TW202342042A - 用於治療亨丁頓舞蹈症的片劑及其製備方法 - Google Patents

Abstract

本發明涉及2-[3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-c]嗒𠯤-6-基]-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯酚的片劑製劑、用於治療亨丁頓舞蹈症的化合物及其製備方法。

Description

用於治療亨丁頓舞蹈症的片劑及其製備方法

本發明總體上涉及治療亨丁頓舞蹈症的小分子化合物的速釋（immediate release）藥片及其製備方法。

本申請要求於2020年11月13日提交的序列號為63/113,826的未決美國臨時專利申請、2021年9月19日提交的序列號為63/245,927的未決美國臨時專利申請、2021年9月21日提交的序列號為63/261,467的未決美國臨時專利申請、2021年9月22日提交的序列號為63/261,495的未決美國臨時專利申請，以及2021年10月14日提交的序列號63/255,745的未決美國臨時專利申請的權益和優先權，它們的內容通過引用的方式明確地整體納入本申請中。

亨丁頓舞蹈症（Huntington’s Disease）（HD）是一種由亨丁頓（HTT）基因突變引起的罕見的遺傳性神經退行性疾病。這種疾病會導致行為、認知和運動障礙。這些症狀會逐漸降低個體的生活質量，並最終導致在出現明顯臨床運動症狀的15至25年內死亡。具有亨丁頓基因突變的父母，他們的每個孩子都有50%的可能性遺傳這種突變。據估計，大約每1萬人中就有一人攜帶突變的亨丁頓基因。目前的HD療法可以控制症狀的嚴重程度，但目前還沒有批准的療法可以減緩該疾病的進展。

HD是由HTT中的CAG重複擴增引起的，其特徵是運動、認知、精神和功能能力衰退。CAG三核苷酸重複擴增導致與神經功能障礙和最終死亡有關的突變的亨丁頓蛋白（mHTT）。

在健康個體中，HTT基因中CAG重複序列的數量是6至35個。攜帶36至39個CAG重複序列的個體患這種疾病的外顯率降低，但具有40個或更多個CAG重複序列的個體幾乎肯定會患上這種疾病。正如 European Journal of Neurology, 2017, 24-34中所描述的，HD的臨床診斷基於：確認的家族史或陽性基因檢測（即確認CAG重複擴增≥36）；和出現亨丁頓舞蹈症統一評定量表（UHDRS）定義的運動障礙，總運動機能評分（TMS）診斷置信度分數（DCS），該分數的範圍為0（無運動異常提示患有HD）到4（≥99%可能是由於HD導致的運動異常），其中4分定義了“出現運動障礙”或“出現症狀的”HD。

通常，發病年齡（即一旦DCS達到4）在30至50歲之間，臨床確診後的平均生存期為15至20年。目前，發病後的“功能”喪失（即功能能力的評估）而不是運動症狀決定了疾病的分期（參見例如 Neurology,1979, 29, 1-3；或 Neurology,1981, 31, 1333-1335）。全面功能能力（TFC）評估量表（參見，例如Movement Disorders, 1996, 11, 136-142）是UHDRS的一個組成部分，其中HD患者的獨立性水平從0（完全依賴所有護理）到13（完全獨立）。該量表從工作能力、處理家庭財務、管理家務、進行日常生活活動和所需護理水平方面評估HD患者的功能狀態。根據UHDRS全面功能能力評估（TFC），HD疾病進展分為1至5期。基於TFC評分（也稱為Shoulson期和Fahn期）的HD分類也被描述為早期HD（對應於TFC評分1期或2期）、中期HD（對應於TFC評分3期）和晚期HD（對應於TFC評分4期或5期）。

以WO2020/005873公開的國際申請確定了一類可用於治療HD的化合物、其製備方法及其藥物製劑。它還在IC ₅₀測定中提供了表明這些化合物抑制內源性亨丁頓蛋白（HTT）的數據。在該申請中公開的一種特別有效的HTT抑制劑2-[3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-c]嗒𠯤-6-基]-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯酚在亨丁頓舞蹈症轉基因小鼠模型中被發現可有效減少體內人類HTT的產生（結果尚未公佈）。目前只能對症治療。因此，到目前為止還沒有小分子療法可用於減緩HD的進展。因此，需要針對HD的小分子疾病改善療法（即可以減緩疾病進展的治療選擇）。

一方面，本發明涉及一種片劑，其包含作為活性成分的2-[3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-c]嗒𠯤-6-基]-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯酚（下文稱為化合物1）或其藥學上可接受的鹽、顆粒內賦形劑和顆粒外賦形劑，其中化合物1的含量佔片劑總重量的約1重量%至約30重量%，

其中顆粒內賦形劑包含微晶纖維素和稀釋劑，其中微晶纖維素與稀釋劑之比為約1:1至約1:4，微晶纖維素的含量佔片劑總重量的約15重量%至約25重量%，崩解劑佔片劑總重量的約1%至約3%，以及聚維酮佔片劑總重量的約1%至約5%，以及 其中顆粒外賦形劑包含額外含量的稀釋劑和額外含量的崩解劑。

一方面，化合物1的含量佔片劑總重量的約5%至約25%。另一方面，化合物1的含量佔片劑總重量的約10%。

一方面，片劑中化合物1的含量是1 mg至200 mg。

另一方面，片劑中化合物1的含量是1 mg至100 mg。

另一方面，片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg和200 mg。

另一方面，片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、135 mg和140 mg。

另一方面，片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、135 mg和140 mg。

另一方面，片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg和100 mg。

另一方面，片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg和50 mg。

另一方面，片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg和100 mg。

另一方面，片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg和50 mg。

另一方面，片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg或50 mg。

另一方面，片劑中化合物1的含量選自5 mg或50 mg。

另一方面，片劑中化合物1的含量選自5 mg、10 mg、20 mg和30 mg。

另一方面，片劑中化合物1的含量選自5 mg、10 mg和20 mg。

一方面，稀釋劑是乳糖一水合物。

一方面，崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉。

一方面，顆粒內賦形劑中微晶纖維素與稀釋劑的比例為約1比2。

一方面，顆粒外賦形劑和顆粒內賦形劑中的至少一種還包含表面活性劑。在一個這樣的方面，表面活性劑是泊洛沙姆（poloxamer）。

一方面，崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉。

一方面，顆粒外賦形劑還包含潤滑劑。在一個這樣的方面，潤滑劑是硬脂酸鎂。

一方面，顆粒外賦形劑還包含助流劑。在一個這樣的方面，助流劑是膠體二氧化矽。

一方面，顆粒外賦形劑的總重量佔片劑總重量的約15%至約30%。

一方面，顆粒內賦形劑已經採用濕法製粒。

另一方面，片劑包含含量佔片劑重量約10%的化合物1，顆粒內賦形劑包含比例約1:2的微晶纖維素和乳糖一水合物，並且微晶纖維素的含量佔片劑重量的約20%，崩解劑的含量佔片劑重量的1%至約3%，聚維酮的含量佔片劑重量的約2%，以及顆粒外賦形劑包含含量佔片劑重量約10%至約25%的乳糖一水合物，含量佔片劑重量約1%至約5%的崩解劑，及含量佔片劑重量約0.5%至約2%的泊洛沙姆。

另一方面，片劑還包含含量佔片劑重量約0.25%至約2%的膠體二氧化矽。

另一方面，片劑還包含含量佔片劑重量約0.5%至約2%的硬脂酸鎂。

本發明還涉及一種製備片劑的方法，包括將顆粒內賦形劑濕法製粒，乾燥所得到的顆粒內混合物，將顆粒外賦形劑與顆粒內賦形劑混合，並壓製所得到的混合物以形成片劑。

另一方面，所述方法還包括採用薄膜包覆片劑的步驟。

一方面，本發明還涉及治療或改善有需要的受試者的亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用具有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑。

另一方面，本發明還涉及化合物1或其藥學上可接受的鹽在減緩亨丁頓舞蹈症進展的治療中的用途；其中採用化合物1或其藥學上可接受的鹽治療的效果通過在HTT mRNA的外顯子49和50之間產生框內終止密碼子而減緩亨丁頓舞蹈症的進展；其中採用化合物1或其藥學上可接受的鹽治療減緩亨丁頓舞蹈症進展的效果是疾病緩解療法；其中採用化合物1或其藥學上可接受的鹽治療的效果減緩了與亨丁頓舞蹈症相關的運動功能衰退；其中採用化合物1或其藥學上可接受的鹽治療的效果減緩了與亨丁頓舞蹈症相關的認知衰退；其中採用化合物1或其藥學上可接受的鹽治療的效果減緩了與亨丁頓舞蹈症相關的精神衰退；其中採用化合物1或其藥學上可接受的鹽治療的效果減緩了與亨丁頓舞蹈症相關的功能能力的衰退；其中採用化合物1或其藥學上可接受的鹽治療的效果減緩了亨丁頓舞蹈症病理生理學的進展。

為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。

除非特別說明，本發明使用的所有詞語（包括技術名詞和科學術語）的意義與本發明所屬領域具通常知識者通常理解的相同。雖然本發明的實踐或測試中可以使用與本文所述的那些相似或等效的方法和材料，但是這些材料、方法和實施例僅僅是說明性的而不是限制性的。根據以下的具體實施方式和申請專利範圍，本發明的其他特徵是顯而易見的。

在說明書中使用標題或副標題只是為了方便讀者，但並不旨在影響本發明的範圍或將本發明的任何方面限制為任何小節、副標題或段落。

1. 定義 在本發明中，除非上下文中清楚表明，否則，單數形式“一（a）”、“一（an）”和“所述（the）”也包括複數形式。 正如此處和請求項中所用，談到一個或多個元素列表的短語“至少一個”應理解為指選自元素列表中任何一個或多個元素的至少一個元素，但不一定包括元素列表中明確列出的每個元素中的至少一個，並且不排除元素列表中元素的任何組合。該定義還允許除了在短語“至少一個”所指的元素列表中明確列出的元素之外還任選存在一些元素，無論這些元素與那些明確列出的元素相關或不相關。因此，作為非限制性示例，“A和B中的至少一個”（或等效地，“A或B中的至少一個”，或等效地“A和/或B中的至少一個”）一方面可以指至少一個，任選包括不止一個A，不存在B（並且任選包括除B之外的元素）；另一方面指至少一個，任選包括不止一個B，不存在A（並且任選包括除A之外的元素）；另一方面，指至少一個，任選包括不止一個A，和至少一個，任選包括不止一個B（和任選包括其他元素）等。 當術語“大約”與數值範圍結合使用時，它通過擴展這些數值上下的邊界來修改數值範圍。一般說來，術語“大約”在本文用於將數值修改為高於和低於所示值的20%、10%、5%或1%。在某些方面，術語“大約”在本文用於將數值修改為高於和低於所示值的10%。在某些方面，術語“大約”在本文用於將數值修改為高於和低於所示值5%。在某些方面，術語“大約”在本文用於將數值修改為高於和低於所示值的1%。 術語“受試者”或“患者”可互換使用，是指患有可通過施用本文所述組合物進行治療的本文所述疾病（例如亨丁頓症候群）的人類個體。 當本文列出數值範圍時，旨在涵蓋該範圍內的每個值和子範圍。例如，“1-5 ng”或“1 ng至5 ng”旨在包括1 ng、2 ng、3 ng、4 ng、5 ng、1-2 ng、1-3 ng、1-4 ng、1-5 ng、2-3 ng、2-4 ng、2-5 ng、3-4 ng、3-5 ng和4-5 ng。 應該進一步理解的是，在本文使用時，詞語“包括”與/或“包含”指的是存在指定的特徵、整體、步驟、操作、元件與/或部件，但並不排除存在或加入一個或多個其它特徵、整體、步驟、操作、元件、部件與/或它們的組合。 術語“治療”是指治療性治療，其中目的是逆轉、減輕、改善、抑制、減緩或停止疾病的進展或嚴重性。可替代地，術語“治療”包括術語“改善”，後者是指減少或減輕病症、疾病或失調的至少一種不良反應或症狀。如果一種或多種症狀或臨床標誌物減少，則治療通常是“有效的”。或者，如果疾病的進展被減慢、減少或停止，則治療是“有效的”。也就是說，“治療”不僅包括與不治療預期的情況相比症狀或標誌物的改善，還包括停止或至少減緩症狀的進展或惡化。有益的或期望的臨床結果包括但不限於減輕一種或多種症狀、減輕疾病程度、穩定（即不惡化）疾病狀態、延遲或減緩疾病進展、改善或緩解疾病狀態、緩解（無論是部分還是全部）和/或降低死亡率，無論是可檢測的還是不可檢測的。術語疾病的“治療”還包括緩解疾病的症狀或副作用（包括姑息治療）。 本文所使用的術語“賦形劑”是指本身不是治療劑，但作為載體或媒介物使用的任何物質，其用於將治療劑遞送至受試者或添加至藥物組合物中改善藥物組合物處理或儲存特性或允許或促進組合物的劑量單位形成分散製品，例如適合口服給藥的膠囊或片劑。賦形劑包括但不限於稀釋劑、崩解劑、粘合劑、膠粘劑、表面活性劑、潤滑劑、助流劑、表面改性劑、添加以掩蓋或消除令人不快的味道或氣味的物質、調味劑、染料、香料和添加以改善組合物外觀的物質。 本文所使用的術語“HD”或“亨丁頓舞蹈症”是指由亨丁頓基因中的CAG重複擴增引起的、特徵在於運動、認知、精神和功能能力下降的神經退行性疾病。 本文所使用的術語“顆粒內”是指在製粒之前摻入到製劑中的成分，即位於顆粒結構內部的成分或是顆粒結構一部分的成分。 本文所使用的術語“顆粒外”是指在製粒之後摻入到製劑中的成分，即位於顆粒結構外的成分。 本文所使用的術語“施用”是指將存在於體外的物質物理遞送到受試者體內的行為。 本文所使用的術語“出現症狀的HD”或“出現症狀的亨丁頓舞蹈症”是指臨床上確診的HD（例如基於：確認的家族史或陽性基因檢測（確認CAG重複擴增≥36）；以及出現運動障礙（由亨丁頓舞蹈症統一評定量表（UHDRS）總運動機能評分（TMS）定義的診斷置信度分數（DCS）是4）。一方面，本文所使用的術語“出現症狀的HD”或“出現症狀的亨丁頓舞蹈症”是指臨床上確診的HD患者（例如基於：確認的家族史或陽性基因檢測（確認CAG重複擴增≥36）；以及出現運動障礙[基於：由亨丁頓舞蹈症統一評定量表（UHDRS）總運動機能評分（TMS）定義的診斷置信度分數（DCS）是4）。 如本文所述，術語“症狀前HD”或“症狀前亨丁頓舞蹈症”是指基因確診HD[例如基於：陽性基因檢測（確認CAG重複擴增≥40），未出現臨床確定的運動障礙，例如，根據標準量表評估，例如臨床量表（例如，根據亨丁頓舞蹈症統一評定量表（UHDRS）總運動機能評分（TMS）定義，診斷置信度分數（DCS）＜4）。一方面，術語“症狀前HD”或“症狀前亨丁頓舞蹈症”是指基因確診HD的患者（例如基於：陽性基因測試（確認CAG重複擴增≥40），未出現臨床確定的運動障礙，例如，根據標準量表評估，例如臨床量表[例如，根據亨丁頓舞蹈症統一評定量表（UHDRS）總運動機能評分（TMS）定義，診斷置信度分數（DCS）＜4）。 本文所使用的術語“減緩HD的進展”、“減緩亨丁頓舞蹈症的進展”是指選自以下的一種或多種治療效果：降低亨丁頓舞蹈症進展的速度（例如降低亨丁頓舞蹈症各期之間的進展速度）；延遲亨丁頓舞蹈症的發作；延遲與亨丁頓舞蹈症相關的症狀的發作；降低與亨丁頓舞蹈症相關的症狀（例如一種或多種症狀）的進展速度（例如降低年衰退率）；或降低亨丁頓舞蹈症病理生理學的進展速度（例如，與安慰劑相比或與自然病程對照組相比的治療效果；例如，根據上文或下文所述標準量表，例如臨床量表，或根據神經影像學測量）。 本文所使用的術語“進展速度”是指例如根據標準量表，例如臨床量表，或根據神經影像學測量評估的年變化速度（例如衰退）或每年變化速度（例如衰退）。 本文所使用的術語“減少”是指例如每年治療減少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%或70%。 本文所使用的術語“延遲”是指延遲至少例如0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15年。 本文所使用的術語“減緩HD的進展”、“減緩亨丁頓舞蹈症的進展”是指延遲亨丁頓舞蹈症的發作，例如，增加本文定義的亨丁頓舞蹈症發作的時間。另一方面，該術語是指降低亨丁頓舞蹈症各期之間的進展速度，例如降低從HD初期到HD更晚期的進展速度，例如與安慰劑相比，根據標準量表，例如臨床量表[例如根據UHDRS全面功能能力評估（TFC）量表，例如， Neurology,1979, 29, 1-3中所描述的進行評估]。另一方面，該術語指的是降低從HD 1期進展到HD 2期的速度（例如，與安慰劑對比）。另一方面，該術語指的是降低從HD 2期進展到HD 3期的速度（例如，與安慰劑對比）。另一方面，該術語指的是降低從HD 3期進展到HD 4期的速度（例如，與安慰劑對比）。另一方面，該術語指的是降低從HD 4期進展到HD 5期的速度（例如，與安慰劑對比）。另一方面，該術語指的是降低從早期HD進展到中期HD的速度（例如，與安慰劑對比）。另一方面，該術語指的是降低從中期HD進展到晚期HD的速度（例如，與安慰劑對比）。 本文所使用的術語“降低進展速度”是指例如增加HD各期進展的時間（例如與安慰劑相比）。 本文所使用的術語“減緩HD的進展”、“減緩亨丁頓舞蹈症的進展”是指將亨丁頓舞蹈症的發作延遲（例如，增加本文定義的亨丁頓舞蹈症發作的時間）至少25%（例如25%或更多，例如25%至50%）。 本文所使用的術語“亨丁頓舞蹈症的發作”是指通常確定的HD的臨床診斷[例如，根據亨丁頓舞蹈症統一評定量表（UHDRS）總運動機能評分（TMS）定義，診斷置信度分數（DCS）是4的運動障礙發作。 本文所使用的術語“減緩HD的進展”、“減緩亨丁頓舞蹈症的進展”是指延遲亨丁頓舞蹈症相關症狀的發作，例如增加與亨丁頓舞蹈症相關的一種或多種症狀的發作時間，這些症狀選自本文定義的與亨丁頓舞蹈症相關的運動功能衰退、與亨丁頓舞蹈症相關的認知衰退、與亨丁頓舞蹈症相關的精神衰退及與亨丁頓舞蹈症相關的功能能力衰退。另一方面，該術語是指降低與亨丁頓舞蹈症相關的一種或多種症狀的進展速度，這些症狀選自本文定義的與亨丁頓舞蹈症相關的運動功能衰退、與亨丁頓舞蹈症相關的認知衰退、與亨丁頓舞蹈症相關的精神衰退和與亨丁頓舞蹈症相關的功能能力衰退。本文所使用的術語“降低速度”是指例如延長開始發作的時間或延長上升到嚴重程度的時間（例如與安慰劑相比）。另一方面，本文所使用的術語“減緩HD的進展”、“減緩亨丁頓舞蹈症的進展”是指症狀前HD進展到出現症狀的HD的速度[即延遲出現症狀的HD的發作；例如與安慰劑對比；根據亨丁頓舞蹈症統一評定量表（UHDRS）總運動機能評分（TMS）定義，診斷置信度分數（DCS）是4。 本文所使用的術語“減緩HD的進展”、“減緩亨丁頓舞蹈症的進展”是指減緩亨丁頓舞蹈症病理生理學的進展。 本文所使用的術語“減緩亨丁頓舞蹈症病理生理學的進展”是指降低亨丁頓舞蹈症病理生理學的進展速度，例如，如通過磁共振成像（MRI）評估[例如通過神經影像學措施，例如如 Lancet Neural.2013, 12 (7), 637-649中所描述的進行評估]。例如，它指的是降低與亨丁頓舞蹈症相關的大腦（例如全腦、尾狀核、紋狀體或皮層）體積損失率（例如相對基線體積損失的百分數）（例如通過MRI評估）（例如，與安慰劑相比，降低年損失率）。 本文所使用的術語“運動功能”是指HD的運動特徵，包括例如選自眼球運動功能、構音障礙、舞蹈病、姿勢穩定性和步態中的一種或多種。 本文所使用的術語“運動功能衰退”是指運動功能下降（例如與正常運動功能或先前的就診相比）。例如，可以根據標準量表，例如臨床量表（根據UHDRS評定量表，如UHDRS總運動機能評分（TMS）測量；例如，Movement Disorders, 1996, 11, 136-142中所描述的）來評估運動功能的衰退。 本文所使用的術語“減緩運動功能的衰退”是指降低運動功能的衰退速度（例如與安慰劑相比；例如降低運動功能的年衰退速度，例如，相對於安慰劑；例如如UHDRS總運動機能評分評估）。 本文所使用的術語“降低速度”是指延長開始發作的時間或延長上升到嚴重程度的時間（例如與安慰劑相比；例如，降低年衰退速度，例如，與安慰劑相比）。 本文所使用的術語“認知衰退”是指認知能力下降（例如與正常認知功能或先前的就診相比）。一方面，該術語是指，例如，一種或多種選自注意力、處理速度、視覺空間處理、計時、情緒處理、記憶力、語言流暢性、精神運動功能和執行功能的認知功能的衰退。例如，可以根據標準量表，例如臨床量表評估[例如由符號數字模式測驗、史楚普（Stroop）單詞閱讀測驗、蒙特利爾（Montreal）認知評估或HD認知評估組合（包括符號數字模式測驗、連線測驗B、一鍵式長襪、節奏輕敲、情緒識別測驗、霍普金斯（Hopkins）詞語學習測驗）；例如Movement Disorders, 2014, 29 (10), 1281-1288)中所描述的評估）。 本文所使用的術語“減緩認知衰退”是指降低認知衰退的速度（例如與安慰劑相比；例如與安慰劑相比，認知的年衰退速度降低；例如如符號數字模式測驗、史楚普單詞閱讀測驗、蒙特利爾認知評估或HD認知評估組合所評估）。本文所使用的術語“降低速度”是指延長開始發作的時間或延長上升到嚴重程度的時間（例如與安慰劑相比；例如，降低年衰退速度，例如，與安慰劑相比）。 本文所使用的術語“精神衰退”是指精神功能下降（例如與正常精神功能或先前的就診相比）。一方面，該術語指的是例如一種或多種選自冷漠、焦慮、抑鬱、強迫行為、自殺念頭、易怒和激動的精神功能。例如，精神衰退可根據標準量表（例如臨床量表）（如通過冷漠評估量表或醫院焦慮抑鬱量表評估；例如如Movement Disorders, 2016, 31 (10), 1466-1478, Movement Disorders, 2015, 30 (14), 1954-1960中所描述的）。 本文所使用的術語“減緩精神衰退”是指降低精神衰退的速度（例如與安慰劑相比；例如與安慰劑相比，精神年衰退速度降低；例如如冷漠評估量表或醫院焦慮抑鬱量表所評估）。本文所使用的術語“降低速度”是指延長開始發作的時間或延長上升到嚴重程度的時間（例如與安慰劑相比；例如，降低年衰退速度，例如，與安慰劑相比）。 本文所述的術語“功能能力”指的是例如工作能力、處理財務、管理家務、進行日常生活活動和所需護理水平方面的能力。功能能力包括，例如，從工作能力、處理財務事務的能力、管理家務的能力、進行日常生活活動的能力和所需護理水平中選擇的一項或多項。 本文所使用的術語“功能能力衰退”是指功能能力下降（例如與正常功能能力或先前的就診相比）。例如，可以根據標準量表，例如臨床量表（例如UHDRS功能評估量表和獨立性量表，和UHDRS全面功能能力評估量表，例如，Movement Disorders, 1996, 11, 136-142中所描述的）來評估功能能力的衰退。 本文所使用的術語“減緩功能能力的衰退”是指降低功能能力衰退的速度（例如與安慰劑相比；例如與安慰劑相比功能能力的年衰退速度下降；例如，根據UHDRS功能評估量表和獨立性量表或UHDRS全面功能能力評估量表所評估）。本文所使用的術語“降低速度”是指延長開始發作的時間或延長上升到嚴重程度的時間（例如與安慰劑相比；例如，降低年衰退速度，例如，與安慰劑相比）。 本文所使用的術語“衰退”是指，例如，病症或病症的特定特徵隨時間（例如每年）惡化，例如根據標準量表（例如臨床量表）所評估。 本文所使用的術語“亨丁頓舞蹈症統一評定量表”或“UHDRS”是指由亨丁頓研究組開發的臨床評定量表（例如Movement Disorders, 1996, 11, 136-142中所描述，該文獻通過引用全文併入本申請中），該量表評估HD的臨床表現和能力的領域。UHDRS包括運動功能、認知功能和功能能力的評定量表。它得出評估HD主要特徵（例如運動和認知）和這些特徵的整體功能影響的分數。 術語“cHDRS”是指亨丁頓舞蹈症綜合統一評定量表，它提供運動、認知和整體功能的綜合測量（例如 Neurology,2017, 89, 2495-2502中所描述的）。 本文所使用的術語“HD 1期”、“HD I期”、“亨丁頓舞蹈症1期”、“亨丁頓舞蹈症I期”、“亨丁頓舞蹈症1期”或“亨丁頓舞蹈症的I期”是指臨床上確定的HD疾病階段[例如根據標準量表（例如臨床量表）評估，例如基於UHDRS全面功能能力評估（TFC）量表評估，其中TFC評分是11至13]。在HD 1期，通常患者已臨床診斷患有HD，生活和工作均完全正常，並且在功能能力方面保持獨立；通常在亨丁頓舞蹈症發病後0至8年。 本文所使用的術語“HD 2期”、“HD II期”、“亨丁頓舞蹈症2期”、“亨丁頓舞蹈症I期”、“亨丁頓舞蹈症2期”或“亨丁頓舞蹈症的II期”是指臨床上確定的HD疾病階段（例如根據標準量表（例如臨床量表）評估，例如基於UHDRS全面功能能力評估（TFC）量表評估，其中TFC評分是7至10）。在HD 2期，通常情況下，患者仍能正常工作，但能力下降，儘管有些困難，但大多數情況下仍能進行日常活動，通常只需要很少的幫助；通常在亨丁頓舞蹈症發病後3至13年。 本文所使用的術語“HD 3期”、“HD III期”、“亨丁頓舞蹈症3期”、“亨丁頓舞蹈症III期”、“亨丁頓舞蹈症3期”或“亨丁頓舞蹈症的III期”是指臨床上確定的HD疾病階段[例如根據標準量表（例如臨床量表）評估，例如基於UHDRS全面功能能力評估（TFC）量表評估，其中TFC評分是4至6]。在HD 3期，患者通常無法再進行工作或處理家務，在日常財務、家庭責任和日常生活活動方面需要大量幫助；通常在亨丁頓舞蹈症發病後5至16年。 本文所使用的術語“HD 4期”、“HD IV期”、“亨丁頓舞蹈症4期”、“亨丁頓舞蹈症IV期”、“亨丁頓舞蹈症4期”或“亨丁頓舞蹈症的IV期”是指臨床上確定的HD疾病階段[例如根據標準量表（例如臨床量表）評估，例如基於UHDRS全面功能能力評估（TFC）量表評估，其中TFC評分是1至3]。在HD 4期，患者通常無法獨立生活，但在家人或專業人員的幫助下仍可以在家中居住，但是在財務、家務和大多數日常生活活動方面需要大量幫助；通常在亨丁頓舞蹈症發病後9至21年。 本文所使用的術語“HD 5期”、“HD V期”、“亨丁頓舞蹈症5期”、“亨丁頓舞蹈症V期”、“亨丁頓舞蹈症5期”或“亨丁頓舞蹈症的V期”是指臨床上確定的HD疾病階段[例如根據標準量表（例如臨床量表）評估，例如基於UHDRS全面功能能力評估（TFC）量表評估，其中TFC評分是0]。在HD 5期，通常情況下，患者的日常活動需要專業護理人員的全面支持；通常在亨丁頓舞蹈症發病後11至26年。 本文所使用的術語“早期HD”、“早期亨丁頓舞蹈症”、“HD早期”或“亨丁頓舞蹈症早期”是指HD的疾病階段，其中患者在很大程度上功能正常並且可以繼續獨立工作和生活，但出現以下一種或多種症狀：輕微的不自主運動、輕微的協調性喪失和難以思考複雜問題。另一方面，正如本文所定義，術語“早期HD”、“早期亨丁頓舞蹈症”、“HD早期”或“亨丁頓舞蹈症早期”是指“HD 2期”。 本文所使用的術語“中度HD”、“中度亨丁頓舞蹈症”、“HD中級階段”、“亨丁頓舞蹈症中級階段”、“中期HD”、“中期亨丁頓舞蹈症”、“HD中期”或“亨丁頓舞蹈症中期”是指HD的疾病階段，其中患者可能無法工作、管理自己的財務或執行自己的家務，但在幫助下能夠吃飯、穿衣和講究個人衛生。通常，在這個階段，例如，舞蹈病可能很突出，以及出現吞咽、平衡、摔倒、體重減輕和解決問題能力的問題。另一方面，正如本文所定義，術語“中度HD”、“中度亨丁頓舞蹈症”、“HD中級階段”、“亨丁頓舞蹈症中級階段”、“中期HD”、“中期亨丁頓舞蹈症”、“HD中期”或“亨丁頓舞蹈症中期”是指“HD 3期”。 本文所使用的術語“晚期HD”、“晚期亨丁頓舞蹈症”、“HD晚期”、“亨丁頓舞蹈症晚期”、“晚期HD”或“晚期亨丁頓舞蹈症”、“HD末期”或“亨丁頓舞蹈症末期”是指HD的疾病階段，其中患者在日常生活的所有活動中都需要幫助。通常，在這個階段，例如，舞蹈病可能很嚴重，但更常見的是，它會被強直、張力障礙和運動遲緩所取代。另一方面，正如本文所定義，術語“晚期HD”、“晚期亨丁頓舞蹈症”、“HD晚期”、“亨丁頓舞蹈症晚期”、“末期HD”或“末期亨丁頓舞蹈症”、“HD末期”或“亨丁頓舞蹈症末期”是指“HD 4期”或“HD 5期”。 本文所使用的術語“青少年HD”或“青少年亨丁頓舞蹈症”是指臨床上確定的HD診斷（例如基於：確認的家族史或陽性基因檢測（即確認CAG重複擴增2:36（SEQ ID NO: 22））；且症狀發作年齡＜ 21歲）。 本文所使用的術語“青少年HD”或“青少年亨丁頓舞蹈症”是指受HD影響{例如基於：確認的家族史或陽性基因檢測（即確認CAG重複擴增2:36（SEQ ID NO: 22）））；且症狀發作年齡＜ 21歲的患者。 本文所使用的術語“兒童HD”或“兒童亨丁頓舞蹈症”是指受HD影響的患者（例如基於：確認的家族史或陽性基因檢測（即確認CAG重複擴增2:36（SEQ ID NO: 22））和臨床診斷）且年齡＜18歲的患者。 術語“HD患者”、“亨丁頓舞蹈症患者”、“患有亨丁頓舞蹈症的患者”或“患有HD的患者”是指本文定義的HD患者。 本文所使用的術語“治療”或“療法”是指獲得有益的或期望的結果，例如臨床結果。有益的或期望的結果可以包括但不限於穩定或改善HD階段的進展（例如與安慰劑相比）。治療的一個方面是，例如，所述治療應對患者具有最小的不良影響，例如所使用的藥劑應具有高度的安全性，例如不會產生不良副作用。另一方面，本文所使用的術語“治療的方法”是指“用於治療的方法”。 本文所使用的術語“間歇給藥方案”或“間歇給藥安排”是指包括施用化合物1，然後休息一段時間的給藥方案。例如，化合物1按照至少兩個週期的間歇給藥方案施用，每個週期包括（a）給藥期和其後的（b）休息期。 本文所使用的術語“休息期”特別是指患者不施用化合物1的時間段（即停止施用化合物1治療的時間段）。例如，如果化合物1每天給藥，如果每天給藥停止一段時間，例如幾天，或者化合物1的血漿濃度維持在低於治療水平一段時間，例如，幾天，則將是休息期。各週期之間的給藥期和/或化合物1的劑量可以相同或不同。總治療時間（即治療週期數）也可能因患者而異，例如基於治療的特定患者（例如，I期HD患者）。 另一方面，間歇給藥方案包括至少兩個週期，每個週期包括（a）向所述患者施用治療有效量的化合物1的給藥期，然後是（b）休息期。本文所使用的術語“間歇給藥方案”或“間歇給藥安排”是指化合物1單獨的給藥方案（即單一療法）或化合物1與至少另一種活性成分組合的給藥方案（即聯合治療）。另一方面，術語“間歇給藥方案”或“間歇給藥安排”是指重複治療/停止治療，其中化合物1以定期方式以規則間隔給藥，例如每天一次，每2天、每3天、每4天一次，每週一次，或每週兩次。 在施用藥物的上下文中，本文術語“每天一次”或“每日一次”或“QD”是指每天一次施用一劑藥物，其中所述劑量例如在一週的同一天施用。 一方面，本文所使用的術語“施用”或“每天一次施用化合物1”是指每天施用一次含1 mg至100 mg化合物1的片劑。 另一方面，每天施用一次含1 mg至200 mg化合物1的片劑。 另一方面，每天施用一次的片劑中化合物1的含量是1 mg至100 mg。 另一方面，每天施用一次的片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg和200 mg。 另一方面，每天施用一次的片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、135 mg和140 mg。 另一方面，每天施用一次的片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、135 mg和140 mg。 另一方面，每天施用一次的片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg和100 mg。 另一方面，每天施用一次的片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg和50 mg。 另一方面，每天施用一次的片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg和100 mg。 另一方面，每天施用一次的片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg或50 mg。 另一方面，每天施用一次的片劑中化合物1的含量選自5 mg或50 mg。 另一方面，每天施用一次的片劑中化合物1的含量選自5 mg、10 mg、20 mg和30 mg。 另一方面，每天施用一次的片劑中化合物1的含量選自5 mg、10 mg和20 mg。 在施用化合物1的上下文中，本文術語“每週一次”或“一週一次”或“QW”是指每週一次施用一劑化合物1，其中所述劑量例如在每週的同一天施用。 一方面，本文所使用的術語“施用”或“每週一次施用化合物1”是指每週一次施用25 mg至100 mg的化合物1，每週一次施用25 mg至200 mg的化合物1，以及每週一次施用50 mg至200 mg的化合物1。 另一方面，化合物1以每週一次35 mg、每週一次70 mg和每週一次140 mg的劑量施用。 在施用化合物1的上下文中，本文術語“每週兩次”或“一週兩次”或“BIW”是指每週兩次施用一劑化合物1，其中每劑在每週的不同日子以48到72小時的規則時間間隔施用。 一方面，本文所使用的術語“施用”或“每週二次施用化合物1”是指每週二次施用10 mg至100 mg的化合物1，每週二次施用10 mg至200 mg的化合物1，以及每週二次施用25 mg至100 mg的化合物1。 另一方面，化合物1以每週兩次10 mg至20 mg劑量施用，例如每週兩次大約15 mg、每週兩次30 mg至40 mg，例如每週兩次35 mg，和每週兩次50 mg到90 mg，例如每週兩次70 mg。 與數值X相關的術語“大約”表示例如X±15%，包括該範圍內的所有數值。 本文所使用的術語“疾病緩解療法”或“疾病緩解治療”是指可以緩解或改變病症或失調或疾病（例如，本文定義的HD）進程的藥物（即疾病緩解藥物）。 本文所述/術語“受試者”是指哺乳動物生物體，優選人類（男性或女性）。 本文所使用的術語“患者”是指患病並將從治療中受益的受試者。 本文所使用的術語“有需要的受試者”是指如果所述受試者（患者）接受治療將從所述治療中在生物學上、醫學上或生活質量方面受益。 本文所使用的術語化合物1的“治療有效量”或“有效劑量”是指將引起受試者的生物學或醫學反應的化合物1的劑量。在另一個實施方案中，該術語是指化合物1的劑量，當施用於受試者時，可至少部分有效地改善病症、障礙或疾病。 術語“一個或多個”是指一個或一個以上（例如2、3、4、5個，等等）。

2. 化合物 本文公開的片劑組合物的活性成分是2-[3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-c]嗒𠯤-6-基]-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯酚（化合物1）或其藥學上可接受的鹽。化合物1及其合適的製備方法在WO2020/005873（該公開中的化合物163）中進行了公開。 一方面，片劑中化合物1佔片劑總重量的含量選自5重量%至30重量%、5重量%至25重量%、10重量%至20重量%和10重量%。 一方面，片劑中化合物1的含量是1 mg至200 mg。 另一方面，片劑中化合物1的含量是1 mg至100 mg。 另一方面，片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg和200 mg。 另一方面，片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、135 mg和140 mg。 另一方面，片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、135 mg和140 mg。 另一方面，片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg和100 mg。 另一方面，片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg和50 mg。 另一方面，片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg和100 mg。 另一方面，片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg和50 mg。 另一方面，片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg或50 mg。 另一方面，片劑中化合物1的含量選自5 mg或50 mg。 另一方面，片劑中化合物1的含量選自5 mg、10 mg、20 mg和30 mg。 另一方面，片劑中化合物1的含量選自5 mg、10 mg和20 mg。 化合物1的片劑可以通過直接壓製，通過將化合物1與賦形劑混合並將它們壓製而形成片劑製備。化合物1的片劑也可以通過其他方法製備，包括濕法製粒或乾法製粒。當使用製粒時，化合物1可以是片劑的顆粒間和/或顆粒外成分。在本發明的一方面，化合物1是片劑的顆粒內成分。化合物1可與至少一種顆粒內賦形劑混合，並濕法或乾法製粒而形成用於製備片劑的顆粒內混合物。在本發明的一個方面，通過包括將化合物1與至少一種顆粒內賦形劑混合並將混合物濕法製粒以形成顆粒內混合物、將顆粒內混合物與至少一種顆粒外賦形劑混合並壓製所得混合物而形成片劑的方法製備片劑。

3. 賦形劑 一方面，本文提供的片劑包含選自稀釋劑、粘合劑、表面活性劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑的賦形劑。在本文提供的片劑方面，一些賦形劑僅僅是顆粒內賦形劑或顆粒外賦形劑，而另一些則既是顆粒內賦形劑又是顆粒外賦形劑。

a. 稀釋劑 稀釋劑是用於稀釋製劑成分（例如活性成分）的賦形劑，將它們調節到適合製劑的量，並且在某些情況下，用於賦予穩定性或改進成型性。稀釋劑的實例包括糖（例如乳糖或葡萄糖）、糖醇（例如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、異麥芽酮糖醇）和結晶纖維素。乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、海藻糖。微晶纖維素還可以作為片劑製劑中的稀釋劑，並且它作為顆粒內賦形劑包含在本發明的片劑中。然而，本文使用的術語“稀釋劑”是指除微晶纖維素之外的稀釋劑。 一方面，作為顆粒內賦形劑包含在本發明片劑中的微晶纖維素的含量選自佔片劑總重量的約15重量%至約25重量%，和約15重量%至約20重量%。另一方面，作為顆粒內賦形劑包含在本發明片劑中的微晶纖維素的含量佔片劑總重量的約20重量%。一方面，作為顆粒內賦形劑包括的稀釋劑的含量是微晶纖維素和稀釋劑的比例選自約1:1至約1:4，和約1:1至約1:2。另一方面，作為顆粒內賦形劑包含的稀釋劑的含量是微晶纖維素和稀釋劑的比例約1:2。一方面，作為顆粒內賦形劑包含的稀釋劑的含量選自佔片劑總重量的約15重量%至約40重量%，和約20重量%至約40重量%。另一方面，作為顆粒內賦形劑包含的稀釋劑的含量佔片劑總重量的約40%。一方面，當稀釋劑作為顆粒外賦形劑包含時，其含量選自佔片劑總重量的約5重量%至約25重量%，和約10重量%至約25重量%。另一方面，當稀釋劑作為顆粒外賦形劑包含在內時，其含量佔片劑總重量的約20重量%。 在一個實施方案中，稀釋劑是乳糖，優選乳糖一水合物。

b. 粘合劑 粘合劑被歸類為賦形劑，其在形成片劑後賦予粘性以保持質量。本文提供的片劑中粘合劑的含量根據例如粘合劑的類型（性質諸如分子量、溶解度和粘度）、其他賦形劑的類型和含量、複合物的類型和含量以及其製劑步驟的劑型（製粒法和壓片法）而異。 可以使用的粘合劑的實例包括羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基澱粉、玉米澱粉、豌豆澱粉、預膠化澱粉、阿拉伯膠、黃蓍膠、改性膠、明膠和聚維酮。 一方面，聚維酮作為顆粒內賦形劑包括在本發明的片劑內，並且其含量佔片劑總重量的1重量%至約5重量%、或者1.5重量%至約4重量%、或者約2重量%至約3重量%、或者約2重量%。

c. 崩解劑 崩解劑是賦形劑，其作用是通過在給藥後吸水、溶脹從而促進活性成分釋放而使片劑崩解。在本片劑的一個方面，崩解劑既作為顆粒內又作為顆粒外賦形劑包括在內。一方面，崩解劑的含量選自佔片劑顆粒內部分和顆粒外部分中每個部分內片劑總重量的約1%至約5%、約1%至約3%和約1.5%至約2.5%（按重量計）。另一方面，崩解劑的含量佔片劑顆粒內部分和顆粒外部分中每一個部分內片劑總重量的約2.5重量%。 合適的崩解劑的實例包括羥基乙酸澱粉鈉、交聚維酮、交聯海藻酸、交聯澱粉、交聯海藻酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、甘油脂肪酸酯、低取代羧甲基澱粉鈉和部分預膠化澱粉。在一個實施方案中，崩解劑是羧甲基纖維素鈉。

d. 表面活性劑 表面活性劑是用於改善活性劑溶解的賦形劑。表面活性劑可以作為顆粒內和/或顆粒外賦形劑包括在內。在一個實施方案中，表面活性劑作為顆粒內賦形劑包括在內，而在另一個實施方案中它作為顆粒外賦形劑包括在內。 可以使用的表面活性劑的非限制性實例包括季銨化合物（例如二辛基磺基琥珀酸鈉）、聚氧乙烯烷基苯基醚（例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10和辛苯醇醚9）、泊洛沙姆（聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物，例如泊洛沙姆407）、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油（例如聚氧乙烯（8）、辛酸/癸酸單甘油酯和甘油二酯、聚氧乙烯（35）蓖麻油和聚氧乙烯（40）氫化蓖麻油）、聚乙烯烷基醚（例如聚氧乙烯（20）十六烷基-十八烷基醚）、聚氧乙烯脂肪酸酯（例如聚氧乙烯（40）硬脂酸酯）、聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯（例如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80（例如吐溫80））、丙二醇脂肪酸酯（例如月桂酸丙二醇酯）、月桂基硫酸鈉、脂肪酸及其鹽（例如油酸、油酸鈉和油酸三乙醇胺）、甘油脂肪酸酯（例如山梨醇酐月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯和脫水山梨糖醇單硬脂酸酯）、泰洛沙泊（tyloxapol）及它們的混合物。 一方面，包括在片劑中的表面活性劑的含量合適地選自約0.5%至約2%，和約0.5%至約1.5%。另一方面，片劑中所含表面活性劑的量優選是約1%。 本片劑中包含的表面活性劑是泊洛沙姆，優選泊洛沙姆407。

e. 潤滑劑 潤滑劑是一種賦形劑，可用於在壓製形成片劑期間減少設備與粒狀混合物之間的摩擦。合適的潤滑劑的實例包括單獨或組合的山崳酸甘油酯、山箭酸甘油酯（glyceryl behaptate）；硬脂富馬酸鈉、硬脂酸及其鹽（包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鈉）；氫化植物油；膠體二氧化矽；滑石；蠟；硼酸；苯甲酸鈉；醋酸鈉；富馬酸鈉；氯化鈉；DL-白胺酸；聚乙二醇；油酸鈉；月桂基硫酸鈉；和月桂基硫酸鎂。當潤滑劑用於本發明的片劑中時，優選硬脂酸鎂。 一方面，潤滑劑作為顆粒外賦形劑按佔片劑總重量的重量計包括在內。另一方面，作為顆粒外賦形劑包含的潤滑劑的含量選自佔片劑總重量的0.5重量%至約3重量%，和約1重量%至約2重量%。另一方面，作為顆粒外賦形劑包含在內的潤滑劑的含量佔片劑總重量的約1.5重量%。潤滑劑優選是硬脂酸鎂。

f. 助流劑 助流劑是用作抗粘劑的賦形劑。助流劑的實例包括膠體二氧化矽、水合硫鋁酸鈉和滑石。在本片劑的一方面，助流劑作為顆粒外賦形劑包括在內。當存在時，助流劑的含量選自佔片劑總重量的約0.25重量%至約2重量%，和約0.25重量%至約1重量%。當存在時，助流劑佔片劑總重量的約0.5重量%。

g. 其它賦形劑 本文提供的片劑可包含除上述賦形劑之外的各種賦形劑。其它賦形劑的實例包括但不限於溶解度增強劑、穩定劑、pH調節劑、包衣劑和顏料。

4. 包衣 本發明的片劑任選採用適用於速釋片劑的薄膜包衣，例如包含聚乙烯醇和羥丙基甲基纖維素的薄膜包衣。

5. 片劑製備方法 一方面，本發明是使用濕法製粒製備本發明片劑的方法。這可以根據以下步驟分三階段合適地進行： 階段一（顆粒內步驟）： （a）將聚維酮溶解在水中， （b）將剩餘的顆粒內成分過篩，例如#30目篩， （c）將過篩的成分混合而形成顆粒， （d）採用聚維酮溶液潤濕顆粒並混合，直至獲得最佳顆粒， （e）乾燥最佳顆粒，優選直至達到約2%的含水量， （f）將乾燥的顆粒通過特定尺寸的篩，例如#20目篩。 階段二（顆粒外階段）： （a）將除潤滑劑（例如硬脂酸鎂）以外的所有顆粒外賦形劑過篩，例如#20目篩， （b）將過篩的顆粒外賦形劑加入到第一階段的研磨顆粒中並混合， （c）篩分潤滑劑，例如使用#30目篩，並將其加入到混合物中，並進一步混合， 階段三（壓片）： 使用壓片機將來自上述階段二最後步驟的混合物壓製成片劑，並任選每個片劑採用薄膜包衣。

6. 片劑特點 本發明化合物1的片劑優選具有以下所有特點： - 溶於0.01 N HCl時快速崩解 - 當向受試者施用時化合物1具有良好的生物利用度 - 片劑具有物理完整性，例如良好的脆性和強度。 - 片劑中化合物1具有穩定性。

7. 化合物1的用途 本文提供的化合物1的片劑可用於治療或改善亨丁頓舞蹈症。 一方面，採用化合物1或其藥學上可接受的鹽作為疾病緩解療法治療或改善亨丁頓舞蹈症，是由於HTT mRNA轉錄本中外顯子49和50之間產生框內終止密碼子的結果；其中，由此導致的mRNA減少和野生型和突變型HTT蛋白的減少具有以下一種或多種效果： （i）減慢與亨丁頓舞蹈症相關的運動功能喪失的衰退速度，其中採用化合物1治療後與亨丁頓舞蹈症相關的運動功能衰退速度減慢通過mRNA的減少及野生型和突變HTT蛋白的減少表明或與安慰劑對比表明；其中，運動功能選自眼球運動功能、構音障礙、張力障礙、舞蹈病、姿勢穩定性和步態；並且，通過使用標準臨床量表進行評估，例如UHDRS運動評估量表（例如Movement Disorders, 1996, 11, 136-142中所描述的）； （ii）減慢與亨丁頓舞蹈症相關的認知衰退速度，其中採用化合物1治療後與亨丁頓舞蹈症相關的認知衰退速度減慢通過mRNA的減少及野生型和突變HTT蛋白的減少或與安慰劑對比表明；其中，認知功能選自注意力、處理速度、視覺空間處理、計時、情緒處理、記憶力、語言流暢性、精神運動功能和執行功能；並且，通過使用標準臨床量表進行評估，例如符號數字模式測驗、史楚普單詞閱讀測驗、蒙特利爾認知評估或HD認知評估組合（包括符號數字模式測驗、連線測驗B、內隱劍橋河內塔作業（One Touch Stockings）、節奏輕敲、情緒識別測驗、霍普金斯詞語學習測驗））；例如Movement Disorders, 2014, 29 (10), 1281-1288中所描述的）； （iii）減慢與亨丁頓舞蹈症相關的精神衰退速度，其中採用化合物1治療後與亨丁頓舞蹈症相關的精神衰退速度減慢通過mRNA的減少及野生型和突變HTT蛋白的減少或與安慰劑對比表明；其中，精神衰退選自冷漠、焦慮、抑鬱、強迫行為、自殺念頭、易怒和激動；並且，使用標準臨床量表進行評估，例如冷漠評估量表或醫院焦慮抑鬱量表；例如Movement Disorders, 2016, 31 (10), 1466-1478, Movement Disorders, 2015, 30 (14), 1954-1960中所描述的； （iv）減慢與亨丁頓舞蹈症相關的功能能力衰退速度，其中採用化合物1治療後與亨丁頓舞蹈症相關的功能能力衰退速度減慢通過mRNA的減少及野生型和突變HTT蛋白的減少或與安慰劑對比表明；其中，功能能力選自工作能力、處理財務事務的能力、管理家務的能力、進行日常生活活動的能力和所需護理水平；並且，通過使用標準臨床量表進行評估，例如UHDRS全面功能能力評估量表、功能評估量表和獨立性量表評估（例如，Movement Disorders, 1996, 11, 136-142中所述）。 （v）減慢亨丁頓舞蹈症病理生理學的進展，其中採用化合物1治療後與亨丁頓舞蹈症相關的亨丁頓舞蹈症病理生理學進展減慢[例如大腦（例如全腦、尾狀核、紋狀體或皮層）體積損失率（例如相對基線體積減少的百分數）減少]通過mRNA的減少及野生型和突變HTT蛋白的減少或通過與安慰劑對比表明，並採用標準技術（例如MRI（例如通過神經影像學測量））評估（參見，例如 Lancet Neural.2013, 12 (7), 637-649）； （vi）減慢亨丁頓舞蹈症的發作或與亨丁頓舞蹈症相關的症狀的發作，其中採用化合物1治療後亨丁頓舞蹈症的發作減慢或亨丁頓舞蹈症相關症狀發作減慢通過mRNA的減少及野生型和突變HTT蛋白的減少或通過與安慰劑對比表明，並使用標準臨床量表進行評估，例如亨丁頓舞蹈症健康相關生活質量問卷（HDQoL）（例如Movement Disorders, 2018, 33 (5), 742-749中所描述的）；或， （vii）減少亨丁頓舞蹈症相關生活質量下降，其中採用化合物1治療後亨丁頓舞蹈症的發作減慢或亨丁頓舞蹈症相關症狀發作減慢通過mRNA的減少及野生型和突變HTT蛋白的減少或通過與安慰劑對比表明，並使用標準臨床量表進行評估，例如亨丁頓舞蹈症健康相關生活質量問卷（HDQoL）（例如Movement Disorders, 2018, 33 (5), 742-749中所描述）；或， 另一方面，採用化合物1或其藥學上可接受的鹽治療或改善亨丁頓舞蹈症具有以下一種或多種效果：（i）有利的治療特性，例如有利的安全特性或代謝特性；或者，（ii）有利的脫靶效應特性，例如有利的精神病學不良事件特性、有利的毒性（例如基因毒性）或心血管不良事件（例如血壓、心率、心電圖參數）特性。 一方面，有需要的患者口服含有治療有效量的化合物1的本發明片劑。 另一方面，所述片劑含有1 mg至200 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有1 mg至100 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg和200 mg的治療有效量。 另一方面，所述片劑含有選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、135 mg和140 mg的治療有效量。 另一方面，所述片劑含有選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、135 mg和140 mg的治療有效量。 另一方面，所述片劑含有選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg和100 mg的治療有效量。 另一方面，所述片劑含有選自1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg和50 mg的治療有效量。 另一方面，所述片劑含有選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg和100 mg的治療有效量。 另一方面，所述片劑含有選自1 mg、5 mg或50 mg的治療有效量。 另一方面，所述片劑含有選自5 mg或50 mg的治療有效量。 另一方面，所述片劑含有選自5 mg、10 mg、20 mg和30 mg的治療有效量。 另一方面，所述片劑含有選自5 mg、10 mg和20 mg的治療有效量。 一方面，有需要的患者每天1次口服含有治療有效量的化合物1的本發明片劑。 另一方面，所述片劑含有1 mg至200 mg治療有效量的化合物1，每天給藥1次。 另一方面，所述片劑含有1 mg至100 mg治療有效量的化合物1，每天給藥1次。 另一方面，所述片劑含有選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg和200 mg的治療有效量，每天給藥1次。 另一方面，所述片劑含有選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、135 mg和140 mg的治療有效量，每天給藥1次。 另一方面，所述片劑含有選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、135 mg和140 mg的治療有效量，每天給藥1次。 另一方面，所述片劑含有選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg和100 mg的治療有效量，每天給藥1次。 另一方面，所述片劑含有選自1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg和50 mg的治療有效量，每天給藥1次。 另一方面，所述片劑含有選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、65 mg、70 mg和100 mg的治療有效量，每天給藥1次。 另一方面，所述片劑含有選自1 mg、5 mg或50 mg的治療有效量，每天給藥1次。 另一方面，所述片劑含有選自5 mg或50 mg的治療有效量，每天給藥1次。 另一方面，所述片劑含有選自5 mg、10 mg、20 mg和30 mg的治療有效量，每天給藥1次。 另一方面，所述片劑含有選自5 mg、10 mg和20 mg的治療有效量，每天給藥1次。 另一方面，所述片劑含有1 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有5 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有10 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有15 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有20 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有25 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有30 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有35 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有40 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有45 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有50 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有55 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有60 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有65 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有70 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有75 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有80 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有85 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有90 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有95 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有100 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有105 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有110 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有115 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有120 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有125 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有130 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有135 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有140 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有145 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有150 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有155 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有160 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有165 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有170 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有175 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有180 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有185 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有190 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有195 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，所述片劑含有200 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，含有治療有效量的化合物1的所述片劑每天給藥1次。 另一方面，含有治療有效量的化合物1的所述片劑每天給藥2次。 另一方面，含有治療有效量的化合物1的所述片劑每天給藥3次。 另一方面，含有治療有效量的化合物1的所述片劑每週給藥1次。 另一方面，含有治療有效量的化合物1的所述片劑每2週給藥1次。 一方面，含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑作為疾病緩解療法在治療或改善亨丁頓舞蹈症中的用途，所述亨丁頓舞蹈症包括選自以下的兩種亨丁頓舞蹈症：特徵在於4號染色體上HTT基因中CAG重複序列擴增36次至39次的遺傳性亨丁頓舞蹈症；和特徵在於4號染色體上HTT基因中CAG重複序列擴增＞39次的遺傳性亨丁頓舞蹈症。 一方面，含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑作為疾病緩解療法在治療或改善亨丁頓舞蹈症中的用途，所述亨丁頓舞蹈症包括選自以下的幾種亨丁頓舞蹈症：出現症狀的亨丁頓舞蹈症、青少年亨丁頓舞蹈症、兒童亨丁頓舞蹈症、早期亨丁頓舞蹈症、中期亨丁頓舞蹈症、晚期亨丁頓舞蹈症、I期亨丁頓舞蹈症、II期亨丁頓舞蹈症、III期亨丁頓舞蹈症、IV期亨丁頓舞蹈症、V期亨丁頓舞蹈症以及症狀前亨丁頓舞蹈症。 一方面，含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑按照間歇給藥方案施用。 另一方面，含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑每週施用1次或2次。 另一方面，含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑口服施用。 另一方面，含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑以藥物組合物的形式提供。 另一方面，含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑以藥物組合的形式提供。 另一方面，含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑在基因治療或採用反義化合物治療後施用。 一方面，在有需要的受試者中減慢亨丁頓舞蹈症進展的治療方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1的片劑。 另一方面，在有需要的受試者中減慢與亨丁頓舞蹈症相關的運動功能衰退的治療方法，包括向所述受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1的片劑。 另一方面，在有需要的受試者中減慢與亨丁頓舞蹈症相關的認知衰退的治療方法，包括向所述受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1的片劑。 另一方面，在有需要的受試者中減慢與亨丁頓舞蹈症相關的精神衰退的治療方法，包括向所述受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1的片劑。 另一方面，在有需要的受試者中減慢與亨丁頓舞蹈症相關的功能能力衰退的治療方法，包括向所述受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1的片劑。 另一方面，在有需要的受試者中減慢與亨丁頓舞蹈症相關的亨丁頓舞蹈症病理生理學進展的治療方法（例如大腦（例如全腦、尾狀核、紋狀體或皮層）體積損失率（例如相對基線體積減少的百分數）減少（例如，通過MRI評估）），包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1的片劑。 另一方面，在有需要的受試者中減慢與亨丁頓舞蹈症相關的運動功能衰退的治療方法，包括向所述受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1的片劑；其中所述運動功能選自眼球運動功能、構音障礙、張力障礙、舞蹈病、姿勢穩定性和步態。 另一方面，在有需要的受試者中減慢與亨丁頓舞蹈症相關的認知衰退的治療方法，包括向所述受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1的片劑；其中所述認知功能選自注意力、處理速度、視覺空間處理、計時、情緒處理、記憶力、語言流暢性、精神運動功能和執行功能。 另一方面，在有需要的受試者中減慢與亨丁頓舞蹈症相關的精神衰退的治療方法，包括向所述受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1的片劑；其中所述精神衰退選自冷漠、焦慮、抑鬱、強迫行為、自殺念頭、易怒和激動。 另一方面，在有需要的受試者中減慢與亨丁頓舞蹈症相關的功能能力衰退的治療方法，包括向所述受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1的片劑；其中所述功能能力選自工作能力、處理財務事務的能力、管理家務的能力、進行日常生活活動的能力和所需護理水平。 另一方面，在有需要的受試者中減慢與亨丁頓舞蹈症相關的亨丁頓舞蹈症病理生理學進展的治療方法（例如大腦（如全腦、尾狀核、紋狀體或皮層）體積損失率（例如相對基線體積減少的百分數）減少（例如，通過MRI評估）），包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1的片劑。 一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有1至200 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有1至100 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有1 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有5 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有10 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有15 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有20 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有25 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有30 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有35 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有40 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有45 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有50 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有55 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有60 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有65 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有70 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有75 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有80 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有85 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有90 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有95 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有100 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有105 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有110 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有115 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有120 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有125 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有130 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有135 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有140 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有145 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有150 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有155 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有160 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有165 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有170 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有175 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有180 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有185 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有190 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有195 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中每片片劑含有200 mg治療有效量的化合物1。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，每天施用1次。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，每天施用2次。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，每天施用3次。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，每週施用1次。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，每2週施用1次。 一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中所述亨丁頓舞蹈症包括選自以下的兩種亨丁頓舞蹈症：特徵在於4號染色體上HTT基因中CAG重複序列擴增36次至39次的遺傳性亨丁頓舞蹈症；和特徵在於4號染色體上HTT基因的CAG重複序列擴增＞39次的遺傳性亨丁頓舞蹈症。 一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，其中所述亨丁頓舞蹈症包括包括選自以下的幾種亨丁頓舞蹈症：出現症狀的亨丁頓舞蹈症、青少年亨丁頓舞蹈症、兒童亨丁頓舞蹈症、早期亨丁頓舞蹈症、中期亨丁頓舞蹈症、晚期亨丁頓舞蹈症、I期亨丁頓舞蹈症、II期亨丁頓舞蹈症、III期亨丁頓舞蹈症、IV期亨丁頓舞蹈症、V期亨丁頓舞蹈症以及症狀前亨丁頓舞蹈症。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括按照間歇給藥方案向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括每天一次、每週1次或每週2次向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者口服施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用藥物組合物形式的一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用藥物組合形式的一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括在基因治療或採用反義化合物治療後向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑。 另一方面，在有需要的受試者中治療或改善亨丁頓舞蹈症的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，以在HTT mRNA中外顯子49和50之間產生框內終止密碼子。 另一方面，在有需要的受試者中減慢亨丁頓舞蹈症進展的方法，包括向受試者施用一種或多種含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑，以在HTT mRNA中外顯子49和50之間產生框內終止密碼子。

實施例 以下實施例包括對本發明各方面的說明。這些實施例不應解釋為限制本發明。

實施例1 使用直接壓片法製備化合物1的六個實驗批次（1-6）片劑：先將各組分稱重，篩分通過#35篩，然後進行低剪切混合，並壓製成片劑。然而，流動不充分，並且在壓片時觀察到黏到片劑沖頭上。在沒有化合物1的情況下以相同的方式製備兩批安慰劑片劑（7和8）。各批次的組成在下表1中示出。 表1

共混物#	1	2	3	4	5	6
賦形劑	%w/w	%w/w	%w/w	%w/w	%w/w	%w/w
化合物1	5	5	2	10	2	10
乳糖一水合物	38		78	70	50	50
Pearlitol ®SD100		38
預膠化澱粉STARX1500			18	18
微晶纖維素	50	50			41	33
羥基乙酸澱粉鈉	5	5
交聯羧甲基纖維素鈉					5	5
膠體二氧化矽	1	1	1	1	1	1
硬脂酸鎂	1	1	1	1	1	1
總計	100	100	100	100	100	100

實施例2 為了解決實施例1中各批次發現的直接壓製流動性差和粘連問題，引入使用碾壓的乾法製粒製備另外三個批次（9、10和11）片劑：先將各組分稱重，篩分通過#35篩，採用turbula混合器混合，然後碾壓。隨後將帶狀物壓碎，並通過#20篩，並使用turbula混合器混合其它的顆粒外成分，然後在壓片機中壓製。實現了良好的混合均勻性。所有三個批次的組成與上述6個批次相同和相似，不同之處在於它含有等重量百分數的乳糖一水合物和微晶纖維素（mcc）（各41.5%）。然而，每批使用不同的碾壓參數（輥速、螺杆速度和壓力）。批次9生產的碾壓帶狀物最好。批次11黏在輥上，帶狀物很脆，而12批次生產的帶狀物不連續。 對乾法製粒批次9進行溶出度測試，但由於化合物1的潤濕問題，有顆粒漂浮在溶出介質表面上。

實施例3 為了減輕在實施例2中觀察到的潤濕問題，決定在配方中加入表面活性劑。直接壓製批次13和14分別採用5% w/w十二烷基硫酸鈉（SLS）和1%泊洛沙姆188，以及濃度為50 mg 的化合物1製備。與實施例2中測試的批次9相比，含有SLS的批次13顯示甚至有更多的化合物1的未溶解顆粒漂浮在周圍，藥物釋放最少。含有1%泊洛沙姆188的批次14顯示具有更好的溶出性能，沒有顆粒漂浮在溶出介質表面。因此，包含泊洛沙姆似乎減少了化合物1顆粒的潤濕問題。然而，在以50轉每分鐘（rpm）開展的溶出實驗期間觀察到堆積現象，只有當槳速在75分鐘增加到150 rpm時才觀察到藥物完全釋放。 還以類似方式製備直接壓片批次17，其中採用濃度更低的微晶纖維素及泊洛沙姆407作為表面活性劑。該批次存在加工性差的問題。 13、14和17批次的組成總結在下表2中。 表2

共混物#	13	14	17
賦形劑	%w/w	%w/w	%w/w
化合物1	10	10	10
乳糖一水合物	39	41	60
預膠化澱粉STARX1500			10
微晶纖維素	39	41	13
交聯羧甲基纖維素鈉	5	5	4
十二烷基硫酸鈉	5
泊洛沙姆188		1
泊洛沙姆407			1
膠體二氧化矽	1	1	1
硬脂酸鎂	1	1	1
總計	100	100	100

實施例4 為了儘量減少溶出容器中的堆積現象，濕法製粒批次15和16分別採用更低含量的Avicel PH102和0.5% w/w和2.5% w/w聚維酮（PVP）K30及1%泊洛沙姆407製備。使用研缽和研杵進行濕法製粒。顆粒內成分通過#20目篩並混合。將聚維酮K30溶於水，得到製粒液。然後，使用研缽和研杵將預混物與聚維酮K30溶液濕法製粒，以獲得最佳顆粒。將這種濕物質在託盤式烘箱中在60℃下乾燥，直至含水量達到約2%。乾燥顆粒通過#20篩，並與#20目篩篩分的顆粒外賦形劑混合。將未潤滑的混合物與#35目篩篩分的硬脂酸鎂混合，獲得最終混合物。 發現15批次是最佳配方，在50 rpm下溶出時幾乎沒有堆積。發現含有2.5% w/w PVP K30的16批次在溶出性能方面不如15批次，這很可能是由於較高含量的PVP K30粘合劑導致顆粒更緊密。 還以與上述相同的方式採用更低含量的Avicel PH102（10% w/w）製備濕法製粒18批次，以測試是否可以進一步減少溶出中的堆積。然而，在溶出測試時，該批次未能完全釋放化合物1。 還以與上述類似的方式製備濕法製粒批次19，但在顆粒內和顆粒外共混物中均含有30%的mcc。該批次也存在堆積和完整性差的問題。

實施例5 採用顆粒內共混物中含41%微晶纖維素（mcc）和乳糖一水合物，但顆粒外組分中不含任何微晶纖維素（mcc）或乳糖一水合物來製備另外的乾法製粒批次20。 15、16、18、19和20批次的組成總結在下表3中。 表 3

共混物#	15	16	18	19	20
賦形劑	%w/w	%w/w	%w/w	%w/w	%w/w
顆粒內組分
化合物1	10	10	10	10	10
乳糖一水合物，FlowLac90	20	20	10	30	41
微晶纖維素	20	20	10	30	41
聚維酮K30	1	2.5	1	1
交聯羧甲基纖維素鈉	2.5	2.5	2	2	3
膠體二氧化矽					0.5
硬脂酸鎂					0.5
顆粒外組分
乳糖一水合物，FlowLac90	41.5	50	61.5	11.5
交聯羧甲基纖維素鈉	2.5	2.5	3	3	2
泊洛沙姆407（微粉化） Kolliphor ®P407（微粉化）	1	1	1	1	1
膠體二氧化矽	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
硬脂酸鎂	1	1	1	1	0.5
總計

實施例6 第9、14、15、16、17、18和20批次的溶出性能在500 ml 0.01N HCl中測試，同時用槳以50rpm攪拌至60分鐘，增加至75 rpm攪拌至75分鐘，增加至150 rpm攪拌至90分鐘，在5、10、15、20、30、45、60、75和90分鐘均取出5 ml。 還在80℃、5%相對濕度及80℃和75%相對濕度下儲存第7天和第14天測試第15、16和17批次的降解。在較低濕度下時，任何樣品中均未發現降解，在較高濕度水平下時，測試的所有三個批次的降解均最小且相當。 在各種槳速（50、65和75轉/分鐘）和加速溫度條件下測試批次15的溶出穩定性。我們發現，槳速越快，每個時間點的藥物釋放百分數越高，並且在每個槳速下，前5分鐘的初始釋放分別是81%、88%和95%。在室溫、40℃或65℃下以75 rpm的槳速在0.01N HCl中測試時，釋放速度甚至更快，其中初始釋放百分數分別是95.4、92.6和96.4。 根據上述結果，選擇第15批次（濕法製粒）和20批次（乾法製粒）進行進一步的藥代動力學測試。

實施例7 按照如下所述開展研究，評價禁食的雄性食蟹猴口服（PO）化合物1的三種製劑後的化合物1暴露情況。其中一種製劑（21批次）是6%w/w化合物1在0.5%w/w羥丙基甲基纖維素（HPMC）中的混懸液。所測試的另外兩種製劑是來自如上文實施例4中所述製備的濕法製粒15批次和乾法製粒20批次的片劑。 食蟹猴被分成三組，每組四隻。食蟹猴在給藥前一天的下午餵食，剩餘的食物在晚上7點清除。在給藥後四小時重新餵食。每只食蟹猴通過橡膠口飼管或通過片劑接受30 mg口服劑量的化合物1（21批次 5 ml的6mg/ml化合物1混懸液，濕法製粒15批次或乾法製粒20 批次2片/只食蟹猴，每片15 mg），每劑後用3毫升去離子水沖洗。在以下時間點從每只食蟹猴抽取血樣：給藥前（0）、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24和48小時。將每個樣品在3000xg、溫度8℃下離心5分鐘，收集血漿，並在乾冰上冷凍直至測試。通過LC-MS/MS測定血漿濃度。確定藥代動力學參數。 雄性食蟹猴（第1組）口服施用30mg 0.5% HPMC水溶液中的口服化合物1混懸液（批次21）後化合物1的個體血漿濃度圖提供在圖1中。研究中的四隻食蟹猴在圖1和下面的其它圖中被標為“Mky 15-218”、“Mky 15-172”、“Mky 16-108”和“Mky 170004”。第1組中每個時間點的平均血漿濃度提供在圖2中。結果總結在下表4中： 表4

動物ID	15-218	15-172	16-108	170004	平均值（n=4）	SD
動物重量（kg）	4.20	4.18	4.07	4.96	4.35	0.41
劑量（mg）	30	30	30	30	30	0
劑量（mg/kg）	7.14	7.18	7.37	6.05	6.93	0.60
C max（ng/mL）	50.6	113	113	167	111	47.6
t max（小時）	12	6.0	6.0	6.0	7.5	3.0
t 1/2（小時）	ND	22.6	18.7	ND	20.7	ND
AUC last（小時∙ng/mL）	1388	2845	2623	3203	2515	788

如表4所示，在以30 mg/只動物（第1組）口服給藥混懸液製劑（21批次）後，在給藥後6至12小時觀察到最大血漿濃度（平均111 ± 47.6 ng/mL）。口服給藥後的平均半衰期是20.7小時。30mg/只動物的化合物1（第1組）的平均總暴露量是2515±788小時*ng/mL，並且基於劑量標準化的AUClast是369±138小時*kg*ng/mL/mg。 在口服施用30mg/只動物（第2組）的片劑製劑A（濕法製粒15批次）後，從每只食蟹猴獲得的個體血漿濃度圖提供在圖3中。每個時間點的平均血漿濃度圖提供在圖4中。研究的第2組的結果總結在表5中： 表5

動物ID	15-218	15-172	16-108	170004	平均值（n=4）	SD
動物重量（kg）	4.21	4.36	4.00	4.95	4.38	0.41
劑量（mg）	30	30	30	30	30	0
劑量（mg/kg）	7.13	6.88	7.50	6.06	6.89	0.61
C max（ng/mL）	43.7	118	170	166	124	58.8
t max（小時）	8.0	8.0	8.0	6.0	7.5	1.0
t 1/2（小時）	43.4	22.0	22.8	23.7	28.0	10.3
AUC last（小時∙ng/mL）	1718	1364	4052	3506	3110	997
相對F（%）	124%	107%	157%	110%	124%	23%

如表5所示，在以30 mg/只動物（第2組）口服給藥片劑製劑A（濕法製粒15批次）後，在給藥後6至8小時觀察到最大血漿濃度（平均124 ± 58.8 ng/mL）。口服給藥後的平均半衰期是28.0 ± 10.3小時。30 mg/只動物的化合物1（第2組）的平均總暴露量是3110 ± 997 小時*ng/mL，基於劑量標準化的AUC _last是455 ± 151 小時*kg*ng/mL/mg。 在口服施用30mg/只動物（第3組）的片劑製劑B（乾法製粒20批次）後，從每只食蟹猴獲得的個體血漿濃度圖提供在圖5中。每個時間點的平均血漿濃度圖提供在圖6中。第4組的研究結果總結在表6中，其中*表示與混懸液製劑的AUC _last相比p＜0.05。 表6

動物ID	15-218	15-172	16-108	170004	平均值（n=4）	SD
動物重量（kg）	4.49	4.46	4.32	5.14	4.60	0.37
劑量（mg）	30	30	30	30	30	0
劑量（mg/kg）	6.68	6.73	6.94	5.84	6.55	0.49
C max（ng/mL）	41.5	87.1	45.5	120	73.5	37.2
t max（小時）	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0	0.0
t 1/2（小時）	26.0	22.4	24.8	32.2	26.4	4.20
AUC last（小時∙ng/mL）	920	1883	1185	2107	1524	562
相對F（%）	62%	62%	42%	63%	58%	10%

正如從表6可以看出，在以30 mg/只動物（第3組）口服給藥片劑製劑B（乾法製粒20批次）後，在給藥後6小時觀察到最大血漿濃度（平均73.5 ± 37.2 ng/mL）。口服給藥後的平均半衰期是26.4 ± 4.20小時。30mg/只動物的化合物1（第3組）的平均總暴露量是1524±562小時*ng/mL，並且基於劑量標準化的AUC _last是237 ± 102 小時*kg*ng/mL/mg。 基於平均劑量標準化的AUC _last值，片劑製劑A（濕法製粒15批次）的暴露量是455 小時*kg*ng/mL/mg，這是混懸製劑暴露量（369 小時*kg*ng/mL/mg）的124 ± 23%。片劑製劑B（乾法製粒20批次）的暴露量是237 小時*kg*ng/mL/mg，這是混懸製劑暴露量的58 ± 10%。因此，發現固體製劑A的AUC與混懸製劑的AUC非常相似。然而，與混懸製劑的值相比，固體製劑B的AUC顯著降低（P＜0.05）。換句話說，這些研究表明，化合物1在濕法製粒製備的片劑（15批次製劑）中的生物利用度明顯高於混懸製劑或乾法製粒製備的片劑（20批次製劑）。

實施例8 使用濕法製粒製劑15批次的片劑作為起點，開展其它研究，以確定在壓片過程中可以放大和易於加工的賦形劑和每種賦形劑的濃度，這些賦形劑具有優異的物理特性，包括快速溶出特性。選擇了特別適合濕法製粒工藝的乳糖和纖維素牌號，並增加了顆粒內賦形劑的總含量。在三個不同批次中，聚維酮濃度從1%增加到2%再到5%。製劑中使用的乳糖一水合物總含量也增加，mcc與乳糖一水合物的比例降低。製備和測試的三種製劑的實施例提供在下表7中。按照以下配方製備每批含50 g化合物1的500 g各批次。 表7

批次	22	23	24	25
成分名稱	%w/w	%w/w	%w/w	%w/w
顆粒內
化合物1	10.0	10.0	10.0	10.0
微晶纖維素101	25.0	20.0	20.0	20.0
乳糖一水合物310	15.0	40.0	40.0	40.0
聚維酮K30	1.5	2.0	5.0	3.0
交聯羧甲基纖維素鈉	2.5	2.5	2.5	2.5
泊洛沙姆407	1.0
USP製藥用水	30% IP	25% IP	40% IP	40% IP
小計（乾基）	55.0	74.5	77.5	77.5
顆粒外
乳糖一水合物316	41.0	20.0	17.0	19.0
交聯羧甲基纖維素鈉	2.5	2.5	2.5	2.5
泊洛沙姆407		1.0	1.0	1.0
膠體二氧化矽	0.5	0.5	0.5	0.5
硬脂酸鎂MF-3-V	1.0	1.5	1.5	1.5
總計（乾基）	100.0	100,0	100.0	100.0

對採用上述組合物通過濕法製粒製備的片劑進行包衣，但包衣不影響崩解時間。下面表8示出了測試由上述批次23-25製備的片芯的結果，其中一些含有5 mg（A）化合物1，另一些含有50 mg（B）化合物1。 表8

芯（強度/模具）	重量（mg）	厚度（mm）	硬度（kp）	脆性（%）	崩解（min）
n-10/以平均值報告 （最小值-最大值）	wt: 6.5 g	N=6
23A批次 （5mg/5mm）	52.1 （51.7-52.6）	2.50 （2.47-2.53）	3.5 （3.1-3.9）	00.07	開始：5.2 最後：6.1
23B批次 （50mg/11mm）	509 （507-510）	5.08 （5.05-5.10）	9.9 （8.9-10.6）	0.17	開始：3.5 最後：4.0
24B批次 （50mg/11mm）	508 （504-512）	4.99 （4.95-5.02）	9.9 （9.6-11.1）	0.17	開始：17.3 最後：18.8
25A批次 （5mm/11mm）	51.7 （50.7-52.6）	2.54 （2.52-2.56）	2.3 （2.0-2.5）	0.08	開始：6.0 最後：6.8
25B批次 （50mg/11mm）	510 （508-515）	5.14 （5.12-5.17）	10.6 （10.0-11.5）	0.14	開始：11.3 最後：12.6

22批次發生粘連，PVP含量為1%，當製劑放大到500 g時，製劑出現大量細粉。由於這些問題，該批次中止壓片。 發現PVP含量2%的23批次可壓製成片劑，沒有粘連問題。 對於24批次，PVP含量是5%，所製備片劑的崩解時間顯著增加至17分鐘。批次24的最終混合物也顯示出顆粒和粉狀顆粒外賦形劑之間分離。 PVP含量3%的25批次的崩解時間位於23批次和24批次之間，表明了PVP作為粘合劑的作用。

實施例9 在75%相對濕度下，在50℃下儲存2週後和在40℃下儲存1個月後，測試如上所述分別含5 mg和50 mg化合物1的23批次（含2% PVP）製備的片劑的穩定性。溶出在500ml 0.01N HCl，儀器II中進行，以75轉/分鐘攪拌。片劑顯示出化學穩定性，未觀察到相關物質的增加。所得溶出曲線示於圖8（5 mg片劑）和圖9（50 mg片劑）中。溶出曲線顯示化合物1從每個片劑中立即釋放出來，並且與初始曲線相當，即使在較高溫高濕下儲存後也是如此。

實施例10：一期臨床研究方案 開始一期劑量遞增研究，評估與安慰劑相比，化合物1口服片劑（5 mg和50 mg）在健康受試者中的安全性和藥代動力學。

主要研究目的： （i）表徵化合物1單次遞增劑量在健康受試者中的安全性和耐受性；（ii）表徵化合物1在健康受試者中給藥14天或最多21天的安全性和耐受性；（iii）表徵化合物1在健康受試者中給藥7天後在血漿和腦脊液（CSF）中的藥代動力學；（iv）表徵在健康受試者中施用單劑量化合物1後食物對血漿中藥代動力學（PK）的影響；和（v）表徵化合物1在健康受試者中給藥長達28天時的安全性和耐受性。

次要研究目的： （i）表徵單劑量化合物1在健康受試者中的藥代動力學；（ii）表徵化合物1在健康受試者中給藥 14天或最多21天的藥代動力學；（iii）評估重複遞增劑量後化合物1的QTc和藥物濃度效應；（iv）評估化合物1在健康受試者中給藥7天後的安全性和耐受性；（v）表徵健康受試者在進食狀態下施用單劑量化合物1的安全性和耐受性；和（vi）表徵化合物1在健康受試者中給藥長達28天時的藥代動力學。

探索性研究目的： （i）探索化合物1單次給藥對健康受試者血液中亨丁頓（HTT）前體mRNA剪接的影響；（ii）探索化合物1給藥14天或最多21天時對健康受試者血液中HTT前體mRNA剪接和HTT蛋白水平的影響；（iii）探索化合物1單次給藥（進食）對健康受試者血液中HTT前體mRNA剪接的影響；（iv）探索化合物1給藥長達28天時對健康受試者血液中HTT前體mRNA剪接和HTT蛋白水平的影響。

研究設計： 一期研究分5個部分進行：單次遞增劑量（SAD）（第1部分）、多次遞增劑量（MAD）（第2部分）、化合物1給藥7天後採集腦脊液和采血（第3部分）、食物影響（第4部分），以及長達28天的多次給藥（第5部分）。第1部分、第2部分和第5部分採用雙盲；第3部分和第4部分採用開放標簽。請注意，第3部分、第4部分和第5部分可以同時進行。

研究方法： 該研究由安全審查委員會（SRC）監督。SRC的目的是確保治療不會對受試者造成不應有的風險。在第1部分（單次遞增劑量[SAD]）和第2部分（多次遞增劑量[MAD]）中從一個劑量水平上升到下一個更高劑量水平之前，以及在開始第3部分（CSF）、第4部分（FE）和第5部分之前，都由SRC對每個隊列的安全性和耐受性進行評估。 SRC由以下人員組成：首席研究員或代表（僅在首席研究員不在的情況下委託代表）；申辦者醫療監督員或代表（必須是醫生）；可邀請其他內部或外部專家參與審查或者向其諮詢。 研究的各個部分不一定按數字順序進行，可以同時進行。SRC在第5部分開始之前召開會議，確定在這部分研究中使用的劑量。根據可用的SAD和MAD數據，在第5部分開始之前選擇劑量（可能包括負荷劑量和維持劑量）。SRC不計劃在第5部分各隊列之間召開會議。 第1部分（SAD）： 該研究的單次遞增劑量（SAD）部分是在健康男性和女性受試者中開展的隨機、雙盲和安慰劑對照研究。 計劃在5個隊列中測試五個劑量水平，每個隊列8名受試者（隊列1.1至1.5）。但是，申辦者就可以選擇評估一個或多個額外的隊列。 根據FDA關於最大推薦起始劑量（MRSD）的指南和EMA指南，根據最敏感物種（雄性）大鼠的NOAEL（無可見有害作用水平）估計，第一隊列的初始劑量≤人體等效劑量（HED）的1/10。大鼠的NOAEL是6 mg/kg。這是通過在雄性大鼠附睾和睾丸中觀察到生殖細胞脫落而設定的數值。計算出的HED是0.97 mg/kg；70 kg的人類按比例擴大則是68 mg。將此劑量調整為1/10，則第一隊列的劑量是6.8；實際給藥劑量是5 mg。 在隊列1.1中，在2名受試者中進行哨兵給藥（1名受試者服用化合物1，1名受試者服用安慰劑）。如果未觀察到臨床上顯著的安全問題，則該隊列中的其餘受試者至少在24小時後給藥。其餘6名受試者（5名受試者服用化合物1和1名受試者服用安慰劑）可以作為一組給藥。隊列1.1是唯一執行哨兵給藥的隊列。在隨後的隊列中，所有8名受試者都可以作為一組給藥。 在每個隊列完成給藥後，將召開劑量遞增會議。下一隊列的劑量水平將基於前一隊列的PK和安全性。劑量的增量增加值由隊列中平均暴露量與NOAEL暴露量的關係確定。 如果曲線下平均面積（AUC）＜ NOAEL的1/10，則劑量最多可增加200%。即後續劑量可能高達前一劑量的三倍。 如果曲線下平均面積（AUC）≥NOAEL的1/10和＜ NOAEL的1/5，則劑量最多可增加100%。即後續劑量可能高達前一劑量的二倍。 如果曲線下平均面積（AUC）≥NOAEL的1/5和＜ NOAEL的1/2，則劑量最多可增加50%。即後續劑量可能高達前一劑量的1.5倍。 最高劑量水平與平均暴露量不超過NOAEL時AUC的1/2相關；不會進行額外的遞增。除非滿足劑量遞增停止標準，否則劑量遞增將繼續。 將在長達28天的篩選期內對入組資格進行評估。受試者在給藥前1天（第-1天）住院。在第1天早上，在至少10小時的隔夜禁食後口服施用化合物1或安慰劑。在所有必需的研究程序完成後並且如果醫學上合適的話，受試者在第8天出院。在第8天出院後，開展4週（±1 週）安全電話隨訪。 第2部分（MAD）： 該研究的多次遞增劑量（MAD）部分是在健康男性和女性受試者中開展的隨機、雙盲和安慰劑對照研究。計劃在5個隊列中測試五個方案，每個隊列8名受試者（隊列2.1至2.5）。在每個隊列中，6名受試者接受化合物1，2名受試者接受安慰劑。隊列2.1和2.2中的受試者給藥14天，隊列2.3至2.5中的受試者給藥長達21天。 一旦第1部分中的至少2個隊列已給藥、安全參數已審查完、已計算出各自的SAD PK參數並已執行相應SAD劑量的MAD給藥模擬，則可開始第2部分。特定多次劑量水平的選擇取決於可用的SAD PK數據、模擬和第1部分中觀察到的一般安全性。在以每日一次的形式評估劑量水平後，將進行藥代動力學模擬以確定給藥間隔內的波動。在隊列2.3中，第1天和第2天的給藥將採用高於計劃劑量中其餘天數選擇劑量的負荷劑量。隊列2.4和2.5選擇類似的給藥方案。如果研究期間收集和分析的數據表明有必要，則可以考慮對第2部分中的所有隊列採用交替給藥方案。 將在長達28天的篩選期內對入組資格進行評估。受試者在給藥前1天（第-1天）住院。在預定給藥期（即第1天至第21天）的每天早晨，在至少10小時的隔夜禁食後口服施用化合物1或安慰劑。在最後一次給藥後7天（即第21天或直至第28天）並且在完成所有必需的研究程序之後並且如果醫學上合適，受試者將出院。受試者將在出院7天（即第28天或直至第35天）後門診複查，以採集PK和PD（mRNA和HTT蛋白）樣品。在第49天（±7天）進行安全電話隨訪或門診複查。 第3部分（CSF）： 將在健康男性和女性受試者的開放標簽設計中評估血漿和CSF中化合物1的濃度。向隊列中6名受試者每天施用單劑量的化合物1，持續7天（隊列3.1）。第3部分的劑量水平將根據對研究第1部分和第2部分的安全性、耐受性和PK數據的審查來確定。雖然MAD劑量將在開發中進一步確定，但該劑量和時間表將應用於這部分研究。 將在長達28天的篩選期內對入組資格進行評估。受試者在給藥前1天（第-1天）住院。在第1天至第7天早上，每天在至少10小時的隔夜禁食後口服施用化合物1。在第7天進行CSF和血漿連續採樣用於藥物濃度測試。CSF和血液樣本的確切時間將根據第1部分和第2部分的結果確定。在所有必需的研究程序完成後並且如果醫學上合適的話，受試者在第9天出院。在第9天出院後，開展4週（±1 週）安全電話隨訪。 第4部分（FE）： 食物效應（FE）部分是健康男性和女性受試者的平行、開放標簽部分，最多3個隊列，每個隊列6名受試者。在高脂肪、高熱量早餐後30分鐘施用最多3個劑量水平的化合物1。當可以提供足夠的第1部分數據時，可以啟動第4部分。該部分的劑量水平將根據對第1部分和第2部分的安全性、耐受性和PK數據的審查選擇。 將在長達28天的篩選期內對入組資格進行評估。受試者在給藥前1天（第-1天）住院。在第1天早上，在攝入標準化高脂肪、高熱量的早餐後口服施用化合物1。在所有必需的研究程序完成後並且如果醫學上合適的話，受試者在第8天出院。在第8天出院後，開展4週（±1 週）安全電話隨訪。 第5部分（最多28天的多次給藥（MD28D））： 第5部分是對健康男性和女性受試者進行長達28天的多劑量隨機、雙盲和安慰劑對照評估。計劃最多3個隊列，每個隊列8名受試者。在第5部分開始之前，SRC將開會根據第1部分和第2部分已完成隊列提供的數據選擇劑量（可能包括負荷劑量和維持劑量）、給藥方案（包括進食或禁食狀態）和持續時間（最多28天）。在每個隊列中，6名受試者接受化合物1，2名受試者接受安慰劑。任何一天的總劑量不得超過第1部分（SAD）中確定的耐受劑量。 將在長達28天的篩選期內對入組資格進行評估。受試者在給藥前1天（第-1天）住院。在給藥的每一天，根據SRC確定選擇用於給定隊列的方案，在晚上禁食後或標準高脂餐後的早晨口服施用化合物1或安慰劑。在最後一次給藥後7天並且在完成所有必需的研究程序之後並且如果醫學上合適，受試者將出院。受試者將在出院7天後門診複查，以採集PK和PD（mRNA和HTT蛋白）樣品和開展安全性評估。在第1天和預期最大暴露當天（即第2天或，如果未使用負荷劑量，則為第29天），將使用24小時動態心電圖監測裝置監測受試者。

研究群體： 第1部分：最多48名18至65歲（含18歲和65歲）的男性和女性受試者。 第2部分：最多40名18至65歲（含18歲和65歲）的男性和女性受試者。 第3部分：6名50至65歲（含50歲和65歲）的男性和女性受試者。 第4部分：最多18名18至65歲（含18歲和65歲）的男性和女性受試者。 第5部分：最多24名18至65歲（含18歲和65歲）的男性和女性受試者。

入組標準： 考慮參與研究的所有受試者必須滿足以下標準： 對於第1部分、第2部分、第4部分和第5部分：篩選時年齡18至65歲（含18歲和65歲）的健康男性或女性受試者。對於第3部分，篩選時年齡50至65歲（含50歲和65歲）的健康男性或女性受試者。 受試者必須瞭解研究的性質，並且必須在進行任何研究相關程序之前在書面知情同意書上簽名和簽上日期。 篩選時，體重指數（BMI）≥18.5 kg/m ²且≤30.0 kg/m ²，男性受試者體重≥ 50.0 kg，女性受試者體重≥ 45.0 kg。 由研究者根據醫學評估，包括病史、體格檢查、實驗室檢查結果、ECG記錄（例如，男性QTcF ≤ 450 ms，女性QTcF ≤ 470 ms）和生命徵象來確定受試者是健康的。數值超出範圍可以重複一次。 具有生育潛力的男性受試者和女性受試者必須願意在研究期間和最後一次給藥後30天內使用2種避孕方法。 絕經後女性受試者必須有≥12個月的自發性閉經（篩選時促卵泡激素（FSH）≥30 mIU/mL）。手術絕育的女性定義為在篩選前≥6個月進行過子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管結紮術的女性。 所有有生育能力的女性受試者在篩查時的血清妊娠試驗結果必須為陰性，並且在-1天的尿液妊娠試驗結果為陰性。 男性受試者必須同意在研究期間和最後一次給藥後至少3個月內不捐獻精子。 僅第3部分：受試者必須願意接受腰椎穿刺以進行CSF採樣。 僅第4部分：受試者必須願意並能夠在指定的時間範圍內吃掉全部高脂早餐。

排除標準： 符合以下任一條件的受試者將被排除在外： 在篩選前60天內參與任何藥物或器械臨床研究的受試者，或預計在本研究期間參與任何藥物或器械臨床研究的受試者。 在研究者看來，既往或目前的醫療狀況（例如，伴隨疾病、精神疾病）、病史、體檢結果可能會對受試者的安全產生不利影響或可能損害研究結果的評估。 一般神經系統檢查異常。 篩選期間存在任何臨床顯著異常。 任何可能使知情同意書無效或限制受試者遵守方案要求的能力的任何心理、情緒問題、任何疾病或由此產生的治療。 篩查結果為乙型肝炎表面抗原陽性、丙型肝炎抗體陽性或人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體陽性。 給藥前7天內捐獻血漿。在給藥前30天內捐獻或失血（不包括篩選抽血或月經血量）50 mL至499 mL，或給藥前56天內超過499 mL。 篩選前6個月內過量飲酒（男性受試者每週定期飲酒 ≥ 21單位，女性受試者每週≥ 14單位）。1單位（8 g）相當於½品脫（280 mL）啤酒、1量酒杯（25 mL）烈酒或一小杯（125 mL）葡萄酒。 受試者是吸煙者或使用其他含尼古丁的產品。戒煙者必須在篩查前戒煙＞3個月。 在篩查時或每個治療期的第1天，尿液藥物篩查、可替寧（cotinine）篩查或酒精呼氣試驗呈陽性。 懷孕或哺乳的女性。 受試者之前接受過化合物1。 僅第3部分：腰椎穿刺的禁忌症，例如低血小板計數、異常的凝血酶原時間國際標準化比值（PT-INR）、脊柱畸形或其他根據研究者的判斷會妨礙腰椎穿刺的脊柱疾病。

治療時間 第1部分：1天；第2部分：14天（隊列2.1和2.2）或多達21天（隊列2.3至2.5）；第3部分：7天；第4部分：1天；第5部分：多達28天。

評估標準： 療效： 若可行的話，在第1天（單劑量）PK （第1部分（SAD）、第2部分（MAD，第1天）、第4部分（FE）和第5部分（MD28D，第1天））中評估以下PK參數：C _max；觀察到的最大血漿濃度，C _max/D；劑量標準化C _max（僅第1部分）；T _max；達到C _max的時間；AUC _0-24（0-24小時濃度-時間曲線下面積）；AUC _0-72（0-72小時濃度-時間曲線下面積）；AUC _0-tau（給藥間隔內的濃度-時間曲線下面積，通過上升線性/下降對數梯形法計算，僅適用於第2部分）；AUC _0-t（從時間零到時間t的濃度-時間曲線下面積，其中t是最後一次測量（或可測量）濃度（C _t）的時間，通過線性向上/對數向下梯形法計算（僅第1部分和第4部分）；AUC _0-t/D（從時間零到最後一個可量化濃度的劑量標準化AUC，僅第1部分）；AUC _0-inf；（從時間零到無窮大的濃度-時間曲線下的面積，AUC _0-inf= AUC _0-t+ C _t/λ _z，其中λ _z是末端消除率常數，通過上升線性/下降對數梯形法計算（僅第1部分和第4部分）；AUC _0-inf/D（從零到無窮大的劑量標準化AUC，僅第1部分）；λ _z（表觀末端消除率常數，通過對數濃度與時間曲線的末端線性部分的線性回歸計算，僅第1部分和第4部分）；t _1/2（表觀末端半衰期，以ln（2）/λ _z計算，僅第1部分和第4部分）；CL/F（總體清除率，以劑量/AUC _0‑inf計算，僅第1部分和第4部分）；和V _z/F（表觀分佈容積，以劑量/（λ _z*AUC _0-inf計算））。 在第14天、第21天或第28天（多劑量）PK可行時，評估以下PK參數[第2部分（MAD）隊列2.1和2.2（第14天）、隊列2.3至2.5（第21天）和第5部分（MAD）隊列5.1至5.3（第28天）]：C _max（給藥間隔內觀察到的最大血漿濃度）；T _max（在給藥間隔內達到C _max的時間）；C _min（給藥間隔內的最小濃度）；C _avg（給藥間隔內的平均濃度）；AUC _0-tau（給藥間隔內的濃度-時間曲線下面積，通過上升線性/下降對數梯形法計算）；AUC _0-tau/D（劑量標準化AUC _0-tau）；λ _z（表觀末端消除率常數，通過對數濃度與時間曲線的末端線性部分的線性回歸計算）；t _1/2（表觀末端半衰期，以ln（2）/λ _z計算）；CL/F（總體清除率，以劑量/AUC _0-tau計算）；V _z/F（表觀分佈容積，以劑量/（λ _z*AUC _0-tau計算））；AUCR _auc（累積比，基於AUC _0‑tau：最後劑量AUC _0-tau*/第1天AUC _0-tau）；和AUCR _cmax（累積比，基於C _max：最後劑量C _max*/第1天C _max）。 在可行的情況下，對第2部分第14天（隊列2.1和2.2）或第2部分第21天（隊列2.3至2.5）或第5部分第28天（隊列5.1至5.3）以及第7天（多劑量）PK[第3部分（第7天）]*最後劑量評估以下PK參數： C _max（觀察到的最大血漿濃度）；T _max（達到C _max的時間）；AUC _0.5-12（從時間0.5小時至12小時的濃度-時間曲線下面積，通過上升線性/下降對數梯形法計算）；及CSF/血漿比（CSF和血漿濃度比（僅第3部分）。 安全： 以下參數被定義為關於安全性和耐受性的參數： 生命徵象從基線到每個預定時間點到研究結束（EOS）的變化；ECG參數從基線到每個預定時間點到研究結束的變化；臨床實驗室測試從基線到每個預定時間點到研究結束的變化；C-SSRS分數相對於基線的變化（僅限第2部分、第3部分和第5部分）；到研究結束時治療出現的不良事件（AE）；導致過早停用研究藥物的治療中出現的不良事件（AE）；到研究結束時治療中出現的嚴重不良事件（SAE）；體格檢查異常。

統計方法： 藥代動力學： 提供了單獨的受試者名單。以圖形方式呈現每組化合物1的平均和單個血漿濃度-時間曲線。 PK變量將使用算術平均值、標準偏差、幾何平均值、中值、最小值、最大值和CV%進行總結。 通過肉眼觀察血漿穀濃度來確定是否達到穩態條件。 為了評估食物的影響，將以圖形方式顯示禁食（第1部分）和進食（第4部分）條件下化合物1的PK參數，並進行描述性統計。使用進食狀態下的治療作為試驗（第4部分）和禁食狀態下相同劑量的治療作為參考（第1部分），對6名受試者開展化合物1每個劑量水平的統計分析。 主要的PK參數是C _max、AUC _0-t和AUC _0-inf。PK參數C _max、AUC _0-t和AUC _0-inf首先進行自然對數轉換，這些對數轉換參數的平均值通過治療作為唯一固定因子的線性模型估計（在進食狀態下給藥的化合物1相對禁食狀態下施用的化合物1）。這些平均值的差異（對數標度）及其90%置信區間（CI）被取冪以形成幾何均值比（GMR）和該比值的相應CI。如果C _max、AUC _0-t和AUC _0-inf的GMR的所有90%CI結果都包含在80.00% -125.00%的區間內，則可以得出不存在食物影響的結論。 安全： 所有安全參數都按第1部分到第5部分中的劑量水平進行總結。 將提供連續人口統計變量（例如年齡、身高和體重）的匯總統計數據（平均值、中值、標準偏差、最小值、最大值和可用觀察值的數量）。將提供單個受試者的人口統計數據列表。 定性人口統計特徵（性別、種族）將通過計數和百分數進行總結。僅列出其他基線受試者特徵（例如，病史、體格檢查臨床結果、既往用藥和納入/排除核對清單）。 每個時間點的ECG變量、生命徵象測量值和實驗室測量值使用平均值、中值、標準偏差、最小值、最大值、可用觀察值的數量以及相對於基線的變化進行總結。C-SSRS參數將在適當的情況下使用描述性統計進行分析。將提供單個受試者的ECG數據、生命徵象數據、實驗室測量值和C-SSRS（僅第2部分、第3部分和第5部分）列表。 僅描述性地比較各治療組（禁食或進食）之間的這些參數的分佈。不進行統計推斷。 可以進行動態心電圖分析/化合物1血漿濃度-QTc效應，結果將在單獨的報告中提供。

一期研究結果 1期健康志願者試驗的主要目的是建立降低HTT mRNA和蛋白的化合物1的目標劑量範圍。該試驗由單次遞增劑量（SAD）和多次遞增劑量（MAD）隊列組成。所有隊列中的給藥耐受性良好，沒有安全相關發現，表現出HTT mRNA的劑量依賴性剪接。MAD隊列的研究持續時間更長，能夠對HTT mRNA剪接和HTT蛋白降低進行更長期的評估。MAD隊列表明，化合物1顯示出較長的藥物半衰期，在最後一次給藥後長達72小時內維持剪接。 CSF取樣能夠評估化合物1在CSF中的藥代動力學，其中將CSF中化合物1的水平與血漿中化合物1的水平進行比較。1期研究結果表明，CSF中化合物1的水平等於或大於血漿中觀察到的水平。食物影響部分能夠對在健康受試者中施用單劑量的化合物1後血漿中化合物1的藥代動力學進行評估。 如圖9A所示，SAD隊列導致從服用安慰劑、5 mg、15 mg、45 mg、90 mg或135 mg化合物1在24小時後的健康志願者採集的全血中HTT mRNA呈劑量依賴性降低。 類似地，MAD隊列（圖9B）也顯示從服用安慰劑、15mg或30mg化合物1 14天後的健康志願者採集的全血中HTT mRNA呈劑量依賴性降低。然後在第14天施用化合物1 6小時後通過RT-PCR評估HTT mRNA的數量。 SAD和MAD隊列中測試的最低劑量都實現了降低30-50%的目標水平。HTT mRNA的半衰期估計是大約24小時。因此，一天後，如果沒有合成HTT mRNA，則預計HTT mRNA的總量約為基線的50%。在SAD隊列中施用化合物1基本上抑制了所有的從頭HTT mRNA合成。因此，即使採用更高濃度的化合物1，HTT mRNA的總量仍保持在基線的約50%，代表了施用化合物1之前合成的HTT mRNA的含量。 SAD隊列中受試者全血中HTT mRNA的測量結果示於圖14中。結果還表明，化合物1的HTT剪接作用是可逆的，並且在停止治療後持續72小時。 如上述多次遞增劑量（MAD）研究中所述的服用安慰劑或15或30 mg化合物1的人類受試者全血中HTT RNA的測量結果示於圖15中。在第14天最後一次給藥後監測HTT剪接，以相對基線（給藥前第0天）剩餘的HTT百分數計算。 圖10示例性描述了導致RNA和蛋白穩態水平的HTT mRNA和蛋白降解動力學。 在未治療的細胞中，mRNA和蛋白處於穩態水平，因為合成的mRNA或蛋白的數量與降解的數量相匹配，因此mRNA和蛋白的水平隨時間保持不變。添加化合物1觸發將HTT假外顯子包含到轉錄本中，導致HTT mRNA快速衰減和HTT mRNA減少至基線的約50%。HTT mRNA的半衰期是約24小時。因此，藥物治療一天後，存在的HTT mRNA的數量由化合物1的劑量調節。在這個實施例中，~50%新合成的mRNA被抑制。在治療前合成的HTT mRNA中，約50%在24小時後降解。HTT蛋白水平取決於產生多少mRNA。因此，HTT mRNA減少50%將導致HTT蛋白減少50%。但是，HTT蛋白的半衰期約為5-7天，因此達到新的穩態水平需要更長的時間。最後，達到一個新的穩定狀態，其中存在50% mRNA，並且新的蛋白水平下降到原數量的50%。在更長的時間段內評估MAD隊列中HTT蛋白水平的變化。因此，健康受試者治療21天，然後測量每個受試者血液樣本中的HTT mRNA和蛋白的含量。 圖16示出了來自MAD隊列2.3的全血中的亨丁頓蛋白mRNA和蛋白水平（100mg負荷劑量（LD），持續2天，30 mg施用21天），如上所述，以基線的百分數計，在對人施用媒介物或化合物1後，最後一次給藥後24小時。結果顯示HTT mRNA減少達到穩定狀態。HTT蛋白水平需要更長時間的給藥才能達到最大的穩態降低。預期當採用化合物1繼續治療，HTT穩態降低隨時間達到時，血液中觀察到的HTT mRNA變化將導致亨丁頓舞蹈症患者中HTT蛋白水平的類似降低。 圖11示出了基於其半衰期建立HTT mRNA（圖11A）和HTT蛋白（圖11B）衰減率的模型，然後預測以30 mg日劑量化合物1治療後達到穩態的時間。對於HTT mRNA，估計半衰期約為24小時。HTT mRNA在約5天後達到穩態。對於HTT蛋白，半衰期估計為5-7天，因此HTT蛋白穩態水平只能從治療開始大約6週後達到。 圖12將多次劑量遞增研究中看到的HTT mRNA（圖12A）和蛋白（圖12B）降低的軌跡與如圖11所示從HTT mRNA和蛋白的半衰期預測的那些值進行比較。結果表明HTT mRNA水平迅速下降，並在治療約4-5天後達到穩態。正如預測的那樣，蛋白降低的速度要慢得多，但在治療21天後，HTT蛋白的數量降低了大約40%。因此，在治療開始後約4-5週後可達到HTT mRNA和蛋白的等效穩態水平。 如圖13所示，腦脊液（CSF）中化合物1的水平表明，化合物1因此穿過血腦屏障，並與人（圖13A）和非人類靈長類動物（圖13B）游離血漿中化合物1的水平直接相關。該隊列中的兩名受試者每天接受30 mg劑量。因此，化合物1穿過了血腦屏障。CSF中發現的化合物1的水平至少等於或高於血漿中觀察到的水平，因此證明在人類中化合物1不受外排影響。 在食物影響隊列中，無論受試者是禁食還是進食，化合物1都顯示出相似的暴露量。 總之，I期研究證明，化合物1穿過血腦屏障，並以劑量依賴性方式選擇性減少CNS和外週中的 HTT mRNA和蛋白。這些結果證明，人類患者暴露於化合物1導致HTT mRNA和HTT蛋白顯著減少。

實施例11：二期臨床研究方案 2期臨床研究是為期12週的隨機、安慰劑對照、劑量發現研究，用於評估化合物1在亨丁頓舞蹈症受試者中的安全性和有效性。 在開展此2期研究之前，已經對化合物1在體內和體外臨床前藥理學模型、綜合毒理學計劃中以及在健康志願者中進行的1期研究中進行了廣泛評估。總之，所得數據證實化合物1治療導致劑量依賴性前-mRNA剪接和蛋白轉錄減少，並且化合物1在單劑量高達135 mg，多劑量高達30 mg，持續21天治療時在臨床上安全且耐受性好。 該12週雙盲研究將量化化合物1對HD受試者總HTT（tHTT）蛋白減少的影響，並評估化合物1兩種劑量治療12週的安全性。 選擇平行組設計，因為其允許在同一時間範圍內招募所有治療組患者。無法獲得未經治療患者血液中的HTT蛋白、mRNA和其他藥物反應指標的時間進程。使用平行設計與同時安慰劑對照允許直接評估比較以確定積極治療的效果。 通過鑒定尚未經歷功能衰退的活動性疾病受試者，選擇患者群體，減少其他異質性疾病群體的變異性。在此研究中，在隨機化時，受試者將因此根據CAG重複序列長度和符號數字模式測驗（SDMT）、總運動機能評分（TMS）、獨立性量表（IS）和全面功能能力評估（TFC）的基線測量值入選試驗。這些因素將用於鑒定和招募尚未經歷功能衰退從而表明疾病進展可以干預的活動性疾病受試者。亨丁頓舞蹈症預測指數（PI _HD）或其標準化版本（PIN _HD）評分可用於預測HD進展的可能性。PIN分數將在基線計算，以鑒定有資格參與此研究的受試者。 根據化合物1介導的人類HTT降低的動力學，預計在4至6週之間將在HD患者中達到最大程度的tHTT蛋白降低。12週給藥方案可進一步證明，在2期研究中連續使用化合物1治療後，tHTT的穩‑態下降隨時間保持穩定，隨後是一年的開放標簽延長研究。除了相對基線的tHTT蛋白變化和安全性的主要終點之外，2期研究還包括探索性臨床結果終點，以評估化合物1對受試者認知和運動功能的影響，如按照亨丁頓舞蹈症統一評定量表（UHDRS）評定。UHDRS已被廣泛研究和開發用於評估多個領域的疾病進展。認知障礙、運動功能喪失以及尾狀核和殼核的腦容量加速減少是這種疾病的關鍵特徵，對生活質量存在顯著影響。通過可穿戴設備開展更敏感和早期運動變化的評估也將作為探索性終點納入2期研究。在12週內研究這些終點將有助於深入瞭解疾病早期的變化率，並確定可能是HD進展早期指標的關鍵測量值。

風險/益處評估 如上所述，HD是一種殘酷的進行性神經退行性疾病。在病程早期，患者表現出輕微的症狀；隨著疾病的進展，無意識的扭體運動變得更加明顯，自主運動能力下降，語言和吞咽功能越來越受損，而攻擊性和不受抑制的行為變得更加頻繁。晚期疾病的特點是嚴重無法行走、說話、吞咽或照顧自己，最後需要全職護理，並最終通常在症狀出現15至18年後死亡（參見Caron, N, Wright, G and Hayden, M；(2020a), Huntington Disease；Seattle, WA；University of Washington）。 目前沒有批准用於HD的疾病改善干預措施，如果沒有干預措施，納入該試驗的患者群體將面臨持續的疾病進展、功能喪失和不可避免的死亡。不可阻擋的疾病進展和疾病不可避免的死亡率表明HD是一種高度未滿足的醫療需求。mHTT的降低已被確認作為重要的治療靶點。 如上所述，在1期研究中，多劑量的化合物1與HTT mRNA和蛋白的顯著減少相關。基於1期研究中期數據的藥代動力學-藥效學（PKPD）模型確定，10 mg和20 mg QD劑量下的暴露與全長HTT mRNA水平的降低有關，HTT蛋白減少準確實現確定平均值30%至50%的目標範圍。因此，預計10 mg和20 mg QD劑量與該2期研究中的治療益處和最終減緩疾病進展有關。 1期研究結果提供了化合物1單劑量範圍5 mg至135 mg，多次劑量範圍15 mg至30 mg，持續時間長達21天的安全性和耐受性的證據。在1期研究中，化合物1是安全的，並且通常耐受性良好。在1期研究的單次遞增劑量（SAD）和多次遞增劑量（MAD）部分中，接受安慰劑的受試者和接受化合物1的受試者AE的總體發生率相當。沒有發生被認為是劑量限制性毒性的事件，並且所有不良事件（AE）在中期分析截止日期時得到解決。在研究的任一部分中，在任何劑量下也沒有出現任何臨床顯著的實驗室異常或心電圖（ECG）發現。 1期研究設有密切監測受試者安全的數據和安全監測委員會（DSMB）。根據到目前為止的臨床前和臨床數據，化合物1在HD受試者中具有良好的風險/益處特徵。

主要研究目的： 按照以下評估，評估化合物1的2種治療方案和安慰劑在亨丁頓舞蹈症（HD）受試者中的安全性和藥效學效應：（i）治療中不良事件（TEAE）出現情況和實驗室值、心電圖（ECG）、生命徵象、裂隙燈眼部檢查和體格檢查異常情況；（ii）血液總亨丁頓蛋白（HTT）水平降低情況。這方面旨在證明化合物1的安全性、耐受性和藥理學以及減少HD患者中HTT mRNA和HTT蛋白。

次要研究目的： （i）確定化合物1對血液中HTT mRNA和腦脊液（CSF）中mHTT蛋白的影響；（ii）血液中突變亨丁頓蛋白（mHTT）水平降低。這方面旨在證明化合物1對亨丁頓舞蹈症的血液、CSF和放射性生物標誌物的影響。

探索性研究目的： （i）通過體積磁共振成像（vMRI）評估化合物1對全腦、尾狀核和殼核體積變化的影響；（ii）通過 vMRI評估對心室容積變化的影響；（iii）評估化合物1對血漿和CSF神經絲輕鏈（NfL）蛋白濃度的影響；（iv）採用相關量表評估治療12週後的變化，其中將包括使用亨丁頓舞蹈症統一評定量表 （UHDRS）及其每個子組成部分評估，包括（a）符號數字模式測驗（SDMT），（b）總運動機能評分（TMS），（c）獨立性量表，（d）全面功能能力評估（TFC）；（e）通過可穿戴加速度計評估步態和運動；（f）臨床整體變化印象（CGI-C）；（g）亨丁頓舞蹈症生活質量問卷（HDQoL）。

藥代動力學目標： 評估HD受試者中化合物1的濃度。

臨床終點： 主要安全終點： 評估以TEAE、實驗室異常、ECG、生命徵象、裂隙燈眼部檢查和體格檢查表徵的安全性概況。 主要療效終點： 第5次複查時血液總HTT蛋白相對基線的變化。 生物標誌物終點： （i）CSF中HTT蛋白減少的百分數；（ii）血漿和CSF中神經絲輕鏈（NfL）的變化；（iii）體積MRI成像中尾狀核、殼核、心室體積的變化。 次要終點： （i）在第3、4和5次複查時血液HTT mRNA相對於基線的變化；（ii）第5次複查時CSF mHTT相對於基線的變化；（iii）第5次複查時血液mHTT蛋白相對於基線的變化。 探索性終點： （i）全腦、尾狀核、殼核和心室容積相對於基線的變化（通過vMRI評估）；（ii）血漿和腦脊液 NfL蛋白濃度相對於基線的變化；（iii）每個子量表的UHDRS分數相對於基線的變化，包括 SDMT、TMS、獨立性量表和TFC；（iv）總UHDRS相對於基線的變化；（v）可穿戴加速度計評估的步態和運動功能相對於基線的變化；（vi）通過CGI-C評估的變化；（vii）HDQoL問卷調查相對於基線的變化。 藥代動力學終點 （i）第3次、第4次和第5次複查時化合物1的血漿穀濃度（C _trough）和累積比；和（i）第5次複查時CSF中化合物1的累積比。 生物標誌物終點： （i）CSF中HTT蛋白減少的百分數；（ii）血漿和CSF中神經絲輕鏈（NfL）的變化；（iii）體積MRI成像中尾狀核、殼核、心室體積的變化。

研究設計/方法： 2期研究是一項隨機、安慰劑對照、平行組、劑量探索研究，用於評估10 mg和20 mg化合物1的安全性和療效，並確定這些劑量在治療HD受試者12週後受試者HTT蛋白降低的效果。 簽署知情同意書的個人將進入篩選，以確定入選研究的資格。篩選時，潛在受試者的基因突變狀態將由研究者確認（通過既往基因測序或通過研究中的基因測序評估），並開展其它評估以確認他們符合入組標準。篩選時滿足所有入組標準的受試者將接受基線評估，並以1:1:1的隨機化比例隨機分配至10 mg或20 mg研究藥物組或安慰劑組，接受12週治療（加或減訪視窗口期）。一旦分配治療，受試者將在一天的第一頓飯前至少2小時，每天一次在早晨服用分配給他們的研究藥物劑量。受試者將被要求在隨機化後每28天（大約第29、57和85天）返回醫院複查或接受代替親自前往複查的家庭護理服務，以開展研究評估。在第85天，受試者將服用他們的最後一劑研究藥物，並完成研究結束評估。將在第113天通過電話/遠程醫療進行後續安全訪問以收集AE。

樣本量證明： 樣本量計算基於第5次複查（主要終點）時血液總HTT蛋白相對於基線的平均變化。使用0.85的效應量（即治療差異大小是一個標準差的85%），在2-側α水平0.05實現90%統計功效將需要31名受試者。假設10%的退出率，每個劑量將隨機分配大約35名受試者。

計劃患者人數： 將招募大約200名成年男性和女性受試者。

入組標準： 有資格參加本研究的個人包括滿足以下所有入組標準的個人：（i）年齡在25歲（含25歲）及以上的非臥床男性或女性患者；（ii）受試者（或合法授權代表）願意並能夠提供知情同意書並遵守所有協議要求；（iii）經基因證實確診HD，胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤（CAG）重複長度為42至50，包括42和50；（iv）UHDRS-獨立性量表得分100；（v）TFC分數13；（vi）HD評分的標準化預測指數在0.18到4.93之間，包括0.18和4.93；（vii）育齡婦女（WOCBP）：必須同意在給藥期間和停止研究藥物後6個月內使用高效的避孕方法。 WOCBP定義為月經初潮後、絕經前的有生育能力的女性，除非永久不育。永久性絕育方法包括子宮切除術、雙側輸卵管切除術和雙側卵巢切除術。絕經後狀態定義為在沒有其他醫學原因的情況下連續12個月沒有月經。可通過絕經後範圍內的高促卵泡激素（FSH）水平確認未使用激素避孕或激素替代療法的女性處於絕經後狀態。然而，在沒有12個月閉經的情況下，單次FSH測量是不充分的。高效避孕方法定義為持續正確使用時每年失敗率低於1%的方法，包括選自以下的幾種方法：（a）與抑制排卵相關的聯合（含雌激素和孕激素）激素避孕方法，包括口服避孕藥（使用口服避孕藥的WOCBP應在篩選前至少3個月內穩定使用同一藥物）、陰道內或經皮施用避孕藥；（b）與抑制排卵相關的僅含孕激素的激素避孕藥，包括口服避孕藥（使用口服避孕藥的 WOCBP應在篩選前至少3個月內在穩定使用同一藥物），通過注射、植入、宮內裝置或宮內激素釋放系統施用避孕藥；或者，（c）與雙側輸卵管閉塞、伴侶輸精管切除或禁欲相關的避孕。 （viii）性活躍且可生育的男性在服用研究藥物期間和停止研究藥物後的6個月內必須在性交期間使用安全套，並且在此期間不應要孩子或捐獻精子。接受輸精管切除術的男性也需要使用避孕套，以防止藥物通過精液輸送。

主要排除標準： 如果符合以下任何排除標準，則沒有資格參加本研究：（i）無法或不願意吞咽口服片劑；（ii）在篩選前90天或5個半衰期內或本研究期間的任何時間接受使用實驗藥物，包括靶向RNA或DNA的HD特異性研究藥物，例如反義寡核苷酸、細胞移植或任何其他實驗性腦外科手術；（iii）任何用於治療HD的基因療法暴露史；（iv）在篩選前90天內或本研究期間的任何時間參與一項研究性試驗或研究範式（例如運動/身體活動、認知療法、腦刺激等）；（v）存在植入的腦深部刺激裝置；（vi）使用白內障分級系統（晶狀體混濁分類系統III）檢查在基線時有早發性白內障家族史或存在白內障；（vii）可能干擾CSF穩態和循環的腦和脊柱病理學、顱內壓升高（包括存在用於CSF引流的分流器或植入的CNS導管）、畸形和/或腫瘤；（viii）在篩選後12週內或研究期間計劃進行任何涉及全身麻醉的重大醫療或外科手術住院；（ix）根據哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS）衡量，處於中等風險等級或更高評分的顯著自殺風險；（x）研究者評估的重度抑鬱發作、精神病、精神錯亂狀態或暴力行為的風險；（xi）任何會干擾腰椎穿刺過程或安全評估的腦部或脊柱疾病病史；（xii）過去5年內任何器官系統的惡性腫瘤病史（局部皮膚基底細胞癌或原位宮頸癌除外），無論是否治療或未治療，無論是否有局部復發或轉移的證據；（xiii）任何會干擾完成方案指定評估的能力的病史或狀況（例如，植入分流器、妨礙MRI掃描的狀況）；（xiv）使用抗抑鬱藥或苯並二氮卓類藥物，除非在篩選前至少6週接受穩定的劑量，並且劑量方案預計在研究期間不會改變；（xvi）終生吸毒或據研究者評估的酗酒史屬世界衛生組織認定的高危飲酒水平，持續時間為1個月或更長時間；（xvii）研究者認為可能會對受試者的安全產生不利影響或損害研究結果評估的臨床上顯著的醫療狀況；（xviii）篩選時定義為估計腎小球濾過率＜60 mL/min的當前顯著腎損害；（xvix）篩選時當前肝功能受損導致肝功能測試（天冬胺酸轉胺酶、丙胺酸轉胺酶、丙胺酸磷酸酶）升高到正常上限的3倍；（xx）懷孕、計劃在試驗過程中懷孕或目前正在哺乳；（xxi）在篩選後1週內使用中度或強效CYP3A4抑制劑藥物或在篩選後2週內使用中度或強效CYP3A4誘導劑藥物或在研究期間計劃使用中度或強效CYP3A4抑制劑或誘導劑藥物。

研究和參考產品、劑量和給藥方式： 化合物1片劑將每日一次（QD）口服給藥。兩個研究產品給藥組將分別施用12週10 mg和12週20 mg。 化合物1活性研究產品和匹配的安慰劑參考產品片劑將QD口服給藥。化合物1研究藥物產品是一種用於口服給藥的薄膜包衣片劑劑型。白色至灰白色圓形包衣片劑將提供10 mg和20 mg兩種劑量規格，每一種規格都含有化合物1藥物物質和選自微晶纖維素、乳糖一水合物、聚維酮K30、交聯羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆407和硬脂酸鎂的賦形劑。10 mg和20 mg片劑將提供2種不同尺寸。安慰劑片劑包含相同的藥典賦形劑，並以相同的片劑尺寸製造，具有匹配10 mg和20 mg化合物 1片劑的相同外觀。 所選劑量安全性的證據由正在進行的1期研究和目前為止的綜合臨床前毒理學計劃的結果提供。在1期研究中，5 mg至135 mg的單次劑量和持續14天的15 mg和30 mg的多次劑量是安全的，並且通常耐受性良好。 mHTT降低30%至50%的目標是與病理減少和患者預期治療益處相關的範圍。在1期研究中，化合物1介導的HTT前體mRNA剪接在研究的SAD和MAD部分的所有隊列中均呈劑量‑依賴性。在分別採用15 mg和30 mg的化合物1治療14天後，觀察到全長HTT mRNA水平平均降低40%和60%。在這些臨床數據的基礎上，使用PK-PD結合模型來模擬其它潛在臨床劑量下mRNA降低的百分數（以及從而HTT蛋白降低的預期幅度）。 在選擇的10 mg QD和20 mg QD劑量下，預測的全長HTT mRNA相對基線的減少百分數在30%到50%的目標範圍內。HD的細菌人工染色體轉基因小鼠模型中的臨床前數據顯示，小鼠HTT前mRNA剪接水平與化合物1給藥後蛋白降低程度之間存在強相關性。因此，觀察到的臨床前HTTmRNA變化預計會導致HD患者HTT蛋白水平的類似降低。因此，基於目前為止的全部臨床和臨床前安全性數據，以及來自臨床數據和藥代動力學-藥效學模型的HTT mRNA和蛋白預期減少，預計10 mg和20 mg的劑量對HD受試者是安全的、耐受性良好且有益。

參考產品、劑量和給藥方式： 匹配的安慰劑片劑將每日一次（QD）口服給藥。

安全標準： 安全評估將包括觀察到的TEAE、臨床實驗室、生命徵象、心電圖、C-SSRS、裂隙燈眼科檢查和體格檢查。

療效標準： 療效評估將包括分析：（i）血液HTT蛋白和CSF NfL，（ii）UHDRS，（iii）CGI-C，（iv）可穿戴加速度計評估的運動功能，以及（v）神經影像學（vMRI）。

富集標準： 富集定義為前瞻性使用任何患者特徵來選擇研究群體，其中與未經選擇的群體相比，在該群體中更有可能檢測到藥物效應（如果確實存在的話）。由於HD患者群體差異較大，2期研究的富集策略旨在選擇那些保留了日常生活、工作、財務和自理能力，但在運動和認知測驗方面表現降低，預計3年內日常生活活動功能將受到影響的受試者。篩選時將開展UHDRS的TMS和SDMT評估（以及CAG重複長度和年齡），並用於通過症狀前HD患者經過驗證的HD預測指數鑒定該群體。 亨丁頓舞蹈症預測指數（PI _HD）或其標準化版本（PIN _HD）可用於預測HD進展的可能性，分數越高，表明功能衰退的風險越大。使用PI _HD生成的自然病程生存曲線顯示了具有特定PI _HD評分的患者的疾病軌跡。PIN _HD評分使研究者能夠高度確定地預測研究群體的疾病進展。從既往來看，疾病進展通常由CAG-年齡乘積（CAP）指示，這是一種年齡和CAG擴增的負荷評分，具有多種變化形式。當CAP與UHDRS的TMS和SDMT結合時，HD進展預測可能性增加。使用這些富集標準，可以識別一組患有HD且沒有功能衰退（通過TFC和IS衡量）的受試者，並可以測量治療後血液HTT水平的變化。不進行HTT降低治療，該組受試者可能會出現衰退，因為已經發現與對照組相比，HD的早期階段以腦脊液中mHTT水平的增加為特徵。 在本研究的基線，受試者的認知和運動功能將分別通過SDMT和TMS分數進行評估。根據TFC和IS的評估，入組受試者應未出現功能衰退。受試者將根據隨機化之前由IRT計算的PIN _HD分數計算納入研究中。基線PIN _HD分數在0.18到4.93（包括0.18和4.93）的受試者將有資格參加試驗。以下公式將用於計算PIN _HD分數： PI _HD=51x（TMS）+（-34）xSDMT+7x （年齡）x（CAG-34）。 PI _HD分數使用以下轉換公式轉換為標準化分數： PIN _HD=（PI _HD-883）/1044 採用ENROLL HD數據庫（定期數據更新5）確定PIN _HD分數0.18至4.93範圍的受試者納入本研究。

藥代動力學： 藥代動力學評估將包括（第3次、第4次和第5次複查時的）血漿濃度C _trough。將計算和報告血漿（第3次、第4次和第5次複查時）和CSF（第5次複查時）中的累積比。

統計方法： 將使用重複測量分析模型（複查時重複）來比較每個劑量與安慰劑的血液總HTT蛋白。該模型將包括劑量、複查、複查交互劑量與基線。將提供第5次複查（活性藥物與安慰劑）的每個成對比較的標稱p-值和95%置信區間。該模型將包括PIN _HD作為分層因素。用於血液HTT蛋白的相同分析將用於血液HTT mRNA。將探索劑量反應關係。將按劑量組描述性地總結人口統計學和基線特徵、處置、安全性和療效終點。將應用統計模型來瞭解UHDRS及其各組成部分與血液和腦脊液評估之間的關係。

二期研究結果： 為期12週的2a期隨機、安慰劑對照、劑量探索研究的主要目的是評估化合物1的兩種治療方案和安慰劑在亨丁頓舞蹈症受試者中的安全性和藥效學效應。主要目的是評估治療中不良事件（TEAE）的發生情況；實驗室值、心電圖（ECG）、生命徵象、裂隙燈眼部檢查和體格檢查異常情況；及血液總亨丁頓蛋白（HTT）水平降低情況。 本研究的次要目的是確定化合物1對血液中HTT mRNA和腦脊液（CSF）中mHTT蛋白的影響；及（ii）血液中突變亨丁頓蛋白（mHTT）水平的降低情況。 本研究的探索性目的是通過體積磁共振成像（vMRI）評估化合物1對全腦、尾狀核和殼核體積變化的影響；通過vMRI評估對心室容積變化的影響；評估化合物1對血漿和CSF神經絲輕鏈（NfL）蛋白濃度的影響；評估治療12週後相關量表評估的變化，其中將包括使用亨丁頓舞蹈症統一評定量表 （UHDRS）及其每個子組成部分的評估。採用UHDRS子組成部分評估定性療效，包括（a）符號數字模式測驗（SDMT），（b）總運動機能評分（TMS），（c）獨立性量表，（d）全面功能能力評估（TFC）；（e）通過可穿戴加速度計評估步態和運動；（f）臨床整體變化印象（CGI-C）；及（g）亨丁頓舞蹈症生活質量問卷（HDQoL）。 該研究的藥代動力學目標是評估化合物1在HD受試者中的濃度。

雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

無

圖1是雄性食蟹猴（第1組（Leg 1））口服30 mg在0.5%羥丙基甲基纖維素（HPMC）水溶液中的化合物1混懸劑（21批次）後化合物1的個體血漿濃度隨時間變化的曲線圖。 圖2是雄性食蟹猴（第1組）口服30 mg在0.5%羥丙基甲基纖維素（HPMC）水溶液中的化合物1混懸劑（21批次）後化合物1的平均血漿濃度隨時間變化的曲線圖。 圖3是雄性食蟹猴（第2組）口服含30 mg化合物1的片劑A（濕法製粒15批次）後化合物1的個體血漿濃度隨時間變化的曲線圖。 圖4是雄性食蟹猴（第2組）口服含30 mg化合物1的片劑A（濕法製粒15批次）後化合物1的平均血漿濃度隨時間變化的曲線圖。 圖5是雄性食蟹猴（第3組）口服含30 mg化合物1的片劑B（乾法製粒20批次）後化合物1的個體血漿濃度隨時間變化的曲線圖。 圖6是雄性食蟹猴（第3組）口服含30 mg化合物1的片劑B（乾法製粒20批次）後化合物1的平均血漿濃度隨時間變化的曲線圖。 圖7是23批次生產的5 mg片劑在75%相對濕度、50 ^oC下儲存2週或在40 ^oC下儲存1個月之前和之後的溶出曲線（溶解的化合物1的百分數隨時間的變化）。 圖8是23批次生產的50  mg片劑在75%相對濕度50 ^oC下儲存2週或在40 ^oC下儲存1個月之前和之後的溶出曲線（溶解的化合物1的百分數隨時間的變化）。 圖9示出了從參與I期臨床試驗的單次遞增劑量（SAD）和多次遞增劑量研究的健康志願者中抽取的全血中HTT mRNA的劑量依賴性降低情況。 圖9A示出了取自SAD隊列中健康志願者的全血中HTT mRNA的降低情況，其中在他們一天一次施用單劑量安慰劑、5 mg、15 mg、45 mg、90 mg或135 mg化合物124小時後評估剪接情況。 圖9B示出了每天服用安慰劑、15 mg或30 mg化合物1共14天的MAD隊列中健康志願者的全血中HTT mRNA的降低情況。然後在第14天施用化合物1的6小時後通過RT-PCR評估HTT剪接。 圖10示出了如何對衰減率進行建模以預測mRNA和蛋白濃度隨時間的藥物依賴性下降。 圖11示出了基於其半衰期建立HTT mRNA（圖11A）和HTT蛋白（圖11B）衰減率的模型，然後預測以30 mg日劑量化合物1治療後達到穩態的時間。對於HTT mRNA，估計半衰期約為24小時。圖11A中的HTT mRNA在大約5天後達到穩定狀態。對於HTT蛋白，半衰期估計為5-7天，因此HTT蛋白穩態水平從治療開始需要大約6週。 圖12將多次遞增劑量研究中看到的HTT mRNA（圖12A）和蛋白（圖12B）降低的軌跡與圖11所示HTT mRNA和蛋白的半衰期預測的那些值進行比較。 圖13示出了化合物1穿過非人類靈長類動物（圖13A）和人類（圖13B）中的血腦屏障。 圖14是在施用安慰劑或單劑量90 mg化合物1的人類受試者的全血中隨時間測量的HTT RNA佔基線百分數的圖，如實施例10第1部分中的單次遞增劑量（SAD）研究中所描述。結果表明，化合物1的HTT剪接作用是可逆的，並且在停止治療後持續72小時。 圖15是在施用安慰劑或15或30 mg化合物1的人類受試者的全血中隨時間測量的HTT RNA佔基線百分數的圖，如實施例10第2部分的多次遞增劑量（MAD）研究中所述。在第14天最後一次給藥後監測HTT剪接，以剩餘HTT佔基線（給藥前第0天）的百分數計。 圖16是柱狀圖，示出了來自MAD隊列2.3的全血中的亨丁頓mRNA和蛋白水平（100 mg負荷劑量（LD），持續2天，30 mg施用21天），如實施例10中所描述，以基線的百分數計，在對人施用溶媒或化合物1後，最後一次給藥後24小時。結果顯示HTT mRNA減少達到穩定狀態。HTT蛋白水平需要更長時間的給藥才能達到最大的穩態降低。

Claims (29)

1. 一種片劑，其包含： a) 一作為活性成分的2-[3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-c]嗒𠯤-6-基]-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯酚（下文稱為化合物1）或其藥學上可接受的鹽，其中化合物1佔所述片劑總重量的約5重量%至約30重量%； b) 一顆粒內賦形劑；以及 c) 一顆粒外賦形劑； 其中： 所述b) 顆粒內賦形劑包含微晶纖維素、稀釋劑、一定量的崩解劑和聚維酮； 所述微晶纖維素與稀釋劑之比為約1:1至約1:4，並且微晶纖維素佔所述片劑總重量的約15重量%至約25重量%； 所述崩解劑佔所述片劑總重量的約1%至約3%； 所述聚維酮佔所述片劑總重量的約1%至約5%；並且 所述顆粒外賦形劑包含額外含量的稀釋劑和額外含量的崩解劑。
2. 根據請求項1所述的片劑，其中化合物1的含量佔所述片劑總重量的約5%至約25%。
3. 根據請求項2所述的片劑，其中化合物1的含量佔所述片劑總重量的約10%。
4. 根據請求項1所述的片劑，其中片劑中化合物1的含量是約1 mg至200 mg。
5. 根據請求項4所述的片劑，其中片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg和200 mg。
6. 根據請求項1所述的片劑，其中片劑中化合物1的含量為約1 mg至100 mg。
7. 根據請求項6所述的片劑，其中片劑中化合物1的含量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、50 mg或100 mg。
8. 根據請求項1所述的片劑，其中所述稀釋劑是乳糖一水合物。
9. 根據請求項1所述的片劑，其中顆粒內賦形劑中的微晶纖維素與稀釋劑的比例為約1:2。
10. 根據請求項1所述的片劑，其中顆粒外稀釋劑的含量佔所述片劑總重量的約15%至約30%。
11. 根據請求項1所述的片劑，其中顆粒外賦形劑和顆粒內賦形劑中的至少一種還包含表面活性劑。
12. 根據請求項11所述的片劑，其中所述表面活性劑是泊洛沙姆。
13. 根據請求項1所述的片劑，其中所述崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉。
14. 根據請求項1所述的片劑，其中所述顆粒外賦形劑還包含潤滑劑。
15. 根據請求項14所述的片劑，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。
16. 根據請求項1所述的片劑，其中所述顆粒外賦形劑還包含助流劑。
17. 根據請求項16所述的片劑，其中所述助流劑是膠體二氧化矽。
18. 根據請求項1所述的片劑，其中顆粒外賦形劑的重量是片劑總重量的約15重量%至約30重量%。
19. 根據請求項1所述的片劑，其中所述顆粒內賦形劑已經過濕法製粒。
20. 根據請求項1所述的片劑，其中所述顆粒外賦形劑還包含含量佔片劑重量約0.25%至約1%的膠體二氧化矽。
21. 根據請求項1所述的片劑，其中所述顆粒外賦形劑還包含含量佔片劑重量約0.5%至約2%的硬脂酸鎂。
22. 一種製備請求項1所述片劑的方法，所述方法包括將顆粒內賦形劑濕法製粒，乾燥所得到的顆粒內混合物，將顆粒外賦形劑與顆粒內賦形劑混合，並壓製所得到的混合物以形成片劑。
23. 根據請求項22所述的方法，還包括用薄膜包覆所得到的壓製片劑。
24. 一種請求項1所述的含有治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽的片劑用於製備對有需要的受試者治療或改善亨丁頓舞蹈症之藥物的用途，其中所述藥物是向受試者口服施用。
25. 根據請求項24所述的用途，其中所述片劑含有1 mg至200 mg範圍內的治療有效量的化合物1。
26. 根據請求項25所述的用途，其中化合物1的治療有效量選自1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg和200 mg。
27. 根據請求項24所述的用途，其中所述片劑含有1 mg至100 mg的化合物1。
28. 根據請求項27所述的用途，其中所述片劑含有1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、50 mg或100 mg的化合物1。
29. 根據請求項24所述的用途，其中所述片劑每天給藥一次。