TW201536292A - 癌症治療方法 - Google Patents

Abstract

發明了用於治療對其有所需求之人類的癌症的方法，該方法包含將治療有效量之N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺、或其鹽或溶劑合物投予該人類。亦發明了用於治療對其有所需求之人類的癌症的方法，該方法包含將治療有效量之N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺二甲亞碸投予該人類。

Description

癌症治療方法

本發明關於一種治療人類癌症的方法，該方法係藉由體內投予N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺二甲亞碸溶劑合物，其以下式(I)表示且此後稱作化合物A：

包括癌症之過度增殖性病症的有效治療是腫瘤學領域的持續目標。通常，癌症係由於控制細胞分裂、分化和凋亡性細胞死亡的正常進程失去調控所致。細胞凋亡(程序性細胞死亡)在胚胎發育和諸如退化性神經疾病、心血管疾病和癌症之各種疾病的發病機制扮演關鍵性角色。最普遍研究的一個途徑-其涉及細胞凋亡激酶調控-係從細胞表面的生長因子受體到細胞核的細胞信號傳導(Crews and Erikson,Cell,74：215-17,1993)。

已知絲裂素-活化蛋白(MAP)激酶/胞外信號調節激酶(ERK)激酶(此後稱作MEK)係參與眾多細胞過程的調控。Raf家族(B-Raf、C-Raf等等)係活化MEK家族(MEK-1、MEK-2等等)且MEK家族係活化ERK家族(ERK-1與ERK-2)。廣義而言，RAF/MEK/ERK途徑的信號傳導活性係控制 mRNA轉譯。此包括細胞週期相關基因。因此，此途徑的過度活化可導致細胞增殖失控。RAF/MEK/ERK途徑因ERK過度活化而失去調控的現象可在所有人類惡性腫瘤的約30%看到(Allen,LF,et al.Semin.Oncol.2003.30(5 Suppl 16)：105-16)。在所有癌症的15%中，RAS-其可經由PI3K/AKT與RAF/MEK/ERK兩者傳導信號-具有突變致癌蛋白(Davies,H.et al.Nature.2002.417：949-54)。再者，活化BRAF突變已被確定在特定腫瘤類型(譬如黑色素瘤)處於高頻率(Davies,H.et al.Nature.2002.417：949-54)。儘管MEK本身的活化突變似乎不常發生在人類癌症，但MEK被認為是治療人類癌症的重要藥物標靶，因其於ERK途徑的中心角色。而且，MEK抑制活性有效地包括ERK1/2活性抑制及壓制細胞增殖(The Journal of Biological Chemistry,vol.276,No.4,pp.2686-2692,2001)，該化合物被預期顯現對於非所欲細胞增殖所導致的疾病-例如腫瘤的發生及/或癌症-的效應。

N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺之未溶劑化化合物(下文為化合物B)與其藥學上可接受之鹽與溶劑合物可作為MEK活性抑制劑，尤其用於治療癌症，被揭示於並主張於具有2005年6月10日之國際申請日的國際申請案號PCT/JP2005/011082；國際公開案號WO 2005/121142與2005年12月22日之國際公開日期的化合物，其整體揭示內容以參照方式併入本案。化合物B為實施例4-1的化合物。化合物B可如同國際申請案號PCT/JP2005/011082說明般製備。化合物B可如同2006年1月19日公開之美國專利公開案號US 2006/0014768說明般製備，其整體揭示內容以參照方式併入本案。化合物B為實施例4-1的化合物。

適宜地，化合物B係呈二甲亞碸溶劑合物形式，或本案所定義之化合物A。適宜地，化合物B係呈選自下列之溶劑合物形式：水合物，乙酸，乙醇，硝基甲烷，氯苯，1-戊醇，異丙醇，乙二醇和3-甲基-1-丁醇。舉例而言，溶劑合物與鹽類形式可由具本領域技術者從國際申請案號PCT/JP2005/011082或美國專利公開案號US 2006/0014768的說明來製備。化合物A係於美國專利公開案號US 2006/0014768的實施例4-149中製備。

有利的是提供一種治療癌症的改良方法。

有利的是提供一種投予化合物A與化合物B的改良方法。

本發明包含一種投予化合物A、或化合物B或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物的方法，該方法係考慮到該化合物的不良反應。

本發明包含一種投予化合物A、或化合物B或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物的方法，該方法考慮到該化合物的毒理學。

本發明包含一種投予化合物A、或化合物B或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物的方法，該方法考慮到該化合物所導致的視網膜靜脈阻塞風險。

本發明包含一種投予化合物A、或化合物B或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物的方法，該方法考慮到該化合物用於特殊族群。

本發明包含一種投予化合物A、或化合物B或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物的方法，該方法考慮到該化合物所導致的皮膚毒性。

本發明包含一種投予化合物A、或化合物B或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物的方法，該方法考慮到該化合物所導致的視網膜色素上皮剝離。

本發明包含一種投予化合物A、或化合物B或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物的方法，該方法考慮到該化合物所導致的心肌病變。

本發明包含一種投予化合物A、或化合物B或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物的方法，該方法考慮到該化合物所導致的間質性肺部疾病及/或肺炎。

本發明包含一種投予化合物A、或化合物B或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物的方法，該方法考慮到該化合物的臨床藥理學。

本發明包含一種投予化合物A、或化合物B或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物的方法，該方法考慮到該化合物的藥物交互作用。

本發明包含一種投予化合物A、或化合物B或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物的方法，該方法考慮到使用該化合物時的禁忌症和限制。

本發明包含一種治療伴隨V600K突變之癌症(適宜為伴隨V600K突變之不可切除或轉移性黑色素瘤)的方法，該方法包含將化合物A、或化合物B或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物投予對其有所需求的人類。

圖1繪示以MEKINIST治療之突變陽性轉移性黑色素瘤病患的研究者評定無惡化存活期(ITT人口)的卡氏-彌氏(Kaplan-Meier)曲線。

處方訊息摘要 MEKINIST(trametinib)錠劑，用於口服使用 ----------適應症和用法----------

MEKINIST為激酶抑制劑，其係指示用於治療患有以FDA批准之測試所偵測伴隨BRAF V600E或V600K突變之不可切除或轉移性黑色素瘤的病患。(1)使用限制：MEKINIST並非指示用於治療先前接受過BRAF抑制劑療法的病患。(1)

----------劑量和投藥----------

‧建議藥量：每日一次口服2mg。(2.2)

‧餐前至少1小時或餐後2小時投予。(2.2)

----------劑型和規格----------

錠劑：0.5mg、1mg、及2mg。(3)

----------警語及注意事項----------

‧心肌病變：於治療一個月後再度評定，此後約每2至3個月評估LVEF。(5.1)

‧間質性肺部疾病(ILD)：對於新生或漸進之無法解釋的肺部症狀或發現，例如咳嗽、呼吸困難、缺氧、或浸潤，暫停MEKINIST。對於治療相關之ILD或肺炎，永久停用MEKINIST。(5.2)

‧視網膜色素上皮剝離(RPED)：對任何視覺障礙進行眼科評估。假使診斷出RPED，暫停MEKINIST且3週後若未改善即停用。(5.3)

‧視網膜靜脈阻塞(RVO)：停用MEKINIST。(5.4)

‧皮膚毒性：6%病患發生嚴重皮疹或皮膚重度感染。就任何第3或4級皮疹而言，暫停治療3週後若未改善，停用MEKINIST。(5.5)

‧胚胎-胎兒毒性：可能對胎兒造成傷害。提醒具生育潛力之女性病患對胎兒的潛在風險。(5.6、8.1)

----------不良反應----------

MEKINIST的最常見不良反應(20%)包括皮疹、腹瀉、及淋巴水腫。(6.1)

----------用於特殊族群----------

‧授乳母親：停止藥物或授乳。(8.3)

‧具生育潛力的女性與男性：詢問女性病患對懷孕的規劃和預防。可能損害生育力。(8.6)

完整處方訊息：內容* 1適應症和用法 2劑量和投藥

2.1病患挑選

2.2建議給藥

2.3藥量調整

3劑型和規格 4禁忌症 5警語和注意事項

5.1心肌病變

5.2視網膜色素上皮剝離(RPED)

5.3視網膜靜脈阻塞(RVO)

5.4間質性肺部疾病

5.5嚴重皮膚毒性

5.6胚胎-胎兒毒性

6不良反應

6.1臨床試驗經驗

7藥物交互作用 8用於特殊族群

8.1懷孕者

8.3授乳母親

8.4兒童使用

8.5高齡者使用

8.6有生育潛力之女性與男性

8.7肝功能受損者

8.8腎功能受損者

10過量 11說明 12臨床藥理學

12.1作用機制

12.2藥效動力學

12.3藥物動力學

13非臨床毒理學

13.1致癌性、致突變性、生育力受損

14臨床研究

14.1 BRAF V600E或V600K突變-陽性轉移性黑色素瘤

14.2對BRAF抑制劑療法後之轉移性黑色素瘤無臨床活性

16如何供應/保存及處理 17病患諮詢資訊 完整處方訊息 1適應症和用法

MEKINIST^TM係指示用於治療患有以FDA批准之測試偵測到伴隨BRAF V600E或V600K突變之不可切除或轉移性黑色素瘤的病患[參閱臨床研究(14.1)]。

使用限制：MEKINIST並非指示用於治療先前接受過BRAF-抑制劑療法的病患[參閱臨床研究(14.2)]。

2劑量和投藥 2.1病患挑選

基於腫瘤樣本中存在RAF V600E或V600K突變來挑選以MEKINIST治療不可切除或轉移性黑色素瘤的病患[參閱臨床研究(14.1)]。偵測黑色素瘤BRAF V600突變的FDA批准之試驗的資訊可查閱：http：//www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

2.2建議給藥

建議藥量為每日一次口服2mg，直至疾病惡化或不可接受的毒性為止。餐前至少1小時或餐後2小時服用。下次藥量的12小時以內勿服用遺漏藥量。

2.3藥量調整

3劑型和規格

0.5mg錠劑：黃色，修飾卵形雙凸膜衣錠，一面刻有‘GS’字樣且另一面刻有‘TFC’字樣。

1mg錠劑：白色，圓形雙凸膜衣錠，一面刻有‘GS’字樣且另一面刻有‘LHE’字樣。

2mg錠劑：粉紅，圓形雙凸膜衣錠，一面刻有‘GS’字樣且另一面刻有‘HMJ’字樣。

4禁忌症 5警語和注意事項 5.1心肌病變

試驗1中，心肌病變[定義為心臟衰竭、左心室功能不全、或下降的左心室射出率(LVEF)]發生在以MEKINIST治療的7%(14/211)病患；試驗1中以化療治療的病患並無出現心肌病變。以MEKINIST治療的病患的心肌病變發作的時間中位數為63天(介於16至156天)；該等14位病患當中5位在以MEKINIST治療第一個月之內被鑑定心肌病變。試驗1中有百分之四的病患需要MEKINIST的停用(4/211)及/或減少藥量(7/211)。該等14位病患當中10位(71%)的心肌病變有緩解。

於建議藥量的MEKINIST臨床試驗(N=329)中，11%出現心肌病變的證據(LVEF下降至低於機構正常界限且LVEF絕對下降至低於基線10%)以及5%證實LVEF下降至低於機構正常界限且LVEF絕對下降至低於基線20%。

在起始MEKINIST前、起始MEKINIST後的一個月、以及隨後在治療中的2-至3-月區間，藉由超聲波心動圖或MUGA掃描評定LVEF。假使LVEF從治療前數值下降10%並少於正常下限，則暫停治療。對於有症狀的心肌病變或未於4週內緩解的持續性無症狀LVEF功能異常，永久停用MEKINIST[參閱劑量和投藥(2.3)]。

5.2視網膜色素上皮剝離(RPED)

視網膜色素上皮剝離(RPED)可能隨著以MEKINIST治療而發生。試驗1中，在治療前與治療期間的規律區間所進行包括視網膜評估的眼科檢查中，接受MEKINIST的一位病患(0.5%)出現RPED且以化療治療的病患並無被鑑定之RPED案例。在所有的MEKINIST臨床試驗當中，RPED的發生率為0.8%(14/1749)。

視網膜剝離經常為雙側性及多灶性，發生在視網膜的黃斑部。在中斷MEKINIST給藥之後，RPED所導致的視力降低在中位數11.5天(介於3至71天)後緩解，儘管在至少數個案例中，眼部同調斷層掃描(OCT)異常持續超過一個月。

在任何時候，病患報告視覺障礙即進行眼科評估並和-若可取得的-基線比對。假使診斷出RPED，暫停MEKINIST。假使3週內的重複眼科評估記錄RPED已緩解，以較低藥量恢復MEKINIST[參閱劑量和投藥(2.3)]。

5.3視網膜靜脈阻塞(RVO)

在所有MEKINIST臨床試驗當中，RVO的發生率為0.2%(4/1749)。RVO可能導致黃斑水腫、視覺功能降低、血管新生、青光眼。

對於病患報告視力喪失或其他視覺障礙，緊急(24小時以內)進行眼科評估。記錄有視網膜靜脈阻塞的病患，永久停用MEKINIST[參閱劑量和投藥(2.3)]。

5.4間質性肺部疾病

於建議藥量的MEKINIST臨床試驗(N=329)中，間質性肺部疾病(ILD)或肺炎發生在1.8%病患。試驗1中，以MEKINIST治療的2.4%(5/211)病患出 現ILD或肺炎；全部五位病患需住院。首次表現ILD或肺炎的時間中位數為160天(介於60至172天)。

表現新生或漸進之肺部症狀與發現-包括咳嗽、呼吸困難、缺氧、胸腔積液、或浸潤-的病患，暫停MEKINIST，以待臨床調查。診斷有治療相關ILD或肺炎的病患，永久停用MEKINIST。

5.5嚴重皮膚毒性

試驗1中，包括皮疹、皮膚炎、痤瘡、掌蹠紅斑觸痛症候群、和紅斑之皮膚毒性的整體發生率在以MEKNIST治療的病患中為87%，而以化療治療的病患中為13%。嚴重皮膚毒性發生在以MEKNIST治療的12%病患。需住院的皮膚毒性發生在以MEKNIST治療的6%病患，最常見為需要靜脈注射抗生素的皮膚繼發性感染或無繼發性感染之嚴重皮膚毒性。相較之下，以化療治療的病患中並無因嚴重皮膚毒性或皮膚感染而需住院。以MEKNIST治療的病患皮膚毒性發作的時間中位數為15天(介於1至221天)以及皮膚毒性緩解的時間中位數為48天(介於1至282天)。患有皮膚毒性的病患當中，12%需要減少MEKINIST藥量且有1%需要永久停用MEKINIST。

監控接受MEKINST的病患的皮膚毒性與繼發性感染[參閱劑量和投藥(2.3)]。

5.6胚胎-胎兒毒性

基於其作用機制，MEKINIST在投予懷孕婦女時可能對胎兒造成傷害。MEKINIST在兔子中於產生大於或等於建議臨床藥量之人體暴露量的約0.3倍暴露量之藥量時有胚胎毒性並引致流產。假使此藥於懷孕期間使用，或假使病患於服用此藥的同時受孕，病患應被知會對胎兒的潛在危害。[參閱用於特殊族群(8.1)。]

提醒具生育潛力的女性病患在以MEKINIST治療期間及治療後的4個月使用高效避孕措施。提醒女性病患若在服用MEKINIST的同時受孕或疑似懷孕，聯絡其醫師。[參閱用於特殊族群(8.1)、(8.6)。]

6不良反應

下列不良反應在標籤的其他段落更詳盡地討論：

‧心肌病變[參閱警語及注意事項(5.1)]

‧視網膜色素上皮剝離[參閱警語及注意事項(5.2)]

‧視網膜靜脈阻塞[參閱警語及注意事項(5.3)]

‧間質性肺部疾病[參閱警語及注意事項(5.4)]

‧嚴重皮膚毒性[參閱警語及注意事項(5.5)]

6.1臨床試驗經歷

因為臨床試驗在廣泛不同條件下執行，所以在一藥物的臨床試驗觀察到的不良反應比率無法直接和另一藥物的臨床試驗比率比較且不可反映實際上觀察到的比率。

警語和注意事項段落及下文所說明的資料係反映暴露至MEKINIST的329位病患，包括107位(33%)暴露大於或等於6個月及30位(9%)暴露大於或等於一年。MEKINIST係於開放式單組試驗(N=118)或於開放式隨機主動控制試驗(N=211)研究。年齡中位數為54歲，60%為男性，>99%為白人，所有病患罹患轉移性黑色素瘤。所有病患接受每日一次2mg MEKINIST藥量。RPED與RVO的發生率係得自所有MEKINIST臨床試驗的1,749位病患。

表2代表從試驗1-接受每日口服一次MEKINIST(N=211)2mg或化療(N=99)[每3週1,000mg/m²達卡巴嗪(dacarbazine)或每3週175mg/m²汰癌勝(paclitaxel)]之伴隨BRAF V600E或V600K突變-陽性黑色素瘤病患的隨機開放式試驗-分析鑑定的不良反應[參閱臨床研究(14.1)]。患有異常LVEF、六個月內有急性冠狀動脈症候群病史、或現有證據顯示第II類或更嚴重充血性心臟衰竭的病患(紐約心臟協會)從試驗1中排除。以MEKINIST治療的時程中位數為4.3個月。試驗1中，接受MEKINIST的9%病患經歷造成永久停用試驗藥物的不良反應。造成永久停用MEKINIST的最常見不良反應為下降的左心室射出率(LVEF)、肺炎、腎功能衰竭、腹瀉、和皮疹。不良反應造成以MEKINIST治療的27%病患減少藥量。皮疹與下降的LVEF為MEKINIST藥量減少的最常見載列原因。

在以MEKINIST治療的10%病患(N=329)觀察到的其他臨床重要不良反應：

神經系統病症：頭暈、味覺障礙。

眼部病症：視力模糊、眼乾。

感染和寄生蟲感染：毛囊炎、皮疹膿皰、蜂窩組織炎。

心臟病症：心動過緩。

胃腸道病症：口腔乾燥。

肌肉骨骼和結締組織病症：橫紋肌溶解症。

7藥物交互作用

體外資料表明trametinib並不是人類細胞色素P450(CYP)酶的受質、抑制劑或誘導劑；因此，尚未執行評估CYP酶-媒介之藥物交互作用的正式臨床研究[參閱臨床藥理學(12.3)]。

8用於特殊族群 8.1懷孕者 懷孕分類D

風險概述：MEKINIST在投予懷孕婦女時可能對胎兒造成傷害。Trametinib在兔子中於產生大於或等於建議臨床藥量之人體暴露量的約0.3倍暴露量之藥量時有胚胎毒性並引致流產。假使此藥於懷孕期間使用，或假使病患於服用此藥的同時受孕，病患應被知會對胎兒的潛在危害[參閱警語及注意事項(5.6)]。

動物資料：於生殖毒性研究中，在器官形成期間以大於或等於0.031mg/kg/日(以AUC為準，為建議藥量之人體暴露量的約0.3倍)之藥量將trametinib投至大鼠導致了胎兒體重下降。在大鼠中，於產生高於建議藥量之人體暴露量的1.8倍暴露量之藥量，有母體毒性且植入後流失係增加。

在妊娠兔子中，在器官形成期間以大於或等於0.039mg/kg/日(以AUC為準，為建議藥量之人體暴露量的約0.08倍)之藥量投予trametinib導致了胎兒體重下降並增加骨化變異的發生率。相較於對照組動物，在被投予0.15mg/kg/日(以AUC為準，為建議藥量之人體暴露量的約0.3倍)的兔子中，植入後流失係增加，包括完全流產。

8.3授乳母親

尚未得知此藥是否存在人類乳汁中。因為許多藥物會存在人類乳汁中且由於在哺育嬰兒時可能來自MEKINIST的嚴重不良反應，在考慮到該藥對母親的重要性後，應決定是否停止授乳或停用藥物。

8.4兒童使用

MEKINIST在兒童病患的安全性和有效性尚未被建立。

8.5高齡者使用

MEKINIST的臨床研究並無包括足以決定是否與年輕受試者反應不同的65歲及以上的足夠個體數目。試驗1中，49位病患(23%)為65歲及以上，9位病患(4%)為75歲及以上。

8.6具生育潛力的女性與男性

避孕：女性

MEKINIST於懷孕期間投予可能對胎兒造成傷害。提醒具生育潛力之女性病患在治療期間及治療後的4個月使用高效避孕措施。提醒女性病患若在服用MEKINIST的同時受孕或疑似懷孕，聯絡其醫師[參閱用於特殊族群(8.1)]。

不孕：女性

Trametinib可能損害女性病患的生育力[非臨床毒理學(13.1)]。

8.7肝功能受損者

尚未執行用以評估肝功能受損對trametinib藥物動力學效應的正式臨床研究。在輕度肝功能受損病患並無基於群體藥物動力學分析的藥量調整建議[參閱臨床藥理學(12.3)]。

MEKINIST在中度或重度肝功能受損病患的適當藥量尚未被建立。

8.8腎功能受損者

尚未執行用以評估腎功能受損對trametinib藥物動力學效應的正式臨床研究。在輕度或中度腎功能受損病患並無基於群體藥物動力學分析的藥量調整建議[參閱臨床藥理學(12.3)]。MEKINIST在重度腎功能受損病患的適當藥量尚未被建立。

10過量

並無非蓄意MEKINIST過量的報導案例。在臨床試驗中評估的MEKINIST最高藥量為每日一次口服4mg以及連續兩天每日一次口服投予10mg並接著每日一次3mg。以該等兩個排程之一治療的七位病患中，有兩個視網膜色素上皮剝離案例，發生率為28%。由於trametinib高度結合至血漿蛋白，以血液透析治療MEKINIS過量可能無效。

11說明

Trametinib二甲亞碸之化學名為乙醯胺，N-[3-[3-環丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-3,4,6,7-四氫-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基]-，複合有1,1’-二甲基亞碸(1：1)。具有分子式C₂₆H₂₃FIN₅O₄.C₂H₆OS，分子量為693.53。Trametinib二甲亞碸具有下列化學結構。

Trametinib二甲亞碸為白色至近乎白色粉末。實際上不溶於介於2至8之pH範圍的水性介質。

MEKINIST(trametinib)錠劑係以用於口服投藥之0.5mg、1mg、和2mg錠劑供應。每顆0.5mg錠劑含有0.5635mg trametinib二甲亞碸，等效於0.5mg trametinib非溶劑化母體。每顆1mg錠劑含有1.127mg trametinib二甲亞碸，等效於1mg trametinib非溶劑化母體。每顆2mg錠劑含有2.254mg trametinib二甲亞碸，等效於2mg trametinib非溶劑化母體。

MEKINIST錠劑的活性成分為：錠劑核心：甘露醇、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂(蔬菜來源)、月桂基硫酸鈉、膠 態二氧化矽。包衣：羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇、聚山梨酯80(用於2mg錠劑)、黃色氧化鐵(用於0.5mg錠劑)、紅色氧化鐵(用於2mg錠劑)。

12臨床藥理學 12.1作用機制

Trametinib為絲裂素-活化胞外信號相關激酶1(MEK1)與MEK2活化作用以及MEK1與MEK2激酶活性的可逆性抑制劑。MEK蛋白為胞外信號-相關激酶(ERK)途徑的上游調控劑，其促進細胞增殖。V600E BRAF突變導致包括MEK1與MEK2之BRAF途徑的組成性活化作用。Trametinib抑制BRAF V600突變陽性黑色素瘤細胞的體外與體內生長。

12.2藥效動力學

以1mg與2mg trametinib投予患有BRAF V600突變-陽性黑色素瘤的病患產生了腫瘤生物標記的藥量依賴性變化，包括磷酸化ERK的抑制、Ki67(細胞增殖標記)的抑制、和p27(凋亡標記)的增加。

12.3藥物動力學

trametinib的藥物動力學(PK)係於單次-和重複-口服投予患有固體腫瘤與BRAF V600突變-陽性轉移性黑色素瘤的病患之後定性。

吸收：口服投予後，達到峰值血漿濃度的時間中位數(T_max)為給藥後1.5小時。trametinib錠劑之單次2mg口服藥量的平均絕對生體可用率為72%。C_max在0.125至10mg單次藥量後的增加與藥量成比例，而AUC的增加大於藥量比例。在每日0.125至4mg重複藥量後，C_max與AUC皆隨著藥量而成比例增加。AUC與C_max於穩定態的個體間變異性分別為22%與28%。

相較於飢餓條件，搭配高脂高卡路里餐食投予單次藥量的trametinib減少AUC達24%、C_max達70%且延遲T_max達約4小時[參閱劑量和投藥(2.2)]。分佈：Trametinib有97.4%結合至人類血漿蛋白質。擬似分佈體積(V_c/F)為214L。

代謝：Trametinib主要是經由單獨的脫乙醯作用或連同單加氧作用或合併體外葡萄糖醛酸化生物轉化途徑代謝。脫乙醯作用或許是由諸如羧基酯解酶或醯胺酶之水解酶所媒介。

在[¹⁴C]-trametinib的單次藥量後，約50%循環放射活性係以母體化合物為代表。然而，基於trametinib重複給藥後的代謝物剖析，在血漿中75%的藥物相關材料是母體化合物。

排除：基於群體PK模型的預估排除半衰期為3.9至4.8天。擬似清除率為4.9L/hr。

在口服投予[¹⁴C]-trametinib後，糞便中回收>80%排泄放射活性，而尿液中回收<20%排泄放射活性且<0.1%排泄藥量為母體。

特殊族群：基於群體藥物動力學分析，年齡、性別和體重對trametinib暴露並不具有臨床重要效應。無足夠資料用以評估種族或族裔對trametinib暴露的可能差異。

肝功能受損者：基於64位輕度肝功能受損病患(總膽紅素ULN且AST>ULN或總膽紅>1.0-1.5 x ULN及任何AST)的群體藥物動力學分析，輕度肝功能受損對trametinib的全身性暴露並不具有臨床重要效應。trametinib的藥物動力學尚未在中度或重度肝功能受損病患研究[參閱用於特殊族群(8.7)]。

腎功能受損者：由於trametinib的腎臟排泄率很低(<20%)，腎功能受損對trametinib暴露不太可能具有臨床重要效應。基於223位輕度腎功能受損病患(GFR 60至89mL/min/1.73m²)與35位中度腎功能受損病患(GFR 30至59mL/min/1.73m²)的群體PK分析，輕度與中度腎功能受損對trametinib的全身性暴露並不具有臨床重要效應。trametinib的PK尚未在重度腎功能受損病患研究[參閱用於特殊族群(8.8)]。

兒童：尚未執行用以評估trametinib在兒童病患的藥物動力學研究。

藥物交互作用：尚未以trametinib執行正式的藥物交互作用研究。Trametinib在體外並不是CYP酶或排出運輸子P-gp或BCRP的受質。

基於體外研究，於0.04μM之臨床相應全身性濃度，trametinib並不是CYP450(包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、和CYP3A4)或運輸子(包括OATP1B1、OATP1B3、P-gp、和BCRP)的抑制劑。Trametinib在體外為CYP2C8抑制劑。

Trametinib在體外為CYP3A4誘導劑。基於交叉研究比對，每日口服投予一次2mg trametinib連同每日一次5mg癌伏妥(everolimus，靈敏的CYP3A4受質)對癌伏妥的AUC與C_max並不具臨床重要效應。

13非臨床毒理學 13.1致癌性、致突變性、生育力受損

尚未以trametinib執行致癌性研究。在評估細菌的反向突變、哺乳動物細胞的染色體畸變和大鼠骨髓微核的研究中，Trametinib不具基因毒性。

Trametinib可能損害人類生育力。在雌性大鼠中，給予長達13週的trametinib，於0.016mg/kg/日的藥量(以AUC為準，為建議藥量之人體暴露量的約0.3倍)觀察到卵泡囊腫增加及黃體減少。在大鼠與狗毒性研究中，歷時長達13週，在雄性生殖組織上並無觀察到治療效應[參閱用於特殊族群(8.6)]。

14臨床研究 14.1 BRAF V600E或V600K突變-陽性轉移性黑色素瘤

MEKINIST的安全性與效力係於國際性、多中心、隨機(2：1)、開放式、主動控制試驗(試驗1)中於322位患有BRAF V600E或V600K突變-陽性之不可切除或轉移性黑色素瘤的病患評估。病患不容許具有多於一種用於晚期或轉移性疾病的先前化療療程；不容許BRAF抑制劑或MEK抑制劑的先前治療。主要效力結果測量指標為無惡化存活期(PFS)。病患係隨機接受每日一次口服2mg MEKINIST(N=214)或接受由每3週靜脈注射1,000mg/m²達卡巴嗪或每3週靜脈注射175mg/m²汰癌勝所構成之化療(N=108)。治療持續直至疾病惡化或不可接受的毒性為止。隨機化係根據晚期或轉移性疾病之化療的先前使用(是對比於否)與乳酸脫氫酶位準(正常對比於大於正常上限)來進行分級。使用臨床試驗檢測於中央測試部位評估腫瘤組織的BRAF突變。亦使用FDA批准的配套診斷測試-THxID^TM-BRAF檢測-回溯測試來自295位病患(以治療MEKINST的200位病患以及來自以化療治療之病患的95位病患)的腫瘤樣本。

隨機病患的年齡中位數為54歲，54%為男性，>99%為白人，所有病患具有0或1之基線ECOG性能狀態。大部分病患具有轉移性疾病(94%)、為M1c期(64%)、具有升高之LDH(36%)、無腦部轉移病史(97%)、且先前無接受用於晚期或轉移性疾病之化療(66%)。BRAF V600突變之分佈情形為BRAF V600E(87%)、V600K(12%)、或兩者兼具(<1%)。追蹤時程中位數在兩治療 組中為約5個月(範圍：0至10個月)。五十一位(47%)病患在疾病惡化時從化療組跨至接受MEKINIST。

試驗1證實以MEKINIST治療的病患在統計學上顯著增加的無惡化存活期。表4與圖1概述PFS結果。

參閱圖1

在基於獨立放射學審查委員會評定的支持性分析中，PFS結果係和主要效力分析的結果一致。

14.2在BRAF抑制劑療法之後的轉移性黑色素瘤並無臨床活性

MEKINIST的臨床活性係以接受過BRAF抑制劑的先前治療、伴隨BRAF V600E或V600K突變陽性之不可切除或轉移性黑色素瘤的40名病患的單組多中心國際性試驗(試驗2)評估。所有病患接受每日一次口服2mg MEKINIST的藥量，直到疾病惡化或不可接受的毒性為止。

年齡中位數為58歲，63%為男性，皆為白人，98%具有0或1之基線ECOG PS，BRAF V600突變的分佈情形為V600E(83%)、V600K(10%)，其餘病患具有多重V600突變(5%)，或未知突變狀態(2%)。試驗2中，並無病患達到由臨床研究者所測得經證實之局部或完全回應。

16如何供應/保存及處理

0.5mg錠劑：黃色，修飾卵形雙凸膜衣錠，一面刻有‘GS’字樣且另一面刻有‘TFC’字樣，瓶裝30顆(NDC 0173-0849-13)。

1mg錠劑：白色，圓形雙凸膜衣錠，一面刻有‘GS’字樣且另一面刻有‘LHE’字樣，瓶裝30顆(NDC 0173-0858-13)。

2mg錠劑：粉紅，圓形雙凸膜衣錠，一面刻有‘GS’字樣且另一面刻有‘HMJ’字樣，瓶裝30顆(NDC 0173-0848-13)。

冷藏保存於2°至8℃(36°至46℉)。勿冷凍。留在原來的瓶子裡。勿移除乾燥劑。避免受潮和陽光。勿將藥劑置於藥盒。

17病患諮詢資訊

參閱FDA批准之病患標示(病患資訊)。告知病患下列：

‧腫瘤樣本中的BRAF V600E或V600K突變證據就鑑定經指示以MEKINIST治療的病患而言是必要的[參閱劑量和投藥(2.1)]。

‧MEKINIST可能導致心肌病變。提醒病患立即向其醫師通報心臟衰竭的任何跡象或症狀。[參閱警語及注意事項(5.1)。]

‧MEKINIST會導致可能造成失明的嚴重視力障礙。提醒病患聯絡其醫師，如果他們經歷任何視力變化。[參閱警語及注意事項(5.2、5.3)。]

‧MEKINIST可能導致間質性肺部疾病(或肺炎)。提醒病患儘快聯絡其醫師，如果他們感到呼吸困難。[參閱警語及注意事項(5.4)。]

‧MEKINIST經常導致包括痤瘡樣皮疹的皮膚毒性。提醒病患聯絡其醫師有關惡化中或無法忍受的皮疹。[參閱警語及注意事項(5.5)。]

‧MEKINIST會導致高血壓。提醒病患需要進行血壓監測，如果他們出現高血壓症狀，聯絡其醫師。

‧MEKINIST經常導致腹瀉，在若干情況中可能極為嚴重。告知病患若治療期間發生嚴重腹瀉，有必要聯絡其醫師。

‧MEKINIST應於餐前至少1小時或餐後2小時服用。

‧MEKINIST若於懷孕期間服用可能對胎兒造成傷害。指導女性病患在治療期間及治療後的4個月使用高效避孕措施。提醒女性病患若在服用MEKINIST的同時受孕或疑似懷孕，聯絡其醫師[參閱用於特殊族群(8.1)、(8.6)]。

‧假使母親正在服用MEKINIST，哺育嬰兒可能經歷嚴重不良反應。提醒正在服用MEKINIST的泌乳母親停止授乳[參閱用於特殊族群(8.3)]。

MEKINIST為葛蘭素史克藥廠(GlaxoSmithKline)的商標。

病患資訊

MEKINIST^TM(MEK-in-ist)

(trametinib)

錠劑

MEKINIST是什麼？

MEKINIST為用於治療患有稱作黑色素瘤之皮膚癌類型的人們的處方藥，該黑色素瘤：‧已擴散至身體其他部位或無法以手術切除，及‧具有特定類型的異常“BRAF”基因，及MEKINIST不應用於治療接受過BRAF抑制劑治療其黑色素瘤的人們。

您的醫師將進行測試，以確定MEKINIST係適用於您。

尚未得知MEKINIST對於兒童是否安全與有效。

在服用MEKINIST前，我應該告訴我的醫師什麼？ 在您服用MEKINIST前，請告訴您的醫師，假使您：

‧有心臟問題

‧有肺部或呼吸問題

‧有眼部問題

‧血壓高(高血壓)

‧有肝臟或腎臟問題

‧有任何其他醫療病況

‧已懷孕或計劃受孕。MEKINIST可能傷害未出生嬰兒。

‧可能受孕婦女在以MEKINIST治療期間及治療停止後的4個月應使用有效的生育控制(避孕)。和您的醫師討論可能適合您的生育控制方法。您若在以MEKINIST治療期間受孕，請立刻告訴您的醫師。

‧正在哺乳或計劃哺乳。尚未得知MEKINIST是否進入您的乳汁。您和您的醫師應決定您是否將服用MEKINIST或哺乳。您不應同時實行兩者。

告訴您的醫師您服用的所有藥物，包括處方與非處方藥物、維他命、以及藥草補充品。

知悉您所服用的藥物。保留它們的名單，當您取得新藥時，請展示給您的醫師與藥劑師。

我該如何服用MEKINIST？

‧確實地以您的醫師告訴您的方式服用MEKINIST。除非您的醫師告訴您，否則勿改變您的藥量或停用MEKINIST。

‧一天服用一次MEKINIST。

‧餐前1小時或餐後2小時服用MEKINIST。

‧如果您遺漏藥量，請於記起時儘快服用。如果在下次排定藥量的12小時以內，請跳過該次遺漏藥量。只要在常規時間服用下次藥量。

‧如果您服用過多MEKINIST，請致電您的醫師或立刻前往最近的醫院急診室。

MEKINIST的可能副作用是什麼？ MEKINIST可能導致嚴重副作用，包括：

‧心臟問題，包括心臟衰竭。在您開始服用MEKINIST前與治療期間，您的醫師應檢查您的心臟功能。心臟問題的跡象與症狀可包括：

‧感覺您的心臟砰砰地跳或跳得很快

‧呼吸急促

‧您的腳踝和足部腫脹

‧感覺頭昏眼花

‧眼部問題。MEKINIST可能導致包括失明的眼部問題。如果您發生這些眼部問題症狀，請立刻告訴您的醫師：

‧視力模糊、視力喪失、或其他視力變化

‧看到色點

‧光暈(看到物體周圍的模糊輪廓)

‧肺部或呼吸問題。如果您有肺部或呼吸問題的任何新生或惡化症狀，請告訴您的醫師：

‧呼吸急促

‧咳嗽

‧皮膚皮疹。皮疹為MEKINIST的最常見副作用且在若干情況下可能極為嚴重，如果很嚴重的話可能導致住院。如果您發生任何下列症狀，請告訴您的醫師：

‧皮膚皮疹

‧痤瘡

‧手部或腳部的發紅、腫脹、脫皮、或觸痛

‧皮膚發紅

MEKINIST的最常見副作用包括：

‧腹瀉

‧臉部、手臂或腿部腫脹

MEKINIST可能導致新生或惡化之血壓升高(高血壓)。在以MEKINST治療期間，您的醫師應檢查您的血壓。如果您出現血壓升高、血壓惡化、或者您有嚴重的頭痛、頭昏、或眩暈，請告訴您的醫師。

如果有困擾您或不會消失的任何副作用，請告訴您的醫師。

該等並非MEKINIST的所有可能副作用。欲知更多資訊，請詢問您的醫師或藥劑師。

致電您的醫生關於副作用的醫療意見。您可撥打1-800-FDA-1088將副作用通報FDA。

我該如何保存MEKINIST？

‧將MEKINIST保存在介於36℉至46℉(2℃至8℃)的冰箱。勿冷凍。

‧使MEKINIST保持乾燥並遠離濕氣。

‧MEKINIST藥瓶包含乾燥劑小包，以幫助您的藥物保持乾燥。勿丟棄乾燥劑小包。

‧將MEKINIST留在其原來的瓶子。勿將藥錠置於藥盒。

‧安全地丟棄過期或不再需要的MEKINIST。

將MEKINIST和所有藥物置於兒童無法觸及之處。 關於MEKINIST的一般資訊

藥物偶爾因載列於病患資訊單張以外的目的而處方。勿將MEKINIST用於未經處方的病況。勿將MEKINIST給予他人，即使他們有和您相同的症狀。此舉可能傷害他們。

您可詢問您的醫師或藥劑師關於MEKINIST為保健專業人員所編寫的資訊。

欲知更多資訊，請查閱www.MEKINIST.com或撥打1-888-825-5249。

MEKINIST的成分是什麼？ 活性成分：trametinib 在活性成分中：

錠劑核心：甘露醇、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂(蔬菜來源)、月桂基硫酸鈉、膠態二氧化矽。錠劑包衣：羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇、聚山梨酯80(2mg錠劑)、黃色氧化鐵(0.5mg錠劑)、紅色氧化鐵(2mg錠劑)。

無需進一步闡明，據信熟習此藝者可使用前述說明將本發明利用至其最大限度。下列實施例因此意欲解讀成僅供例示而非限制本發明之範疇。

本案利用的所有賦形劑係購自本領域熟知之眾多製造商的標準藥學級賦形劑。

實施例 實施例1至3--錠劑製備

以乾燥直接壓製，製備了包含化合物A和表13成分的錠劑。

拌混

將微米化藥物物質、月桂基硫酸鈉、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素-若有必要-過篩，並移至適宜的槽混機及拌混。將硬脂酸鎂-若有必要-過篩，移至該槽混機並再拌混一段時間。

壓製

已潤滑混拌物在旋轉壓錠機上壓成各規格的目標重量(145mg、155mg與165mg，分別對應0.5mg、1mg與2mg)。對壓製錠劑採樣，以於製程當中監控個別重量差異、外觀、硬度、厚度、易碎性和崩解時間。

包衣

錠劑核心以Opadry®粉紅YS-1-14762-A)(用於2mg規格)、Opadry®黃色YS-1-12525-A(用於0.5mg規格)或Opadry®白色OY-S-28876(用於1mg規格)的水性懸浮液噴塗。持續塗覆，直到目標重量增加約3%。隨後使錠劑乾燥並批次裝進帶有塑料內襯與乾燥包的HDPE容器，儲存至包裝為止。

儘管本發明的較佳實施例係於上文例示，但應理解到的是本發明並不限於本案所揭示的確切指示且保留了落於下列申請專利範圍之範疇以內的所有修改的權利。

Claims (15)

1. 一種N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物於製造治療所需人類的癌症之醫藥品的用途，其包含將治療有效量之化合物以體內方式投予該人類。
2. 一種N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺二甲亞碸溶劑合物於製造治療所需人類的癌症之醫藥品的用途，其包含將治療有效量之該化合物以體內方式投予該人類。
3. 一種N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺二甲亞碸溶劑合物於製造治療所需人類的癌症之醫藥品的用途，其包含將治療有效量之該化合物以體內方式投予該人類，該方法考慮到該化合物的不良反應。
4. 一種N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺二甲亞碸溶劑合物於製造治療所需人類的癌症之醫藥品的用途，其包含將治療有效量之該化合物以體內方式投予該人類，該方法考慮到該化合物的藥物交互作用。
5. 一種N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺二甲亞碸溶劑合物於製造治療所需人類的癌症之醫藥品的用途，其包含將治療有效量之該化合物以體內方式投予該人類，該方法考慮到該化合物所導致的視網膜色素上皮剝離風險。
6. 一種N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺二甲亞碸溶劑合物於製造治療所需人類的癌症之醫藥品的用途，其包含將治療有效量之該化合物以體內方式投予該人類，該方法考慮到該化合物所導致的心肌病變。
7. 一種N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺二甲亞碸溶劑合物於製造治療所需人類的癌症之醫藥品的用途，其包含將治療有效量之該化合物以體內方式投予該人類，該方法考慮到該化合物所導致的間質性肺部疾病及/或肺炎。
8. 一種N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺二甲亞碸溶劑合物於製造治療所需人類的癌症之醫藥品的用途，其包含將治療有效量之該化合物以體內方式投予該人類，該方法考慮到該化合物的臨床藥理學。
9. 一種N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺二甲亞碸溶劑合物於製造治療所需人類的癌症之醫藥品的用途，其包含將治療有效量之該化合物以體內方式投予該人類，該方法考慮到該化合物的毒理學。
10. 一種N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺二甲亞碸溶劑合物於製造治療所需人類的癌症之醫藥品的用途，其包含將治療有效量之該化合物以體內方式投予該人類，該方法考慮到該化合物所導致的視網膜靜脈阻塞風險。
11. 一種N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺二甲亞碸溶劑合物於製造治療所需人類的癌症之醫藥品的用途，其包含將治療有效量之該化合物以體內方式投予該人類，該方法考慮到該化合物所導致的皮膚毒性。
12. 一種N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三酮基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺二甲亞碸溶劑合物於製造治療所需人類的具有V600K突變之癌症之醫藥品的用途，其包含將治療有效量之該化合物以體內方式投予該人類。
13. 如請求項12之用途，其中該癌症為具有V600K突變之不可切除或轉移性黑色素瘤。
14. 如請求項13之用途，該用途考慮到該化合物所導致的皮膚毒性。
15. 如請求項13之用途，該用途考慮到該化合物所導致的毒理學。