦稱為不明確譜系之急性白血病)或具有反覆性異常之AML。在一些實施例中，AML為具有可操作突變之AML。在一些實施例中，AML為不具有可操作突變之AML。在一些實施例中，MDS為復發性或難治性MDS。在一些實施例中，MDS藉由經修訂之國際預後評分系統(Revised International Prognostic Scoring System；IPSS-R)分類為低危MDS、中危MDS、高危MDS或極高危MDS。在一些實施例中，MDS係選自由以下組成之群：伴隨單一譜系發育不良之MDS (MDS-SLD)、伴隨多譜系發育不良之MDS (MDS-MLD)、具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS)、伴隨單一譜系發育不良之具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS-SLD)、伴隨多譜系發育不良之具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS-MLD)、具有過多胚細胞1及/或2之MDS (MDS-EB-1、MDS-EB-2)、不可分類之MDS (MDS-U)及具有分離del (5q)之MDS。
在一些實施例中，不考慮個體之突變或細胞遺傳學狀態來治療個體。
在一些實施例中，治療反應包含完全緩解、無微小殘留病之完全緩解、具有不完全血液學恢復之完全緩解、形態學無白血病狀態或部分緩解、血液學改善、完全細胞遺傳學反應、輸注獨立性、紅血球輸注獨立性或血小板輸注獨立性，或幹細胞移植合格性。
在一些實施例中，治療反應包含總存活期增加、無復發存活期增加、無事件存活期增加、反應持續時間增加或復發累積發生率降低。
在一些實施例中，醫藥組合物係以包含以下之方案投與：(a)向個體投與藥物4個連續日，隨後為不投與之3個連續日；(b)向個體投與藥物5個連續日，隨後為不投與之2個連續日；(c)每週一次劑量；或(d)每週兩次劑量。在一些實施例中，重複投與方案。在一些實施例中，醫藥組合物係以28天週期投與，包含在各週期之第1-4天、第8-11天、第15-18天及第22-25天投與。在一些實施例中，28天週期重複至少一次。在一些實施例中，重複28天週期直至復發。
在一些實施例中，醫藥組合物係經口投與。
在一些實施例中，醫藥組合物係以錠劑或膠囊形式投與。
在一些實施例中，癌症為AML且個體在選自由以下組成之群的基因座中攜帶一或多個突變：ABL1、ASXL1、BCOR、BCORL1、BCR、BRAF、CALR、CBFB、CBL、CBLB、CDKN2A、CEBPA、CSF3R、CUX1、DEK、DNMT3A、ETV6、EZH2、FBXW7、FLT3、GATA1、GATA2、GNAS、HRAS、IDH1、IDH2、IKZF1、JAK2、JAK3、KDM6A、KIT、KMT2A、MECOM (EVI1)、MLL、MLLT3、MPL、MYD88、MYH11、NOTCH1、NPM1、NUP214、NRAS、PDGFRA、PHF6、PTEN、PTPN11、RAD21、RUNX1、SF3B1、SRSF2、SMC1A、SMC3、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、WT1及ZRSR2。
在一些實施例中，治療進一步包括投與第二治療劑。在一些實施例中，第二治療劑為DNA損傷劑、低甲基化劑、干擾DNA合成之藥劑或干擾DNA複製之藥劑。在一些實施例中，第二治療劑為地西他濱(decitabine)、氮胞苷(azacytidine)或阿糖胞苷(cytarabine)。在一些實施例中，第二治療劑為在7+3方案中與蒽環黴素(anthracycline)抗生素一起給藥之阿糖胞苷。在一些實施例中，7+3包含7天阿糖胞苷及3天選自以下之蒽環黴素抗生素：道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、艾達黴素(idarubicin)及米托蒽醌(mitoxantrone)。在一些實施例中，第二治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，第二治療劑為DNA損傷修復抑制劑。在一些實施例中，第二治療劑為ATM、ATR、PARP或Chk1之抑制劑。在一些實施例中，第二治療劑為蛋白酶體抑制劑。在一些實施例中，第二治療劑為Velcade (硼替佐米(bortezomib))、Kyprolis (卡非佐米(carfilzomib))或Ninlaro (伊沙佐米(ixazomib))。在一些實施例中，第二治療劑為來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、地塞米松(dexamethasone)或其兩者之組合(其中一種藥劑為地塞米松)。在一些實施例中，第二治療劑為FLT3、IDH1或IDH2之抑制劑。在一些實施例中，第二治療劑為免疫腫瘤學藥劑或免疫調節劑。在一些實施例中，第二治療劑為Sarclisa (艾薩妥昔單抗(isatuximab))或其他CD38定向單株抗體。在一些實施例中，抗CD38抗體為Sarclisa (艾薩妥昔單抗)。在一些實施例中，抗CD38抗體為達雷木單抗(daratumumab)。在一些實施例中，第二治療劑包含menin抑制劑。在一些實施例中，第二治療劑包含SNDX-5613。在一些實施例中，第二治療劑包含KO-539。在一些實施例中，第二治療劑包含核輸出之選擇性抑制劑。在一些實施例中，第二治療劑包含塞利尼索(selinexor)。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：實體腫瘤、實體腫瘤之轉移形式、晚期轉移性實體腫瘤、淋巴瘤及晚期淋巴瘤。在一些實施例中，個體已經歷至少一種先前療法。在一些實施例中，第二治療劑包含吉瑞替尼(gilteritinib)、米哚妥林(midostaurin)、奎紮替尼(quizartinib)或其類似物。在一些實施例中，第二治療劑包含吉瑞替尼或其類似物。在一些實施例中，第二治療劑包含米哚妥林或其類似物。在一些實施例中，第二治療劑包含奎紮替尼或其類似物。在一些實施例中，癌症包含FLT3突變。在一些實施例中，第二治療劑抑制聚ADP核糖聚合酶(PARP)。在一些實施例中，第二治療劑包含他拉唑帕尼(talazoparib)、奧拉帕尼(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)或其類似物。在一些實施例中，癌症包含BRCA-2突變。在一些實施例中，癌症為高MSI。在一些實施例中，癌症包含削弱同源重組之突變。在一些實施例中，第二治療劑抑制Bcl-2。在一些實施例中，第二治療劑包含BH3模擬物。在一些實施例中，BH3模擬物包含維奈托克(venetoclax)或其類似物。在一些實施例中，癌症為bcr-abl陰性骨髓瘤。在一些實施例中，投與不會引起個體之視覺障礙。在一些實施例中，第二治療劑係在投與醫藥組合物之前投與。在一些實施例中，第二治療劑係在投與醫藥組合物之前約24小時或1天投與。  參考文獻併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以可適用且與各個別公開案、專利或專利申請案具體地且個別地指示以引用之方式併入相關及相同的程度引用的方式併入本文中。
交叉參考
本申請案主張2021年11月10日申請之美國臨時申請案第63/277,725號之權益，該申請案以全文引用之方式併入本文中。
儘管腫瘤之異質性相當大，但惡性轉化賦予癌細胞共同特徵，所謂的「癌症標誌」包括複製永生性、對負生長信號及細胞凋亡之抗性及誘導血管生成之能力。此等特性雖然提供具有存活優勢之癌細胞，但亦使其暴露於正常細胞通常不經歷且迫使其依賴於本身為非致癌但仍變得對其存活必需的細胞內路徑的應激條件(亦即「非致癌成癮」)。基於此觀察結果，以合成致死方式與癌細胞相互作用之應激過載機制視為治療性干預之可行選項。
癌細胞所面臨之兩個主要應激為蛋白毒性及基因體應激。蛋白毒性應激或細胞內及細胞外蛋白質(包括正常蛋白質、突變型癌症相關之蛋白質及新穎癌症相關之融合蛋白)之不當過度產生驅動對蛋白質體內穩態路徑及未摺疊蛋白反應之依賴性。癌細胞中高含量之蛋白毒性應激表明，靶向蛋白質體內穩態之治療策略應藉由在過度依賴其蛋白質體內穩態機制之彼等癌細胞中誘導細胞凋亡而具有顯著的抗癌活性。儘管蛋白質體內穩態及降解路徑對癌細胞不具有特異性，但癌細胞對此等系統之過度依賴性可使其對蛋白質體內穩態之特定抑制劑敏感且在對正常細胞之毒性較小之情況下產生抗癌活性。基因體應激在癌細胞中由涉及基因體完整性之基因之初始突變引起，該基因體完整性使得能夠贅生性轉型且實現其快速生長潛力及伴隨該生長之DNA複製錯誤，潛在地藉由癌細胞可在負責複製保真度及DNA損傷之適當修復的機制中攜帶的突變數目擴增，因為該DNA損傷在此等過程期間產生。
存在控制蛋白質體內穩態之兩個主要細胞內降解路徑-泛素蛋白酶體系統(ubiquitin proteasome system；UPS)及自體吞噬溶酶體系統(autophagy lysosome system；ALS)。含纈酪肽之蛋白質VCP/p97在UPS中具有充分描述之作用，其中其在稱為內質網相關降解(endoplasmic reticulum-associated degradation；ERAD)之過程中自內質網提取錯誤摺疊之蛋白質且將蛋白質之伴隨蛋白亞群提取至蛋白酶體以供降解。VCP/p97亦在調節染色質相關事件(諸如DNA損傷反應及修復)方面發揮關鍵作用。已知VCP/p97在多種癌症中過度產生。因此，預期對VCP/p97功能之藥理學干擾藉由產生不可解析之內質網(ER)應激及/或不可解析之遺傳毒性應激而具有有意義的抗腫瘤效果。因此，VCP/p97功能之抑制劑可提供一種利用癌細胞對蛋白質體內穩態及DNA損傷修復路徑之成癮的機制。
需要作為適用的癌症治療劑之VCP/p97之抑制劑。一種此類抑制劑為1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺(化合物1)。本文提供用化合物1治療癌症之方法，包括化合物1之給藥及用於達成治療反應之投與方案，諸如難以治療之癌症類型及亞型。本文中之方法包括用於增強功效及/或降低或減輕潛在副作用之方法。亦提供用於增強功效或治療反應及/或增加用化合物1及一或多種額外治療劑之組合治療之癌症之範疇的方法。 定義
除非相反說明，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，以下術語具有下文所指定之含義。
除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一試劑」包括複數種此類試劑，且提及「該細胞」包括提及一或多個細胞(或複數個細胞)及其等效物。當本文所使用之範圍用於物理特性(諸如分子量)或化學特性(諸如化學式)時，意欲包括其中之範圍及特定實施例的所有組合及子組合。術語「約(about)」在提及數值或數值範圍時意謂所提及之數值或數值範圍係在實驗變化性之內(或在實驗統計誤差之內)的近似值，因此該數值或數值範圍可在所陳述之數值或數值範圍之1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise)」或「包含(comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」)並不意欲排除以下情形：在其他某些實施例中，例如本文所描述之任何主題組合物、組合物、方法、用途或方法或類似者之實施例可「由所描述之特徵組成」或「基本上由所描述之特徵組成」。
「視情況存在之(Optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後所描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且描述包括該事件或情形發生時之情況及該事件或情形不發生時之情況。
如本文中所使用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」或「緩和(palliating)」或「改善(ameliorating)」在本文中可互換地使用。此等術語係指獲得有益或所需結果，包括(但不限於)治療益處及/或預防益處之方法。「治療益處」意謂根除或改善所治療之潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關之生理症狀中之一或多者以使得在患者中觀測到改善來達成治療益處，儘管該患者仍罹患潛在病症。關於預防益處，向處於罹患特定疾病之風險下的患者或向報導具有疾病之生理症狀中之一或多者的患者投與組合物，即使尚未診斷出此疾病。
本文所描述之化合物1給藥量及範圍係指化合物1游離鹼之劑量或化合物1之醫藥學上可接受之鹽形式之劑量。
在一些實施例中，「參與者(participant)」、「個體(subject)」及「患者(patient)」可互換地使用。在一些實施例中，「個體」係指健康個體。在其他實施例中，「個體」係指需要治療之患者。在一些實施例中，「個體」係指人類或動物，尤其哺乳動物。在一些實施例中，「個體」係指人類。在一些實施例中，「個體」係指非人類哺乳動物。
1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺(化合物1)為VCP/p97抑制劑。1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺(化合物1)為CB-5339。「化合物1」、「CB-5339」或「1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺」係指具有以下結構之化合物： 。
在一些實施例中，化合物1呈醫藥學上可接受之鹽之形式。在一些實施例中，化合物1呈選自以下的醫藥學上可接受之鹽之形式：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、龍膽酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽及丁二酸鹽。在一些實施例中，化合物1呈甲苯磺酸鹽形式。在一些實施例中，化合物1呈硫酸鹽形式。在一些實施例中，化合物1呈鹽酸鹽形式。在一些實施例中，化合物1為游離鹼。另外，化合物1可以與醫藥學上可接受之溶劑的非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。在一些實施例中，化合物1為溶劑化的。在一些實施例中，化合物1為非溶劑化的。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受」係指不消除化合物之生物活性或特性且相對無毒之物質(諸如載劑或稀釋劑)，亦即向個體投與該物質而不導致非所要生物效應或不以有害方式與其所含有之組合物之組分中之任一者相互作用。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由治療活性劑之陽離子形式以及適合的陰離子組成的治療活性劑之形式，或在替代實施例中，由治療活性劑之陰離子形式以及適合的陽離子組成的治療活性劑之形式。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002.  S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.  P. H. Stahl及C. G. Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich: Wiley-VCH/VHCA, 2002。醫藥鹽通常更具可溶性且比非離子物種更快速地可溶於胃及腸液中，且因此適用於固體劑型。此外，由於其溶解度通常隨pH而變化，因此有可能選擇性溶解於消化道之一部分或另一部分中，且此能力可作為延遲釋放及持續釋放行為之一個態樣來操控。此外，由於成鹽分子可以中性形式平衡，因此可調節經由生物膜之傳遞。
溶劑合物含有化學計算量或非化學計算量之溶劑，且在產物形成或分離之過程期間用醫藥學上可接受之溶劑，諸如水、乙醇、甲醇、三級丁基甲基醚(MTBE)、二異丙基醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二㗁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈及其類似者劑形成。在一些實施例中，使用(但不限於) 3類溶劑形成溶劑合物。在一些實施例中，使用(但不限於) 2類溶劑形成溶劑合物。溶劑類別定義於例如International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)，「Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6)」, (2016年10月)中。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇化物。
在一些實施例中，製備呈各種形式之化合物1，包括(但不限於)非晶相、結晶形式、研磨形式及奈米粒子形式。 方法
本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約450 mg至約1500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約450 mg至約1500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺的醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約450 mg至約1500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之甲苯磺酸鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約450 mg至約1500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之硫酸鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約450 mg至約1500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之鹽酸鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約450 mg至約1500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼之醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應。
在一些實施例中，治療反應包含達成一或多種反應標準，經已建立或所提議之醫療標準(諸如藉由國家或國際上公認之醫療協會)所量測。例示性標準包括針對AML之2017年歐洲白血病網路(ELN)反應標準(Döhner等人 (2017), Blood 第129(4)卷 424-427)、針對MDS之2006年經修訂之國際工作組(IWG)反應標準(Cheson等人 (2006), Blood 第108(2)卷, 419-25)，針對成人骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(MDS/MPN)之國際一致反應標準協會之提議(Savona等人 Blood (2015), 第125(12)卷, 1857-65)，亦參見Tefferi等人 Blood (2013), 第122(8)卷, 1395-98。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中經二十四小時時段投與之劑量在約450 mg至約1250 mg、約450 mg至約1000 mg、約450 mg至約900 mg、約450 mg至約850 mg、約450 mg至約800 mg、約450 mg至約750 mg、約450 mg至約700 mg、約450 mg至約650 mg、約450 mg至約600 mg、約600 mg至約1250 mg、約600 mg至約1000 mg、約600 mg至約900 mg、約600 mg至約850 mg、約600 mg至約800 mg、約600 mg至約750 mg、約600 mg至約700 mg、約900 mg至約950 mg、約900 mg至約1000 mg、約900 mg至約1250 mg之間，藉此個體經歷治療反應。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中經二十四小時時段投與之劑量在約450 mg至約1250 mg、約450 mg至約1000 mg、約450 mg至約900 mg、約450 mg至約850 mg、約450 mg至約800 mg、約450 mg至約750 mg、約450 mg至約700 mg、約450 mg至約650 mg、約450 mg至約600 mg、約600 mg至約1250 mg、約600 mg至約1000 mg、約600 mg至約900 mg、約600 mg至約850 mg、約600 mg至約800 mg、約600 mg至約750 mg、約600 mg至約700 mg、約900 mg至約950 mg、約900 mg至約1000 mg、約900 mg至約1250 mg、約1000 mg至約1250 mg、約1000 mg至約1500 mg或約1250 mg至約1500 mg之間。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1250 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1000 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約900 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約850 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約800 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約750 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約700 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約650 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約600 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約600 mg至約1500 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約600 mg至約1250 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約600 mg至約1000 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約600 mg至約900 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約600 mg至約850 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約600 mg至約800 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約600 mg至約750 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約600 mg至約700 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約600 mg至約650 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約900 mg至約1250 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約900 mg至約1000 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約1000 mg至約1500 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約1250 mg至約1500 mg。在一些實施例中，經二十四小時時段投與之劑量係每日兩次(twice daily；BID)投與，使得包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物係以介於以下之間的經二十四小時時段之總劑量投與：約450 mg至約1250 mg、約450 mg至約1000 mg、約450 mg至約900 mg、約450 mg至約850 mg、約450 mg至約800 mg、約450 mg至約750 mg、約450 mg至約700 mg、約450 mg至約650 mg、約450 mg至約600 mg、約600 mg至約1250 mg、約600 mg至約1000 mg、約600 mg至約900 mg、約600 mg至約850 mg、約600 mg至約800 mg、約600 mg至約750 mg、約600 mg至約700 mg、約900 mg至約950 mg、約900 mg至約1000 mg、約900 mg至約1250 mg。在一些實施例中，經二十四小時時段投與之劑量係BID (每日兩次)投與，使得包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物係以介於以下之間的經二十四小時時段之總劑量投與：約450 mg至約1250 mg、約450 mg至約1000 mg、約450 mg至約900 mg、約450 mg至約850 mg、約450 mg至約800 mg、約450 mg至約750 mg、約450 mg至約700 mg、約450 mg至約650 mg、約450 mg至約600 mg、約600 mg至約1250 mg、約600 mg至約1000 mg、約600 mg至約900 mg、約600 mg至約850 mg、約600 mg至約800 mg、約600 mg至約750 mg、約600 mg至約700 mg、約900 mg至約950 mg、約900 mg至約1000 mg、約900 mg至約1250 mg、約1000 mg至約1250 mg、約1000 mg至約1500 mg或約1250 mg至約1500 mg。在一些實施例中，BID給藥包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物係以約225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg或600 mg的各劑量投與。在一些實施例中，BID給藥排程之各劑量係在相隔至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16小時之時間點處投與。在一些實施例中，BID給藥排程之各劑量係在相隔至少4、5、6、7或8小時之時間點處投與。在一些實施例中，BID給藥排程之各劑量係在相隔至少9、10、11、12、13或14小時之時間點處投與。在一些實施例中，BID給藥排程之各劑量係在相隔至少4、6、8、10、12、14或16小時之時間點處投與。在一些實施例中，BID給藥排程之各劑量係在相隔4至16、4至12、6至16、6至14、6至12、6至10、8至14、8至12、8至10、9至10、9至11、9至12、9至13、9至14、10至11、10至12、10至13、10至14、11至12、11至13、11至14、12至13、12至14、13至14或14至16小時之間的時間點處投與。在一些實施例中，BID給藥排程之各劑量係在相隔9至10、9至11、9至12、9至13、9至14、10至11、10至12、10至13、10至14、11至12、11至13、11至14、12至13、12至14或13至14小時之間的時間點處投與。在一些實施例中，BID給藥排程之各劑量係在相隔4至16、4至12、6至16、6至14、6至12、6至10、8至14、8至12、8至10或14至16小時之間的時間點處投與。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg或1250 mg，藉此個體經歷治療反應。在一些實施例中，經二十四小時時段投與之劑量係BID (每日兩次)投與，使得包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物係以約450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg或1250 mg的經二十四小時時段之總劑量投與。在一些實施例中，經二十四小時時段投與之劑量係BID (每日兩次)投與，使得包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物係以約450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1250 mg或1500 mg的經二十四小時時段之總劑量投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg。在一些實施例中，450 mg劑量包含於經二十四小時時段投與之兩個劑量中，諸如兩個劑量各自為225 mg。在一些實施例中，450 mg劑量包含於經二十四小時時段投與之單次劑量中。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約500 mg。在一些實施例中，500 mg劑量包含於經二十四小時時段投與之兩個劑量中，諸如兩個劑量各自為250 mg。在一些實施例中，500 mg劑量包含於經二十四小時時段投與之單次劑量中。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約600 mg。在一些實施例中，600 mg劑量包含於經二十四小時時段投與之兩個劑量中，諸如兩個劑量各自為300 mg。在一些實施例中，600 mg劑量包含於經二十四小時時段投與之單次劑量中。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約700 mg。在一些實施例中，700 mg劑量包含於經二十四小時時段投與之兩個劑量中，諸如兩個劑量各自為350 mg。在一些實施例中，700 mg劑量包含於經二十四小時時段投與之單次劑量中。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約800 mg。在一些實施例中，800 mg劑量包含於經二十四小時時段投與之兩個劑量中，諸如兩個劑量各自為400 mg。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約900 mg。在一些實施例中，900 mg劑量包含於經二十四小時時段投與之兩個劑量中，諸如兩個劑量各自為450 mg。在一些實施例中，900 mg劑量包含於經二十四小時時段投與之單次劑量中。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約1000 mg。在一些實施例中，1000 mg劑量包含於經二十四小時時段投與之兩個劑量中，諸如兩個劑量各自為500 mg。在一些實施例中，1000 mg劑量包含於經二十四小時時段投與之單次劑量中。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中該癌症係選自由以下組成之群：實體腫瘤、實體腫瘤之轉移形式、晚期轉移性實體腫瘤、淋巴瘤及晚期淋巴瘤，藉此個體經歷治療反應。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中該癌症為實體腫瘤。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中該癌症為實體腫瘤之轉移形式。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中該癌症為晚期轉移性實體腫瘤。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中該癌症為淋巴瘤。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中該癌症為晚期淋巴瘤。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為bcr-abl陰性骨髓瘤。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中該血液癌係選自急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓發育不良/骨髓增生性重疊贅瘤(MDS/MPN) (諸如MDS/MPN-RS-T、不可分類之MDS/MPN)、CMML (慢性骨髓單核球性白血病) (諸如CMML-1及CMML-2)、aCML (非典型慢性骨髓性白血病)、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、澱粉樣變性、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(亦稱為淋巴漿細胞淋巴瘤)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、B淋巴母細胞性白血病、T淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、伯基特氏白血病/淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、B細胞NHL、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、雙重/三重打擊B細胞淋巴瘤、骨髓增生性贅瘤(MPN) (包括CES-NOS及不可分類之MPN)、原發性血小板增多症(ET)、真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、慢性嗜中性球白血病(CNL)、原發性骨髓纖維化、PV後骨髓纖維化、ET後骨髓纖維化、PV後/ET後骨髓纖維化、由PV及ET預後模型所致之骨髓纖維化[MYSEC-PM]、慢性骨髓性白血病(CML)、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞瘤(BPDCN)、M3 AML及APL (急性前髓細胞性白血病)。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為急性骨髓性白血病(AML)。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為骨髓發育不良症候群(MDS)。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為骨髓發育不良/骨髓增生性重疊贅瘤(MDS/MPN)。在一些態樣中，MDS/MPN為MDS/MPN-RS-T或不可分類之MDS/MPN。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為CMML (慢性骨髓單核球性白血病)。在一些態樣中，CMML為CMML-1或CMML-2。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為非典型慢性骨髓性白血病(aCML)。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為多發性骨髓瘤。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為骨髓瘤。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為澱粉樣變性。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(亦稱為淋巴漿細胞淋巴瘤)。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為急性淋巴母細胞性白血病(ALL)。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為B淋巴母細胞性白血病。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為T淋巴母細胞性白血病。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為淋巴瘤。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為B細胞急性淋巴母細胞性白血病。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為T細胞急性淋巴母細胞性白血病。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約450 mg至約1500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為B細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為伯基特氏白血病/淋巴瘤。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為慢性淋巴球性白血病(CLL)。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約450 mg至約1500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為小淋巴球性淋巴瘤(SLL)。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為B細胞NHL。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為濾泡性淋巴瘤。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為邊緣區淋巴瘤。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為套細胞淋巴瘤。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為雙重/三重打擊B細胞淋巴瘤。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為骨髓增生性贅瘤(MPN)。在一些態樣中，MPN為CES-NOS或不可分類之MPN。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為原發性血小板增多症(ET)。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為真性紅血球增多症(PV)。在一些此類實施例中，劑量係以單次劑量形式投與或以兩個分次劑量BID投與。
在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以單次劑量形式投與。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中兩個分次劑量各自含有相同劑量。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中兩個分次劑量各自含有不同劑量。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為4至16小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為6至16小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為4至14小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為6至14小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為4至12小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為6至12小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為8至12小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為6至8小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為8至10小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為10至12小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為4小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為5小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為6小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為7小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為8小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為9小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為10小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為11小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為12小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為13小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為14小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為15小時。在本文所描述之方法之一些實施例中，劑量係以兩個分次劑量BID投與，其中投與第一劑量與投與第二劑量之間的時間間隔為16小時。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約450 mg至約1500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為骨髓纖維化。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為原發性骨髓纖維化。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約450 mg至約1500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為原發性骨髓纖維化。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為PV後骨髓纖維化或ET後骨髓纖維化。在一些態樣中，骨髓纖維化為PV後/ET後骨髓纖維化或由PV及ET預後模型所致之骨髓纖維化[MYSEC-PM]。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為慢性骨髓性白血病(CML)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為慢性嗜中性球白血病(CNL)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞贅瘤(BPDCN)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為M3 AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中血液癌為APL (急性前髓細胞性白血病)。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中AML為復發性AML、反覆性AML、難治性AML或其任何組合。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中AML為復發性AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中AML為反覆性AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中AML為難治性AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中AML為復發性AML、反覆性AML及難治性AML之任何組合。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中AML為新生AML、包括療法相關AML及具有骨髓發育不良相關變化之AML (具有MRC之AML)的繼發性AML、雙表型急性白血病(亦稱為不明確譜系之急性白血病)或具有反覆性異常之AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中AML為新生AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中AML為包括療法相關AML及具有骨髓發育不良相關變化之AML (具有MRC之AML)的繼發性AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中AML為具有骨髓發育不良相關變化之AML (具有MRC之AML)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中AML為雙表型急性白血病(亦稱為不明確譜系之急性白血病)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中AML為具有反覆性異常之AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中AML為具有可操作突變之AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中AML為不具有可操作突變之AML。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中MDS為復發性或難治性MDS。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中MDS藉由經修訂之國際預後評分系統(IPSS-R)分類為低危MDS。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中MDS藉由經修訂之國際預後評分系統(IPSS-R)分類為中危MDS。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中MDS藉由經修訂之國際預後評分系統(IPSS-R)分類為高危MDS。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中MDS藉由經修訂之國際預後評分系統(IPSS-R)分類為極高危MDS。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中MDS係選自由以下組成之群：伴隨單一譜系發育不良之MDS (MDS-SLD)、伴隨多譜系發育不良之MDS (MDS-MLD)、具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS)、伴隨單一譜系發育不良之具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS-SLD)、伴隨多譜系發育不良之具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS-MLD)、具有過多胚細胞1及/或2之MDS (MDS-EB-1、MDS-EB-2)、不可分類之MDS (MDS-U)及具有分離del (5q)之MDS。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中MDS為伴隨單一譜系發育不良之MDS (MDS-SLD)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中MDS為伴隨多譜系發育不良之MDS (MDS-MLD)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中MDS為具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中MDS為伴隨單一譜系發育不良之具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS-SLD)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中MDS為具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中MDS為伴隨多譜系發育不良之具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS-MLD)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中MDS為具有過多胚細胞1及/或2之MDS (MDS-EB-1、MDS-EB-2)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中MDS為不可分類之MDS (MDS-U)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，其中MDS為具有分離del (5q)之MDS。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中不考慮個體之突變或細胞遺傳學狀態來治療個體。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含完全緩解、無微小殘留病之完全緩解、具有不完全血液學恢復之完全緩解、形態學無白血病狀態或部分緩解、血液學改善、完全細胞遺傳學反應、輸注獨立性、紅血球輸注獨立性或血小板輸注獨立性，或幹細胞移植合格性。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含完全緩解。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含部分緩解。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含血液學改善。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含完全細胞遺傳學反應。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含輸注獨立性。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含紅血球輸注獨立性或血小板輸注獨立性。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含幹細胞移植合格性。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含總存活期增加、無復發存活期增加、無事件存活期增加、反應持續時間增加或復發累積發生率降低。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含總存活期增加。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約450 mg至約1500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含無復發存活期增加。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含無事件存活期增加。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含反應持續時間增加。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含復發累積發生率降低。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以包含以下之方案投與：(a)向個體投與藥物4個連續日，隨後為不投與之3個連續日；(b)向個體投與藥物5個連續日，隨後為不投與之2個連續日；(c)每週一次劑量；或(d)每週兩次劑量，且其中對於(a)至(d)中之各者，劑量係在給藥日以單次劑量投與或在給藥日以兩個劑量(諸如在劑量之間間隔10至12小時)投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以包含向個體投與藥物4個連續日，隨後為不投與之3個連續日的方案投與，且其中劑量係在給藥日以單次劑量投與或在給藥日以兩個劑量(諸如在劑量之間間隔10至12小時)投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以包含向個體投與藥物5個連續日，隨後為不投與之2個連續日的方案投與，且其中劑量係在給藥日以單次劑量投與或在給藥日以兩個劑量(諸如在劑量之間間隔10至12小時)投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以包含每週一次劑量的方案投與，且其中劑量係在給藥日以單次劑量投與或在給藥日以兩個劑量(諸如在劑量之間間隔10至12小時)投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以包含每週兩次劑量的方案投與，且其中劑量係在給藥日以單次劑量投與或在給藥日以兩個劑量(諸如在劑量之間間隔10至12小時)投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中重複投與方案。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以28天週期投與，包含在各週期之第1-4天、第8-11天、第15-18天、第22-25天投與，且其中劑量係在給藥日以單次劑量投與或在給藥日以兩個劑量(諸如在劑量之間間隔10至12小時)投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以28天週期投與，包含在各週期之第1-4天、第8-11天、第15-18天、第22-25天投與，且重複28天週期至少一次，且其中劑量係在給藥日以單次劑量投與或在給藥日以兩個劑量(諸如在劑量之間間隔10至12小時)投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以28天週期投與，包含在各週期之第1-4天、第8-11天、第15-18天、第22-25天投與，且重複28天週期直至復發為止，且其中劑量係在給藥日以單次劑量投與或在給藥日以兩個劑量(諸如在劑量之間間隔10至12小時)投與。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係在投與日每日一次投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係在投與日每日兩次投與。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中經口投與醫藥組合物。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以一或多種錠劑或膠囊形式投與。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含總存活期增加、無復發存活期增加、無事件存活期增加、反應持續時間增加或復發累積發生率降低。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含總存活期增加。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約450 mg至約1500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含無復發存活期增加。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含無事件存活期增加。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含反應持續時間增加。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含復發累積發生率降低。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以包含以下之方案投與：(a)向個體投與藥物4個連續日，隨後為不投與之3個連續日；(b)向個體投與藥物5個連續日，隨後為不投與之2個連續日；(c)每週一次劑量；或(d)每週兩次劑量，且其中對於(a)至(d)中之各者，劑量係在給藥日以單次劑量投與或在給藥日以兩個劑量(諸如在劑量之間間隔10至12小時)投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以包含向個體投與藥物4個連續日，隨後為不投與之3個連續日的方案投與，且其中劑量係在給藥日以單次劑量投與或在給藥日以兩個劑量(諸如在劑量之間間隔10至12小時)投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以包含向個體投與藥物5個連續日，隨後為不投與之2個連續日的方案投與，且其中劑量係在給藥日以單次劑量投與或在給藥日以兩個劑量(諸如在劑量之間間隔10至12小時)投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以包含每週一次劑量的方案投與，且其中劑量係在給藥日以單次劑量投與或在給藥日以兩個劑量(諸如在劑量之間間隔10至12小時)投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以包含每週兩次劑量的方案投與，且其中劑量係在給藥日以單次劑量投與或在給藥日以兩個劑量(諸如在劑量之間間隔10至12小時)投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中重複投與方案。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以28天週期投與，包含在各週期之第1-4天、第8-11天、第15-18天、第22-25天投與，且其中劑量係在給藥日以單次劑量投與或在給藥日以兩個劑量(諸如在劑量之間間隔10至12小時)投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以28天週期投與，包含在各週期之第1-4天、第8-11天、第15-18天、第22-25天投與，且重複28天週期至少一次，且其中劑量係在給藥日以單次劑量投與或在給藥日以兩個劑量(諸如在劑量之間間隔10至12小時)投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以28天週期投與，包含在各週期之第1-4天、第8-11天、第15-18天、第22-25天投與，且重複28天週期直至復發為止，且其中劑量係在給藥日以單次劑量投與或在給藥日以兩個劑量(諸如在劑量之間間隔10至12小時)投與。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係在投與日每日一次投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係在投與日每日兩次投與。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中經口投與醫藥組合物。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以一或多種錠劑或膠囊形式投與。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應且個體在選自由以下組成之群的基因座中攜帶一或多個突變：ABL1、ASXL1、BCOR、BCORL1、BCR、BRAF、CALR、CBFB、CBL、CBLB、CDKN2A、CEBPA、CSF3R、CUX1、DEK、DNMT3A、ETV6、EZH2、FBXW7、FLT3、GATA1、GATA2、GNAS、HRAS、IDH1、IDH2、IKZF1、JAK2、JAK3、KDM6A、KIT、KMT2A、MECOM (EVI1)、MLL、MLLT3、MPL、MYD88、MYH11、NOTCH1、NPM1、NUP214、NRAS、PDGFRA、PHF6、PTEN、PTPN11、RAD21、RUNX1、SF3B1、SRSF2、SMC1A、SMC3、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、WT1及ZRSR2。在一些實施例中，個體在2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個或超過20個由以下組成之群的基因座處攜帶突變：ABL1、ASXL1、BCOR、BCORL1、BCR、BRAF、CALR、CBFB、CBL、CBLB、CDKN2A、CEBPA、CSF3R、CUX1、DEK、DNMT3A、ETV6、EZH2、FBXW7、FLT3、GATA1、GATA2、GNAS、HRAS、IDH1、IDH2、IKZF1、JAK2、JAK3、KDM6A、KIT、KMT2A、MECOM (EVI1)、MLL、MLLT3、MPL、MYD88、MYH11、NOTCH1、NPM1、NUP214、NRAS、PDGFRA、PHF6、PTEN、PTPN11、RAD21、RUNX1、SF3B1、SRSF2、SMC1A、SMC3、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、WT1及ZRSR2。 治療反應
本文中之方法包括投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，以向所治療個體提供治療反應。治療反應可視所治療之癌症類型以及所治療之個體、癌症階段、個體之先前治療及其他健康因素而定。在本文之一些實施例中，所治療之癌症包含血液癌(諸如AML或MDS)，且治療反應為以下中之一或多者：完全緩解、無微小殘留病之完全緩解、具有不完全血液學恢復之完全緩解、具有不完全血小板恢復之完全緩解、複合完全緩解、形態學無白血病狀態或部分緩解、血液學改善、完全細胞遺傳學反應、輸注獨立性、紅血球輸注獨立性、血小板輸注獨立性或幹細胞移植合格性。在一些實施例中，治療反應亦包括或為以下中之一或多者：總存活期增加、無復發存活期增加、無事件存活期增加、反應持續時間增加或復發累積發生率降低。在一些實施例中，針對多發性骨髓瘤治療之個體之治療反應包括或為以下中之一或多者：持續MRD陰性、流式MRD陰性、定序MRD陰性、成像+ MRD陰性(imaging plus MRD-negative)、嚴格完全反應、完全反應、極佳部分反應、部分反應、最小反應或穩定疾病，諸如藉由NCCN指南版本3.2021多發性骨髓瘤中闡述之標準或藉由國際骨髓瘤工作組反應標準(International Myeloma Working Group response criteria)中闡述之標準(https://radiopaedia.org/articles/international-myeloma-working-group-response-criteria?lang=us)。
在一些實施例中，基於身體檢查進行個體對用包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物治療之治療反應。在一些實施例中，個體對用包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物治療之治療反應係基於外周血液及骨髓抽吸物/活檢體使用以下進行：針對AML之ELN (Döhner H, Estey E, Grimwade D等人, Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017; 129(4):424-47)、針對MDS之IWG標準(Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM等人, Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood. 2006;108(2):419-25)、針對PV及ET之IWG-MRT及ELN反應標準(Barosi G, Mesa R等人, Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: and ELN and IWG-MRT consensus project. Blood. 2013; 121(23): 4778-4781)、針對MF之IWG-MRT及ELN反應標準(Tefferi A, Cervantes F, Mesa R等人, Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasm Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013; 122 (8): 1395-1398.)，或分別針對AML、MDS、bcr-abl陰性MPN或MDS/MPN之MDS/MPN反應標準(Savona MR, Malcovati L, Komrokji R等人, An international consortium proposal of uniform response criteria for myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN) in adults. Blood. 2015; 125(12): 1857-1865)。在一些實施例中，基於 圖 6中所描述之一或多個標準評定個體對用包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物治療之治療反應。 組合療法
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中治療進一步包括投與第二治療劑，且藉此個體經歷的組合治療反應大於單獨的任一藥劑之反應。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，其中治療進一步包括投與第二治療劑，且藉此個體經歷的組合治療反應大於單獨的任一藥劑之反應。在一些實施例中，組合之治療反應為單獨的任一藥劑之反應的相加。在一些實施例中，組合之治療反應大於單獨的任一藥劑之反應的相加。在一些實施例中，相較於單獨的任一藥劑之反應，組合之治療反應具有協同作用。可藉由此項技術中可用之模型評定協同作用及加成作用。用於評定協同作用及加成作用之例示性模型包括布利斯獨立模型(Bliss independence model)及洛伊相加模型(Loewe additivity model) (參見Greco, W., Unkelbach, H. D., Poch, G., Suhnel, J., Kundi, M.及Bodeker, W. (1992). Consensus on concepts and terminology for combined-action assessment: the Saariselka agreement. Arch Complex Environ Stud, 4(3), 65-9)。
與1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺組合使用之例示性第二治療劑包括以下中之一或多者：化學治療劑(諸如核酸類似物)及核酸合成抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、DNA損傷修復抑制劑、ATM抑制劑、ATR抑制劑、PARP抑制劑、Chk1抑制劑、蛋白酶體抑制劑、FLT3抑制劑、IDH1抑制劑、IDH2抑制劑、免疫腫瘤學藥劑或免疫調節劑、p53靶向劑、BCl-2抑制劑、BH3模擬物、DNA-PK抑制劑及NEDD-8抑制劑。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為DNA損傷劑、低甲基化劑、干擾DNA合成之藥劑或干擾DNA複製之藥劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為DNA損傷劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為低甲基化劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為干擾DNA合成之藥劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為干擾DNA複製之藥劑。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為地西他濱、氮胞苷或阿糖胞苷。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為地西他濱。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為氮胞苷。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為阿糖胞苷。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為以包含7天阿糖胞苷及3天選自以下之蒽環黴素抗生素的7+3方案給藥之阿糖胞苷：道諾黴素、小紅莓、艾達黴素及米托蒽醌。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為以包含7天阿糖胞苷及3天蒽環黴素抗生素之7+3方案給藥之阿糖胞苷。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為以包含7天阿糖胞苷及3天道諾黴素之7+3方案給藥之阿糖胞苷。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為以包含7天阿糖胞苷及3天小紅莓之7+3方案給藥之阿糖胞苷。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為以包含7天阿糖胞苷及3天艾達黴素之7+3方案給藥之阿糖胞苷。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為以包含7天阿糖胞苷及3天米托蒽醌之7+3方案給藥之阿糖胞苷。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為DNA損傷修復抑制劑。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為ATM、ATR、PARP或Chk1之抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為ATM之抑制劑，諸如AZD6738。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為ATR之抑制劑，諸如AZDO156。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為聚ADP核糖聚合酶(PARP)之抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為選自由他拉唑帕尼、尼拉帕尼及奧拉帕尼組成之群的PARP抑制劑。在該方法之一些實施例中，PARP抑制劑包含他拉唑帕尼或其類似物。在該方法之一些實施例中，PARP抑制劑包含尼拉帕尼或其類似物。在該方法之一些實施例中，PARP抑制劑包含奧拉帕尼或其類似物。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為Chk1之抑制劑。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為蛋白酶體抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為Velcade (硼替佐米)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為Kyprolis (卡非佐米)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為Ninlaro (伊沙佐米)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為NEDD-8之抑制劑。在一些實施例中，NEDD-8之抑制劑為佩沃塔特(pevonedistat)。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為來那度胺、地塞米松、泊馬度胺或其組合，諸如其中組合中之藥劑中之一者為地塞米松。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為來那度胺。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為泊馬度胺。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為地塞米松。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為來那度胺、泊馬度胺及地塞米松中之一或多者的組合。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑係選自FLT3抑制劑、IDH1抑制劑、IDH2抑制劑、刺蝟蛋白路徑抑制劑(hedgehog pathway inhibitor)、抗CD33抗體、嘌呤類似物及Bcl-2抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為FLT3之抑制劑。在該方法之一些實施例中，FLT3抑制劑包含吉瑞替尼、米哚妥林或其類似物。在該方法之一些實施例中，FLT3抑制劑包含吉瑞替尼或其類似物。在該方法之一些實施例中，FLT3抑制劑包含米哚妥林或其類似物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為IDH1之抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為IDH2之抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為刺蝟蛋白路徑抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為刺蝟蛋白路徑抑制劑，其中刺蝟蛋白路徑抑制劑為格拉吉布(glasdegib)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為抗CD33抗體。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為抗CD33抗體，其中抗CD33抗體為吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為Sarclisa (艾薩妥昔單抗)或CD38定向單株抗體。在一些實施例中，抗CD38抗體為Sarclisa (艾薩妥昔單抗)。在一些實施例中，抗CD38抗體為達雷木單抗。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為menin抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為menin抑制劑SNDX-5613。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為menin抑制劑KO-539。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為核輸出之選擇性抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為核輸出之選擇性抑制劑塞利尼索(Selinexor)。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為嘌呤類似物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為嘌呤類似物，其中嘌呤類似物為氟達拉濱(fludarabine)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為Bcl-2之抑制劑。在該方法之一些實施例中，Bcl-2抑制劑為BH3-模擬物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為Bcl-2之抑制劑，其中Bcl-2抑制劑為維奈托克。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為DNA蛋白激酶抑制劑。在一些此類實施例中，DNA蛋白激酶抑制劑為尼瑟替布(nedisertib)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑作用於p53或p53之突變體形式。在一些此類實施例中，第二治療劑為APR-246。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為免疫腫瘤學藥劑。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其經二十四小時時段投與之劑量為約25 mg至約2000 mg或約450 mg至約1500 mg，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為免疫調節劑。 劑量
在本文所揭示之方法之一些實施例中，經24小時時段向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1 (1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為約450 mg、約455 mg、約460 mg、約465 mg、約470 mg、約475 mg、約480 mg、約485 mg、約490 mg、約495 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg、約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg、約975 mg、約1000 mg、約1025 mg、約1050 mg、約1075 mg、約1100 mg、約1125 mg、約1150 mg、約1175 mg、約1200 mg、約1225 mg、約1250 mg、約1275 mg、約1300 mg、約1325 mg、約1350 mg、約1375 mg、約1400 mg、約1425 mg、約1450 mg、約1475 mg或約1500 mg，包括其中之增量。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1 (1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係以單位劑量(諸如以錠劑或膠囊形式)投與，其中1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺於各錠劑或膠囊中之單位劑量為或為約200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、525 mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg或1000 mg。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，經24小時時段向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1 (1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以一次或兩次投與形式投與的約450 mg至約1500 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，經24小時時段向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以一次或兩次投與形式投與的約450 mg至約1000 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，經24小時時段向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以一次或兩次投與形式投與的約450 mg至約900 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，經24小時時段向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以一次或兩次投與形式投與的約450 mg至約750 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，經24小時時段向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以一次或兩次投與形式投與的約450 mg至約600 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，經24小時時段向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以一次或兩次投與形式投與的約450 mg至約525 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，經24小時時段向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以一次或兩次投與形式投與的約600 mg至約1000 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，經24小時時段向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以一次或兩次投與形式投與的約600 mg至約900 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以一次或兩次投與形式投與的約600 mg至約750 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，經24小時時段向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以一次或兩次投與形式投與的約600 mg至約700 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，經24小時時段向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以一次或兩次投與形式投與的約900 mg至約1500 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，經24小時時段向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以一次或兩次投與形式投與的約900 mg至約1250 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，經24小時時段向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以一次或兩次投與形式投與的約900 mg至約1000 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，經24小時時段向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以一次或兩次投與形式投與的約1000 mg至約1500 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，經24小時時段向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為以一次或兩次投與形式投與的約1000 mg至約1250 mg。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1 (1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係經口投與。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係與食物一起投與。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量不與食物一起投與。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1 (1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量每天投與一次。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之的劑量每天投與兩次。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量每天投與三次。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量每天投與四次。
在一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1 (1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量與治療「假期」一起投與，該治療「假期」為連續劑量之間的天數時段。舉例而言，化合物1之劑量給藥1-7天(「給藥」之天數)且隨後1-7天之時段為「假期」，其中向個體不投與化合物1之劑量(「停藥」之天數)。在一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係以4天給藥/3天停藥、5天給藥/3天停藥、5天給藥/2天停藥或4天給藥/2天停藥形式投與。在一些實施例中，重複給藥/停藥劑量之週期，使得在給藥/停藥排程之2、3、4、5個或超過5個週期中投與化合物1之劑量。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1 (1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量每兩天投與一次。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量每三天投與一次。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量每四天投與一次。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量每五天投與一次。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量每六天投與一次。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量每週投與一次。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1 (1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量投與持續四天給藥及三天停藥。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與化合物1 (1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺)或其醫藥學上可接受之鹽的劑量，其中個體已經歷至少一種先前療法。 醫藥組合物
在一些實施例中，本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺醫藥組合物包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含呈固體劑型的1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含呈固體劑型的結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含呈固體劑型的1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中固體劑型係選自散劑、錠劑、咬合崩解錠劑(bite-disintegration tablet)、咀嚼錠劑、囊片、膠囊、膠囊錠、起泡粉、快速崩解錠劑、濫用威懾錠劑(abuse-deterrent tablet)、修飾釋放錠劑、修飾釋放囊片、修飾釋放膠囊及由散劑產生之水性懸浮液。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含呈固體劑型的1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中固體劑型為膠囊。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含呈固體劑型的1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中固體劑型為錠劑。 賦形劑
適用於本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺醫藥組合物的視情況存在之賦形劑包括任何醫藥學上常用之賦形劑，且基於與活性醫藥劑之相容性及所需劑型之釋放曲線特性來選擇。賦形劑包括(但不限於)黏合劑、填充劑、助流劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、聚合載劑、塑化劑、穩定劑、界面活性劑及其類似者。本文所描述之賦形劑之概述可見於例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及 Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins, 1999)中，該等文獻以全文引用之方式併入本文中。
填充劑或稀釋劑增加醫藥組合物之體積。此類化合物包括例如乳糖；澱粉；甘露糖醇；山梨糖醇；右旋糖；微晶纖維素，諸如Avicel®；矽化微晶纖維素，諸如ProSolv® HD90；磷酸氫二鈣；二水合磷酸二鈣；磷酸三鈣；磷酸鈣；無水乳糖；噴霧乾燥乳糖；預膠凝化澱粉；可壓縮糖，諸如Di-Pac® (Amstar)；羥丙基甲基纖維素；基於蔗糖之稀釋劑；糖粉；一元硫酸鈣單水合物(monobasic calcium sulfate monohydrate)；二水合硫酸鈣；三水合乳酸鈣；葡萄糖結合劑；水解穀類固體；直鏈澱粉；粉末狀纖維素；碳酸鈣；甘胺酸；高嶺土；氯化鈉；肌醇；膨潤土；及其類似者。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含兩種填充劑。在本文所描述之醫藥組合物之一些實施例中，第一填充劑及第二填充劑係選自乳糖、甘露糖醇、磷酸二鈣、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、澱粉及預膠凝化澱粉(Starch 1500)。在本文所描述之醫藥組合物之一些實施例中，第一填充劑及第二填充劑獨立地選自乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素及矽化微晶纖維素。
黏合劑賦予固體口服劑型組合物內聚性：對於粉末填充膠囊調配物，其輔助可填充至軟殼或硬殼膠囊中之栓塞形成，且對於錠劑調配物，其確保錠劑在壓縮後保持完整且在壓縮或填充步驟之前幫助確保摻合物均勻性。適用作本文所描述之固體劑型中之黏合劑的材料包括(但不限於)羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel ®)、羥丙基甲基纖維素(例如羥丙甲纖維素USP Pharmacoat-603、乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯(Aqoate HS-LF及HS)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel ®)、乙基纖維素(例如Ethocel ®)、微晶纖維素(例如Avicel ®)、矽化微晶纖維素(諸如ProSolv® HD90)、微晶右旋糖、直鏈澱粉、矽酸鎂鋁、多醣酸、膨潤土、明膠、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聯普維酮(crospovidone)、普維酮(povidone)、澱粉、預膠凝化澱粉、黃蓍、糊精、糖(諸如蔗糖(例如Dipac ®)、葡萄糖、右旋糖)、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如Xylitab ®)、乳糖、天然或合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍、甘地膠(ghatti gum)、艾斯殼黏液(mucilage of isapol husk))、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(例如Povidone ®CL、Kollidon ®CL、Polyplasdone ®XL-10及Povidone ®K-12)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、Veegum ®、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉及其類似者。在一些實施例中，黏合劑為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素或乙基纖維素。
助滑劑改良粉末混合物之流動特徵。此類化合物包括例如膠態二氧化矽，諸如Cab-o-sil®；磷酸三鈣、滑石、玉米澱粉、DL-白胺酸、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、高嶺土及微粉化非晶形二氧化矽(Syloid®)及其類似者。在本文所描述之醫藥組合物之一些實施例中，助滑劑為膠態二氧化矽或滑石。在一些實施例中，助滑劑為滑石。在一些實施例中，助滑劑為膠態二氧化矽。
潤滑劑為防止、降低或抑制材料之黏附或摩擦之化合物。例示性潤滑劑包括例如硬脂酸；氫氧化鈣；滑石；石蠟；烴，諸如礦物油；或氫化植物油，諸如氫化大豆油(Sterotex ®)、Lubritab ®、Cutina ®；高級脂肪酸及其鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鋁、鈣、鎂、鋅、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂；甘油；滑石；蠟；Stearowet ®；硼酸(boric acid)；乙酸鈉；白胺酸；聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，諸如Carbowax™；油酸鈉；二十二烷酸甘油酯(Compitrol 888 ®)；棕櫚基硬脂酸甘油酯(Precirol ®)；膠態二氧化矽，諸如Syloid™、Carb-O-Sil ®；澱粉，諸如玉米澱粉；聚矽氧油；界面活性劑；及其類似者。親水性潤滑劑包括例如硬脂醯反丁烯二酸鈉(當前以商標名PRUV ®出售)、聚乙二醇(PEG)、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉(SLS)、苯甲酸鈉、氯化鈉及其類似者。在本文所描述之醫藥組合物之一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸或硬脂醯反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
崩解劑促進醫藥調配物在投與之後的分裂或崩解。崩解劑之實例包括澱粉，例如天然澱粉，諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；預膠凝化澱粉，諸如National 1551或Amijel ®；或羥基乙酸澱粉鈉，諸如Promogel ®或Explotab ®；纖維素，諸如木材產品；微晶纖維素，例如Avicel ®、Avicel ®PH101、Avicel ®PH102、Avicel ®PH105、Elcema ®P100、Emcocel ®、Vivacel ®、Ming Tia ®及Solka-Floc ®；甲基纖維素、交聯羧甲纖維素或交聯纖維素，諸如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol ®)、交聯羧甲基纖維素或交聯之交聯羧甲纖維素；交聯澱粉，諸如羥基乙酸澱粉鈉；交聯聚合物，諸如交聯普維酮；交聯聚乙烯吡咯啶酮；海藻酸鹽，諸如海藻酸或海藻酸之鹽(諸如海藻酸鈉)；黏土，諸如Veegum ®HV (矽酸鎂鋁)；膠，諸如瓊脂、瓜爾豆膠、槐豆膠、加拉亞膠(Karaya)、果膠或黃蓍；羥基乙酸澱粉鈉；膨潤土；天然海綿；樹脂，諸如陽離子交換樹脂；柑桔渣；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鈉與澱粉之組合；及其類似者。在本文所描述之醫藥組合物之一些實施例中，崩解劑係選自普維酮、交聯普維酮、羥丙甲纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、羥丙基纖維素及聚乙烯醇。在一些實施例中，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。在一些實施例中，崩解劑為聚乙烯醇。在一些實施例中，崩解劑為羥丙基纖維素。在一些實施例中，崩解劑為羥丙甲纖維素。在一些實施例中，崩解劑為普維酮。在一些實施例中，崩解劑為交聯普維酮。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包括一或多種pH調節劑或緩衝劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含選自以下之緩衝液：乙酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽及麩胺酸鹽。在一些實施例中，緩衝液係選自磷酸二氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鎂、檸檬酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀及磷酸氫二鈉。在一些實施例中，以將醫藥調配物之pH維持在可接受範圍內所需之量包括緩衝液。
在一些實施例中，提供圍繞醫藥組合物之膜包衣。在一些實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的包衣為立即釋放包衣。在一些實施例中，立即釋放包衣在具有或不具有塑化劑及具有或不具有界面活性劑及消泡劑(透明或著色或染色)之情況下，包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的包衣為具有防濕層之立即釋放包衣。在一些實施例中，膜包衣為Opadry AMB II Beige。在一些實施例中，具有防濕層之立即釋放包衣在具有或不具有塑化劑及具有或不具有界面活性劑及消泡劑(透明或著色或染色)之情況下，包含聚乙烯醇(PVA)。在一些實施例中，將組合物調配成粒子(例如就膠囊投與而言)且該等粒子中之一些或所有經包覆包衣。在一些實施例中，將組合物調配成粒子(例如就膠囊投與而言)且該等粒子中之一些或所有經微囊封。在一些實施例中，將組合物調配成粒子(例如就膠囊投與而言)且該等粒子中之一些或所有不經微囊封且未包覆包衣。
在一些實施例中，本文所描述之組合物使用脈衝式劑型進行遞送。脈衝式劑型能夠在受控制之滯後時間後的預定時間點或在特定位置提供一或多個立即釋放脈衝。許多其他類型之控制釋放系統為一般熟習此項技術者所已知且適合於與本文所描述之組合物一起使用。此類遞送系統之實例包括例如基於聚合物之系統，諸如聚乳酸及聚乙醇酸、聚酸酐及聚己內酯；多孔性基質；基於非聚合物之系統，其為脂質，包括固醇，諸如膽固醇、膽固醇酯及脂肪酸；或中性脂肪，諸如單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯；水凝膠釋放系統；矽橡膠系統；基於肽之系統；蠟包衣；生物溶蝕性劑型；使用習知黏合劑之壓縮錠劑；及其類似者。參見例如Liberman等人, Pharmaceutical Dosage Forms, 第2版, 第1卷, 第209-214頁(1990)；Singh等人, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第2版, 第751-753頁(2002)；美國專利第4,327,725號、第4,624,848號、第4,968,509號、第5,461,140號、第5,456,923號、第5,516,527號、第5,622,721號、第5,686,105號、第5,700,410號、第5,977,175號、第6,465,014號及第6,932,983號，其各自以引用之方式特定併入。
穩定劑包括化合物，諸如任何抗氧化劑，例如丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉及生育酚；緩衝劑、酸及其類似者。
界面活性劑包括化合物，諸如聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物及d-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(維生素E TPGS)。在一些實施例中，界面活性劑係選自Soluplus、PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆6200及Kolliphor P407 micro。在一些實施例中，界面活性劑為泊洛沙姆。在一些實施例中，界面活性劑為Kolliphor P407 micro。
前述賦形劑僅作為實例給出且並不意謂包括所有可能的選擇。其他適合的賦形劑類別包括著色劑、成粒劑、防腐劑、消泡劑、塑化劑及其類似者。另外，許多賦形劑可具有超過一種作用或功能，或可分類為超過一組；分類僅為描述性的，且並不意欲限制特定賦形劑之任何用途。 套組 / 製品
為在本文所描述之方法中使用，本文亦描述套組及製品。此類套組包括載劑、封裝或經分隔以接收一或多個容器(諸如小瓶、試管及其類似者)的容器，該(該等)容器中之各者包含待用於本文所描述之方法的各別要素中之一者。適合的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器及測試管。在一個實施例中，容器係由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。
本文所提供之製品含有封裝材料。用於封裝醫藥產品之封裝材料包括例如美國專利第5,323,907號。醫藥封裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶子、試管、袋、容器，及適於所選調配物及預定投與模式及治療的任何封裝材料。
在一些實施例中，本文所描述之化合物1之醫藥組合物提供於封裝或分配器裝置中，該封裝或分配器裝置可含有一或多個含有活性成分之單位劑型。將本文所描述之化合物1之醫藥組合物單獨封裝，或與另一化合物或另一成分或添加劑一起封裝。在一些實施例中，封裝含有一或多個填充有醫藥組合物之成分中之一或多者的容器。在一些實施例中，封裝包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。在一些實施例中，封裝或分配器附有與容器相關之注意事項，其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構指定的形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫學投與。在一些實施例中，此類注意事項為例如經美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准用於處方藥物之標記或經批准之產品插頁。
套組通常包括列出舉內含物之標籤及/或使用說明書，及具有使用說明書之藥品說明書。通常亦包括一組說明書。
在一個實施例中，標籤在容器上或與容器關聯。在一個實施例中，當形成標籤之字母、數字或其他特徵附著、成型或蝕刻於容器本身中時，標籤在容器之上；當標籤存在於容器或亦固持容器之載體內時，標籤與容器關聯，例如作為藥品說明書。在一個實施例中，標籤用於指示待用於特定治療性應用之內含物。標籤亦指示內含物之使用說明，諸如在本文所描述之方法中。  實例 縮寫之清單
如本發明實施方式通篇中所使用，除非另外指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義：  AML=急性骨髓性白血病；AUC ∞=自時間零至24小時之血漿濃度-時間曲線下面積；AUC 0-t=自時間零至最後一個可定量時間點之濃度-時間曲線下面積；C max=所觀測到之最大血漿濃度；CR=完全緩解；CRi=具有不完全血液恢復之完全緩解；DoCR=完全緩解/具有不完全血液恢復之完全緩解的持續時間；DoR=緩解之持續時間；ELN=歐洲白血病網路；IWG=國際工作組；MTD=最大耐受劑量；MDS=骨髓發育不良症候群；PD=藥效學；PK=藥物動力學；PR=部分緩解；RP2D=推薦的2期劑量；RR=復發性/難治性；t ½=半衰期；t max=達至最大濃度之時間。 實例 1 ：製備化合物 1
化合物1之製備揭示於美國專利第9,828,363號中，其內容以全文引用之方式併入。 實例 2 ：評估化合物 1 在患有復發性 / 難治性急性骨髓性白血病或復發性 / 難治性中危或高危骨髓發育不良症候群之參與者中之安全性及藥物動力學概況的 I 期研究
設計且進行首次用於人體(first-in-human；FIH)研究以評估患有R/R AML或R/R中危至高危MDS之成年參與者中化合物1單一療法之遞增劑量的安全性、藥物動力學(PK)、初步功效及藥效動力學(PD)概況，且鑑別推薦的2期劑量(RP2D)及給藥排程。 研究設計
該研究經設計為經口投與之化合物1在患有R/R AML之參與者或患有R/R中危至高危MDS之參與者中之多中心開放標記1期研究。該研究包括兩個部分：1)患有R/R AML或R/R中危至高危MDS之參與者中的劑量遞增階段；及2)患有R/R AML之參與者中的劑量擴增階段，對於該等參與者不存在可能導致疾病緩解之可用照護標準療法。可在稍後添加低甲基化劑或其他AML組後的具有R/R中危至高風險MDS之參與者的額外群。
在第一部分期間，在連續28天週期內在4/3排程經口QD投與化合物1，直至發生進行性疾病或不能忍受的毒性為止。可在研究之劑量擴增部分中使用類似給藥。BID給藥亦可視初始PK評定而定進行測試。定期評估參與者之安全性評定，包括身體檢查及實驗室測試。骨髓抽出物及/或活檢體係以規則間隔進行，包括根據AML之2017年歐洲白血病網路(ELN)反應標準或MDS之2006年經修訂國際工作組(IWG)反應標準來評定腫瘤反應。在第1週期內收集外周血液樣品用於強化PK測試及PD生物標記評定。收集經歷患者內劑量遞增之任何參與者的額外強化PK測試。 劑量遞增階段
該研究使用加速滴定設計以劑量遞增階段開始，以定義化合物1單一療法在患有R/R AML或R/R中危至高危MDS之參與者中之最大耐受劑量(MTD)及/或RP2D。在此部分研究期間，同意的合格參與者登記至增加化合物1之劑量的依序組中。化合物1之起始劑量為使用4/3每週給藥排程(4/3 weekly dosing schedule)經口QD投與之25 mg。週期由28天組成且第一週期包含DLT觀察期。表1顯示給藥組。 表 1
劑量水平 劑量組(每日一次[QD]給藥)
1 25 mg
2 50 mg
3 100 mg
4 175 mg
5 275 mg
6 350 mg
7 450 mg  
8 600 mg  
9 750 mg  
10 900 mg  
在加速階段期間單一參與者組用於初始劑量遞增。當在任何劑量水平下觀測到≥2級非血液學不良事件之第一例子時(在第一週期期間)，加速階段結束，且劑量遞增將變為3+3設計。在所有上述情形中，對非血液學AE之提及包括視為可能與研究干預有關之所有AE。
當利用3+3個設計時，最少3名參與者將登記至劑量組中(除非2個DLT出現在前2名參與者內)。若在組中之最後一名參與者完成28天DLT觀察期(亦即，第1週期)之後未觀測到DLT，則研究將在安全性審查之後繼續進行劑量遞增至下一組。若3名參與者中之1名參與者在第一週期期間經歷DLT，則3名額外參與者將登記於該組中。若額外3名參與者中無一者經歷DLT，則劑量遞增可在安全性審查之後繼續至下一組。若組中之2名或更多名參與者在第一週期期間經歷DLT，則將停止劑量遞增且下一較低劑量水平將宣告MTD。替代地，可探索超出MTD之劑量水平與先前劑量水平之間的劑量水平中間值且若6名參與者中＜2名參與者在該劑量下經歷DLT，則宣告MTD。若MTD組僅包括3名參與者，則額外3名參與者將以該劑量水平登記以確認6名參與者中＜2名參與者在該劑量下經歷DLT。
若在劑量組中之最後一名參與者開始治療時篩選程序中存在額外參與者，則額外參與者可登記至該組中，只要參與者可在最後登記參與者之1週內開始治療且已自醫學監測者(Medical Monitor)接受批准即可。
在各組已完成DLT窗之後，將評估安全性資料及任何可用PK資料以確定是否可進行劑量遞增，額外參與者應登記於劑量組中，應評定中間劑量，或應測試BID給藥(表2)。
在900 mg QD組結束時，個體登記於群組中進行以300 mg BID給藥開始的BID給藥。 表 2
劑量水平 劑量組(每日兩次[BID]給藥)
1 225 mg BID
2 300 mg BID
3 350 mg BID
4 450 mg BID
為了最佳化在潛在地臨床相關劑量下所治療之參與者之數目，將在第1週期之後准許參與者內劑量遞增，其限制條件為參與者耐受當前劑量且藉由醫療監測者批准。將准許劑量遞增至任何先前明確的劑量水平。對於參與者而言可能出現之劑量遞增之數目不存在限制。
亦可在已定義之4/3給藥排程之MTD及/或RP2D之後評定替代性給藥排程(例如一週一次或一週兩次給藥)。若藉由藥物動力學概況指示或若臨床上顯著毒性(例如顯著數目之2級AE或研究治療因不耐受性所致而保持/退出)在以4/3給藥排程界定MTD或RP2D之前以4/3給藥排程出現，則可較早開始替代排程之評估。替代性給藥排程將基於可獲得的累積安全性及PK資料定義且將概述於方案之正式修正中。
此等額外參與者/群組之研究程序將與其他研究參與者/群組所描述之研究程序相同。 RP2D 之選擇
在完成研究之劑量遞增階段時，以下資料將可用於確定用於研究之擴增階段的RP2D：  ●  MTD，其定義為在第1週期期間在至少6名參與者中DLT之比率≤17%之劑量 ●  延遲DLT (超出第1週期發生之DLT) ●  主要劑量限制毒性 ●  整體安全性概況 ●  各組之藥物動力學 ●  需要研究藥物中斷或劑量減少之參與者數目 擴增階段
一旦已鑑別RP2D，則將以RP2D (及排程)治療患有R/R AML之大致38名額外參與者的群組以進一步確認安全性及評定參與者中之初始活性。視來自此研究內或來自其他非臨床或外部資料之緊急資料而定，發起人可選取對於患有R/R中危至高危MDS或AML之特定亞型之參與者添加單獨組，此可增加擴增階段之樣品大小。
在總計20名患有R/R AML之參與者入選RP2D及排程之群組且治療至少2個週期之後，發起人將評定初步功效及安全性資料及益處/風險概況以確定是否停止在AML中研發化合物1作為單一療法的研究。若儘管符合化合物1單一療法之無效臨限值，但觀測到暗示活性之ORR或其他參數，則正式方案修正可包括劑量遞增組及劑量擴增組與批准療法之組合。 研究干預之持續時間
化合物1將以每週4/3排程經口QD投與28天之1個週期。將評估參與者之安全性及耐受性且將在第1週期完成之後評估其腫瘤狀態。將准許不自研究療法產生不可接受之毒性之參與者接受研究療法之第二週期，其後將重新評估其安全性、耐受性及功效。將准許在第2週期結束時不具有不可接受之毒性且由研究人員判定自研究療法得到益處之參與者(例如，不具有MDS參與者之疾病進展或至少患有AML之參與者之PR的證據)保持研究療法直至滿足疾病進展、不可接受之毒性、治療完成或其他退出標準，無論哪個首先發生。參與者將在其最後28天治療週期之後30天(±5天)返回至臨床地點進行治療結束(End of Treatment；EoT)就診。
在終止治療之後，參與者將繼續研究以供每3個月(±2週)長期存活期隨訪，除非其撤回進一步隨訪之同意書。 參與者
將登記大致50-60名參與者且以劑量遞增階段及劑量擴增階段治療，包括計劃登記且在劑量擴增階段治療之大致38名R/R AML參與者。 給藥
將在連續28天週期內在4/3給藥排程(4天給藥，3天停藥)經口QD投與化合物1，直至發生進行性疾病或不能忍受的毒性。BID給藥亦可視初始PK評定而定進行測試。 標準：
納入標準：●  在簽署同意書時≥18歲之男性或女性 ●  以下晚期血液科惡性疾病中之一者，包括： ○  劑量遞增及擴增： ■        經2016年WHO標準(Arber等人2016)所定義之復發性或難治性AML且不為治癒性療法(諸如同種異體造血細胞移植)的候選者或不存在可能導致根據研究人員之疾病緩解之可用照護標準療法的候選者 ○  僅劑量遞增： ■        根據治療醫師，藉由用於評估反覆性或難治性之骨髓發育不良症候群中之預後的經修訂國際評分系統之MDS高危至極高危，或參與者對已知為其病狀(例如在用低甲基化劑治療之後復發或在＞4個週期之後缺乏反應)提供臨床益處的已建立之療法不耐受。若參與者患有嚴重的細胞減少症及/或骨髓母細胞計數升高，則符合中危標準之潛在參與者可被視為由醫學監測者批准的。 ●  定義為以下之足夠的器官功能： ○  血清肌酐≤1.5 mg/dL或估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate)≥60 mL/min，經柯克勞夫-高爾特腎小球濾過率方程式(Cockcroft-Gault glomerular filtration rate equation)所計算 ○  除非視為因吉爾伯氏病(Gilbert's disease)或白血病所致，否則總膽紅素≤1.5×正常上限(ULN) ○  天冬胺酸轉胺酶(AST)≤3× ULN；丙胺酸轉胺酶(ALT)≤3× ULN。AST及/或ALT ≤5× ULN之水平在與研究醫學監測者討論之後對於患有已知肝臟受累之白血病之參與者而言為可接受的 ●  東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)體能狀態≤2。 ●  男性或女性所使用之避孕應與當地關於參與臨床研究之男性或女性的避孕方法之法規一致。若具有生育潛力，則同意使用節育之有效屏障方法(亦即，乳膠避孕套、隔膜、子宮帽等)來避免研究期間及在最後一劑化合物1之後90天的妊娠。具有生育潛力之女性參與者在研究登記之7天內需要陰性血清或尿液妊娠測試。無生育定義為停經後≥1年或以手術方式絕育 ●  能夠提供經簽署之如附錄1中所描述之知情同意書，其包括遵從知情同意書(ICF)及此方案中所列之要求及限制。
排除標準：●  具有t(15;17)(q22;q12)之急性前髓細胞性白血病；或異常前髓細胞性白血病/視黃酸受體α (PML-RARA)。 ●  具有暗示主動中樞神經系統(CNS)白血病或已知CNS白血病之臨床症狀的參與者。僅在篩檢期間臨床懷疑CNS受累白血病時才需要評估腦脊髓液。 ●  具有直接危及生命、嚴重白血病併發症(諸如不可控出血)、具有低氧或休克之肺炎及/或散播性血管內凝血之參與者。 ●  除了皮膚之基底細胞或鱗狀細胞癌、子宮頸之原位癌或局部前列腺癌以外，需要主動治療之伴隨惡性疾病。 ○  允許用於乳癌或前列腺癌之輔助療法。 ●  在篩檢期間或在第1週期第1天(C1D1；除非由於腫瘤而由研究人員考慮)之前有活性、不可控、全身性感染或嚴重的局部感染。 ○  在研究中允許接受預防性抗感染劑之參與者。 ●  已知具有CD4+ T細胞計數＜350個細胞/微升之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染，在C1D1之前4週內開始抗逆轉錄病毒療法，或在C1D1之前12個月內的後天免疫缺乏症候群(AIDS)相關之感染。 ●  B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)感染，其病毒負荷高於定量限值 ●  如(但不限於)以下所定義之嚴重心臟異常：不可控絞痛症或不穩定的危及生命之心律不整，在基線之前12週內患有心肌梗塞之病史，3類或更高類別之紐約心臟協會(New York Heart Association；NYHA)充血性心臟衰竭，或如在C1D1之28天內藉由心臟超音波檢查(ECHO)所量測之左心室射出分率(left ventricular ejection fraction；LVEF) ＜45% ●  藉由弗雷德里克方法(Fredericia's method) (QTcF)將校正QT間隔持續(相隔≥5分鐘進行3次連續ECG)延長至＞480毫秒 ●  可干擾經口投與藥物之吸收的胃腸道病症，包括(但不限於)短期腸道症候群、胃輕癱(gastroparesis)、發炎性腸病(inflammatory bowel disease)或急性胰臟炎。 實例 3 ： 化合物 1 之 人類給藥及藥物動力學資料
個體如實例2中所描述用化合物1 QD治療。在預給藥之第1天及在投與後0.5、1、2、4、6、8、12及24小時以及在預給藥之給藥第4天及投與後0.5、1、2、4、6、8、12、24及48小時，分析化合物1之血漿濃度。對於在第1天( 圖 1)及第4天( 圖 2)給藥25 mg至450 mg QD之間的表述為ng/mL及μM濃度單位之血漿濃度，血漿濃度-時間曲線之線性及半對數曲線顯示於 圖 1及 圖 2中。在群組中之任一者中未觀測到不良事件。在較低劑量組下未見到具有視覺障礙之症狀。群組X中之兩名患者在不持續之給藥日經歷低級視覺症狀。表3展示第1組中給藥之兩名患者的例示性藥物動力學量測分析，包括Cmax、Cmax/劑量、AUC (曲線下面積)、tmax及半衰期(t1/2)。 表 3
天數 C max (ng/mL) C max/ 劑量 (ng/mL)/ (mg) AUC 0-t ( ng * 小時 / 毫升 ) AUC 0-inf ( ng * 小時 / 毫升 ) AUC 0-inf/ 劑量 (ng* 小時 / 毫升 )/(mg) t max ( 小時 ) t 1/2 ( 小時 ) AR
1 81.7 3.27 364 425 17 2 2.61 -
4 74.3 2.97 337 367 14.7 2 3.84 0.914
天數 Cmax (µM) Cmax/ 劑量 (µM)/(mg) AUC 0-t (µM* 小時 ) AUC 0-inf (µM* 小時 ) AUC 0-inf/ 劑量 ( µM * 小時 )/( mg )            
1 0.198 0.00791 0.88 1.03 0.0412 2 2.61 -
4 0.18 0.00719 0.815 0.888 0.0355 2 3.84 0.914
結果指示化合物1之半衰期為約3-4小時。在第1天與第4天之間未注意到化合物1之積聚。出人意料地，化合物1展現比CB-5083 (1-[7,8-二氫-4-[(苯基甲基)胺基]-5H-哌喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺) (一種先前在個體中測試之化合物)顯著更高的血漿暴露。相比於以40 mg QD投與之CB-5083，25 mg QD之比較化合物1產生顯著更高的血漿暴露。化合物1之暴露高於以大於200 mg給藥之CB-5083。參見 圖 4。亦不同於CB-5083，在等效血漿暴露下，化合物1在較低劑量下不產生如CB-5083下所見的視覺障礙之症狀或其他視覺不良事件，且在最高劑量下不產生持續症狀。如 圖 1 及圖 2中所示，來自根據實例2中之研究設計以25 mg、50 mg、100 mg、175 mg、275 mg、350 mg及450 mg給藥之患者之治療的暴露資料、劑量之間的暴露量增加通常為成比例的及線性的。第1天及第4天之AUC 0-t與劑量顯示於 圖 3A及 圖 3C中。第1天及第4天之C max與劑量分別顯示於 圖 3B及 圖 3D中。
評估來自第4組及第5組之患者的兩種生物標記物。分析來自5個患者血液樣品之K48-Ub (泛素)及活化凋亡蛋白酶3生物標記物。該等患者中之兩者在治療之後顯示K48-Ub (泛素)生物標記物之變化(最佳倍數變化為大致3.5倍)。此等患者中之一者亦具有活化凋亡蛋白酶3之9倍增加。 實例 4 ： 化合物 1 與額外治療劑之組合
遵循與實例3類似之方案，將化合物1與額外治療劑一起測試。各組合在3個細胞株中測試：MOML-13 (人類急性骨髓性白血病細胞株；Addex Bio)、MV-4-11 (人類B骨髓單核球性白血病細胞株；ATCC)及OCI-AML-3 (人類急性骨髓性白血病細胞株)。此等細胞株相對於p53、FLT3-IDT、BRCA1及BRCA2之基因型展示於表4中。 表 4
   MOML-13 MV-4-11 OCI-AML-3
p53 WT WT WT
FLT3-IDT HET IDT WT
BRCA1 WT WT WT
BRCA-2 MUT WT WT
為了測試化合物1與其他治療劑之組合，劑量反應之濃度範圍均設定為均勻地跨越比在單獨使用各藥劑時獲得之藥劑之IC50高1倍對數至低1倍對數的區域。在此範圍內，針對各組合測試20個劑量水平，其中各反應一式兩份地測定。對於所評估之各藥劑-細胞株組合，將各個別藥物之劑量反應與兩種藥劑之3種組合之劑量反應進行比較，各藥劑在整個劑量反應中以三種固定比混合：1:1、1:2或2:1，其中化合物1始終定義為該等比率之第一藥劑。呈比率之實際藥物濃度係由針對各個別藥物獲得之IC50值確定。舉例而言，若化合物1 IC50為1 μM且額外藥劑IC50為10 μM，則對於1:1 IC50比率之藥物之實際比率為1:10。
使用Graph Pad Prism、四參數邏輯擬合及Chou-Talalay藥物組合分析來分析原始資料。Chou-Talalay分析需要將資料標準化且定義為分數效應，其為0與1之間所需的數字，其中0表示無效應(在不存在藥物之情況下之CTG信號)且1表示最大可能效應(在不存在細胞之情況下之CTG信號)。實際上，許多資料點在劑量範圍之低端點或高端點處略微落在此等限制之外。對於分數效應＞1之資料點，Fe設定為0.999。對於Fe＜0之資料點，分數效應設定為0.001。自Chou-Talalay分析省略Fe＞0.99或＜0.01之資料點，因為Chou-Talalay分析將資料擬合至分數效應之對數，其中跨效應範圍施加相等重量，使得劑量反應之高端點及低端點、在實驗誤差之範圍內之效應的極小變化錯誤地偏斜模型擬合之結果。
針對各組合劑量，繪製展示所繪製之實際組合指數與分數效應的組合指數(CI)與分數效應曲線。在此分析中，CI = 1表示累加活性，CI ＞ 1表示小於累加活性(通常稱為拮抗)且CI ＜ 1 =協同活性(比累加更佳)。將所有3個比率之CI得分求平均值且與單獨的化合物1進行比較。結果展示於表5中。 表 5 ： 三種細胞株中測試之化合物 1 與第二治療劑之組合指數值
      細胞株中化合物1及第二治療劑之活性
MOA 藥劑 MOML-13 MV-4-11 OCI-AML-3
p53 APR-246 1.228 1.285 1.279
ATR AZDO156 1.293 1.122 1.159
ATM AZD6738 1.338 1.228 1.421
化學治療劑 阿糖胞苷 0.911 0.842 1.103
FLT-3 吉瑞替尼 1.266 0.799 1.514
蛋白酶體 伊沙佐米 1.413 1.546 1.438
DNA-PK 尼瑟替布 1.272 0.986 1.170
NEDD-8 佩沃塔特 1.120 1.302 1.186
PARP 他拉唑帕尼 0.529 0.769 0.986
BH3 維奈托克 0.730 0.819 0.855
0.200至0.800之間的得分表明該組合之間的協同作用；高於0.800至1.200展示累加作用且高於1.200展示該組合之拮抗作用。多種組合表明協同效應。PARP抑制劑、他拉唑帕尼在與化合物1之組合中，尤其在BRCA2突變細胞株MOML-13中顯示強協同作用。FLT-3藥劑吉瑞替尼在同型接合突變株MV-4-11中為協同的，且在FLT3野生型及異型接合AML細胞株中為累加效應的。化合物1與維奈托克之組合在MOML-13細胞株中顯示協同作用且在其他兩種AML細胞株中為強累加的(接近協同效應)。
一些藥劑(諸如化學治療劑阿糖胞苷)在細胞株中產生累加效應。當與化合物1組合置放時，其他物質(諸如蛋白酶體抑制劑伊沙佐米)出人意料地為拮抗性的。在ED50、ED75及ED90下與阿糖胞苷、吉瑞替尼、他拉唑帕尼及維奈托克之組合指數資料展示於下表6至表9中。 表 6 ：化合物 1 + 阿糖胞苷之組合指數資料
細胞株 IC50 比率 在ED50 下之CI 在ED75 下之CI 在ED90 下之CI
MOLM13 1:1 0.96199 0.86842 0.81297
   1:2 1.04698 0.94653 0.8963
   2:1 1.05439 0.87386 0.74172
MV411 1:1 0.88589 1.01463 1.19702
   1:2 0.66123 0.65355 0.68017
   2:1 0.94868 0.81825 0.71705
OCIAML3 1:1 1.10166 1.15893 1.25943
   1:2 1.07281 1.1129 1.18756
   2:1 1.03005 1.00189 1.00382
表 7 ： 化合物 1 + 吉瑞替尼之組合指數資料
細胞株 IC50 比率 在ED50 下之CI 在ED75 下之CI 在ED90 下之CI
MOLM13 1:1 1.36741 1.11099 1.30797
   1:2 1.45131 1.37816 1.31884
   2:1 1.09545 1.07758 1.07001
MV411 1:1 1.0246 0.87599 0.79507
   1:2 0.84283 0.78281 0.77318
   2:1 0.8318 0.6791 0.58123
OCIAML3 1:1 1.23768 1.41215 1.70347
   1:2 1.43917 1.61106 1.91545
   2:1 1.45767 1.41718 1.43636
表 8 ： 化合物 1 + 他拉唑帕尼之組合指數資料
細胞株 IC50 比率 在ED50 下之CI 在ED75 下之CI 在ED90 下之CI
MOLM13 1:1 0.52166 0.4849 0.56385
   1:2 0.55424 0.4023 0.42583
   2:1 0.66602 0.57757 0.56691
MV411 1:1 0.7262 0.77595 0.85489
   1:2 0.62405 0.68188 0.78911
   2:1 0.75604 0.81539 0.89344
OCIAML3 1:1 0.89558 0.85887 0.91508
   1:2 1.18857 1.03245 0.98467
   2:1 0.96909 0.96761 1.06213
表 9 ： 化合物 1 + 維奈托克之組合指數資料
細胞株 IC50 比率 在ED50 下之CI 在ED75 下之CI 在ED90 下之CI
MOLM13 1:1 0.82522 0.71944 0.6673
   1:2 0.72854 0.70503 0.74697
   2:1 0.87618 0.70898 0.59506
MV411 1:1 0.76902 0.77942 0.84692
   1:2 0.89162 0.86077 0.90249
   2:1 0.7655 0.76198 0.79596
OCIAML3 1:1 1.10939 0.68948 0.49606
   1:2 1.68801 0.92949 0.56929
   2:1 1.1625 0.63796 0.41303
實例 5 ： 化合物 1 與治療劑之額外組合
在細胞株MOML-13及MV-4-11 (參見實例4)以及HL-60 (人類急性前髓細胞性白血病；ATCC)中測試化合物1與額外治療劑之組合。此實例之額外治療劑為阿紮胞苷(azacitidine) (Cayman化學目錄號11164)、地西他濱(Sigma目錄號A3656)及維奈托克(InvivoChem目錄號V0001)。
細胞培養：三種人類急性骨髓性白血病腫瘤細胞株用於此研究中：HL60、MV4;11及MOLM-13。HL60及MV4;11分別在具有20%及10% FBS之IMDM基礎培養基中生長。MOLM-13在具有20% FBS之RPMI 1640基礎培養基中生長。所有培養基均含有2 mM麩醯胺酸、100單位/毫升青黴素鈉G、25 μg/mL慶大黴素(gentamicin)及100 μg/mL鏈黴素硫酸鹽。將腫瘤細胞在37℃下在5% CO2及95%空氣之氛圍中培養於含濕氣培育箱中之組織培養瓶中。  分析：腫瘤細胞係以100微升/孔培養基之體積一式兩份地接種於96孔微量培養盤中，其初始密度低至足以允許在指定培育期期間若干群體倍增(通常三至五倍)。在24小時培育之後，將測試劑添加至各孔中。在與測試品一起培養72小時之後，使用Cell Titer-Glo® (Promega G7571)分析測定細胞存活率。簡言之，將Cell Titer-Glo® (Promega G7571)試劑在室溫下平衡30分鐘；在終點(72小時)處添加100微升/孔。將培養盤輕緩地振盪兩分鐘且接著在室溫下培育十分鐘，隨後在BMG Clariostar Plus微量盤讀取器上讀取發光。
對於各藥物藥劑本身而言，測定各細胞株中之IC 50值且接著用於選擇接近IC 20及IC 90之固定藥物濃度，同時在20點1:1.5劑量-反應曲線中改變化合物1濃度(以5 μM開始)，且包括媒劑對照(指定為「無固定劑」)。第二組組合由在各細胞株或媒劑對照中接近其IC 20之固定濃度之化合物1分別與不同濃度之第二藥劑組合來組成，使用兩倍連續稀釋之二十點劑量-反應，化合物1以50 μM開始，阿紮胞苷及地西他濱以40 μM開始，且維奈托克以10 μM開始。
結果展示於表10至表12中。各組合之IC 50比率由組合IC50相比於可適用的無固定劑(媒劑)對照之比率計算。組合中展現增強的活性之藥劑具有小於1之比率。舉例而言，在MOML-13細胞中，阿紮胞苷與化合物1之組合在低劑量及高劑量之氮胞苷與化合物1 (用作可變劑量藥劑)下展現0.39之比率，且當化合物1以固定劑量提供且阿紮胞苷以一系列劑量提供時展現0.28之比率。化合物1與地西他濱及維奈托克+阿紮胞苷之組合亦提供相較於單一療法增強之活性。此等組合之類似的增強活性亦見於MV4;11細胞中。此等影響在HL60細胞中不太明顯。 表 10 ： MOML-13 細胞株中之組合治療之評定
固定劑 劑量反應藥劑 IC 50(nM) 組合：單一療法IC 50比率
無固定劑(媒劑) 化合物1 215.8   
阿紮胞苷- 105 nM 化合物1 84.6 0.39
阿紮胞苷- 850 nM 化合物1 84.9 0.39
地西他濱- 2.5 nM 化合物1 121.2 0.56
地西他濱- 8.5 nM 化合物1 65.0 0.30
維奈托克+阿紮胞苷- 6.5 nM 化合物1 154.0 0.71
維奈托克+阿紮胞苷- 20 nM 化合物1 112.7 0.52
無固定劑(媒劑) 阿紮胞苷 444.8   
化合物1 - 75 nM 阿紮胞苷 125 0.28
無固定劑(媒劑) 地西他濱 10.8   
化合物1 - 75 nM 地西他濱 6.5 0.60
無固定劑(媒劑) 維奈托克+阿紮胞苷 40.1   
化合物1 - 75 nM 維奈托克+阿紮胞苷 26.1 0.65
表 11 ： HL-60 細胞株中之組合治療之評定
固定劑 劑量反應藥劑 IC 50(nM) 組合：單一療法IC 50比率
無固定劑(媒劑) 化合物1 305.3   
阿紮胞苷- 5750 nM 化合物1 310.6 1.02
阿紮胞苷- 9800 nM 化合物1 258.3 0.85
地西他濱- 175 nM 化合物1 293.8 0.96
地西他濱- 1700 nM 化合物1 322.5 1.06
維奈托克+阿紮胞苷- 85 nM 化合物1 256.4 0.84
維奈托克+阿紮胞苷- 475 nM 化合物1 255.9 0.84
無固定劑(媒劑) 阿紮胞苷 2399.0   
化合物1 - 210 nM 阿紮胞苷 1964.0 0.82
無固定劑(媒劑) 地西他濱 5294.0   
化合物1 - 210 nM 地西他濱 4031.0 0.76
無固定劑(媒劑) 維奈托克+阿紮胞苷 49.1   
化合物1 - 210 nM 維奈托克+阿紮胞苷 46.4 0.95
表 12 ： MV4;11 胞株中之組合治療之評定
固定劑 劑量反應藥劑 IC 50(nM) 組合：單一療法IC 50比率   
無固定劑(媒劑) 化合物1 251.1   
阿紮胞苷- 500 nM 化合物1 114.5 0.46
阿紮胞苷- 3150 nM 化合物1 118.0 0.47
地西他濱- 30 nM 化合物1 117.1 0.47
地西他濱- 215 nM 化合物1 91.5 0.36
維奈托克+阿紮胞苷- 20 nM 化合物1 163.2 0.65
維奈托克+阿紮胞苷- 50 nM 化合物1 118.4 0.47
無固定劑(媒劑) 阿紮胞苷 1105.0   
化合物1 - 185 nM 阿紮胞苷 109.5 0.10
無固定劑(媒劑) 地西他濱 389.5   
化合物1 - 185 nM 地西他濱 7.1 0.02
無固定劑(媒劑) 維奈托克+阿紮胞苷 53.2   
化合物1 - 185 nM 維奈托克+阿紮胞苷 18.2 0.34
在各種癌細胞株中測試化合物1與三種PARP抑制劑之組合。用於研究之PARP抑制劑為他拉唑帕尼、奧拉帕尼及尼拉帕尼。順鉑(Cisplatinin)用作參考對照。
用於研究之細胞株展示於表13中。 表 13 ：用於研究之細胞株
細胞株 腫瘤類型
HCC1395 乳房
MX-1 乳房
HCC1937 乳房
HCC1806 乳房
DU4475 乳房
OVCAR-8 卵巢
SK-OV-3 卵巢
IGR-OV1 卵巢
Capan-1 胰臟
DoTc2 4510 子宮/子宮頸
將細胞株在37℃、5% CO2及95%濕度之溫度下於補充有10%至15% FBS之培養基中生長。遵循實例10之方案，使用Cell Titer-Glo® (Promega G7571)分析對細胞株之化合物及組合進行分析。
對於各藥物藥劑本身而言，測定各細胞株中之IC 50值。IC50值展示於表14中。 表 14 ：單一藥劑之 IC50 值
細胞株 絕對IC50 (µM)
化合物1 尼拉帕尼 奧拉帕尼 他拉唑帕尼 順鉑(參考物)
HCC1395 0.201 ＞5 ＞5 ＞5 4.75
MX-1 0.409 NA ＞5 NA 6.60
HCC1937 0.559 NA NA ＞5 12.05
HCC1806 0.437 ＞5 ＞5 ＞5 3.24
DU4475 0.343 1.02 4.52 0.03 1.60
OVCAR-8 0.200 ＞5 ＞5 ＞5 9.22
SK-OV-3 1.792 NA NA ＞5 8.30
IGR-OV1 0.279 ＞5 ＞5 NA 1.45
Capan-1 0.405 ＞5 ＞5 2.64 1.68
DoTc2 4510 0.513 NA ＞5 NA 10.19
如下評定化合物1與各PARP抑制劑之組合之相互作用：在72小時Cell Titer Glow存活率分析中分析具有單獨的化合物1及與3種PARP抑制劑中之一者的矩陣劑量組合的各細胞株。順鉑及培養基分別用作陽性及陰性對照。使用CrownSyn軟體評定組合活性以藉由布利斯獨立性及洛伊相加方法判定協同得分。超過5之值的個別劑量組合協同得分與此等方法係協同的且平均協同作用值表明所測試之所有劑量中之協同作用。
協同得分由布利斯獨立性模型及洛伊相加模型兩者計算(參見Greco, W., Unkelbach, H. D., Poch, G., Suhnel, J., Kundi, M.及Bodeker, W. (1992). Consensus on concepts and terminology for combined-action assessment: the Saariselka agreement. Arch Complex Environ Stud, 4(3), 65-9)。在不受理論束縛之情況下，布利斯獨立性模型通常應用於評定例如藉由靶向分離路徑獨立地引發其反應之非相互作用藥物的協同作用，而洛伊相加模型可在兩種藥物對相同目標或路徑具有類似之作用模式的情況下更相容。利用此等模型，得分高於5指示協同作用，且得分低於-5指示拮抗作用。
表15展示細胞株中測試之各PARP抑制劑-化合物1組合之6×6矩陣的平均布利斯得分，以及布利斯得分大於5之個別矩陣內之藥劑濃度組合的數目。結果指示在特定劑量濃度下，PARP抑制劑-化合物1組合在針對PARP抑制劑中之兩者測試的所有細胞株中及在針對剩餘PARP抑制劑的除兩種細胞株以外之所有細胞株中具有協同效應。 表 15 ： 腫瘤細胞株上之化合物 1 及 PARP 抑制劑
細胞株 他拉唑帕尼 奧拉帕尼 尼拉帕尼
平均布利斯＞5 布利斯＞5之矩陣中之數目 平均布利斯＞5 布利斯＞5之矩陣中之數目 平均布利斯＞5 布利斯＞5之矩陣中之數目
SK-OV-3 + 13/36 - 10/36 - 8/36
HCC1806 - 3/36 - 17/36 - 9/36
MX-1 - 0/36 - 3/36 - 4/36
IGR-OV1 - 7/36 - 12/36 - 7/36
HCC1395 - 0/36 - 8/36 - 6/36
OVCAR-8 - 6/36 - 8/36 - 9/36
                    
HCC1937 - 8/36 + 23/36 - 15/36
DoTc2 4510 - 5/36 - 5/36 - 6/36
Capan-1 - 4/36 - 4/36 - 2/36
DU4475 + 15/36 + 13/36 - 10/36
實例 6 ：藥物動力學分析個體如實例2中所描述用化合物1 QD或BID給藥治療，且自個體獲取血液樣品且如實例3中所描述進行分析。表16及表17展示對於100 mg、175 mg、275 mg、350 mg、400 mg及900 mg組之QD給藥及對於300 mg及350 mg組之BID給藥的藥物動力學分析。表16及表17中之縮寫：AR =第4天AUC 0-24/第1天AUC 0-24，NR=未報導；NA=不適用。對於第1天及第4天之QD及BID給藥的每日總劑量相對於AUC之曲線分別展示於 圖 7A 及圖 7B中，且對於第1天及第4天之QD及BID給藥的每日總劑量相對於Cmax之曲線分別展示於 圖 8A 及圖 8B中。 圖 9及 圖 10展示與350 mg BID相比，以350至900 mg QD之間的劑量給藥之第1天及第4天的AUC。出人意料地，350 mg劑量下之BID給藥在第1天得到比600、750及900 mg下之QD給藥獲得之暴露更高的暴露量。BID給藥之實質上增加之暴露提供能夠使升高的血漿含量維持較長時間段而不使Cmax升高至過高水平(因此潛在地避免Cmax驅動毒性)的益處。 表16 化合物1藥物動力學(ng/mL濃度單位)
劑量 (mg)- 天數 值 C max (ng/mL) C max/ 劑量 (ng/mL)/(mg) AUC 0-t (ng* 小時 / 毫升 ) AUC 0-inf (ng* 小時 / 毫升 ) AUC 0-inf/ 劑量 (ng* 小時 / 毫升 )/(mg) t max ( 小時 ) t 1/2 ( 小時 ) AR 個體數目
QD 給藥
100-1 平均值 154 1.54 1420 1780 17.8 2 6.87 - 3
SD 70.3 0.703 1230 1830 18.3 0 4.68 -   
100-4 平均值 356 3.56 2750 3020 30.2 2.67 7.84 2.43 3
SD 239 2.39 1330 1620 16.2 1.53 6.97 1.59   
175-1 平均值 636 3.63 4380 5260 30 3.33 11.4 - 3
SD 284 1.62 3040 3460 19.8 2.52 10.4 -   
175-4 平均值 490 2.8 8760 2950 16.8 13.5 6.01 1.35 3
SD NA NA NA NA NA NA NA NA   
275-1 平均值 679 2.47 4140 4660 16.9 2.57 5.08 - 7
SD 243 0.885 1350 1600 5.82 1.13 1.22 -   
275-4 平均值 827 3.01 9230 9660 35.1 3.6 8.9 1.99 7
SD 403 1.47 6220 6470 23.5 0.894 2.84 0.865   
350-1 平均值 746 2.13 5200 5330 15.2 3.2 4.48 - 5
SD 309 0.882 2370 2400 6.86 1.1 0.732 -   
350-4 平均值 834 2.38 8440 8570 24.5 4 7.55 1.38 4
SD 458 1.31 5610 5740 16.4 0 2.06 0.673   
450-1 平均值 895 1.99 8340 8860 19.7 3 6.05 - 4
SD 301 0.668 3770 5230 11.6 0.816 1.76 -   
450-4 平均值 1350 3.01 14500 15900 35.2 4 9.62 1.81 4
SD 530 1.18 4200 3400 7.55 1.41 5.02 0.983   
600-1 平均值 799 1.33 5710 6500 10.1 3.6 5.94 - 5
SD 590 0.984 4060 4920 7.31 2.61 1.25 -   
600-4 平均值 1960 3.27 17200 18200 30.3 3.4 9.77 2.68 5
SD 1050 1.74 9350 9460 15.8 0.894 2.38 0.589   
750-1 平均值 796 1.06 5960 6160 8.21 3.33 4.49 - 3
SD 512 0.68 3100 3140 4.18 2.31 0.374 -   
750-4 平均值 2260 3.02 12900 13200 17.6 2.5 6.67 2.96 2
900-1 平均值 1550 1.73 12300 14000 14.5 2.5 5.71 - 4
SD 589 0.66 3170 4220 4.36 1.29 2.05 -   
900-4 平均值 3220 3.58 26700 27000 30 3.33 6.47 1.79 4
SD 2430 2.70 16200 16500 18.3 0.577 1.11 0.776   
BID 給藥
300-1 - 965 1.61 12200 NA NA 12 NA - 1
300-4 - 1920 3.2 27400 27700 46.1 3 NR 1.72 1
350-1 平均值 1340 1.92 14600 29600 42.4 7.63 NR - 9
   SD 1090 1.56 12300 13500 19.3 7.91 NR -   
350-4 平均值 2020 2.89 23400 31800 45.4 3.25 NR 2.66 9
   SD 556 0.794 18900 20700 29.6 3.85 NR 1.48   
表17 化合物1藥物動力學(µM濃度單位)
劑量 (mg)- 天數 值 Cmax (µM) Cmax/ 劑量 (µM)/(mg) AUC 0-t (µM* 小時 ) AUC 0-inf (µM* 小時 ) AUC 0-inf/ 劑量 (µM* 小時 )/(mg) t max t 1/2 AR 個體數目
QD 給藥
100-1 平均值 0.372 0.00372 3.43 4.31 0.0431 2 6.87 - 3
SD 0.17 0.0017 2.97 4.44 0.0444 0 4.68 -   
100-4 平均值 0.861 0.00861 6.66 7.32 0.0732 2.67 7.84 2.43 3
SD 0.578 0.00578 3.22 3.92 0.0392 1.53 6.97 1.59   
175-1 平均值 1.54 0.0088 10.6 12.7 0.0727 3.33 11.4 - 3
SD 0.688 0.00393 7.37 8.37 0.0478 2.52 10.4 -   
175-4 平均值 1.19 0.00678 21.2 7.13 0.0408 13.5 6.01 1.35 3
SD NA NA NA NA NA NA NA NA   
275-1 平均值 1.65 0.00598 10 11.3 0.041 2.57 5.08 - 7
SD 0.59 0.00214 3.26 3.88 0.0141 1.13 1.22 -   
275-4 平均值 2.00 0.00728 22.4 23.4 0.085 3.6 8.9 1.99 7
SD 0.976 0.00355 15.1 15.7 0.0569 0.894 2.84 0.865   
350-1 平均值 1.81 0.00516 12.6 12.9 0.0369 3.2 4.48 - 5
SD 0.747 0.00213 5.73 5.81 0.0166 1.1 0.732 -   
350-4 平均值 2.02 0.00577 20.4 20.8 0.0593 4 7.55 1.38 4
SD 1.11 0.00317 13.6 13.9 0.0397 0 2.06 0.673   
450-1 平均值 2.17 0.00481 20.2 21.5 0.0477 3 6.05 - 4
SD 0.728 0.00162 9.12 12.7 0.0282 0.816 1.76 -   
450-4 平均值 3.28 0.00728 35.2 38.4 0.0853 4 9.62 1.81 4
SD 1.28 0.00285 10.2 8.23 0.0183 1.41 5.02 0.983   
600-1 平均值 1.93 0.00322 13.8 15.7 0.0244 3.6 5.94 - 5
SD 1.43 0.00238 9.82 11.9 0.0177 2.61 1.25 -   
600-4 平均值 4.75 0.00792 41.7 44 0.0733 3.4 9.77 2.68 5
SD 2.54 0.00423 22.6 22.9 0.0382 0.894 2.38 0.589   
750-1 平均值 1.93 0.00257 14.4 14.9 0.0199 3.33 4.49 - 3
SD 1.24 0.00165 7.5 7.6 0.0101 2.31 0.374 -   
750-4 平均值 5.48 0.00731 31.3 32.1 0.0427 2.5 6.67 2.96 3
900-1 平均值 3.76 0.00418 29.8 33.9 0.0351 2.5 5.71 - 4
SD 1.43 0.00159 7.69 10.2 0.0106 1.29 2.05 -   
900-4 平均值 7.8 0.00866 64.6 65.3 0.0726 3.33 6.47 1.79 4
SD 5.89 0.01 39.3 39.9 0.0444 0.577 1.11 0.776   
BID 給藥
300-1 - 2.34 0.00389 29.6 NA NA 12 NA - 1
300-4 - 4.65 0.00775 66.4 67 0.112 3 NR 1.72 1
350-1 平均值 3.25 0.00464 35.3 71.8 0.103 7.63 NR - 9
   SD 2.64 0.00377 29.9 32.8 0.0468 7.91 NR -   
350-4 平均值 4.89 0.00699 56.7 77 0.11 3.25 NR 2.66 9
   SD 1.35 0.00192 45.9 50.2 0.0717 3.85 NR 1.48   
圖 1。說明在第1天，呈第1組至第7組劑量之化合物1在25 mg、50 mg、100 mg、175 mg、275 mg、350 mg及450 mg下的血漿濃度-時間曲線。
圖 2。說明在第4天，呈第1組至第7組劑量之化合物1在25 mg、50 mg、100 mg、175 mg、275 mg、350 mg及450 mg下的血漿濃度-時間曲線。
圖 3A 至圖 3D。說明第1天及第4天之AUC 0-t與劑量( 圖 3A及 圖 3C)以及第1天及第4天之C max與劑量( 圖 3B及 圖 3D)。
圖 4 。說明化合物1及CB-5083之血漿濃度-時間曲線的比較。
圖 5。描繪1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之結構，其為CB-5339且在本文中亦稱為化合物1。
圖 6 。說明投與1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺的臨床目標及終點。圖6中使用之縮寫：AML=急性骨髓性白血病；AUC∞=自時間零至24小時之血漿濃度-時間曲線下面積；AUC0-t=自時間零至最後一個可定量時間點之濃度-時間曲線下面積；Cmax=所觀測到之最大血漿濃度；CR=完全緩解；CRi=具有完全血液恢復之完全緩解；DoCR=完全緩解/具有不完全血液恢復之完全緩解的持續時間；DoR=緩解之持續時間；ELN=歐洲白血病網路(European LeukemiaNet)；IWG=國際工作組；MTD=最大耐受劑量；MDS=骨髓發育不良症候群；MPN=骨髓增生性贅瘤；PD=藥效學；PK=藥物動力學；PR=部分緩解；RP2D=推薦的2期劑量；RR=復發性/難治性；t1/2=半衰期；tmax=達至最大濃度之時間。
圖 7A 。說明第1天之AUC 0-t與劑量。
圖 7B 。說明第4天之AUC 0-t與劑量。
圖 8A 。說明第1天之C max與劑量。
圖 8B 。說明第4天之C max與劑量。
圖 9 。說明在第1天QD及BID給藥之化合物1之血漿濃度-時間曲線的比較。
圖 10 。說明在第4天QD及BID給藥之化合物1之血漿濃度-時間曲線的比較。

Claims (69)

  1. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約450 mg至約1500 mg的經24小時時段之劑量向該個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此該個體經歷治療反應。
  2. 如請求項1之方法，其中該醫藥組合物包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之甲苯磺酸鹽。
  3. 如請求項1之方法，其中該經24小時時段之劑量在450 mg至約1250 mg、約450 mg至約1000 mg、約450 mg至約900 mg、約450 mg至約850 mg、約450 mg至約800 mg、約450 mg至約750 mg、約450 mg至約700 mg、約450 mg至約650 mg、約450 mg至約600 mg、約600 mg至約1250 mg、約600 mg至約1000 mg、約600 mg至約900 mg、約600 mg至約850 mg、約600 mg至約800 mg、約600 mg至約750 mg、約600 mg至約700 mg、約900 mg至約950 mg、約900 mg至約1000 mg、約900 mg至約1250 mg、約1000 mg至約1250 mg、約1000 mg至約1500 mg或約1250 mg至約1500 mg之間。
  4. 如請求項1之方法，其中經24小時時段投與之劑量為約450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1250 mg或1500 mg。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該癌症為血液癌。
  6. 如請求項5之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome；MDS)、骨髓發育不良/骨髓增生性重疊贅瘤(MDS/MPN)、慢性骨髓單核球性白血病(chronic myelomonocytic leukemia；CMML)、非典型慢性骨髓性白血病(aCML)、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、澱粉樣變性(amyloidosis)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia) (亦稱為淋巴漿細胞淋巴瘤)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、B淋巴母細胞性白血病、T淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、伯基特氏白血病/淋巴瘤(Burkitt's leukemia/lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma；NHL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、B細胞NHL、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma)、套細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、雙重/三重打擊B細胞淋巴瘤(double/triple hit B-cell lymphoma)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、原發性血小板增多症(ET)、真性紅血球增多症(polycythemia vera；PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、PV後骨髓纖維化、ET後骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病(CML)、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞瘤(BPDCN)、M3 AML及急性前髓細胞性白血病(acute promyelocytic leukemia；APL)。
  7. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該癌症為急性骨髓性白血病(AML)或骨髓發育不良症候群(MDS)。
  8. 如請求項7之方法，其中該AML為復發性AML、反覆性AML、難治性AML或其任何組合。
  9. 如請求項7之方法，其中該AML為新生AML、包括療法相關AML及具有骨髓發育不良相關變化之AML (具有MRC之AML)的繼發性AML、雙表型急性白血病(亦稱為不明確譜系之急性白血病)或具有反覆性異常之AML。
  10. 如請求項7之方法，其中該AML為具有可操作突變之AML。
  11. 如請求項7之方法，其中該AML為不具有可操作突變之AML。
  12. 如請求項7之方法，其中該MDS為復發性或難治性MDS。
  13. 如請求項7之方法，其中該MDS藉由經修訂之國際預後評分系統(Revised International Prognostic Scoring System；IPSS-R)分類為低危MDS、中危MDS、高危MDS或極高危MDS。
  14. 如請求項7之方法，其中該MDS係選自由以下組成之群：伴隨單一譜系發育不良之MDS (MDS-SLD)、伴隨多譜系發育不良之MDS (MDS-MLD)、具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS)、伴隨單一譜系發育不良之具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS-SLD)、伴隨多譜系發育不良之具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS-MLD)、具有過多胚細胞1及/或2之MDS (MDS-EB-1、MDS-EB-2)、不可分類之MDS (MDS-U)及具有分離del (5q)之MDS。
  15. 如請求項7至14中任一項之方法，其中不考慮該個體之突變或細胞遺傳學狀態來治療該個體。
  16. 如請求項5至14中任一項之方法，其中治療反應包含完全緩解、無微小殘留病之完全緩解、具有不完全血液學恢復之完全緩解、形態學無白血病狀態或部分緩解、血液學改善、完全細胞遺傳學反應、輸注獨立性、紅血球輸注獨立性或血小板輸注獨立性，或幹細胞移植合格性。
  17. 如請求項1至14中任一項之方法，其中治療反應包含總存活期增加、無復發存活期增加、無事件存活期增加、反應持續時間增加或復發累積發生率降低。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該醫藥組合物係以包含以下之方案投與：(a)向個體投與該藥物4個連續日，隨後為不投與之3個連續日；(b)向個體投與該藥物5個連續日，隨後為不投與之2個連續日；(c)每週一次劑量；或(d)每週兩次劑量。
  19. 如請求項18之方法，其中重複該投與方案。
  20. 如請求項18之方法，其中該醫藥組合物係以28天週期投與，包含在各週期之第1-4天、第8-11天、第15-18天、第22-25天投與。
  21. 如請求項20之方法，其中該28天週期重複至少一次。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該醫藥組合物在投與日每日一次投與。
  23. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該醫藥組合物在投與日每日兩次投與。
  24. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該經二十四小時時段之劑量在投與日以兩個日劑量投與，且其中總劑量劃分成兩個較小劑量。
  25. 如請求項24之方法，其中該兩個較小劑量各自含有相同劑量。
  26. 如請求項24之方法，其中該兩個較小劑量各自含有不同劑量。
  27. 如請求項24至26中任一項之方法，其中該經二十四小時時段之劑量在投與日以兩個日劑量投與，其中投與第一日劑量與投與第二日劑量之間的時間間隔為8至12小時。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該醫藥組合物係經口投與。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該醫藥組合物係以錠劑或膠囊形式投與。
  30. 如請求項7至29中任一項之方法，其中該癌症為AML，且該個體在選自由以下組成之群的基因座中攜帶一或多個突變：ABL1、ASXL1、BCOR、BCORL1、BCR、BRAF、CALR、CBFB、CBL、CBLB、CDKN2A、CEBPA、CSF3R、CUX1、DEK、DNMT3A、ETV6、EZH2、FBXW7、FLT3、GATA1、GATA2、GNAS、HRAS、IDH1、IDH2、IKZF1、JAK2、JAK3、KDM6A、KIT、KMT2A、MECOM (EVI1)、MLL、MLLT3、MPL、MYD88、MYH11、NOTCH1、NPM1、NUP214、NRAS、PDGFRA、PHF6、PTEN、PTPN11、RAD21、RUNX1、SF3B1、SRSF2、SMC1A、SMC3、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、WT1及ZRSR2。
  31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該治療進一步包括投與第二治療劑。
  32. 如請求項31之方法，其中該第二治療劑為DNA損傷劑、低甲基化劑、干擾DNA合成之藥劑或干擾DNA複製之藥劑。
  33. 如請求項32之方法，其中該第二治療劑為地西他濱(decitabine)、氮胞苷(azacytidine)或阿糖胞苷(cytarabine)。
  34. 如請求項33之方法，其中該第二治療劑為在7+3方案中與蒽環黴素(anthracycline)抗生素一起給藥之阿糖胞苷。
  35. 如請求項34之方法，該7+3包含7天阿糖胞苷及3天選自以下之蒽環黴素抗生素：道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、艾達黴素(idarubicin)及米托蒽醌(mitoxantrone)。
  36. 如請求項31之方法，其中該第二治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。
  37. 如請求項31之方法，其中該第二治療劑為DNA損傷修復抑制劑。
  38. 如請求項37之方法，其中該第二治療劑為ATM、ATR、PARP或Chk1之抑制劑。
  39. 如請求項31之方法，其中該第二治療劑為蛋白酶體抑制劑。
  40. 如請求項39之方法，其中該第二治療劑為Velcade (硼替佐米(bortezomib))、Ninlaro (伊沙佐米(ixazomib))或Kyprolis (卡非佐米(carfilzomib))。
  41. 如請求項39之方法，其中該第二治療劑為來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、地塞米松(dexamethasone)或其組合。
  42. 如請求項31之方法，其中該第二治療劑為FLT3、IDH1或IDH2之抑制劑。
  43. 如請求項31之方法，其中該第二治療劑為免疫腫瘤學藥劑或免疫調節劑。
  44. 如請求項1至4、17至29、31至43中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：實體腫瘤、實體腫瘤之轉移形式、晚期轉移性實體腫瘤、淋巴瘤及晚期淋巴瘤。
  45. 如請求項44之方法，其中該個體已經歷至少一種先前療法。
  46. 如請求項42之方法，其中該第二治療劑包含吉瑞替尼(gilteritinib)或其類似物。
  47. 如請求項42之方法，其中該第二治療劑包含米哚妥林(midostaurin)或其類似物。
  48. 如請求項46或請求項47之方法，其中該癌症包含FLT3突變。
  49. 如請求項31之方法，其中該第二治療劑抑制聚ADP核糖聚合酶(PARP)。
  50. 如請求項49之方法，其中該第二治療劑包含他拉唑帕尼(talazoparib)、奧拉帕尼(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)或其類似物。
  51. 如請求項49或請求項50之方法，其中該癌症包含BRCA-2突變。
  52. 如請求項49或請求項50之方法，其中該癌症包含削弱同源重組之突變。
  53. 如請求項31之方法，其中該第二治療劑抑制Bcl-2。
  54. 如請求項53之方法，其中該第二治療劑包含BH3模擬物。
  55. 如請求項54之方法，其中該BH3模擬物包含維奈托克(venetoclax)或其類似物。
  56. 如請求項55之方法，其中該方法進一步包含投與第三治療劑。
  57. 如請求項56之方法，其中該第三治療劑包含阿紮胞苷(azacitidine)。
  58. 如請求項31之方法，其中該第二治療劑包含抗CD38抗體。
  59. 如請求項58之方法，其中該抗CD38抗體為Sarclisa (艾薩妥昔單抗(isatuximab))。
  60. 如請求項58之方法，其中該抗CD38抗體為達雷木單抗(daratumumab)。
  61. 如請求項31之方法，其中該第二治療劑包含menin抑制劑。
  62. 如請求項61之方法，其中該第二治療劑包含SNDX-5613。
  63. 如請求項61之方法，其中該第二治療劑包含KO-539。
  64. 如請求項31之方法，其中該第二治療劑包含核輸出之選擇性抑制劑。
  65. 如請求項64之方法，其中該第二治療劑包含塞利尼索(selinexor)。
  66. 如請求項5之方法，其中該癌症為bcr-abl陰性骨髓瘤。
  67. 如請求項1至66中任一項之方法，其中該投與不會引起該個體之視覺障礙。
  68. 如請求項27至65及67中任一項之方法，其中該第二治療劑係在投與該醫藥組合物之前投與。
  69. 如請求項68之方法，其中該第二治療劑係在投與該醫藥組合物之前約24小時或1天投與。
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