JP2023549577A - ハンチントン病の処置において使用するための錠剤及びそれを作製する方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書は、ハンチントン病の処置において使用するための化合物である、2-[3-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリダジン-6-イル]-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェノールの錠剤製剤、及びそれを作製する方法に関する。
Description
関連出願の相互参照
本願は、2020年11月13日出願の出願中の米国仮特許出願第63/113,826号、2021年9月19日出願の出願中の米国仮特許出願第63/245,927号、2021年9月21日出願の出願中の米国仮特許出願第63/261,467号、2021年9月22日出願の出願中の米国仮特許出願第63/261,495号、及び2021年10月14日出願の出願中の米国仮特許出願第63/255,745号の利益及び優先権を主張するものであり、それらの内容は、それら全体が参照により本願に明確に組み込まれる。
本願は、2020年11月13日出願の出願中の米国仮特許出願第63/113,826号、2021年9月19日出願の出願中の米国仮特許出願第63/245,927号、2021年9月21日出願の出願中の米国仮特許出願第63/261,467号、2021年9月22日出願の出願中の米国仮特許出願第63/261,495号、及び2021年10月14日出願の出願中の米国仮特許出願第63/255,745号の利益及び優先権を主張するものであり、それらの内容は、それら全体が参照により本願に明確に組み込まれる。
本発明は、一般に、ハンチントン病の処置において使用するための小分子化合物の即時放出医薬錠剤及びそれを作製する方法に関する。
ハンチントン病(HD)は、ハンチンチン(HTT)遺伝子の突然変異によって引き起こされた、希少遺伝性神経変性障害である。この障害は、行動、認知、及び運動機能障害をもたらす。これらの症状は、個人のクオリティオブライフを徐々に低下させ、最終的には臨床的な運動の発症が明白になってから15～25年以内に死に至る。ハンチンチン遺伝子の突然変異を有している親の各子どもには、突然変異を受け継ぐ確率が50%ある。10,000人に約1人が、変異型ハンチンチン遺伝子を持っていると推定されている。現在のHD治療は、症状の重症度を管理するが、現在、疾患進行を緩徐する承認された治療は存在していない。
HDは、HTTにおけるCAGリピート伸長によって引き起こされ、運動、認知、精神及び機能的能力の低下によって特徴付けられる。CAGトリヌクレオチドリピートの伸長は、変異ハンチンチンタンパク質(mHTT)をもたらし、これが神経機能不全及び最終的な死亡と関連している。
HTT遺伝子におけるCAGリピートの数は、健康な個体では6～35の範囲である。疾患浸透度は、36～39のCAGリピートを持つ個体については低減されるように見えるが、40以上のCAGリピートを有する個体は、ほぼ確実に疾患が発生している。European Journal of Neurology、2017年、24～34頁に記載されている通り、HDの臨床診断は、確認されている家族歴又は遺伝子検査陽性(すなわち、CAGリピート伸長≧36の確認)、及びハンチントン病統一評定尺度(Unified Huntington's Disease Rating Scale)(UHDRS)によって定義されている、運動障害の発症(全運動スコア(TMS)の診断信頼スコア(DCS)を用いる。DCSは、0(HDを示唆する運動異常がない)～4(HDに起因する可能性が≧99%の運動異常)の範囲であり、スコア4は、「運動発症」又は「顕性」HDを定義している)に基づく。
典型的に、発症年齢(すなわち、DCSが4に達したら)は、30～50歳の範囲であり、臨床診断後の平均生存持続期間は、15～20年である。現在、運動徴候よりも、発症後の「機能」喪失(すなわち、機能的能力のアセスメント)により、病期が決定されている(例えばNeurology、1979年、29、1～3頁、又はNeurology、1981年、31、1333～1335頁を参照されたい)。全機能的能力(TFC)の尺度(例えばMovement Disorders、1996年、11、136～142頁を参照されたい)は、UHDRSの成分であり、ここで、HDを有しているヒトの独立レベルは、0(全てのケアについて完全に依存している)～13(完全に独立している)の範囲である。この尺度は、仕事をする能力、家計をやりくりする能力、家事を管理する能力、日々の生活活動を実施する能力、及び必要とされるケアのレベルに関して、HD患者の機能的状態をアセスメントするものである。UHDRSの全機能的能力(TFC)に基づいて、HDは、ステージ1～5の疾患進行に分けられる。また、TFCスコアに基づくHDのカテゴリー化(Shoulson及びFahnステージとも呼ばれる)は、HDの初期ステージ(TFCスコアに基づくステージ1又は2に対応する)、HDの中等度ステージ又は中期ステージ(TFCスコアに基づくステージ3に対応する)、及びHDの進行ステージ又は後期ステージ(TFCスコアに基づくステージ4又は5に対応する)としても説明される。
国際出願第2020/005873号として公開された国際出願は、HDの処置において使用することができる種類の化合物、それを作製する方法及びその医薬製剤を特定した。この出願は、その化合物がIC50アッセイにおいて内因性ハンチントンタンパク質(HTT)を阻害したことを示すデータも提供している。その出願において、HTTの特に強力な阻害剤として開示されている化合物の1つである、2-[3-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリダジン-6-イル]-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェノールは、それ以来、ハンチントン病の遺伝子導入マウスモデルにおけるヒトHTTのin vivo産生を低減するのに有効であることが見出されている(結果はまだ公開されていない)。現在のところ、対症処置のみが利用可能である。したがって、現在まで、HDの進行を緩徐するのに利用可能な小分子治療は、存在していない。したがって、HDの小分子疾患修飾治療(すなわち、疾患進行を緩徐することができる治療選択肢)が必要である。
European Journal of Neurology、2017年、24～34頁
Neurology、1979年、29、1～3頁
Neurology、1981年、31、1333～1335頁
Movement Disorders、1996年、11、136～142頁
Lancet Neural. 2013年、12(7)、637～649頁
Movement Disorders、2014年、29(10)、1281～1288頁
Movement Disorders、2016年、31(10)、1466～1478頁
Movement Disorders、2015年、30(14)、1954～1960頁
Neurology、2017年、89、2495～2502頁
Movement Disorders、2018年、33(5)、742～749頁
Caron, N, Wright, G and Hayden, M; (2020a), Huntington Disease; Seattle, WA; University of Washington
一態様では、本発明は、活性成分として、2-[3-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリダジン-6-イル]-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェノール(以下、化合物1)、又は薬学的に許容されるその塩(化合物1は、錠剤の全質量の約1質量%～約30質量%の量で存在している)、粒内賦形剤、及び粒外賦形剤を含んでいる錠剤であって、
粒内賦形剤が、微結晶性セルロース及び希釈剤を含んでおり、微結晶性セルロースと希釈剤との比が、約1:1～約1:4であり、微結晶性セルロースが、錠剤の全質量の約15質量%～約25質量%の量で存在しており、崩壊剤が、錠剤の全質量の約1%～3%の量で存在しており、ポビドンが、錠剤の全質量の約1質量%～約5質量%の量で存在しており、
粒外賦形剤が、更なる量の希釈剤及び更なる量の崩壊剤を含んでいる、錠剤に関する。
粒内賦形剤が、微結晶性セルロース及び希釈剤を含んでおり、微結晶性セルロースと希釈剤との比が、約1:1～約1:4であり、微結晶性セルロースが、錠剤の全質量の約15質量%～約25質量%の量で存在しており、崩壊剤が、錠剤の全質量の約1%～3%の量で存在しており、ポビドンが、錠剤の全質量の約1質量%～約5質量%の量で存在しており、
粒外賦形剤が、更なる量の希釈剤及び更なる量の崩壊剤を含んでいる、錠剤に関する。
一態様では、化合物1は、錠剤の全質量の約5%～約25%の量で存在している。別の態様では、化合物1は、錠剤の全質量の約10%で存在している。
一態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg～200mgの範囲である。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg～100mgの範囲である。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、及び200mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、50mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、135mg、及び140mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、135mg、及び140mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、65mg、70mg、及び100mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、及び50mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、65mg、70mg、及び100mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、及び50mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg、5mg又は50mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、5mg又は50mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、5mg、10mg、20mg、及び30mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、5mg、10mg、及び20mgから選択される。
一態様では、希釈剤は、ラクトース一水和物である。
一態様では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
一態様では、粒内賦形剤における微結晶性セルロースと希釈剤との比は、約1:2である。
一態様では、粒外賦形剤及び粒内賦形剤の少なくとも一方は、界面活性剤を更に含んでいる。このような一態様では、界面活性剤は、ポロキサマーである。
一態様では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
一態様では、粒外賦形剤は、滑沢剤を更に含んでいる。このような一態様では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
一態様では、粒外賦形剤は、流動促進剤を更に含んでいる。このような一態様では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
一態様では、粒外賦形剤の全質量は、錠剤の全質量の約15%～約30%である。
一態様では、粒内賦形剤は、湿式造粒されている。
別の態様では、錠剤は、錠剤の約10質量%の量の化合物1を含んでおり、粒内賦形剤は、約1:2の比の微結晶性セルロース及びラクトース一水和物を含んでおり、微結晶性セルロースは、錠剤の約20質量%の量で存在しており、崩壊剤は、錠剤の1質量%～約3質量%の量で存在しており、ポビドンは、錠剤の約2質量%の量で存在しており、粒外賦形剤は、錠剤の約10質量%～約25質量%の量の更なる量のラクトース一水和物、錠剤の約1質量%～約5質量%の量の更なる量の崩壊剤、及び錠剤の約0.5質量%～約2質量%の量のポロキサマーを含んでいる。
別の態様では、錠剤は、錠剤の約0.25質量%～約2質量%の量のコロイド状二酸化ケイ素を更に含んでいる。
別の態様では、錠剤は、錠剤の約0.5質量%～約2質量%の量のステアリン酸マグネシウムを更に含んでいる。
本発明はまた、錠剤を作製する方法であって、粒内賦形剤を湿式造粒する工程と、結果として生じた粒内ブレンドを乾燥させる工程と、粒外賦形剤を粒内賦形剤と混合する工程と、結果として生じた混合物を圧縮して錠剤を形成する工程とを含んでいる、方法に関する。
別の態様では、方法は、錠剤をフィルムでコーティングする工程を更に含んでいる。
一態様では、本発明はまた、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を有している錠剤を投与する工程を含んでいる、方法に関する。
別の態様では、本発明はまた、ハンチントン病の進行を緩徐する処置における、化合物1、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関し、ここで、化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を用いる処置の効果は、HTT mRNAにおけるエクソン49とエクソン50との間にインフレーム終止コドンを産生することによってハンチントン病の進行を緩徐し、ハンチントン病の進行を緩徐する化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を用いる処置の効果は、疾患修飾治療であり、化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を用いる処置の効果は、ハンチントン病と関連する運動機能の低下を緩徐し、化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を用いる処置の効果は、ハンチントン病と関連する認知の低下を緩徐し、化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を用いる処置の効果は、ハンチントン病と関連する精神医学的低下(psychiatric decline)を緩徐し、化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を用いる処置の効果は、ハンチントン病と関連する機能的能力の低下を緩徐し、化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を用いる処置の効果は、ハンチントン病の病態生理の進行を緩徐する。
別段説明されない限り、本明細書において使用されている全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する分野の当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有している。本明細書に記載されているものに類似の又は等価な方法及び材料を、本開示の実施又は試験において使用することができるが、材料、方法、及び例は、単に例示的なものであり、限定することを意図されていない。本開示の他の特色は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかである。
標題又は副題は、本明細書において単に読み手の利便性のために使用されうるが、これらは、本開示の範囲に影響を及ぼすことも、本開示の任意の態様を任意のサブセクション、副題、又は段落に限定することも意図されていない。
1.定義
本明細書で使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」は、文脈により別段明確に示されていない限り、複数形を同様に含むことが意図されている。
本明細書で使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」は、文脈により別段明確に示されていない限り、複数形を同様に含むことが意図されている。
本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、1つ又は複数の要素の一覧に言及している「少なくとも1つ」という句は、要素一覧の要素の任意の1つ又は複数から選択される少なくとも1つの要素を意味しているが、要素一覧内に特に列挙されたありとあらゆる要素の少なくとも1つを必ずしも含む必要はなく、要素一覧における要素の任意の組合せを排除する必要もないことが理解されるべきである。また、この定義は、「少なくとも1つ」という句が言及する要素一覧内に特に特定された要素以外の要素が、特に特定されたこれらの要素に関係していても関係していなくても、必要に応じて存在しうることを可能にする。したがって、非限定的な例として、「A及びBの少なくとも一方」(又は同等に「A又はBの少なくとも一方」、又は同等に「A及び/又はBの少なくとも一方」)は、一態様では、Bが存在しない少なくとも1つ、必要に応じて2つ以上のA(必要に応じてB以外の要素を含む)を指すことができ、別の態様では、Aが存在しない少なくとも1つ、必要に応じて2つ以上のB(必要に応じてA以外の要素を含む)を指すことができ、更に別の態様では、少なくとも1つ、必要に応じて2つ以上のA及び少なくとも1つ、必要に応じて2つ以上のB(必要に応じて他の要素を含む)等を指すことができる。
「約」という用語は、ある数値範囲と共に使用されている場合、それらの数値の上限及び下限を広げることによってその範囲を修正する。一般に、「約」という用語は、本明細書では、ある数値を、20%、10%、5%、又は1%の分散によって、記述された値よりも上及び下に修正するために使用される。ある特定の態様では、「約」という用語は、ある数値を、10%の分散によって、記述された値よりも上及び下に修正するために使用される。ある特定の態様では、「約」という用語は、ある数値を、5%の分散によって、記述された値よりも上及び下に修正するために使用される。ある特定の態様では、「約」という用語は、ある数値を、1%の分散によって、記述された値よりも上及び下に修正するために使用される。
「対象」又は「患者」という用語は、本明細書に記載されている組成物の投与によって処置することができる、本明細書に記載されている疾患(例えば、ハンチントン症候群)に罹患している個々のヒトを指すために、交換可能に使用される。
ある範囲の値が本明細書に列挙されている場合、その範囲内の各値及び部分範囲を包含することが意図されている。例えば、「1～5ng」又は「1ng～5ng」の範囲は、1ng、2ng、3ng、4ng、5ng、1～2ng、1～3ng、1～4ng、1～5ng、2～3ng、2～4ng、2～5ng、3～4ng、3～5ng、及び4～5ngを包含することが意図されている。
「含む(comprises)」、「含むこと(comprising)」、「含む(includes)」、及び/又は「含むこと(including)」という用語は、本明細書で使用される場合、記述されている特色、整数、工程、操作、要素、及び/又は成分の存在を特定しているが、他の1つ又は複数の特色、整数、工程、操作、要素、成分、及び/又はその群の存在又は追加を除外していないことを、更に理解されよう。
「処置する(treat)」、「処置(treatment)」、「処置すること(treating)」という用語は、その目的が、障害の進行又は重症度を逆転させる、軽減する、改善する、阻害する、緩徐する又は停止させることである、治療的処置を指す。「処置すること」という用語は、別の方法として「改善すること」という用語を含み、この用語は、状態、疾患又は障害の少なくとも1つの有害効果又は症状を低減又は軽減することを指す。処置は、一般に、1つ又は複数の症状又は臨床マーカーが低減される場合に「有効」である。或いは、処置は、障害の進行が緩徐、低減又は停止させられる場合に「有効」である。すなわち、「処置」は、症状又はマーカーの改善だけでなく、処置がない状態で予想されるはずのものと比較した、症状の進行又は悪化の休止、又は少なくとも緩徐も含む。有益な又は所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不可能であろうと、1つ若しくは複数の症状の軽減、疾患の程度の縮小、病状の安定化(すなわち、悪化させない)、疾患進行の遅延若しくは緩徐、病状の緩和若しくは軽減、寛解(部分的であろうと全面的であろうと)、及び/又は死亡率の低下が含まれるが、これらに限定されない。また、疾患の「処置」という用語は、疾患の症状又は副作用からの解放を提供することを含む(対症的処置を含む)。
「賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、治療剤を対象に送達するための担体若しくはビヒクルとして使用されるか、或いは医薬組成物の取扱い若しくは保存特性を改善するため、又は組成物の用量単位を別々の物、例えば経口投与に適したカプセル剤若しくは錠剤に形成することを可能にする若しくは促進するために医薬組成物に添加される、それ自体は治療剤ではない任意の物質を意味する。賦形剤には、例として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、界面活性剤、滑沢剤、流動促進剤、表面変性剤、不快な味又は匂いを遮蔽又は相殺するために添加される物質、フレーバー、染料、フレグランス、及び組成物の外観を改善するために添加される物質が含まれるが、これらに限定されない。
「HD」又は「ハンチントン病」という用語は、本明細書で使用される場合、運動、認知、精神医学的及び機能的能力の低下によって特徴付けられ、ハンチンチン遺伝子のCAGリピート伸長によって引き起こされる神経変性障害を指す。
「粒内」という用語は、本明細書で使用される場合、造粒前に製剤に組み込まれる成分、すなわち顆粒構造の内部又は一部に位置している成分を指す。
「粒外」という用語は、本明細書で使用される場合、造粒後に製剤に組み込まれる成分、すなわち顆粒構造の外部に位置している成分を指す。
「投与する」又は「投与」という用語は、本明細書で使用される場合、体外に存在している物質を、対象に物理的に送達する行為を指す。
「顕性HD」又は「顕性ハンチントン病」という用語は、本明細書で使用される場合、臨床的に確立されているHDの診断{例えば、確認されている家族歴又は遺伝子検査陽性(CAGリピート伸長≧36の確認)に基づく}、及び運動障害の発症[ハンチントン病統一評定尺度(UHDRS)の全運動スコア(TMS)によって定義されている診断信頼スコア(DCS)が4]を有していることを指す。一態様では、「顕性HD」又は「顕性ハンチントン病」という用語は、本明細書で使用される場合、臨床的に確立されているHDの診断[例えば、確認されている家族歴又は遺伝子検査陽性(CAGリピート伸長≧36の確認)に基づく]、及び運動障害の発症[例えば、ハンチントン病統一評定尺度(UHDRS)の全運動スコア(TMS)によって定義されている診断信頼スコア(DCS)が4であることに基づく]を有している患者を指す。
「不顕性(pre-manifest)HD」又は「不顕性ハンチントン病」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、標準尺度、例えば臨床尺度[例えば、ハンチントン病統一評定尺度(UHDRS)の全運動スコア(TMS)によって定義されている診断信頼スコア(DCS)が<4であることに基づく]に従ってアセスメントされる、臨床的に確立されている運動障害の発症がない、HDの遺伝的診断[例えば、遺伝子検査陽性(CAGリピート伸長≧40の確認)に基づく]を有していることを指す。一態様では、「不顕性HD」又は「不顕性ハンチントン病」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、標準尺度、例えば臨床尺度[例えば、ハンチントン病統一評定尺度(UHDRS)の全運動スコア(TMS)によって定義されている診断信頼スコア(DCS)が<4であることに基づく]に従ってアセスメントされる、臨床的に確立されている運動障害の発症がない、HDの遺伝的診断[例えば、遺伝子検査陽性(CAGリピート伸長≧40の確認)に基づく]を有している患者を指す。
「HDの進行を緩徐すること」、「ハンチントン病の進行を緩徐すること」、「HDの進行を緩徐するため」又は「ハンチントン病の進行を緩徐するため」という用語は、本明細書で使用される場合、ハンチントン病の進行速度を低減すること(例えば、ハンチントン病のステージの間の進行速度を低減すること)、ハンチントン病の発症を遅延させること、ハンチントン病と関連する症状の発症を遅延させること、ハンチントン病と関連する症状(例えば、1つ又は複数の症状)の進行速度を低減すること(例えば、年間の低下速度を低減すること)、又はハンチントン病の病態生理の進行速度を低減することから選択される1つ又は複数の処置効果(例えば、本明細書で上記若しくは下記の標準尺度、例えば臨床尺度に従って、又は神経画像評価基準に従って、例えばプラセボと比較した又は自然歴対照群と比較した処置効果)を指す。
「進行速度」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば標準尺度、例えば臨床尺度に従って、又は神経画像評価基準に従ってアセスメントされる、例えば、年間の変化(例えば、低下)速度又は1年間当たりの変化(例えば、低下)速度を指す。
「低減すること」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、1年間の処置につき、例えば5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%又は70%の低下を指す。
「遅延させること」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、少なくとも0.5年間、少なくとも1年間、少なくとも2年間、少なくとも3年間、少なくとも4年間、少なくとも5年間、少なくとも6年間、少なくとも7年間、少なくとも8年間、少なくとも9年間、少なくとも10年間、少なくとも11年間、少なくとも12年間、少なくとも13年間、少なくとも14年間又は少なくとも15年間、遅延させることを指す。
「HDの進行を緩徐すること」、「ハンチントン病の進行を緩徐すること」、「HDの進行を緩徐するため」又は「ハンチントン病の進行を緩徐するため」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されている通り、ハンチントン病の発症を遅延させること、例えばハンチントン病の発症までにかかる時間を増大することを指す。別の態様では、この用語は、標準尺度、例えば臨床尺度に従って[例えば、Neurology、1979年、29、1～3頁の、例えば、UHDRSの全機能的能力(TFC)の尺度に従って]アセスメントされる通り、例えば、プラセボと比較して、ハンチントン病のステージの間の進行速度を低減すること、例えば、HDの初期ステージからより進行期ステージのHDへの進行速度を低減することを指す。別の態様では、この用語は、HDのステージ1からHDのステージ2への進行速度を低減すること(例えば、プラセボと比較して)を指す。別の態様では、この用語は、HDのステージ2からHDのステージ3への進行速度を低減すること(例えば、プラセボと比較して)を指す。別の態様では、この用語は、HDのステージ3からHDのステージ4への進行速度を低減すること(例えば、プラセボと比較して)を指す。別の態様では、この用語は、HDのステージ4からHDのステージ5への進行速度を低減すること(例えば、プラセボと比較して)を指す。別の態様では、この用語は、初期HDから中期ステージのHDへの進行速度を低減すること(例えば、プラセボと比較して)を指す。別の態様では、この用語は、中期ステージのHDから進行期HDへの進行速度を低減すること(例えば、プラセボと比較して)を指す。
「進行速度を低減すること」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、HDのステージが進行するのにかかる時間を増大すること(例えば、プラセボと比較して)を指す。
「HDの進行を緩徐すること」、「ハンチントン病の進行を緩徐すること」、「HDの進行を緩徐するため」又は「ハンチントン病の進行を緩徐するため」という用語は、本明細書で使用される場合、ハンチントン病の発症を、少なくとも25%(例えば、25%以上、例えば25%～50%)遅延させる(例えば、本明細書で定義されている通り、ハンチントン病が発症するのにかかる時間を増大する)ことを指す。
「ハンチントン病の発症」という用語は、本明細書で使用される場合、一般に確立されているHDの臨床診断[例えば、ハンチントン病統一評定尺度(UHDRS)の全運動スコア(TMS)によって定義されている診断信頼スコア(DCS)が4であることに基づく運動障害の発症]を指す。
「HDの進行を緩徐すること」、「ハンチントン病の進行を緩徐すること」、「HDの進行を緩徐するため」又は「ハンチントン病の進行を緩徐するため」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されている通り、ハンチントン病と関連する症状の発症を遅延させること、例えば、ハンチントン病と関連する運動機能の低下、ハンチントン病と関連する認知の低下、ハンチントン病と関連する精神医学的低下及びハンチントン病と関連する機能的能力の低下から選択される、ハンチントン病と関連する1つ又は複数の症状の発症までにかかる時間を増大することを指す。別の態様では、この用語は、本明細書で定義されている通り、ハンチントン病と関連する運動機能の低下、ハンチントン病と関連する認知の低下、ハンチントン病と関連する精神医学的低下及びハンチントン病と関連する機能的能力の低下から選択されるハンチントン病と関連する1つ又は複数の症状の進行速度を低減することを指す。「の速度を低減すること」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、発症までにかかる時間を増大する又は重症度が上昇するのにかかる時間を増大する(例えば、プラセボと比較して)ことを指す。別の態様では、「HDの進行を緩徐すること」、「ハンチントン病の進行を緩徐すること」、「HDの進行を緩徐するため」又は「ハンチントン病の進行を緩徐するため」という用語は、本明細書で使用される場合、不顕性HDから顕性HDへの進行速度を低減する[すなわち、例えばハンチントン病統一評定尺度(UHDRS)の全運動スコア(TMS)によって定義されている診断信頼スコア(DCS)が4であることによってアセスメントされる通り、例えばプラセボと比較して顕性HDの発症を遅延させる]ことを指す。
「HDの進行を緩徐すること」、「ハンチントン病の進行を緩徐すること」、「HDの進行を緩徐するため」又は「ハンチントン病の進行を緩徐するため」という用語は、本明細書で使用される場合、ハンチントン病の病態生理の(pathaphysiology)進行を緩徐することを指す。
「ハンチントン病の病態生理の進行を緩徐すること」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、磁気共鳴画像法(MRI)によって[例えば、Lancet Neural. 2013年、12(7)、637～649頁等における神経画像評価基準によって]アセスメントされる通り、ハンチントン病の病態生理の進行速度を低減することを指す。例えば、この用語は、ハンチントン病と関連する脳(例えば、全脳、尾状核、線条体又は皮質)の体積喪失速度(例えば、ベースライン体積からの%)を(例えば、MRIによってアセスメントされる通り)低減する(例えば、プラセボに対して、例えば年間の速度を低減する)ことを指す。
「運動機能」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、眼の運動機能、構音障害、舞踏病、姿勢安定性及び歩行からなる群から選択される1つ又は複数を含む、HDの運動特色を指す。
「運動機能の低下」という用語は、本明細書で使用される場合、運動機能の低下(例えば、正常な運動機能から又は過去のクリニック来院から)を指す。運動機能の低下は、例えば、標準尺度、例えば臨床尺度(例えば、Movement Disorders、1996年、11、136～142頁における、例えば、UHDRSの全運動スコアによって測定されるUHDRS運動アセスメント尺度)に従ってアセスメントされうる。
「運動機能の低下を緩徐すること」又は「運動機能の低下を緩徐するため」という用語は、本明細書で使用される場合、運動機能の低下速度を低減する(例えば、UHDRSの全運動スコアによってアセスメントされる通り、例えばプラセボと比較して、例えばプラセボに対して、例えば運動機能の年間の低下速度を低減する)ことを指す。
「速度を低減すること」という用語は、本明細書で使用される場合、発症までにかかる時間を増大する又は重症度が上昇するのにかかる時間を増大する(例えば、プラセボと比較して、例えばプラセボに対して、例えば年間の低下速度を低減する)ことを指す。
「認知の低下」という用語は、本明細書で使用される場合、認知能力の低下(例えば、正常な認知機能から又は過去のクリニック来院から)を指す。一態様では、この用語は、例えば、注意力、処理速度、視空間処理、タイミング、感情処理、記憶、発話流暢性、精神運動機能、及び実行機能からなる群から選択される1つ又は複数の認知機能の低下を指す。認知の低下は、例えば、標準尺度、例えば臨床尺度に従ってアセスメントされうる[例えばMovement Disorders、2014年、29(10)、1281～1288頁における、例えば、記号数字モダリティー試験、ストループワードリーディング試験、モントリオール認知アセスメント又はHD認知アセスメントバッテリー(記号数字モダリティー試験、トレイル・メイキング試験B、ワンタッチストッキング(One Touch Stockings)、ペースタッピング(Paced Tapping)、情動認識試験、ホプキンス言語学習試験を含む)によってアセスメントされる通り]。
「認知の低下を緩徐すること」又は「認知の低下を緩徐するため」という用語は、本明細書で使用される場合、認知の低下速度を低減する(例えば、記号数字モダリティー試験、ストループワードリーディング試験、モントリオール認知アセスメント又はHD認知アセスメントバッテリーによってアセスメントされる通り、例えば、プラセボと比較して、例えばプラセボに対して年間の認知の低下速度を低減する)ことを指す。「速度を低減すること」という用語は、本明細書で使用される場合、発症までにかかる時間を増大する又は重症度が上昇するのにかかる時間を増大する(例えば、プラセボと比較して、例えばプラセボに対して、例えば年間の低下速度を低減する)ことを指す。
「精神医学的低下」という用語は、本明細書で使用される場合、精神医学的機能の低下(例えば、正常な精神医学的機能から又は過去のクリニック来院から)を指す。一態様では、この用語は、例えば、感情鈍麻、不安、うつ病、強迫行動、自殺念慮、易刺激性及び激越からなる群から選択される1つ又は複数の精神医学的機能を指す。精神医学的低下は、例えば、標準尺度、例えば臨床尺度に従ってアセスメントされうる(例えば、Movement Disorders、2016年、31(10)、1466～1478頁、Movement Disorders、2015年、30(14)、1954～1960頁における、例えば、感情鈍麻評価尺度によって、又は病院不安及びうつ病尺度によってアセスメントされる通り)。
「精神医学的低下を緩徐すること」又は「精神医学的低下を緩徐するため」という用語は、本明細書で使用される場合、精神医学的低下速度を低減する(例えば、感情鈍麻評価尺度によって、又は病院不安及びうつ病尺度によってアセスメントされる通り、例えば、プラセボと比較して、例えばプラセボに対して年間の精神医学的低下の速度を低減する)ことを指す。「速度を低減すること」という用語は、本明細書で使用される場合、発症までにかかる時間を増大する又は重症度が上昇するのにかかる時間を増大する(例えば、プラセボと比較して、例えばプラセボに対して、例えば年間の低下速度を低減する)ことを指す。
「機能的能力」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、仕事をする能力、家計をやりくりする能力、家事を管理する能力、日々の生活活動を実施する能力、及び必要とされるケアのレベルを指す。機能的能力は、例えば、仕事をする能力、家計をやりくりする能力、家事を管理する能力、日々の生活活動を実施する能力、及び必要とされるケアのレベルからなる群から選択される1つ又は複数を含む。
「機能的能力の低下」という用語は、本明細書で使用される場合、機能的能力の低下(例えば、正常な機能的能力から又は過去のクリニック来院から)を指す。機能的能力の低下は、例えば、標準尺度、例えば臨床尺度(例えば、Movement Disorders、1996年、11、136～142頁における、例えば、UHDRSの機能アセスメント尺度及び独立尺度、並びにUHDRS全機能的能力尺度)に従ってアセスメントされうる。
「機能的能力の低下を緩徐すること」又は「機能的能力の低下を緩徐するため」という用語は、本明細書で使用される場合、機能的能力の低下速度を低減する(例えば、UHDRSの機能アセスメント尺度及び独立尺度によって、又はUHDRS全機能的能力尺度によってアセスメントされる通り、例えば、プラセボと比較して、例えばプラセボに対して機能的能力の年間の低下速度を低減する)ことを指す。「速度を低減すること」という用語は、本明細書で使用される場合、発症までにかかる時間を増大する又は重症度が上昇するのにかかる時間を増大する(例えば、プラセボと比較して、例えばプラセボに対して、例えば年間の低下速度を低減する)ことを指す。
「低下」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば標準尺度、例えば臨床尺度に従ってアセスメントされる通り、例えば、ある状態又はある状態の特定の特色の経時的な(例えば、年間の又は1年間当たりの)悪化を指す。
「ハンチントン病統一評定尺度」又は「UHDRS」という用語は、本明細書で使用される場合、ハンチントン研究グループによって開発された臨床評定尺度(例えば、参照により本明細書に完全に組み込まれるMovement Disorders、1996年、11、136～142頁における)を指し、この尺度は、HDの臨床成績及び能力の領域をアセスメントするものである。UHDRSは、運動機能、認知機能及び機能的能力についての評定尺度を含んでいる。UHDRSは、HDの主要な特色(例えば、運動及び認知)及びこれらの特色の全体的な機能的影響をアセスメントするスコアをもたらす。
「cHDRS」という用語は、運動、認知及び全身機能の複合評価基準を提供する、複合ハンチントン病統一評定尺度(例えば、Neurology、2017年、89、2495～2502頁における)を指す。
「HDステージ1」、「HDステージI」、「ハンチントン病ステージ1」、「ハンチントン病ステージI」、「ハンチントン病のステージ1」又は「ハンチントン病のステージI」という用語は、本明細書で使用される場合、臨床的に確立されているHDの病期[例えば、標準尺度、例えば、臨床尺度に従って、例えばUHDRSの全機能的能力(TFC)の尺度に基づいてアセスメントされる通り、ここでTFCスコアは11～13である]を指す。HDステージ1では、典型的に、患者は、HDの臨床診断を受けており、自宅及び仕事場で完全に機能しており、機能的能力に関して独立性を維持しており、典型的にハンチントン病の発症から0～8年が経過している。
「HDステージ2」、「HDステージII」、「ハンチントン病ステージ2」、「ハンチントン病ステージII」、「ハンチントン病のステージ2」又は「ハンチントン病のステージII」という用語は、本明細書で使用される場合、臨床的に確立されているHDの病期[例えば、標準尺度、例えば、臨床尺度に従って、例えばUHDRSの全機能的能力(TFC)の尺度に基づいてアセスメントされる通り、ここでTFCスコアは7～10である]を指す。HDステージ2では、典型的に、患者は、仕事場ではまだ機能しているが、能力が低下しており、いくらかの障害があるにも関わらず、日々の活動をほとんど行うことができ、通常はごくわずかな支援を必要とし、典型的にハンチントン病の発症から3～13年が経過している。
「HDステージ3」、「HDステージIII」、「ハンチントン病ステージ3」、「ハンチントン病ステージIII」、「ハンチントン病のステージ3」又は「ハンチントン病のステージIII」という用語は、本明細書で使用される場合、臨床的に確立されているHDの病期[例えば、標準尺度、例えば、臨床尺度に従って、例えばUHDRSの全機能的能力(TFC)の尺度に基づいてアセスメントされる通り、ここでTFCスコアは4～6である]を指す。HDステージ3では、典型的に、患者は、もはや仕事を行うことも家事を管理することもできず、日々の家計、家事、及び日々の生活活動について実質的な助けを必要とし、典型的にハンチントン病の発症から5～16年が経過している。
「HDステージ4」、「HDステージIV」、「ハンチントン病ステージ4」、「ハンチントン病ステージIV」、「ハンチントン病のステージ4」又は「ハンチントン病のステージIV」という用語は、本明細書で使用される場合、臨床的に確立されているHDの病期[例えば、標準尺度、例えば、臨床尺度に従って、例えばUHDRSの全機能的能力(TFC)の尺度に基づいてアセスメントされる通り、ここでTFCスコアは1～3である]を指す。HDステージ4では、典型的に、患者は、独立していないが、まだ家族又は専門家のいずれかの助けにより自宅に居住することができる。しかし、家計、家事、及び日々のほとんどの生活活動に実質的な支援を必要とし、典型的にハンチントン病の発症から9～21年が経過している。
「HDステージ5」、「HDステージV」、「ハンチントン病ステージ5」、「ハンチントン病ステージV」、「ハンチントン病のステージ5」又は「ハンチントン病のステージV」という用語は、本明細書で使用される場合、臨床的に確立されているHDの病期[例えば、標準尺度、例えば、臨床尺度に従って、例えばUHDRSの全機能的能力(TFC)の尺度に基づいてアセスメントされる通り、ここでTFCスコアは0である]を指す。HDステージ5では、典型的に、患者は、専門的介護による日々の活動の完全なサポートを必要とし、典型的にハンチントン病の発症から11～26年が経過している。
「初期HD」、「初期ハンチントン病」、「初期ステージのHD」又は「初期ステージのハンチントン病」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、小さい不随意性運動、協調運動のわずかな失調及び複雑な問題の思考障害からなる群から選択される1つ又は複数に罹患しているにも関わらず、患者がほとんど機能しており、仕事及び生活を独立して継続することができる、HDの病期を指す。別の態様では、「初期HD」、「初期ハンチントン病」、「初期ステージのHD」又は「初期ステージのハンチントン病」という用語は、本明細書で定義されている「HDステージ2」を指す。
「中等度HD」、「中等度ハンチントン病」、「中等度ステージのHD」、「中等度ステージのハンチントン病」、「中期ステージHD」、「中期ステージハンチントン病」、「中期ステージのHD」又は「中期ステージのハンチントン病」という用語は、本明細書で使用される場合、患者が、仕事をすることができないか、家計をやりくりすることができないか、又は家事を行うことができないが、支援を受けて食事することができ、着替えることができ、個人の衛生に気を配ることができる、HDの病期を指す。典型的に、このステージでは、例えば舞踏病が顕著であり、嚥下、平衡を保つ、転倒、体重減少、及び問題解決に伴う問題がありうる。別の態様では、「中等度HD」、「中等度ハンチントン病」、「中等度ステージのHD」、「中等度ステージのハンチントン病」、「中期ステージHD」、「中期ステージハンチントン病」、「中期ステージのHD」又は「中期ステージのハンチントン病」という用語は、本明細書で定義されている「HDステージ3」を指す。
「進行期HD」、「進行期ハンチントン病」、「進行期ステージのHD」、「進行期ステージのハンチントン病」、「後期HD」又は「後期ハンチントン病」、「後期ステージのHD」又は「後期ステージのハンチントン病」という用語は、本明細書で使用される場合、患者が、全ての日々の生活活動において支援を必要とする、HDの病期を指す。典型的に、このステージでは、例えば、舞踏病は重症でありうるが、硬直、ジストニア、及び動作緩慢によって置き換わることがより多い。別の態様では、「進行期HD」、「進行期ハンチントン病」、「進行期ステージのHD」、「進行期ステージのハンチントン病」、「後期HD」又は「後期ハンチントン病」、「後期ステージのHD」又は「後期ステージのハンチントン病」という用語は、本明細書で定義されている「HDステージ4」又は「HDステージ5」を指す。
「若年性HD」又は「若年性ハンチントン病」という用語は、本明細書で使用される場合、臨床的に確立されているHDの診断を指す{例えば、確認されている家族歴又は遺伝子検査陽性(すなわち、CAGリピート伸長2:36(配列番号22)の確認)に基づき、<21歳までに症状を発症}。
「若年性HD」又は「若年性ハンチントン病」という用語は、本明細書で使用される場合、HDの影響を受けており{例えば、確認されている家族歴又は遺伝子検査陽性(すなわち、CAGリピート伸長2:36(配列番号22)の確認)に基づく}、<21歳までに症状を発症している患者を指す。
「小児HD」又は「小児ハンチントン病」という用語は、本明細書で使用される場合、HDの影響を受けており{例えば、確認されている家族歴又は遺伝子検査陽性(すなわち、CAGリピート伸長2:36(配列番号22)の確認)及び臨床診断に基づく}、<18歳である患者を指す。
「HD患者」、「ハンチントン病患者」、「ハンチントン病を有する患者」又は「HDを有する患者」という用語は、本明細書で定義されているHDを有する患者を指す。
「処置する」、「処置すること」、「処置」又は「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、有益な又は所望の結果、例えば、臨床結果を得ることを指す。有益な又は所望の結果には、HDのステージの進行の安定化又は改善(例えば、プラセボと比較して)を含まれうるが、これらに限定されない。処置の一態様は、例えば、上記処置が、患者に対する有害効果が最小限であるべきであり、例えば使用される薬剤が、例えば有害な副作用をもたらすことなく、高いレベルの安全性を有しているべきである。別の態様では、「処置のための方法」という用語は、本明細書で使用される場合、「処置するための方法」を指す。
「間欠投与レジメン」又は「間欠投与スケジュール」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物1を投与すること、続いて休薬期間を含む、投与レジメンを意味する。例えば、化合物1は、少なくとも2つのサイクルの間欠投与スケジュールに従って投与され、各サイクルは、(a)投薬期間、及びその後(b)休薬期間を含んでいる。
本明細書で使用される場合、「休薬期間」という用語は、特に、患者に化合物1が与えられていない期間(すなわち、化合物1を用いる処置が控えられている期間)を指す。例えば、化合物1が毎日のペースで与えられている場合、毎日の投与が、ある期間、例えば数日間中断されるか、又は化合物1の血漿濃度が、ある期間、例えば数日間、治療量以下のレベルで維持される場合、休薬期間が存在しうる。化合物1の投与期間及び/又は用量は、サイクルの間で同じであっても異なっていてもよい。また、全処置期間(すなわち、処置のためのサイクル回数)は、例えば、処置される特定の患者(例えば、ステージIのHD患者)に基づいて、患者ごとに変わりうる。
別の態様では、間欠投与スケジュールは、少なくとも2つのサイクルを含んでおり、各サイクルは、(a)治療有効量の化合物1が前記患者に投与されている投薬期間、及びその後(b)休薬期間を含んでいる。「間欠投与レジメン」又は「間欠投与スケジュール」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物1単独のための投与レジメン(すなわち、単剤治療)又は化合物1を少なくとも1種の更なる活性成分と組み合わせて投与するための投与レジメン(すなわち、併用療法)の両方を指す。別の態様では、「間欠投与レジメン」又は「間欠投与スケジュール」という用語は、オン/オフが反復される処置を指し、ここで化合物1は、定期的間隔で周期的に、例えば1日1回、2日ごとに、3日ごとに、4日ごとに、週1回、又は週2回投与される。
薬物を投与する文脈における「1日1回」又は「毎日1回」又は「QD」という用語は、本明細書では、各日1回、1用量の薬物を投与することを意味し、ここでその用量は、例えば同じ時間に投与される。
一態様では、「投与する」又は「化合物1の1日1回の投与」という用語は、本明細書で使用される場合、1日1回投与される1mg～100mgの範囲の、錠剤における化合物1の量を指す。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1日1回投与される1mg～200mgの範囲である。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1日1回投与される1mg～100mgの範囲である。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1日1回投与される1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、及び200mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1日1回投与される1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、50mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、135mg、及び140mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1日1回投与される1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、135mg、及び140mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1日1回投与される1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、65mg、70mg、及び100mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1日1回投与される1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、及び50mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1日1回投与される1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、65mg、70mg、及び100mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1日1回投与される1mg、5mg又は50mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1日1回投与される5mg又は50mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1日1回投与される5mg、10mg、20mg、及び30mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1日1回投与される5mg、10mg、及び20mgから選択される。
化合物1を投与する文脈における「週1回」又は「毎週1回」又は「QW」という用語は、本明細書では、各週1回、1用量の化合物1を投与することを意味し、ここでその用量は、例えば各週同じ曜日に投与される。
一態様では、「投与する」又は「化合物1を週1回投与する」という用語は、本明細書で使用される場合、25mg～100mgの範囲で週1回、25mg～200mgの範囲で週1回、及び50mg～200mgの範囲で週1回から選択される量で投与される化合物1を指す。
別の態様では、化合物1は、35mgで週1回、70mgで週1回、及び140mgで週1回から選択される量で投与される。
化合物1を投与する文脈における「週2回」又は「毎週2回」又は「BIW」という用語は、本明細書では、各週2回、1用量の化合物1を投与することを意味し、ここで各用量は、各週別個の日に、48～72時間の範囲の定期的間隔で投与される。
一態様では、「投与する」又は「化合物1の週2回投与」という用語は、本明細書で使用される場合、10mg～100mgの範囲で週2回、10mg～200mgの範囲で週2回、及び25mg～100mgの範囲で週2回から選択される量で投与される化合物1を指す。
別の態様では、化合物1は、10mg～20mgの範囲で週2回、例えば約15mgで週2回、30mg～40mgの範囲で週2回、例えば35mgで週2回、及び50mg～90mgの範囲で週2回、例えば70mgで週2回から選択される量で投与される。
数値Xに関する「約」という用語は、例えば、X±15%(この範囲内の全ての値を含む)を意味する。
「疾患修飾治療」又は「疾患修飾処置」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されている通り、HD等の状態又は障害又は疾患の過程を修飾又は変化させることができる薬物(すなわち、疾患修飾薬物)を指す。
「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物生物、好ましくはヒト(男性又は女性)を指す。
「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患状態にあり、処置から利益を得ることができる対象を指す。
「必要とする対象」という用語は、本明細書で使用される場合、このような対象(患者)が、処置から生物学的に、医学的に、又はクオリティオブライフにおいて利益を得ることができるような処置を指す。
化合物1の「治療有効量」又は「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、対象の生物学的又は医学的応答を誘発する、化合物1の量を指す。別の実施形態では、この用語は、対象に投与された場合、状態又は障害又は疾患を少なくとも部分的に改善するのに有効である、化合物1の量を指す。
「1つ又は複数」という用語は、1又は1を上回る数(例えば、2、3、4、5等)のいずれかを指す。
2.化合物
本明細書で開示されている錠剤組成物の活性成分は、2-[3-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリダジン-6-イル]-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェノール(化合物1)又は薬学的に許容されるその塩である。化合物1及びそれを作製する適切な方法は、国際出願第2020/005873号(その公報の化合物163)に開示されている。
本明細書で開示されている錠剤組成物の活性成分は、2-[3-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリダジン-6-イル]-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェノール(化合物1)又は薬学的に許容されるその塩である。化合物1及びそれを作製する適切な方法は、国際出願第2020/005873号(その公報の化合物163)に開示されている。
一態様では、錠剤における化合物1の、錠剤の全質量の質量による量は、5%～30%、5%～25%、10%～20%、及び10%から選択される。
一態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg～200mgの範囲である。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg～100mgの範囲である。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、及び200mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、50mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、135mg、及び140mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、135mg、及び140mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、65mg、70mg、及び100mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、及び50mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、65mg、70mg、及び100mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、及び50mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、1mg、5mg又は50mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、5mg又は50mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、5mg、10mg、20mg、及び30mgから選択される。
別の態様では、錠剤における化合物1の量は、5mg、10mg、及び20mgから選択される。
化合物1の錠剤は、化合物1を賦形剤と混ぜ合わせ、それらを圧縮して錠剤を形成することによって、直接圧縮によって作製することができる。化合物1の錠剤は、湿式造粒又は乾式造粒を含めた他の方法によって作製することもできる。造粒が使用される場合、化合物1は、錠剤の粒内及び/又は粒外成分であってもよい。本発明の一態様では、化合物1は、錠剤の粒内成分である。化合物1を、少なくとも1種の粒内賦形剤と混合し、湿式又は乾燥造粒して、錠剤の作製に使用される粒内ブレンドを形成することができる。本発明の一態様では、錠剤は、化合物1を少なくとも1種の粒内賦形剤と混合し、混合物を湿式造粒して粒内ブレンドを形成する工程と、粒内ブレンドを少なくとも1種の粒外賦形剤と混合する工程と、結果として生じた混合物を圧縮して錠剤を形成する工程とを含む方法によって作製される。
3.賦形剤
一態様では、本明細書で提供される錠剤は、希釈剤、結合剤、界面活性剤、崩壊剤、流動促進剤、及び滑沢剤からなる群から選択される賦形剤を含む。本明細書で提供される錠剤の態様では、ある賦形剤は、粒内賦形剤のみ又は粒外賦形剤のみであり、他の賦形剤は、粒内賦形剤及び粒外賦形剤の両方である。
一態様では、本明細書で提供される錠剤は、希釈剤、結合剤、界面活性剤、崩壊剤、流動促進剤、及び滑沢剤からなる群から選択される賦形剤を含む。本明細書で提供される錠剤の態様では、ある賦形剤は、粒内賦形剤のみ又は粒外賦形剤のみであり、他の賦形剤は、粒内賦形剤及び粒外賦形剤の両方である。
a.希釈剤
希釈剤は、製剤の成分、例えば活性成分を希釈し、それらを製剤に適した量に調整するため、及びある場合には安定性又は改善された成形性を付与するために使用される賦形剤である。希釈剤の例として、糖、例えばラクトース又はグルコース、糖アルコール、例えばマンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、イソマルト及び結晶性セルロース、ラクトース、グルコース、スクロース、フルクトース、マルトース、トレハロースが挙げられる。また、微結晶性セルロースは、錠剤製剤における希釈剤として働くことができ、本発明の錠剤における粒内賦形剤として含まれている。しかし、「希釈剤」という用語は、本明細書で使用される場合、微結晶性セルロース以外の希釈剤を指す。
希釈剤は、製剤の成分、例えば活性成分を希釈し、それらを製剤に適した量に調整するため、及びある場合には安定性又は改善された成形性を付与するために使用される賦形剤である。希釈剤の例として、糖、例えばラクトース又はグルコース、糖アルコール、例えばマンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、イソマルト及び結晶性セルロース、ラクトース、グルコース、スクロース、フルクトース、マルトース、トレハロースが挙げられる。また、微結晶性セルロースは、錠剤製剤における希釈剤として働くことができ、本発明の錠剤における粒内賦形剤として含まれている。しかし、「希釈剤」という用語は、本明細書で使用される場合、微結晶性セルロース以外の希釈剤を指す。
一態様では、本発明の錠剤において粒内賦形剤として含まれている微結晶性セルロースの量は、錠剤の全質量の約15質量%～約25質量%、及び約15質量%～約20質量%の範囲からなる群から選択される。別の態様では、本発明の錠剤において粒内賦形剤として含まれている微結晶性セルロースの量は、錠剤の全質量の約20質量%である。一態様では、粒内賦形剤として含まれている希釈剤は、約1:1～約1:4、及び約1:1～約1:2の範囲の比からなる群から選択される微結晶性セルロースと希釈剤との比で存在している。別の態様では、粒内賦形剤として含まれている希釈剤は、約1:2の比で存在している。一態様では、粒内賦形剤として含まれている希釈剤の量は、錠剤の全質量の約15質量%～約40質量%、及び約20質量%～約40質量%の範囲からなる群から選択される。別の態様では、粒内賦形剤として含まれている希釈剤の量は、錠剤の全質量の約40質量%である。希釈剤が粒外賦形剤として含まれている場合、一態様では、希釈剤は、錠剤の全質量の約5質量%～約25質量%、及び約10質量%～約25質量%の範囲からなる群から選択される量で存在している。希釈剤が粒外賦形剤として含まれている場合、別の態様では、希釈剤は、錠剤の全質量の約20質量%の量で存在している。
一実施形態では、希釈剤は、ラクトース、好ましくはラクトース一水和物である。
b.結合剤
結合剤は、錠剤を形成した後に質を維持するために粘着性を付与する賦形剤として分類されている。本明細書で提供される錠剤における結合剤の量は、例えば、結合剤のタイプ(分子量、溶解度及び粘度等の特性)、他の賦形剤のタイプ及び量、複合材料のタイプ及び量、並びに製剤工程のその剤形(造粒方法及び打錠方法)に基づいて変わる。
結合剤は、錠剤を形成した後に質を維持するために粘着性を付与する賦形剤として分類されている。本明細書で提供される錠剤における結合剤の量は、例えば、結合剤のタイプ(分子量、溶解度及び粘度等の特性)、他の賦形剤のタイプ及び量、複合材料のタイプ及び量、並びに製剤工程のその剤形(造粒方法及び打錠方法)に基づいて変わる。
使用することができる結合剤の例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、トウモロコシデンプン、エンドウマメデンプン、アルファ化デンプン、アカシア、トラガント、変性ガム、ゼラチン、及びポビドンが挙げられる。
一態様では、本発明の錠剤における粒内賦形剤としてポビドンが含まれており、錠剤の全質量の1質量%～約5質量%、或いは1.5質量%～約4質量%、或いは約2質量%～約3質量%、或いは約2質量%の量で存在している。
c.崩壊剤
崩壊剤は、投与後に水を吸収し、膨潤することによって錠剤を崩壊し、それによって活性成分の放出を促進するように機能する賦形剤である。本発明の錠剤の一態様では、崩壊剤は、粒内賦形剤及び粒外賦形剤の両方として含まれている。一態様では、崩壊剤の量は、錠剤の粒内部分及び粒外部分のそれぞれにおいて、錠剤の全質量の約1質量%～約5質量%、約1質量%～約3質量%、及び約1.5質量%～約2.5質量%の範囲からなる群から選択される。別の態様では、崩壊剤の量は、錠剤の粒内部分及び粒外部分のそれぞれにおいて、錠剤の全質量の約2.5質量%である。
崩壊剤は、投与後に水を吸収し、膨潤することによって錠剤を崩壊し、それによって活性成分の放出を促進するように機能する賦形剤である。本発明の錠剤の一態様では、崩壊剤は、粒内賦形剤及び粒外賦形剤の両方として含まれている。一態様では、崩壊剤の量は、錠剤の粒内部分及び粒外部分のそれぞれにおいて、錠剤の全質量の約1質量%～約5質量%、約1質量%～約3質量%、及び約1.5質量%～約2.5質量%の範囲からなる群から選択される。別の態様では、崩壊剤の量は、錠剤の粒内部分及び粒外部分のそれぞれにおいて、錠剤の全質量の約2.5質量%である。
適切な崩壊剤の例として、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、架橋されたアルギン酸、架橋されたデンプン、架橋されたアルギン酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、低置換ナトリウムカルボキシメチルデンプン及び部分的にアルファ化されたデンプンが挙げられる。一実施形態では、崩壊剤は、カルメロースナトリウムである。
d.界面活性剤
界面活性剤は、活性剤の可溶化を改善するために使用される賦形剤である。界面活性剤は、粒内賦形剤及び/又は粒外賦形剤として含まれうる。一実施形態では、界面活性剤は、粒内賦形剤として含まれており、別の実施形態では粒外賦形剤として含まれている。
界面活性剤は、活性剤の可溶化を改善するために使用される賦形剤である。界面活性剤は、粒内賦形剤及び/又は粒外賦形剤として含まれうる。一実施形態では、界面活性剤は、粒内賦形剤として含まれており、別の実施形態では粒外賦形剤として含まれている。
使用することができる界面活性剤の非限定的な例として、第四級アンモニウム化合物、例えばジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ポリオキシエチレンアルキルフェニル(alklphenyl)エーテル、例えばノノキシノール9、ノノキシノール10及びオクトキシノール9、ポロキサマー(ポリオキシエチレン(poloxyethylene)及びポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えばポロキサマー407)、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び油、例えばポリオキシエチレン(8)、カプリル酸/カプリン酸モノ-及びジグリセリド、ポリオキシエチレン(35)ヒマシ油及びポリオキシエチレン(40)水素化ヒマシ油、ポリエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン(20)セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(polyoxyethelene)脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン(40)ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート20及びポリソルベート80(例えば、Tween 80)、プロピレングリコール脂肪エステル、例えばラウリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸及びその塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム及びオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート及びソルビタンモノステアレート、チロキサポール、並びにそれらの混合物が挙げられる。
一態様では、錠剤に含まれる界面活性剤の量は、約0.5%～約2%、及び約0.5%～約1.5%の範囲からなる群から適切に選択される。別の態様では、錠剤に含まれる界面活性剤の量は、好ましくは約1%である。
本発明の錠剤に含まれる界面活性剤は、ポロキサマー、好ましくはポロキサマー407である。
e.滑沢剤
滑沢剤は、錠剤を形成するための圧縮中、装置と顆粒化された混合物との摩擦を低減するために使用することができる賦形剤である。適切な滑沢剤の例として、ベヘン酸グリセリル、グリセリルベハプテート(behaptate);フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸ナトリウムを含めたその塩;水素化植物油;コロイドシリカ;タルク;ワックス;ホウ酸;安息香酸ナトリウム;酢酸ナトリウム;フマル酸ナトリウム;塩化ナトリウム;DL-ロイシン;ポリエチレングリコール;オレイン酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム;並びにラウリル硫酸マグネシウムが、個々に又は組合せで挙げられる。滑沢剤が本発明の錠剤において使用される場合、滑沢剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
滑沢剤は、錠剤を形成するための圧縮中、装置と顆粒化された混合物との摩擦を低減するために使用することができる賦形剤である。適切な滑沢剤の例として、ベヘン酸グリセリル、グリセリルベハプテート(behaptate);フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸ナトリウムを含めたその塩;水素化植物油;コロイドシリカ;タルク;ワックス;ホウ酸;安息香酸ナトリウム;酢酸ナトリウム;フマル酸ナトリウム;塩化ナトリウム;DL-ロイシン;ポリエチレングリコール;オレイン酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム;並びにラウリル硫酸マグネシウムが、個々に又は組合せで挙げられる。滑沢剤が本発明の錠剤において使用される場合、滑沢剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
一態様では、滑沢剤は、錠剤の全質量の質量により粒外賦形剤として含まれている。別の態様では、粒外賦形剤として含まれている滑沢剤の量は、錠剤の全質量の0.5%～約3%、及び約1質量%～約2質量%の範囲からなる群から選択される。別の態様では、粒外賦形剤として含まれている滑沢剤の量は、錠剤の全質量の約1.5質量%である。滑沢剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
f.流動促進剤
流動促進剤は、付着防止剤として使用される賦形剤である。流動促進剤の例として、コロイド状二酸化ケイ素、水和したスルホアルミン酸ナトリウム(sodium sulfoaluminate)及びタルクが挙げられる。本発明の錠剤の一態様では、流動促進剤は、粒外賦形剤として含まれている。流動促進剤が存在している場合、流動促進剤は、錠剤の全質量の約0.25質量%～約2質量%、及び約0.25質量%～約1質量%の範囲からなる群から選択される量で存在している。流動促進剤が存在している場合、流動促進剤は、錠剤の全質量の約0.5質量%の量で存在している。
流動促進剤は、付着防止剤として使用される賦形剤である。流動促進剤の例として、コロイド状二酸化ケイ素、水和したスルホアルミン酸ナトリウム(sodium sulfoaluminate)及びタルクが挙げられる。本発明の錠剤の一態様では、流動促進剤は、粒外賦形剤として含まれている。流動促進剤が存在している場合、流動促進剤は、錠剤の全質量の約0.25質量%～約2質量%、及び約0.25質量%～約1質量%の範囲からなる群から選択される量で存在している。流動促進剤が存在している場合、流動促進剤は、錠剤の全質量の約0.5質量%の量で存在している。
g.他の賦形剤
本明細書で提供される錠剤は、前述のもの以外の様々な賦形剤を含有しうる。他の賦形剤の例として、溶解性促進剤、安定剤、pH調整剤、コーティング剤及び顔料が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される錠剤は、前述のもの以外の様々な賦形剤を含有しうる。他の賦形剤の例として、溶解性促進剤、安定剤、pH調整剤、コーティング剤及び顔料が挙げられるが、これらに限定されない。
4.コーティング
本発明の錠剤は、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフィルムコーティング等の即時放出錠剤に適したフィルムで、必要に応じてコーティングされている。
本発明の錠剤は、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフィルムコーティング等の即時放出錠剤に適したフィルムで、必要に応じてコーティングされている。
5.錠剤を作製する方法
一態様では、本発明は、湿式造粒を使用して本発明の錠剤を作製するための方法である。この方法は、以下の工程に従って、3つの段階で適切に行われる。
一態様では、本発明は、湿式造粒を使用して本発明の錠剤を作製するための方法である。この方法は、以下の工程に従って、3つの段階で適切に行われる。
段階1(粒内段階)
(a)ポビドンを水に溶解させ、
(b)残りの粒内成分をふるい、例えば30番のメッシュに通過させ、
(c)ふるいにかけた成分をブレンドして、粒状物を形成し、
(d)粒状物をポビドン溶液で湿潤させ、最適な顆粒が得られるまでブレンドし、
(e)最適な顆粒を、好ましくは約2%の水分含量が達成されるまで乾燥させ、
(f)乾燥させた顆粒を、特定のサイズのふるい、例えば20番のメッシュふるいに通過させる。
(a)ポビドンを水に溶解させ、
(b)残りの粒内成分をふるい、例えば30番のメッシュに通過させ、
(c)ふるいにかけた成分をブレンドして、粒状物を形成し、
(d)粒状物をポビドン溶液で湿潤させ、最適な顆粒が得られるまでブレンドし、
(e)最適な顆粒を、好ましくは約2%の水分含量が達成されるまで乾燥させ、
(f)乾燥させた顆粒を、特定のサイズのふるい、例えば20番のメッシュふるいに通過させる。
段階2(粒外段階)
(a)滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)以外の全ての粒外賦形剤を、ふるい、例えば20番のメッシュに通過させ、
(b)ふるいにかけた粒外賦形剤を、段階1から製粉した顆粒に添加し、ブレンドし、
(c)滑沢剤を、例えば30番のメッシュふるいを使用してふるいにかけ、それをブレンドに添加し、更にブレンドする。
(a)滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)以外の全ての粒外賦形剤を、ふるい、例えば20番のメッシュに通過させ、
(b)ふるいにかけた粒外賦形剤を、段階1から製粉した顆粒に添加し、ブレンドし、
(c)滑沢剤を、例えば30番のメッシュふるいを使用してふるいにかけ、それをブレンドに添加し、更にブレンドする。
段階3(打錠)
上記段階2の最終工程からのブレンドを、錠剤圧縮機を使用して圧縮して錠剤にし、必要に応じて各錠剤をフィルムコーティングでコーティングする。
上記段階2の最終工程からのブレンドを、錠剤圧縮機を使用して圧縮して錠剤にし、必要に応じて各錠剤をフィルムコーティングでコーティングする。
6.錠剤の特徴
本発明の化合物1の錠剤は、好ましくは、以下の特徴の全てを有している。
- 0.01N HClに溶解させた場合、急速に崩壊すること、
- 対象に投与した場合、化合物1のバイオアベイラビリティが良好であること、
- 錠剤の物理的完全性、例えば良好な破砕性及び強度、
- 錠剤における化合物1の安定性。
本発明の化合物1の錠剤は、好ましくは、以下の特徴の全てを有している。
- 0.01N HClに溶解させた場合、急速に崩壊すること、
- 対象に投与した場合、化合物1のバイオアベイラビリティが良好であること、
- 錠剤の物理的完全性、例えば良好な破砕性及び強度、
- 錠剤における化合物1の安定性。
7.化合物1の使用
本明細書で提供される化合物1の錠剤は、ハンチントン病を処置又は改善するのに有用である。
本明細書で提供される化合物1の錠剤は、ハンチントン病を処置又は改善するのに有用である。
一態様では、化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を疾患修飾治療として用いてハンチントン病を処置又は改善することにより、HTT mRNA転写物におけるエクソン49とエクソン50との間にインフレーム終止コドンが産生され、結果として生じたmRNAの低下、並びに野生型及び変異型HTTタンパク質の低下は、以下の効果の1つ又は複数を有している。
(i)ハンチントン病と関連する運動機能喪失の低下速度の緩徐。ここで、化合物1を用いた処置の後のハンチントン病と関連する運動機能の低下速度の緩徐は、mRNAの低下、並びに野生型及び変異型HTTタンパク質の低下によって、又はプラセボとの比較によって示され、運動機能は、眼の運動機能、構音障害、ジストニア、舞踏病、姿勢安定性及び歩行からなる群から選択され、標準的臨床尺度、例えばUHDRS運動アセスメント尺度(例えば、Movement Disorders、1996年、11、136～142頁における)を使用することによってアセスメントされる。
(ii)ハンチントン病と関連する認知の低下速度の緩徐。ここで、化合物1を用いた処置の後のハンチントン病と関連する認知の低下速度の緩徐は、mRNAの低下、並びに野生型及び変異型HTTタンパク質の低下によって、又はプラセボとの比較によって示され、認知機能は、注意力、処理速度、視空間処理、タイミング、感情処理、記憶、発話流暢性、精神運動機能、及び実行機能からなる群から選択され、標準的臨床尺度、例えば記号数字モダリティー試験、ストループワードリーディング試験、モントリオール認知アセスメント又はHD認知アセスメントバッテリー(例えば、Movement Disorders、2014年、29(10)、1281～1288頁における、記号数字モダリティー試験、トレイル・メイキング試験B、ワンタッチストッキング、ペースタッピング、情動認識試験、ホプキンス言語学習試験を含む)を使用することによってアセスメントされる。
(iii)ハンチントン病と関連する精神医学的低下速度の緩徐。ここで、化合物1を用いた処置の後のハンチントン病と関連する精神医学的低下速度の緩徐は、mRNAの低下、並びに野生型及び変異型HTTタンパク質の低下によって、又はプラセボとの比較によって示され、精神医学的低下は、感情鈍麻、不安、うつ病、強迫行動、自殺念慮、易刺激性及び激越からなる群から選択され、例えば、Movement Disorders、2016年、31(10)、1466～1478頁、Movement Disorders、2015年、30(14)、1954～1960頁における標準的臨床尺度、例えば感情鈍麻評価尺度を使用することによって、又は病院不安及びうつ病尺度によってアセスメントされる。
(iv)ハンチントン病と関連する機能的能力の低下速度の緩徐。ここで、化合物1を用いた処置の後のハンチントン病と関連する機能的能力の低下速度の緩徐は、mRNAの低下、並びに野生型及び変異型HTTタンパク質の低下によって、又はプラセボとの比較によって示され、機能的能力は、仕事をする能力、家計をやりくりする能力、家事を管理する能力、日々の生活活動を実施する能力、及び必要とされるケアのレベルからなる群から選択され、標準的臨床尺度、例えばUHDRS全機能的能力、機能アセスメント及び独立尺度(例えば、Movement Disorders、1996年、11、136～142頁における)を使用することによってアセスメントされる。
(v)ハンチントン病の病態生理の進行の緩徐。ここで、化合物1を用いた処置の後のハンチントン病と関連するハンチントン病の病態生理の進行の緩徐[例えば、脳(例えば、全脳、尾状核、線条体又は皮質)の体積喪失速度(例えば、ベースライン体積からの%)の低減]は、mRNAの低下、並びに野生型及び変異型HTTタンパク質の低下によって、又はプラセボとの比較によって示され、標準技術、例えばMRI(例えば、神経画像評価基準によって)を使用してアセスメントされる(例えば、Lancet Neural. 2013年、12(7)、637～649頁を参照されたい)。
(vi)ハンチントン病の発症又はハンチントン病と関連する症状の発症の緩徐。ここで、化合物1を用いた処置の後のハンチントン病の発症又はハンチントン病と関連する症状の発症の緩徐は、mRNAの低下、並びに野生型及び変異型HTTタンパク質の低下によって、又はプラセボとの比較によって示され、標準的臨床尺度、例えばハンチントン病の健康関連クオリティオブライフ質問票(HDQoL)(例えば、Movement Disorders、2018年、33(5)、742～749頁における)を使用することによってアセスメントされる。或いは、
(vii)ハンチントン病と関連するクオリティオブライフの低下の低減。ここで、化合物1を用いた処置の後のハンチントン病の発症又はハンチントン病と関連する症状の発症の緩徐は、mRNAの低下、並びに野生型及び変異型HTTタンパク質の低下によって、又はプラセボとの比較によって示され、標準的臨床尺度、例えばハンチントン病の健康関連クオリティオブライフ質問票(HDQoL)(例えば、Movement Disorders、2018年、33(5)、742～749頁における)を使用することによってアセスメントされる。
別の態様では、化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を用いてハンチントン病を処置又は改善することは、以下の効果の1つ又は複数を有している。(i)好ましい治療プロファイル、例えば好ましい安全性プロファイル若しくは代謝プロファイル、又は(ii)好ましいオフターゲット効果プロファイル、例えば好ましい精神医学的有害事象プロファイル、好ましい毒性(例えば、遺伝毒性)若しくは心血管有害事象(例えば、血圧、心拍、心電図検査パラメータ)プロファイル。
一態様では、それを必要とする患者は、治療有効量の化合物1を含有している本発明の錠剤を経口投与される。
別の態様では、錠剤は、1mg～200mgの範囲の治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、1mg～100mgの範囲の治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、及び200mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、50mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、135mg、及び140mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、135mg、及び140mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、65mg、70mg、及び100mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、及び50mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、65mg、70mg、及び100mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、1mg、5mg又は50mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、5mg又は50mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、5mg、10mg、20mg、及び30mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、5mg、10mg、及び20mgから選択される治療有効量を含有している。
一態様では、それを必要とする患者は、1日1回投与される治療有効量の化合物1を含有している本発明の錠剤を経口投与される。
別の態様では、錠剤は、1日1回投与される1mg～200mgの範囲の治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、1日1回投与される1mg～100mgの範囲の治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、1日1回投与される1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、及び200mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、1日1回投与される1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、50mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、135mg、及び140mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、1日1回投与される1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、135mg、及び140mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、1日1回投与される1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、65mg、70mg、及び100mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、1日1回投与される1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、及び50mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、1日1回投与される1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、65mg、70mg、及び100mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、1日1回投与される1mg、5mg又は50mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、1日1回投与される5mg又は50mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、1日1回投与される5mg、10mg、20mg、及び30mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、1日1回投与される5mg、10mg、及び20mgから選択される治療有効量を含有している。
別の態様では、錠剤は、1mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、5mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、10mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、15mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、20mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、25mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、30mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、35mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、40mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、45mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、50mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、55mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、60mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、65mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、70mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、75mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、80mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、85mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、90mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、95mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、100mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、105mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、110mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、115mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、120mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、125mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、130mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、135mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、140mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、145mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、150mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、155mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、160mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、165mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、170mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、175mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、180mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、185mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、190mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、195mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、錠剤は、200mgの治療有効量の化合物1を含有している。
別の態様では、治療有効量の化合物1を含有している錠剤は、1日1回投与される。
別の態様では、治療有効量の化合物1を含有している錠剤は、1日2回投与される。
別の態様では、治療有効量の化合物1を含有している錠剤は、1日3回投与される。
別の態様では、治療有効量の化合物1を含有している錠剤は、1週間に1回投与される。
別の態様では、治療有効量の化合物1を含有している錠剤は、2週間ごとに1回投与される。
一態様では、ハンチントン病を処置又は改善することにおける、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している錠剤の、疾患修飾治療としての使用には、染色体4上のHTT遺伝子における36～39のCAGリピート伸長によって遺伝的に特徴付けられるハンチントン病、及び染色体4上のHTT遺伝子における39よりも多いCAGリピート伸長によって遺伝的に特徴付けられるハンチントン病からなる群から選択されるハンチントン病が含まれる。
一態様では、ハンチントン病を処置又は改善することにおける、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している錠剤の、疾患修飾治療としての使用には、顕性ハンチントン病、若年性ハンチントン病、小児ハンチントン病、初期ステージのハンチントン病、中期ステージのハンチントン病、進行期ステージのハンチントン病、ステージIのハンチントン病、ステージIIのハンチントン病、ステージIIIのハンチントン病、ステージIVのハンチントン病、ステージVのハンチントン病、及び不顕性ハンチントン病からなる群から選択されるハンチントン病が含まれる。
一態様では、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している錠剤は、間欠投与スケジュールに従って投与される。
別の態様では、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している錠剤は、週1回又は週2回投与される。
別の態様では、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している錠剤は、経口投与される。
別の態様では、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している錠剤は、医薬組成物の形態で提供される。
別の態様では、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している錠剤は、医学的組合せの形態で提供される。
別の態様では、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している錠剤は、アンチセンス化合物を用いた遺伝子治療又は処置の後に投与される。
一態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病の進行を緩徐するための処置方法であって、対象に、治療有効量の化合物1を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含んでいる、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病と関連する運動機能の低下を緩徐するための処置方法であって、対象に、治療有効量の化合物1を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含んでいる、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病と関連する認知の低下を緩徐するための処置方法であって、対象に、治療有効量の化合物1を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含んでいる、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病と関連する精神医学的低下を緩徐するための処置方法であって、前記対象に、治療有効量の化合物1を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含んでいる、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病と関連する機能的能力の低下を緩徐するための処置方法であって、対象に、治療有効量の化合物1を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含んでいる、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病と関連するハンチントン病の病態生理の進行を緩徐する[例えば、脳(例えば、全脳、尾状核、線条体又は皮質)の体積喪失速度(例えば、ベースライン体積からの%)を低減する](例えば、MRIによってアセスメントされる通り)ための処置方法であって、対象に、治療有効量の化合物1を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含んでいる、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病と関連する運動機能の低下を緩徐するための処置方法であって、対象に、治療有効量の化合物1を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、運動機能が、眼の運動機能、構音障害、ジストニア、舞踏病、姿勢安定性及び歩行からなる群から選択される、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病と関連する認知の低下を緩徐するための処置方法であって、対象に、治療有効量の化合物1を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、認知の低下が、注意力、処理速度、視空間処理、タイミング、感情処理、記憶、発話流暢性、精神運動機能、及び実行機能からなる群から選択される、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病と関連する精神医学的低下を緩徐するための処置方法であって、前記対象に、治療有効量の化合物1を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、精神医学的低下が、感情鈍麻、不安、うつ病、強迫行動、自殺念慮、易刺激性及び激越からなる群から選択される、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病と関連する機能的能力の低下を緩徐するための処置方法であって、対象に、治療有効量の化合物1を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、機能的能力が、仕事をする能力、家計をやりくりする能力、家事を管理する能力、日々の生活活動を実施する能力、及び必要とされるケアのレベルからなる群から選択される1つ又は複数を含んでいる、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病と関連するハンチントン病の病態生理の進行を緩徐する[例えば、脳(例えば、全脳、尾状核、線条体又は皮質)の体積喪失速度(例えば、ベースライン体積からの%)を低減する](例えば、MRIによってアセスメントされる通り)ための処置方法であって、対象に、治療有効量の化合物1を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含んでいる、方法。
一態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、1～200mgの範囲の治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、1～100mgの範囲の治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、1mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、5mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、10mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、15mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、20mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、25mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、30mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、35mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、40mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、45mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、50mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、55mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、60mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、65mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、70mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、75mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、80mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、85mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、90mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、95mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、100mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、105mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、110mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、115mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、120mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、125mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、130mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、135mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、140mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、145mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、150mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、155mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、160mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、165mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、170mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、175mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、180mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、185mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、190mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、195mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、各錠剤が、200mgの治療有効量の化合物1を含有している、方法。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法は、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を1日1回投与する工程を含む。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法は、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を1日2回投与する工程を含む。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法は、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を1日3回投与する工程を含む。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法は、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を1週間に1回投与する工程を含む。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法は、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を2週間ごとに1回投与する工程を含む。
一態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法は、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、ハンチントン病が、染色体4上のHTT遺伝子における36～39のCAGリピート伸長によって遺伝的に特徴付けられるハンチントン病、及び染色体4上のHTT遺伝子における39よりも多いCAGリピート伸長によって遺伝的に特徴付けられるハンチントン病からなる群から選択される、方法。
一態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法は、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含み、ハンチントン病が、顕性ハンチントン病、若年性ハンチントン病、小児ハンチントン病、初期ステージのハンチントン病、中期ステージのハンチントン病、進行期ステージのハンチントン病、ステージIのハンチントン病、ステージIIのハンチントン病、ステージIIIのハンチントン病、ステージIVのハンチントン病、ステージVのハンチントン病、及び不顕性ハンチントン病からなる群から選択される、方法。
一態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法は、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を間欠投与スケジュールに従って投与する工程を含む。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法は、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を1日1回、週1回又は週2回投与する工程を含む。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法は、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を経口投与する工程を含む。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法は、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を医薬組成物の形態で投与する工程を含む。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法は、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を医学的組合せの形態で投与する工程を含む。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法は、アンチセンス化合物を用いた遺伝子治療又は処置の後に、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与する工程を含む。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法は、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与して、HTT mRNAにおけるエクソン49とエクソン50との間にインフレーム終止コドンを産生する工程を含む。
別の態様では、それを必要とする対象におけるハンチントン病の進行を緩徐する方法は、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を含有している1つ又は複数の錠剤を投与して、HTT mRNAにおけるエクソン49とエクソン50との間にインフレーム終止コドンを産生する工程を含む。
以下の実施例は、本発明の態様の例示を含む。実施例は、限定的なものとして解釈されるべきではない。
(実施例1)
化合物1の錠剤の6つの開発バッチ(1～6)を、成分を秤量し、メッシュ35番を介してふるいにかけ、続いて低せん断で混合し、錠剤に圧縮することによって、直接圧縮を使用して調製した。しかし、流れが適切でなく、打錠中に打錠パンチへの張り付きが観察された。プラセボ錠剤の2つのバッチ(7及び8)を、化合物1を含まずに同じやり方で調製した。バッチの組成は、以下のTABLE 1(表1)に示されている。
化合物1の錠剤の6つの開発バッチ(1～6)を、成分を秤量し、メッシュ35番を介してふるいにかけ、続いて低せん断で混合し、錠剤に圧縮することによって、直接圧縮を使用して調製した。しかし、流れが適切でなく、打錠中に打錠パンチへの張り付きが観察された。プラセボ錠剤の2つのバッチ(7及び8)を、化合物1を含まずに同じやり方で調製した。バッチの組成は、以下のTABLE 1(表1)に示されている。
(実施例2)
実施例1のバッチに見出された、直接圧縮に伴う流れにくさ及び張り付きの問題を解決するために、ローラー圧縮を使用する乾式造粒を導入して、成分を秤量し、メッシュ35番を介してふるいにかけ、turbulaミキサーを用いて混合し、続いてローラー圧縮することによって、別の3つのバッチ(9、10、及び11)を調製した。それに続いて、リボンを破砕し、メッシュ20番を通過させ、turbulaミキサーを使用して、粒外(extra granular)成分を混合し、続いて錠剤圧縮機で圧縮した。良好なブレンド均一性が得られた。3つの全てのバッチの組成は同じであり、等質量パーセントのラクトース一水和物及びmcc(それぞれ41.5%)を含有していたことを除いて、上記のバッチ6と類似していた。しかし、バッチごとに、異なるローラー圧縮パラメータ(回転速度、スクリュー速度、及び圧力)を使用した。バッチ9は、ローラー圧縮時に最良のリボンを生成した。バッチ11はロールに張り付き、リボンは脆弱であり、一方バッチ12では不連続なリボンが生成された。
実施例1のバッチに見出された、直接圧縮に伴う流れにくさ及び張り付きの問題を解決するために、ローラー圧縮を使用する乾式造粒を導入して、成分を秤量し、メッシュ35番を介してふるいにかけ、turbulaミキサーを用いて混合し、続いてローラー圧縮することによって、別の3つのバッチ(9、10、及び11)を調製した。それに続いて、リボンを破砕し、メッシュ20番を通過させ、turbulaミキサーを使用して、粒外(extra granular)成分を混合し、続いて錠剤圧縮機で圧縮した。良好なブレンド均一性が得られた。3つの全てのバッチの組成は同じであり、等質量パーセントのラクトース一水和物及びmcc(それぞれ41.5%)を含有していたことを除いて、上記のバッチ6と類似していた。しかし、バッチごとに、異なるローラー圧縮パラメータ(回転速度、スクリュー速度、及び圧力)を使用した。バッチ9は、ローラー圧縮時に最良のリボンを生成した。バッチ11はロールに張り付き、リボンは脆弱であり、一方バッチ12では不連続なリボンが生成された。
溶解試験を、乾式造粒のバッチ9で実施したが、化合物1に伴う濡れの問題に起因して、溶解媒体の表面上に顆粒が浮遊していた。
(実施例3)
実施例2において観察された濡れの問題を軽減するために、界面活性剤を製剤に導入することに決めた。直接圧縮バッチ13及び14を、それぞれ5w/w%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)及び1%ポロキサマー188を用い、50mg強度の化合物1を用いて調製した。SLSを含むバッチ13は、実施例2において試験したバッチ9よりも更に多い、周りに浮遊している化合物1の未溶解の顆粒を示し、薬物放出が最小限であった。1%ポロキサマー188を含むバッチ14は、溶解媒体の表面上に浮遊している顆粒がなく、より良好な溶解性能を示した。したがって、ポロキサマーを含むことにより、化合物1の顆粒の濡れが軽減するように見えた。しかし、1分当たり50回転数での溶解実験中、盛り上がり(mounding)現象が観察され、パドル速度が75分目に150rpmに上昇して初めて、完全な薬物放出が観察された。
実施例2において観察された濡れの問題を軽減するために、界面活性剤を製剤に導入することに決めた。直接圧縮バッチ13及び14を、それぞれ5w/w%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)及び1%ポロキサマー188を用い、50mg強度の化合物1を用いて調製した。SLSを含むバッチ13は、実施例2において試験したバッチ9よりも更に多い、周りに浮遊している化合物1の未溶解の顆粒を示し、薬物放出が最小限であった。1%ポロキサマー188を含むバッチ14は、溶解媒体の表面上に浮遊している顆粒がなく、より良好な溶解性能を示した。したがって、ポロキサマーを含むことにより、化合物1の顆粒の濡れが軽減するように見えた。しかし、1分当たり50回転数での溶解実験中、盛り上がり(mounding)現象が観察され、パドル速度が75分目に150rpmに上昇して初めて、完全な薬物放出が観察された。
また、直接圧縮バッチ17を、低濃度の微結晶性セルロース及び界面活性剤としてのポロキサマー 407を用いて、類似のやり方で調製した。このバッチでは、加工性が低いという問題があった。
バッチ13、14、及び17の組成は、以下のTABLE 2(表2)にまとめられている。
(実施例4)
溶解容器における盛り上がり現象を最小限に抑えるために、湿式造粒バッチ15及び16を、より少量のAvicel PH102、並びにそれぞれ0.5w/w%及び2.5w/w%ポリビニルピロリドン(PVP)K30、並びに1%ポロキサマー 407を用いて調製した。湿式造粒を、乳鉢及び乳棒を使用して実施した。粒内成分を、20番のメッシュふるいに通過させ、ブレンドした。ポビドンK30を、水に溶解させて、造粒用流体を得た。次に、プレブレンドを、乳鉢及び乳棒を使用してポビドンK30溶液と共に湿式造粒して、最適な顆粒を得た。湿潤質量を、約2%の水分含量を達成するまで、60℃のトレーオーブン内で乾燥させた。乾燥させた顆粒を、20番のふるいに通過させ、20番のメッシュでふるいにかけた粒外賦形剤とブレンドした。無潤滑ブレンドを、35番のメッシュふるいにかけたステアリン酸マグネシウムと混合して、最終ブレンドを得た。
溶解容器における盛り上がり現象を最小限に抑えるために、湿式造粒バッチ15及び16を、より少量のAvicel PH102、並びにそれぞれ0.5w/w%及び2.5w/w%ポリビニルピロリドン(PVP)K30、並びに1%ポロキサマー 407を用いて調製した。湿式造粒を、乳鉢及び乳棒を使用して実施した。粒内成分を、20番のメッシュふるいに通過させ、ブレンドした。ポビドンK30を、水に溶解させて、造粒用流体を得た。次に、プレブレンドを、乳鉢及び乳棒を使用してポビドンK30溶液と共に湿式造粒して、最適な顆粒を得た。湿潤質量を、約2%の水分含量を達成するまで、60℃のトレーオーブン内で乾燥させた。乾燥させた顆粒を、20番のふるいに通過させ、20番のメッシュでふるいにかけた粒外賦形剤とブレンドした。無潤滑ブレンドを、35番のメッシュふるいにかけたステアリン酸マグネシウムと混合して、最終ブレンドを得た。
バッチ15は、50rpmでの溶解時に盛り上がりがほとんどない、最適な製剤であることが見出された。2.5w/w%PVP K30を含むバッチ16は、溶解性能に関してバッチ15よりも劣っていることが見出されたが、これは、より高いレベルのPVP K30結合剤に起因して、顆粒がより圧縮されたことによる可能性が最も高かった。
また、湿式造粒バッチ18を、より少量のAvicel PH102(10w/w%)を用いて上記と同じやり方で調製して、溶解における盛り上がりが更に低減されうるかどうかを試験した。しかし、溶解試験時に、そのバッチは、化合物1を全く放出しなかった。
また、湿式造粒バッチ19を、粒内及び粒外ブレンドの両方に30%mccを用いたことを除いて、前述と類似のやり方で調製した。このバッチも、盛り上がり及び完全性の低さの問題を有していた。
(実施例5)
更なる乾式造粒バッチ20を、粒内ブレンド中41%微結晶性セルロース(mcc)及びラクトース一水和物を用いて、ただし粒外成分にはmcc又はラクトース一水和物を用いずに調製した。
更なる乾式造粒バッチ20を、粒内ブレンド中41%微結晶性セルロース(mcc)及びラクトース一水和物を用いて、ただし粒外成分にはmcc又はラクトース一水和物を用いずに調製した。
バッチ15、16、18、19、及び20の組成は、以下のTABLE 3(表3)に示されている。
(実施例6)
バッチ9、14、15、16、17、18、及び20の溶解性能を、0.01NのHCl500ml中で、パドルを用いて60分まで50rpmで、75分まで75rpmに上昇させ、90分まで150rpmに上昇させて撹拌し、5分目、10分目、15分目、20分目、30分目、45分目、60分目、75分目及び90分目に5mlを除去しながら試験した。
バッチ9、14、15、16、17、18、及び20の溶解性能を、0.01NのHCl500ml中で、パドルを用いて60分まで50rpmで、75分まで75rpmに上昇させ、90分まで150rpmに上昇させて撹拌し、5分目、10分目、15分目、20分目、30分目、45分目、60分目、75分目及び90分目に5mlを除去しながら試験した。
また、バッチ15、16、及び17を、80℃において5%相対湿度で、並びに80℃及び75%相対湿度で保存した後、7日目及び14日目に、分解について試験した。より低い湿度では、試料のいずれにおいても分解は見出されず、より高い湿度レベルで試験した3つの全てのバッチにおいて、分解は最小限であり、同等であった。
バッチ15の溶解安定性を、様々なパドル速度(1分当たり50、65、及び75回転数)及び加速温度条件で試験した。各時点において放出された薬物%は、速度が速いほど高く、初期放出の81%、88%、及び95%が、それぞれ各速度において、それぞれ最初の5分間で放出されたことが見出された。0.01NのHCl中、75rpmのパドル速度で室温、40℃又は65℃において試験した場合、放出速度は更に速くなり、初期放出%は、それぞれ95.4、92.6、及び96.4であった。
上記の結果に基づいて、バッチ15(湿式造粒)及び20(乾式造粒)を、薬物動態(pharmokinetics)を伴う更なる試験のために選択した。
(実施例7)
絶食させた雄性カニクイザルにおける化合物の3種の製剤の経口(PO)投与後の、化合物1の曝露を評価するための研究を、以下の通り実施した。製剤のうちの1種(バッチ21)は、0.5w/w%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)中6w/w%化合物1の懸濁液であった。試験したその他の2種の製剤は、上記の実施例4に記載されている通りに調製した湿式造粒バッチ15及び乾式造粒バッチ20からの錠剤であった。
絶食させた雄性カニクイザルにおける化合物の3種の製剤の経口(PO)投与後の、化合物1の曝露を評価するための研究を、以下の通り実施した。製剤のうちの1種(バッチ21)は、0.5w/w%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)中6w/w%化合物1の懸濁液であった。試験したその他の2種の製剤は、上記の実施例4に記載されている通りに調製した湿式造粒バッチ15及び乾式造粒バッチ20からの錠剤であった。
サルを、それぞれ4匹の動物の3つの群に分けた。サルに、投与前日の午後に摂食させ、残っている食餌を7pmに除去した。食餌は、投与の4時間後に戻した。各サルは、ゴム製の経口胃管栄養管又は錠剤を介して30mgの経口用量の化合物1(懸濁液バッチ21中6mg/mlの化合物1を5ml、湿式造粒バッチ15又は乾式造粒バッチ20の錠剤1個当たり15mgの2個の錠剤/動物)を受け、各投与に続いて、脱イオン水3mlを使用して流し込んだ。血液試料を、以下の時点:投与前(0)、0.5時間目、1時間目、2時間目、3時間目、4時間目、6時間目、8時間目、12時間目、24時間目、及び48時間目に、各サルから採血した。各試料を、8℃までの温度において3,000×gで5分間遠心分離し、血漿を収集し、試験までドライアイス上で凍結させた。血漿濃度を、LC-MS/MSによって決定した。薬物動態パラメータを決定した。
雄性カニクイザルにおける、水中0.5%HPMC中30mgの化合物1の経口懸濁液製剤(バッチ21)の経口投与後の、化合物1の個々の血漿濃度のプロット(Leg 1)は、図1に提供されている。研究における4匹のサルは、図1及び以下の他の図において「Mky 15-218」、「Mky 15-172」、「Mky 16-108」及び「Mky 170004」として特定されている。各時点における平均血漿濃度のLeg 1のプロットは、図2に提供されている。結果は、以下のTABLE 4(表4)にまとめられている。
TABLE 4(表4)に示されている通り、30mg/動物における懸濁液製剤(バッチ21)のPO投与後(Leg 1)、最大血漿濃度(平均111±47.6ng/mL)が、投与の6～12時間後に観察された。経口投与後の平均半減期は、20.7時間であった。30mg/動物における化合物1の全平均曝露(Leg 1)は、2515±788時間*ng/mLであり、用量標準化AUClastに基づくと、369±138時間*kg*ng/mL/mgであった。
錠剤製剤A(湿式造粒バッチ15)の30mg/動物における経口投与後の各サルから得られた個々の血漿濃度のプロット(Leg 2)は、図3に提供されている。各時点における平均血漿濃度のプロットは、図4に提供されている。研究のLeg 2の結果は、TABLE 5(表5)にまとめられている。
TABLE 5(表5)に示されている通り、30mg/動物における錠剤製剤A(湿式造粒バッチ15)のPO投与後(Leg 2)、最大血漿濃度(平均124±58.8ng/mL)が、投与の6～8時間後に観察された。経口投与後の平均半減期は、28.0±10.3時間であった。30mg/動物における化合物1の全平均曝露(Leg 2)は、3110±997時間*ng/mLであり、用量標準化AUClastに基づくと、455±151時間*kg*ng/mL/mgであった。
錠剤製剤B(乾式造粒バッチ20)の30mg/動物における経口投与後の各サルから得られた個々の血漿濃度のプロット(Leg 3)は、図5に提供されている。各時点における平均血漿濃度のプロットは、図6に提供されている。研究のLeg 3の結果は、TABLE 6(表6)にまとめられており、ここで*は、懸濁液製剤からのAUClastと比較した場合のp<0.05を示している。
TABLE 6(表6)から分かる通り、30mg/動物における錠剤製剤B(乾式造粒バッチ20)のPO投与後(Leg 3)、最大血漿濃度(平均73.5±37.2ng/mL)が、投与の6時間後に観察された。経口投与後の平均半減期は、26.4±4.20時間であった。30mg/動物における化合物1の全平均曝露(Leg 3)は、1524±562時間*ng/mLであり、用量標準化AUClastに基づくと、237±102時間*kg*ng/mL/mgであった。
平均用量標準化AUClast値に基づくと、錠剤製剤A(湿式造粒バッチ15)は、455時間*kg*ng/mL/mgの曝露を有していたが、これは懸濁液製剤からの曝露(369時間*kg*ng/mL/mg)の124±23%である。錠剤製剤B(乾式造粒バッチ20)は、237時間*kg*ng/mL/mgの曝露を有していたが、これは懸濁液製剤からの曝露の58±10%である。したがって、固体製剤AからのAUCは、懸濁液製剤からのAUCにかなり匹敵することが見出された。しかし、固体製剤BからのAUCは、懸濁液製剤からの値と比較して、有意により低かった(P<0.05)。換言すれば、これらの研究は、化合物1が、乾式造粒(製剤バッチ20)によって生成された懸濁液製剤又は錠剤よりも、湿式造粒(製剤バッチ15)によって生成された錠剤において、生体利用可能性が有意により高かったことを示している。
(実施例8)
打錠方法中にスケールアップし、容易に処理することができ、急速溶解特徴を含めた優れた物理的特徴を有している賦形剤及び各賦形剤の濃度を特定するために、出発点として湿式造粒製剤バッチ15の錠剤を使用して、更なる研究を実施した。湿式造粒方法に特に適している、複数のグレードのラクトース及びセルロースを選択し、粒内賦形剤の全量を増大した。ポビドンの濃度を、3つの異なるバッチにおいて1%～2%から5%に上昇させた。また、製剤に使用したラクトース一水和物の全量を増大し、ラクトース一水和物に対するmccの比を低減した。調製し、試験した3種の製剤の例は、以下のTABLE 7(表7)に提供されている。以下の各製剤の、バッチ1つ当たり50gの化合物1の、500グラムバッチを調製した。
打錠方法中にスケールアップし、容易に処理することができ、急速溶解特徴を含めた優れた物理的特徴を有している賦形剤及び各賦形剤の濃度を特定するために、出発点として湿式造粒製剤バッチ15の錠剤を使用して、更なる研究を実施した。湿式造粒方法に特に適している、複数のグレードのラクトース及びセルロースを選択し、粒内賦形剤の全量を増大した。ポビドンの濃度を、3つの異なるバッチにおいて1%～2%から5%に上昇させた。また、製剤に使用したラクトース一水和物の全量を増大し、ラクトース一水和物に対するmccの比を低減した。調製し、試験した3種の製剤の例は、以下のTABLE 7(表7)に提供されている。以下の各製剤の、バッチ1つ当たり50gの化合物1の、500グラムバッチを調製した。
前述の組成物を用いて湿式造粒によって生成した錠剤をコーティングしたが、コーティングは、崩壊時間に影響を及ぼさなかった。以下のTABLE 8(表8)は、上記バッチ23～25から生成した錠剤コアの試験から得られた結果を示しており、幾つかは5mgの化合物1(A)を含んでおり、他のものは50mgの化合物1(B)を含んでいた。
PVPレベル1%を有するバッチ22で張り付きが生じ、製剤を500gにスケールアップした場合、製剤は多量の微粒子を示した。このような問題に起因して、このロットの圧縮は断念した。
PVPレベル2%を有するバッチ23は、張り付きの問題がない錠剤に圧縮されることが見出された。
PVPレベル5%を有するバッチ24については、生成された錠剤の崩壊時間は、17分まで大幅に増大した。また、バッチ24の最終ブレンドは、顆粒粒外賦形剤と粉末化粒外賦形剤の分離を示した。
PVPレベル3%を有するバッチ25は、バッチ23の崩壊時間とバッチ24の崩壊時間との間の崩壊時間を示したが、これは、結合剤としてのPVPの役割を示している。
(実施例9)
前述の通り、それぞれ5mg及び50mgの化合物1を含有しているバッチ23(2%PVPを含む)から生成された錠剤を、50℃で2週間保存した後及び40℃/75%相対湿度で1カ月間保存した後、安定性について試験した。溶解は、0.01NのHCl500ml中、装置IIで行い、1分当たり75回転数で撹拌した。錠剤は、観察された関連物質の増大がなかったことによって、化学的安定性を示した。結果として生じた溶解プロファイルは、図8(5mg錠剤)及び図9(50mg錠剤)に示されている。溶解プロファイルは、各錠剤からの化合物1の即時放出を示し、より高い温度及び湿度で保存した後でも初期に匹敵するプロファイルを示している。
前述の通り、それぞれ5mg及び50mgの化合物1を含有しているバッチ23(2%PVPを含む)から生成された錠剤を、50℃で2週間保存した後及び40℃/75%相対湿度で1カ月間保存した後、安定性について試験した。溶解は、0.01NのHCl500ml中、装置IIで行い、1分当たり75回転数で撹拌した。錠剤は、観察された関連物質の増大がなかったことによって、化学的安定性を示した。結果として生じた溶解プロファイルは、図8(5mg錠剤)及び図9(50mg錠剤)に示されている。溶解プロファイルは、各錠剤からの化合物1の即時放出を示し、より高い温度及び湿度で保存した後でも初期に匹敵するプロファイルを示している。
(実施例10)
フェーズ1臨床研究プロトコール
フェーズ1用量漸増研究を、健康な対象において開始して、プラセボと比較した化合物1の経口錠剤(5mg及び50mg)の安全性及び薬物動態をアセスメントした。
フェーズ1臨床研究プロトコール
フェーズ1用量漸増研究を、健康な対象において開始して、プラセボと比較した化合物1の経口錠剤(5mg及び50mg)の安全性及び薬物動態をアセスメントした。
主要研究目的
(i)健康な対象において、化合物1の単回漸増用量の安全性及び認容性を特徴付けること、(ii)健康な対象において、投与された化合物1の14日間の又は21日間までの安全性及び認容性を特徴付けること、(iii)健康な対象において、化合物1を7日間投与した後の血漿及び脳脊髄液(CSF)中の薬物動態を特徴付けること、(iv)健康な対象において、単一用量の化合物1の投与後の、化合物1の血漿中薬物動態(PK)に対する食品効果を特徴付けること、並びに(v)健康な対象において、投与された化合物1の28日間までの安全性及び認容性を特徴付けること。
(i)健康な対象において、化合物1の単回漸増用量の安全性及び認容性を特徴付けること、(ii)健康な対象において、投与された化合物1の14日間の又は21日間までの安全性及び認容性を特徴付けること、(iii)健康な対象において、化合物1を7日間投与した後の血漿及び脳脊髄液(CSF)中の薬物動態を特徴付けること、(iv)健康な対象において、単一用量の化合物1の投与後の、化合物1の血漿中薬物動態(PK)に対する食品効果を特徴付けること、並びに(v)健康な対象において、投与された化合物1の28日間までの安全性及び認容性を特徴付けること。
副次的研究目的
(i)健康な対象において、単一用量の化合物1の薬物動態を特徴付けること、(ii)健康な対象において、投与された化合物1の14日間の又は21日間までの薬物動態を特徴付けること、(iii)反復漸増用量後の化合物1のQTc及び薬物濃度効果をアセスメントすること、(iv)健康な対象において、化合物1を7日間投与した後の安全性及び認容性をアセスメントすること、(v)健康な対象において、摂食状態で投与された単一用量の化合物1の安全性及び認容性を特徴付けること、並びに(vi)健康な対象において、投与された化合物1の28日間までの薬物動態を特徴付けること。
(i)健康な対象において、単一用量の化合物1の薬物動態を特徴付けること、(ii)健康な対象において、投与された化合物1の14日間の又は21日間までの薬物動態を特徴付けること、(iii)反復漸増用量後の化合物1のQTc及び薬物濃度効果をアセスメントすること、(iv)健康な対象において、化合物1を7日間投与した後の安全性及び認容性をアセスメントすること、(v)健康な対象において、摂食状態で投与された単一用量の化合物1の安全性及び認容性を特徴付けること、並びに(vi)健康な対象において、投与された化合物1の28日間までの薬物動態を特徴付けること。
探索的研究目的
(i)健康な対象の血中のハンチンチン(HTT)プレmRNAスプライシングに対する、投与された単一用量の化合物1の効果を探索すること、(ii)健康な対象の血中のHTTプレmRNAスプライシング及びHTTタンパク質レベルに対する、投与された化合物1の14日間又は21日間までの効果を探索すること、(ii)健康な対象の血中のHTTプレmRNAスプライシングに対する、投与された(食品と共に)単一用量の化合物1の効果を探索すること、並びに(iii)健康な対象の血中のHTTプレmRNAスプライシング及びHTTタンパク質レベルに対する、投与された化合物1の28日間までの効果を探索すること。
(i)健康な対象の血中のハンチンチン(HTT)プレmRNAスプライシングに対する、投与された単一用量の化合物1の効果を探索すること、(ii)健康な対象の血中のHTTプレmRNAスプライシング及びHTTタンパク質レベルに対する、投与された化合物1の14日間又は21日間までの効果を探索すること、(ii)健康な対象の血中のHTTプレmRNAスプライシングに対する、投与された(食品と共に)単一用量の化合物1の効果を探索すること、並びに(iii)健康な対象の血中のHTTプレmRNAスプライシング及びHTTタンパク質レベルに対する、投与された化合物1の28日間までの効果を探索すること。
研究設計
フェーズ1研究を、以下の5つのパートで実施した。単回漸増用量(SAD)(パート1)、複数回漸増用量(MAD)(パート2)、化合物1を7日間投与した後のCSF及び血液のサンプリング(パート3)、食品効果(パート4)、並びに28日間までの複数回投与(パート5)。パート1、パート2、及びパート5は二重盲検であり、パート3及びパート4はオープンラベルである。パート3、パート4、及びパート5は、同時に実施されうることに留意されたい。
フェーズ1研究を、以下の5つのパートで実施した。単回漸増用量(SAD)(パート1)、複数回漸増用量(MAD)(パート2)、化合物1を7日間投与した後のCSF及び血液のサンプリング(パート3)、食品効果(パート4)、並びに28日間までの複数回投与(パート5)。パート1、パート2、及びパート5は二重盲検であり、パート3及びパート4はオープンラベルである。パート3、パート4、及びパート5は、同時に実施されうることに留意されたい。
研究方法
研究は、安全審査委員会(SRC)によってモニタリングされた。SRCの意図は、処置が対象に過度のリスクを課さないようにすることであった。安全性及び認容性は、パート1(単回漸増用量[SAD])及びパート2(複数回漸増用量[MAD])のある用量レベルから次に高い用量レベルへの漸増の前、並びにパート3(CSF)、パート4(FE)及びパート5を開始する前に、各コホート間でSRCによってアセスメントされた。
研究は、安全審査委員会(SRC)によってモニタリングされた。SRCの意図は、処置が対象に過度のリスクを課さないようにすることであった。安全性及び認容性は、パート1(単回漸増用量[SAD])及びパート2(複数回漸増用量[MAD])のある用量レベルから次に高い用量レベルへの漸増の前、並びにパート3(CSF)、パート4(FE)及びパート5を開始する前に、各コホート間でSRCによってアセスメントされた。
SRCは、以下の職員:治験責任者又は代理人(代理は、治験責任者が対応できない場合のみ)、スポンサーの医療モニター又は代理人(医師でなければならない)から構成されていた。他の内部又は外部専門家が、審査に参加するために招かれることがあり、又は相談を受けることがある。
研究の複数のパートは、必ずしも番号順に実施されず、同時に実施されることがある。SRCは、研究のパート5において使用される用量を決定するために、この部分の開始前に会合した。用量(負荷用量及び維持用量を含みうる)は、パート5の開始前に、入手可能なSAD及びMADデータに基づいて選択された。SRCは、パート5内のコホート間での会合は計画しなかった。
パート1(SAD)
研究の単回漸増用量(SAD)パートは、健康な男性及び女性の対象において、無作為化され、二重盲検であり、プラセボ対照を含むものであった。
研究の単回漸増用量(SAD)パートは、健康な男性及び女性の対象において、無作為化され、二重盲検であり、プラセボ対照を含むものであった。
5つの用量レベルを、それぞれ8人の対象の5つのコホート(コホート1.1～1.5)で試験するように計画した。しかし、スポンサーは、更なるコホートを評価するように選出することができる。
第1のコホートにおける初期用量は、推奨最大出発用量(MRSD)に関するFDAガイダンス及びEMA指針に従って、最も感受性が高い種である(雄性)ラットのNOAEL(観察された有害効果がないレベル)から推定された、ヒト等価用量(HED)の≦1/10であった。ラットのNOAELは、6mg/kgである。この値は、精巣上体及び精巣における胚細胞剥離の雄性ラットにおける観察によって設定された。HEDは0.97mg/kgと計算され、これは70kgのヒトにおいて68mgと見積もられた。この用量を1/10に調整すると、第1のコホートの用量は6.8mgとなったが、実際に投与される用量は5mgになる。
コホート1.1において、センチネル投与を、2人の対象で実施した(1人の対象には化合物1を投与し、1人の対象にはプラセボを投与した)。臨床的に有意な安全性の問題が観察されない場合には、少なくとも24時間後に、このコホートの残りの対象に投与した。残りの6人の対象(5人の対象には化合物1を投与し、1人の対象にはプラセボを投与した)は、一群として投与することができる。コホート1.1は、センチネル投与を実施した唯一のコホートであった。その後のコホートでは、8人全ての対象に、一群として投与することができる。
各コホートへの投与が完了した後、用量漸増についての会合を行わなければならなかった。次のコホートのための用量レベルは、先のコホートからのPK及び安全性に基づいて決めることができた。用量の漸増は、コホートにおける平均曝露とNOAELの平均曝露との関係によって決定された。
平均曲線下面積(AUC)が、NOAELにおけるその<1/10であった場合、用量は、200%まで増大することができる。すなわち、その後の用量は、前回の用量の3倍まででありうる。
平均AUCが、NOAELにおけるAUCの≧1/10～<1/5であった場合、用量は、100%まで増大することができる。すなわち、その後の用量は、前回の用量の2倍まででありうる。
平均AUCが、NOAELにおけるAUCの≧1/5～<1/2であった場合、用量は、50%まで増大することができる。すなわち、その後の用量は、前回の用量の1.5倍まででありうる。
最高用量レベルは、NOAELにおけるAUCの1/2を超えない平均曝露と関連しており、更なる漸増は実施されなかった。用量漸増は、用量漸増の停止基準が満たされない限り、継続するものとした。
適格性は、28日間までのスクリーニング期間中にアセスメントするものとした。対象は、投与前日(-1日目)にクリニックに来院するものとした。1日目の朝、少なくとも10時間一晩絶食した後に、化合物1又はプラセボを経口投与した。対象は、8日目に、必要とされる全ての研究手順が完了した後、医学的に適切な場合にはクリニックから退院した。安全性についての追跡調査の電話連絡を、8日目の退院の4週間後(±1週)に行うものとした。
パート2(MAD)
研究の複数回漸増(MAD)パートは、健康な男性及び女性の対象において、無作為化され、二重盲検であり、プラセボ対照を含むものであった。最大5つのレジメンを、それぞれ8人の対象の5つまでのコホート(コホート2.1～2.5)で試験するように計画した。各コホート内の6人の対象が、化合物1を受けるものとし、2人の対象が、プラセボを受けるものとした。コホート2.1及び2.2の対象には、14日間投与するものとし、コホート2.3～2.5の対象には、21日間まで投与するものとした。
研究の複数回漸増(MAD)パートは、健康な男性及び女性の対象において、無作為化され、二重盲検であり、プラセボ対照を含むものであった。最大5つのレジメンを、それぞれ8人の対象の5つまでのコホート(コホート2.1～2.5)で試験するように計画した。各コホート内の6人の対象が、化合物1を受けるものとし、2人の対象が、プラセボを受けるものとした。コホート2.1及び2.2の対象には、14日間投与するものとし、コホート2.3～2.5の対象には、21日間まで投与するものとした。
パート2は、パート1の少なくとも2つのコホートに投与され、安全性パラメータが審査され、それぞれのSAD PKパラメータが計算され、対応するSAD用量のMAD投与シミュレーションが実施されたら、開始することができる。特定の複数の用量レベルの選択は、入手可能なSAD PKデータ、シミュレーション及びパート1において観察された一般的安全性によって知らされるものとした。用量レベルが1回1回の型式で評価された後、薬物動態シミュレーションを実施して、投与間隔内の変動を決定するものとした。コホート2.3において、1日目及び2日目の投与は、スケジュールされた投与の残りについて選択された用量よりも高い負荷用量で行うものとした。コホート2.4及び2.5については、類似の投与スケジュールを選択することができる。研究中に収集され、分析されたデータにより保証される場合には、パート2の全てのコホートについて代替の投与スケジュールを考慮することができる。
適格性は、28日間までのスクリーニング期間中にアセスメントするものとした。対象は、投与前日(-1日目)にクリニックでチェックを受けるものとした。スケジュールされた投与期間(すなわち、1日目から21日目)の各朝、少なくとも10時間一晩絶食した後に、化合物1又はプラセボを経口投与するものとした。対象は、最終投与(すなわち、21日目又は28日目まで)の7日後に、必要とされる全ての研究手順が完了した後、医学的に適切な場合には退院するものとした。対象は、退院(すなわち、28日目又は35日間まで)の7日後に、PK及びPD(mRNA及びHTTタンパク質)試料の収集のために、外来通院でクリニックに戻るものとした。安全性についての追跡調査の電話連絡又は外来通院を、49日目(±7日)に行うものとした。
パート3(CSF)
血漿及びCSF中の化合物1の濃度を、健康な男性及び女性の対象においてオープンラベル設計でアセスメントするものとした。単一用量の化合物1を、6人の対象の1つのコホート(コホート3.1)に7日間毎日投与するものとした。パート3の用量レベルは、研究のパート1及びパート2の安全性、認容性、及びPKデータの審査に基づいて決定するものとした。MAD用量が、開発において更に決定されるべきであった場合、その用量及びスケジュールを、研究のこのパートに適用するものとした。
血漿及びCSF中の化合物1の濃度を、健康な男性及び女性の対象においてオープンラベル設計でアセスメントするものとした。単一用量の化合物1を、6人の対象の1つのコホート(コホート3.1)に7日間毎日投与するものとした。パート3の用量レベルは、研究のパート1及びパート2の安全性、認容性、及びPKデータの審査に基づいて決定するものとした。MAD用量が、開発において更に決定されるべきであった場合、その用量及びスケジュールを、研究のこのパートに適用するものとした。
適格性は、28日間までのスクリーニング期間中にアセスメントするものとした。対象は、投与前日(-1日目)にクリニックでチェックを受けるものとした。1日目～7日目の朝、各日少なくとも10時間一晩絶食した後に、化合物1を経口投与するものとした。薬物濃度のためのCSFの連続サンプリング及び血漿のサンプリングを、7日目に実施するものとした。CSF及び血液のサンプリング(samples)の正確なタイミングは、パート1及びパート2の結果に基づいて決定するものとした。対象は、9日目に、必要とされる全ての研究手順が完了した後、医学的に適切な場合にはクリニックから退院するものとした。安全性についての追跡調査の電話連絡は、9日目の退院の4週間後(±1週間)に行うものとした。
パート4(FE)
食品効果(FE)パートは、それぞれ6人の対象の3つまでのコホートの、健康な男性及び女性の対象における並行のオープンラベルパートであった。3つまでの用量レベルの化合物1を、高脂肪のハイカロリーな朝食を開始してから30分後に投与するものとした。パート4は、パート1の十分なデータが入手可能な場合に開始することができる。このパートの用量レベルは、パート1及びパート2において決定された入手可能な安全性、認容性及びPKのデータの審査に基づいて選択するものとした。
食品効果(FE)パートは、それぞれ6人の対象の3つまでのコホートの、健康な男性及び女性の対象における並行のオープンラベルパートであった。3つまでの用量レベルの化合物1を、高脂肪のハイカロリーな朝食を開始してから30分後に投与するものとした。パート4は、パート1の十分なデータが入手可能な場合に開始することができる。このパートの用量レベルは、パート1及びパート2において決定された入手可能な安全性、認容性及びPKのデータの審査に基づいて選択するものとした。
適格性は、28日間までのスクリーニング期間中にアセスメントするものとした。対象は、投与前日(-1日目)にクリニックでチェックを受けるものとした。1日目の朝食時に、化合物1を、標準化された高脂肪のハイカロリーな朝食の摂取後に経口投与するものとした。対象は、8日目に、必要とされる全ての研究手順が完了した後、医学的に適切な場合にはクリニックから退院する。安全性についての追跡調査の電話連絡は、8日目の退院の4週間後(±1週間)に行うものとした。
パート5(28日間までの複数回投与[MD28D])
パート5は、健康な男性及び女性の対象における28日間までの複数回投与の、無作為化され、二重盲検であり、プラセボ対照を含むアセスメントであった。それぞれ8人の対象の3つまでのコホートを計画する。パート5の開始前に、SRCは、パート1及びパート2の完了したコホートから入手可能なデータに基づいて、研究のこのパートの用量(負荷用量及び維持用量を含みうる)、投与レジメン(摂食状態又は絶食状態を含む)、及び持続期間(28日間まで)を選択するために、会合するものとした。各コホート内の6人の対象が、化合物1を受けるものとし、2人の対象が、プラセボを受けるものとした。いずれの日の総用量も、パート1において認容性が良好であるとして確立された用量(SAD)を超えないものとした。
パート5は、健康な男性及び女性の対象における28日間までの複数回投与の、無作為化され、二重盲検であり、プラセボ対照を含むアセスメントであった。それぞれ8人の対象の3つまでのコホートを計画する。パート5の開始前に、SRCは、パート1及びパート2の完了したコホートから入手可能なデータに基づいて、研究のこのパートの用量(負荷用量及び維持用量を含みうる)、投与レジメン(摂食状態又は絶食状態を含む)、及び持続期間(28日間まで)を選択するために、会合するものとした。各コホート内の6人の対象が、化合物1を受けるものとし、2人の対象が、プラセボを受けるものとした。いずれの日の総用量も、パート1において認容性が良好であるとして確立された用量(SAD)を超えないものとした。
適格性は、28日間までのスクリーニング期間中にアセスメントするものとした。対象は、投与前日(-1日目)にクリニックでチェックを受けるものとした。各投与日に、所与のコホートについて選択された、SRCが決定したレジメンに従って、一晩絶食した翌朝又は標準高脂肪食の朝食後のいずれかに、化合物1又はプラセボを経口投与するものとした。対象は、最終投与の7日後に、必要とされる全ての研究手順が完了した後、医学的に適切な場合にはクリニックから退院するものとした。対象は、クリニックから退院してから7日後に、PK及びPD(mRNA及びHTTタンパク質)試料の収集、並びに安全性アセスメントのために、外来通院でクリニックに戻るものとした。1日目及び見込まれる最大曝露の日(すなわち、2日目か、又は負荷用量が使用されない場合には29日目のいずれか)に、患者は、24時間のHolterモニタリングデバイスを用いてモニタリングされるものとした。
研究集団
パート1:18～65歳(両端を含む)の48人までの男性及び女性の対象。
パート1:18～65歳(両端を含む)の48人までの男性及び女性の対象。
パート2:18～65歳(両端を含む)の40人までの男性及び女性の対象。
パート3:50～65歳(両端を含む)の6人の男性及び女性の対象。
パート4:18～65歳(両端を含む)の18人までの男性及び女性の対象。
パート5:18～65歳(両端を含む)の24人までの男性及び女性の対象。
組み入れ基準
以下の基準は、研究への参加が考慮されるべき全ての対象によって満たされなければならない。
以下の基準は、研究への参加が考慮されるべき全ての対象によって満たされなければならない。
パート1、パート2、パート4、及びパート5について、健康な男性又は女性の対象は、スクリーニング時に両端を含み18～65歳であった。パート3について、健康な男性又は女性の対象は、スクリーニング時に両端を含み50～65歳であった。
対象は、研究の性質について理解していなければならず、任意の研究関連手順の実施前に、署名し、日付が記入された、文書によるインフォームドコンセントを提供しなければならない。
スクリーニング時に、肥満度指数(BMI)が≧18.5kg/m2且つ≦30.0kg/m2であり、男性対象については体重が≧50.0kgであり、女性対象については体重が≧45.0kgであること。
既往歴、身体検査、臨床検査結果、ECG記録(例えば、男性についてはQTcFが≦450ミリ秒及び女性についてはQTcFが≦470ミリ秒)及びバイタルサインを含めた医学的評価に基づいて、治験研究者によって健康であると決定されていること。範囲外の値は、もう一度繰り返すことができる。
男性対象及び妊娠可能な女性対象は、研究持続期間中、及び最終投与後30日間は、2種の受胎調節法を進んで使用しなければならない。
閉経後の女性対象は、≧12カ月間の自然発生的無月経を有してなければならない(スクリーニング時に卵胞刺激ホルモン(FSH)が≧30mIU/mLである)。不妊外科手術を受けた女性は、スクリーニング前の≧6カ月に子宮摘出術、両側卵巣摘出術、又は両側卵管結紮術を受けた女性として定義される。
妊娠可能な全ての女性対象は、スクリーニング時に血清妊娠検査の陰性結果及び-1日目に尿妊娠検査の陰性を有していなければならない。
男性対象は、研究持続期間中、及び最終投与後少なくとも3カ月間、精子提供に同意してはならない。
パート3だけ:対象は、CSFサンプリングのための腰椎穿刺を進んで受けなければならない。
パート4だけ:対象は、指定の時間枠内に全ての高脂肪の朝食を進んで消費し、且つ消費することができなくてはならない。
除外基準
対象は、以下の基準のいずれかを満たす場合には、除外される。
対象は、以下の基準のいずれかを満たす場合には、除外される。
スクリーニング前の60日以内に任意の薬物若しくはデバイスの臨床研究に参加したか、又はこの研究持続期間内に任意の薬物若しくはデバイスの臨床研究に参加する見込みがある対象。
治験研究者の意見において、対象の安全性に有害な影響を及ぼすおそれがあるか、又は研究結果のアセスメントを損なうおそれがある、過去の又は進行中の病状(例えば、併存疾病、精神医学的状態)、既往歴、身体知見。
一般的神経学的検査値の異常。
スクリーニング中の任意の臨床的に有意な異常性の存在。
インフォームドコンセントを無効にするか、又は対象がプロトコール要件に従う能力を制限する可能性が高い、任意の心理学的、感情的な問題、任意の障害又は結果として行われた治療。
スクリーニング時に、B型肝炎表面抗原の陽性、C型肝炎抗体の陽性、又はヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗体結果の陽性。
投与前の7日以内の血漿献血。投与前の30日以内の50mL～499mLの血液、又は56日以内の499mL超の血液の、献血又は失血(スクリーニング時に採血された体積又は月経を除く)。
スクリーニング前の6カ月以内の、過度のアルコール消費量(定期的なアルコール摂取は、男性対象については1週間に≧21単位及び女性については1週間に≧14単位)。1単位(8g)は、ビール1/2パイント(280mL)、スピリッツ1目盛り(25mL)、又はワイン小さいグラス1杯(125mL)に相当する。
対象が、喫煙者であるか又は他のニコチン含有製品を使用している。前喫煙者は、スクリーニング前の>3カ月間、禁煙しなければならない。
スクリーニング時又は各処置期間の1日目に、尿中薬物スクリーニング、コチニンスクリーニング又はアルコール呼気試験の陽性。
妊娠中又は授乳中の女性。
対象が既に化合物1を受けている。
パート3だけ:腰椎穿刺の禁忌、例えば、血小板数低下、プロトロンビン時間国際標準化比(PT-INR)の異常、脊髄奇形又は治験研究者の判断において腰椎穿刺が除外されうる他の脊髄状態。
処置持続期間
パート1:1日間、パート2:14日間(コホート2.1及び2.2)又は21日間まで(コホート2.3～2.5)、パート3:7日間、パート4:1日間、パート5:28日間まで
パート1:1日間、パート2:14日間(コホート2.1及び2.2)又は21日間まで(コホート2.3～2.5)、パート3:7日間、パート4:1日間、パート5:28日間まで
評価基準
有効性
以下のPKパラメータを、パートの1日目(単回投与)のPKについて、どこで実行可能であろうとアセスメントした[パート1(SAD)、パート2(MAD、1日目)、パート4(FE)、及びパート5(MD28D、1日目)]:Cmax;観察された最大血漿濃度、Cmax/D;用量標準化Cmax(パート1だけ)、Tmax;Cmaxに達するまでの時間、AUC0-24(0～24時間の濃度-時間曲線下面積)、AUC0-72(0～72時間の濃度-時間曲線下面積)、AUC0-tau(パート2だけについて、線形(上)/対数(下)(linear up/log down)台形方法によって計算された、投与間隔内の濃度-時間曲線下面積)、AUC0-t(線形(上)/対数(下)台形方法によって計算された、ゼロ時間から時間tまでの濃度-時間曲線下面積、ここでtは、測定された(又は測定可能な)最終濃度(Ct)の時間である(パート1及び4だけ))、AUC0-t/D(ゼロ時間から定量化可能な最終濃度までの用量標準化AUC、パート1だけ)、AUC0-inf(線形(上)/対数(下)台形方法によって計算された、ゼロ時間から無限大までの濃度-時間曲線下面積、AUC0-inf=AUC0-t+Ct/λz、ここでλzは、終末相消失速度定数である(パート1及び4だけ))、AUC0-inf/D(ゼロ時間から無限大までの用量標準化AUC、パート1だけ)、λz(対数濃度対時間曲線の末端線形部分の線形回帰によって計算された、見かけの終末相消失速度定数(terminal rate constant)、パート1及び4だけ)、t1/2(ln(2)/λzとして計算された見かけの終末相半減期、パート1及び4だけ)、CL/F(用量/AUC0-infとして計算された全身クリアランス、パート1及び4だけ)、及びVz/F(用量/(λz*AUC0-inf)として計算された見かけの分布容積)。
有効性
以下のPKパラメータを、パートの1日目(単回投与)のPKについて、どこで実行可能であろうとアセスメントした[パート1(SAD)、パート2(MAD、1日目)、パート4(FE)、及びパート5(MD28D、1日目)]:Cmax;観察された最大血漿濃度、Cmax/D;用量標準化Cmax(パート1だけ)、Tmax;Cmaxに達するまでの時間、AUC0-24(0～24時間の濃度-時間曲線下面積)、AUC0-72(0～72時間の濃度-時間曲線下面積)、AUC0-tau(パート2だけについて、線形(上)/対数(下)(linear up/log down)台形方法によって計算された、投与間隔内の濃度-時間曲線下面積)、AUC0-t(線形(上)/対数(下)台形方法によって計算された、ゼロ時間から時間tまでの濃度-時間曲線下面積、ここでtは、測定された(又は測定可能な)最終濃度(Ct)の時間である(パート1及び4だけ))、AUC0-t/D(ゼロ時間から定量化可能な最終濃度までの用量標準化AUC、パート1だけ)、AUC0-inf(線形(上)/対数(下)台形方法によって計算された、ゼロ時間から無限大までの濃度-時間曲線下面積、AUC0-inf=AUC0-t+Ct/λz、ここでλzは、終末相消失速度定数である(パート1及び4だけ))、AUC0-inf/D(ゼロ時間から無限大までの用量標準化AUC、パート1だけ)、λz(対数濃度対時間曲線の末端線形部分の線形回帰によって計算された、見かけの終末相消失速度定数(terminal rate constant)、パート1及び4だけ)、t1/2(ln(2)/λzとして計算された見かけの終末相半減期、パート1及び4だけ)、CL/F(用量/AUC0-infとして計算された全身クリアランス、パート1及び4だけ)、及びVz/F(用量/(λz*AUC0-inf)として計算された見かけの分布容積)。
以下のPKパラメータを、14日目、21日目、又は28日目(複数回投与)のPKについて、どこで実行可能であろうとアセスメントした[パート2(MAD)コホート2.1及び2.2(14日目)、コホート2.3～2.5(21日目)、並びにパート5(MAD)コホート5.1～5.3(28日目)]:Cmax(投与間隔にわたって観察された最大血漿濃度)、Tmax(投与間隔にわたってCmaxに達するまでの時間)、Cmin(投与間隔にわたる最小濃度)、Cavg(投与間隔にわたる平均濃度)、AUC0-tau(線形(上)/対数(下)台形方法によって計算された、投与間隔内の濃度-時間曲線下面積)、AUC0-tau/D(用量標準化AUC0-tau)、λz(対数濃度対時間曲線の末端線形部分の線形回帰によって計算された、見かけの終末相消失速度定数)、t1/2(ln(2)/λzとして計算された見かけの終末相半減期)、CL/F(用量/AUC0-tauとして計算された全身クリアランス)、Vz/F(用量/(λz*AUC0-tau)として計算された見かけの分布容積)、AUCRauc(AUC0-tauに基づく蓄積比:最終投与時のAUC0-tau/1日目のAUC0-tau)、及びAUCRcmax(Cmaxに基づく蓄積比:最終投与時のCmax/1日目のCmax)。
以下のPKパラメータを、パート2の14日目(コホート2.1及び2.2)又はパート2の21日目(コホート2.3～2.5)又はパート5の28日目(コホート5.1～5.3)の最終投与、及び7日目(複数回投与)[パート3(7日目)]のPK:Cmax(観察された最大血漿濃度)、Tmax(Cmaxに達するまでの時間)、AUC0.5～12(線形(上)/対数(下)台形方法によって計算された、0.5～12時間の濃度-時間曲線下面積)、及びCSF/血漿比(血漿に対するCSFの濃度比(パート3だけ))について、どこで実行可能であろうとアセスメントした。
安全性
以下のパラメータを、安全性及び認容性に関するパラメータとして定義した。
以下のパラメータを、安全性及び認容性に関するパラメータとして定義した。
ベースラインからスケジュールされた各時点まで、それらの時点からEOSまでのバイタルサインの変化、ベースラインからスケジュールされた各時点まで、それらの時点からEOSまでのECGパラメータの変化、ベースラインからスケジュールされた各時点まで、それらの時点からEOSまでの臨床検査値の変化、ベースラインからのC-SSRSスコアの変化(パート2、パート3、及びパート5だけ)、EOSまでの処置下で発現した有害事象(AE)、研究薬物の早計の中断をもたらした処置下で発現したAE、EOSまでの処置下で発現した重篤有害事象(SAE)、並びに身体検査値の異常。
統計方法
薬物動態
個々の対象の一覧を提供した。化合物1についての平均の個々の血漿濃度-時間プロファイルを、群ごとに図表で提示した。
薬物動態
個々の対象の一覧を提供した。化合物1についての平均の個々の血漿濃度-時間プロファイルを、群ごとに図表で提示した。
PK変数を、算術平均、標準偏差、幾何平均、中央値、最小値、最大値、及びCV%を使用してまとめるものとした。
定常状態の獲得は、トラフ血漿濃度の目視検査によって決定するものとした。
食品の効果をアセスメントするために、絶食(パート1)及び摂食(パート4)状態での化合物1のPKパラメータを、図表で示すものとし、記述統計を調製するものとした。用量レベル当たりの統計分析を、化合物1について、試験としての摂食状態での処置(パート4)及び参照として絶食状態で同じ用量を用いた処置(パート1)を使用して、6人の対象において実施するものとした。
主要PKパラメータは、Cmax、AUC0-t、及びAUC0-infであるものとした。最初に、Cmax、AUC0-t、及びAUC0-infのPKパラメータを自然対数変換するものとし、これらの対数変換されたパラメータの平均を、唯一固定された因子として、処置を用いた線形モデル(絶食状態の下で投与された化合物1の線形モデルに対する、摂食状態の下で投与された化合物1)によって推定するものとした。これらの平均の差(対数尺度)及びその90%信頼区間(CI)をべき乗して、幾何平均の比及びその比に対応するCIを形成するものとした。Cmax、AUC0-t、及びAUC0-infについてのGMRの全ての90%CI結果が、80.00%～125.00%区間内に含まれる場合、食品効果がないと結論付けるものとした。
安全性
全ての安全性パラメータを、パート1～パート5で用量レベルによってまとめるものとした。
全ての安全性パラメータを、パート1～パート5で用量レベルによってまとめるものとした。
人口統計学的連続変数(例えば、年齢、身長、及び体重)について、要約統計量(平均、中央値、標準偏差、最小値、最大値、及び入手可能な所見の数)を提供するものとした。人口統計学的データの個々の対象の一覧を提供するものとした。
質的人口統計学的特徴(性別、人種)を、計数及びパーセンテージによってまとめるものとした。他のベースラインの対象の特徴(例えば、既往歴、身体検査による臨床知見、薬歴、及び組み入れ/除外チェックリスト)だけを一覧化するものとした。
ECG変数、バイタルサイン測定値及び検査測定値を、平均、中央値、標準偏差、最小値、最大値、入手可能な所見の数、及びベースラインからの変化を使用して、各時点においてまとめるものとした。C-SSRSパラメータを、適切な場合には、記述統計を使用して分析するものとした。ECGデータ、バイタルサインデータ、検査測定値及びC-SSRSの個々の対象の一覧(パート2、パート3、及びパート5だけ)を、提供するものとした。
これらのパラメータの分布を、処置群(絶食又は摂食)の間で記述的にのみ比較するものとした。統計的推測を実施するものとした。
ホルター分析/化合物1の血漿濃度-QTc効果を実施することができ、結果を別個の報告で提供するものとした。
フェーズ1研究の結果
健康なボランティアによるフェーズ1治験の非常に重要な目的は、HTT mRNA及びタンパク質を低下させるための化合物1の標的用量範囲を確立することであった。この治験は、単回漸増用量(SAD)及び複数回漸増用量(MAD)コホートからなっていた。全てのコホートにおける投与は、認容性が良好であり、安全性に関連する知見がなく、HTT mRNAの用量依存性スプライシングを示した。MADコホートの研究持続期間は、より長い持続期間であり、HTT mRNAスプライシング及びHTTタンパク質の低下について、より長期間の評価が可能であった。MADコホートでは、化合物1が、長い薬物半減期を示し、最終投与後72時間までスプライシングが維持されたことが実証された。
健康なボランティアによるフェーズ1治験の非常に重要な目的は、HTT mRNA及びタンパク質を低下させるための化合物1の標的用量範囲を確立することであった。この治験は、単回漸増用量(SAD)及び複数回漸増用量(MAD)コホートからなっていた。全てのコホートにおける投与は、認容性が良好であり、安全性に関連する知見がなく、HTT mRNAの用量依存性スプライシングを示した。MADコホートの研究持続期間は、より長い持続期間であり、HTT mRNAスプライシング及びHTTタンパク質の低下について、より長期間の評価が可能であった。MADコホートでは、化合物1が、長い薬物半減期を示し、最終投与後72時間までスプライシングが維持されたことが実証された。
CSFサンプリングにより、CSF中の化合物1の薬物動態の評価が可能になり、ここでCSF中の化合物1のレベルを、血漿中の化合物1のレベルと比較した。フェーズ1研究の結果により、CSF中の化合物1のレベルが、血漿中で観察されたレベルに等しいか、又はそれよりも高いことが実証された。食品効果部分により、健康な対象における単一用量の化合物1の投与後に、血漿中の化合物1の薬物動態を評価することが可能になった。
図9Aに示されている通り、SADコホートは、プラセボ、5mg、15mg、45mg、90mg、又は135mgの化合物1のいずれかを投与された24時間後、健康なボランティアから採血した全血における、HTT mRNAの用量依存的低下を生じた。
同様に、MADコホート(図9B)も、プラセボ、15mg又は30mgの化合物1のいずれかを14日間投与された健康なボランティアから採血した全血における、HTT mRNAの用量依存的低下を示した。次に、14日目に、HTT mRNAの量を、化合物1の投与の6時間後にRT-PCRによって評価した。
SAD及びMADコホートの両方において試験した最低用量により、30～50%の標的低下レベルが達成された。HTT mRNAの半減期は、約24時間であると推定された。したがって、翌日、HTT mRNAが合成されなかった場合、HTT mRNAの全量は、ベースラインの約50%になると予測することができた。SADコホートにおける化合物1の投与は、全てのHTT mRNAデノボ合成を本質的に阻害した。したがって、より高濃度の化合物1を用いても、HTT mRNAの全量はベースラインの約50%のままであり、化合物1の投与前に合成されたHTT mRNAの量に相当していた。
SADコホートにおける対象の全血中のHTT mRNAの測定結果は、図14に示されている。またこの結果は、化合物1のHTTスプライシングの効果が可逆的であり、処置休止後72時間持続することを示している。
上記の複数回漸増用量(MAD)研究に記載されている通り、プラセボ又は15mg又は30mgの化合物1を投与されたヒト対象の全血中のHTT RNAの測定結果は、図15に示されている。HTTスプライシングを、14日目の最終投与後にモニタリングし、ベースライン(0日目の投与前)から残っているHTT%として計算した。
図10は、定常状態レベルのRNA及びタンパク質をもたらす、HTT mRNA及びタンパク質の分解動態の例示的な図である。
未処置細胞においては、合成されているmRNA又はタンパク質の量が、分解されている量と一致し、したがってmRNA及びタンパク質レベルが経時的に同じなので、mRNA及びタンパク質は定常状態レベルである。化合物1の追加は、転写物へのHTT偽エクソンのインクルージョンの引き金を引き、それによって、HTT mRNAの急激な減衰及びベースラインの約50%へのHTT mRNAの低下をもたらす。HTT mRNAの半減期は、約24時間である。したがって、薬物処置の翌日に存在しているHTT mRNAの量は、化合物1の投与によって制御されている。この実施例では、新しく合成されたmRNAの約50%が阻害された。処置前に合成されたHTT mRNAのうち、24時間後に約50%が分解されている。HTTタンパク質レベルは、どれ程のmRNAが産生されるかに応じて変わる。したがって、50%の低下は、HTTタンパク質の50%低下を引き起こすはずである。しかし、HTTタンパク質は、約5～7日の半減期を有しているので、新しい定常状態レベルに達するには、それよりも長い期間がかかる。最後に、mRNAの50%が存在しており、新しいレベルのタンパク質が元の量の50%に低下した場合に、新しい定常状態に達する。HTTタンパク質レベルの変化を、MADコホートにおいてより長期間にわたってアセスメントした。したがって、健康な対象を21日間処置した後、各対象から採血した血液試料中のHTT mRNA及びタンパク質の量を測定した。
図16は、前述の通り、ヒトにビヒクル又は化合物1を投与した後、最終投与の24時間後のMADコホート2.3(30mgを21日間投与し、100mgのLDを2日間投与した)からの全血において測定したハンチンチンmRNA及びタンパク質レベルを、ベースラインのパーセントとして示している。結果は、HTT mRNAの低下が定常状態に達したことを示している。HTTタンパク質レベルが定常状態の最大低下に達するためには、より長期間の投与が必要であった。血中で観察されたHTT mRNAの変化は、化合物1を用いる継続的処置によりHTTの定常状態の低下が経時的に獲得される場合、ハンチントン病患者におけるHTTタンパク質レベルの類似の低下をもたらすことが見込まれる。
図11は、HTT mRNA(図11A)及びHTTタンパク質(図11B)の減衰速度を、それらの半減期に基づいてモデル化し、30mgの1日用量の化合物1で処置した後、定常状態に達するまでの時間を予測するグラフを示している。HTT mRNAについては、半減期は約24時間であると推定された。HTT mRNAは、およそ5日後に定常状態に達している。HTTタンパク質については、半減期は、5～7日であると推定され、その結果として、HTTタンパク質の定常状態レベルは、処置の開始から約6週間後に初めて獲得することができた。
図12は、複数回漸増用量研究において見られたHTT mRNA(図12A)及びタンパク質(図12B)の低下の軌道を、図11に示されているHTT mRNA及びタンパク質の半減期から予測された値と比較している。結果は、HTT mRNAレベルが急速に低下し、処置の約4～5日目には定常状態に達したことを示している。予測された通り、タンパク質の低下速度は、かなりより緩慢であったが、21日間の処置の後、HTTタンパク質の量がおよそ40%低下した。それ故に、処置開始から約4～5週間後に、HTT mRNA及びタンパク質の同等な定常状態レベルに達することができた。
図13に示されている通り、脳脊髄液(CSF)中の化合物1のレベルは、それ故に化合物1が血液脳関門を通過し、ヒト(図13A)及び非ヒト霊長類(図13B)の両方における遊離血漿中の化合物1のレベルと直接相間していることを実証した。このコホートの2人の対象は、30mgの1日用量を受けた。それ故に、化合物1は血液脳関門を通過した。CSF中に見出された化合物1のレベルは、血漿中に観察されたレベルと少なくとも等価であるか、又はそれを超えており、したがって、ヒトに化合物1が存在しており、化合物1が排出されなかったことが、ヒトで実証された。
食品効果コホートにおいて、化合物1は、対象が絶食しているか摂食しているかに関わらず、類似の曝露を示した。
結論として、フェーズI研究により、化合物1が血液脳関門を通過し、CNS及び末梢の両方においてHTT mRNA及びタンパク質を選択的に、用量依存的に低下したことが実証された。これらの結果により、ヒト患者における化合物1への曝露が、HTT mRNA及びHTTタンパク質の両方について実証可能な低下をもたらすことが確認される。
(実施例11)
フェーズ2臨床研究プロトコール
ハンチントン病を有する対象における化合物1の安全性及び有効性を評価するための、無作為化された、プラセボ対照を含む12週間のフェーズ2用量設定研究
フェーズ2臨床研究プロトコール
ハンチントン病を有する対象における化合物1の安全性及び有効性を評価するための、無作為化された、プラセボ対照を含む12週間のフェーズ2用量設定研究
このフェーズ2研究の開発前に、化合物1を、in vivo及びin vitro前臨床薬理モデルにおいて、包括的毒性学プログラムにおいて、並びに健康なボランティアで進行中のフェーズ1研究において、広く評価した。全体として、結果として生じたデータにより、化合物1による処置が、プレmRNAスプライシング及びタンパク質転写の用量依存的低下をもたらすこと、並びに化合物1による処置が、135mgもの高用量の単回投与及び21日間の30mgもの高用量の複数回投与で、クリニックにおいて安全であり、認容性が良好であることが確証される。
本発明の12週間の二重盲検研究により、HDを有する対象における全HTT(tHTT)タンパク質の低下に対する化合物1の効果の定量化、及び化合物1による12週間の処置にわたる2種の用量の安全性の評価が可能になる。
並行群設計は、同じ時間枠における全ての処置アームの患者の採用を可能にするので、並行群設計を選択した。未処置患者における血中のHTTタンパク質、mRNA、及び薬物応答の他の指標に関する時間経過は、入手不可能である。プラセボ対照を同時に伴う並行アーム設計の使用により、積極的処置の効果を決定するための直接アセスメント比較が可能になる。
患者集団は、まだ機能低下を経験していない活動性疾患を有する対象を特定することによって、そうでなければ不均一な疾患集団における変動性を低減するように選択した。したがってこの研究では、対象は、無作為化時に、CAGリピート長さ、並びに記号数字モダリティー試験(SDMT)、全運動スコア(TMS)、独立尺度(IS)及び全機能的能力(TFC)のベースライン測定値に基づいて、治験に登録される。これらの因子は、機能低下をまだ経験していない(介入を受け入れることができる疾患進行を示しうる)活動性疾患を有する対象を特定し、登録するために使用される。ハンチントン病予後予測指数(PIHD)又はそのノルムが定義された予後予測指数(PINHD)のスコアを使用して、HD進行の可能性を予測することができる。PINスコアは、研究への参加に適格な対象を特定するために、ベースラインにおいて計算される。
ヒトにおいて化合物1が媒介するHTT低下の動態に基づくと、HD患者におけるtHTTタンパク質の最大低下度は、4～6週間で達成されると予想される。12週間の投与レジメンにより、tHTTの定常状態の低下が、フェーズ2研究、続いて1年間のオープンラベル延長試験において、化合物1による継続的処置で経時的に維持されることが更に実証されうる。フェーズ2研究は、ベースラインからのtHTTタンパク質の変化及び安全性の主要エンドポイントに加えて、ハンチントン病統一評定尺度(UHDRS)によって測定される対象の認知及び運動機能に対する化合物1の効果をアセスメントするための探索的臨床アウトカムエンドポイントを含んでいる。UHDRSは、疾患進行を複数の領域においてアセスメントするために、広範囲に研究され、開発されたものである。認知機能障害、運動機能喪失、並びに脳の尾状核及び被殻体積喪失の加速は、この障害の非常に重要な特色であり、クオリティオブライフに対して顕著な影響を及ぼす。装着型デバイスによる、より高感度な初期運動変化のアセスメントも、探索的エンドポイントとしてフェーズ2研究に含まれる。12週間にわたるこれらのエンドポイントの研究により、より初期のステージの疾患における変化速度に関する洞察が提供され、HD進行の初期指標となりうる非常に重要な測定値が特定される。
リスク/利益アセスメント
記載されている通り、HDは、容赦なく進行する神経変性障害である。疾患過程の初期には、患者はわずかな症状を示しており、疾患が進行すると、身もだえするような不随意性の運動がより顕著になり、随意的運動能が低下し、発話及び嚥下が徐々に損なわれると同時に、攻撃的な脱抑制行動がより頻繁になる。最終ステージの疾患は、自分自身での歩行、発話、嚥下、又はケアの不能が重度になることが特徴的であり、最後にはフルタイムのケアが必要となり、最終的には症状の発症から典型的に15～18年後に、死に至る(Caron, N, Wright, G and Hayden, M; (2020a), Huntington Disease; Seattle, WA; University of Washingtonを参照されたい)。
記載されている通り、HDは、容赦なく進行する神経変性障害である。疾患過程の初期には、患者はわずかな症状を示しており、疾患が進行すると、身もだえするような不随意性の運動がより顕著になり、随意的運動能が低下し、発話及び嚥下が徐々に損なわれると同時に、攻撃的な脱抑制行動がより頻繁になる。最終ステージの疾患は、自分自身での歩行、発話、嚥下、又はケアの不能が重度になることが特徴的であり、最後にはフルタイムのケアが必要となり、最終的には症状の発症から典型的に15～18年後に、死に至る(Caron, N, Wright, G and Hayden, M; (2020a), Huntington Disease; Seattle, WA; University of Washingtonを参照されたい)。
現在、HDにおける使用が承認されている疾患修飾介入は存在しておらず、介入がなければ、この治験に含まれることになる患者集団は、継続的な疾患進行、機能喪失、及び必然的には死に直面することになる。不可避の疾患進行及び必然的な疾患死亡率は、HDには満たされていない特別な医学的必要があることを示している。mHTTの低下は、重要な治療標的として確認されている。
前述の通り、フェーズ1研究において、化合物1の複数回投与は、HTT mRNA及びタンパク質の顕著な低下と関連していた。フェーズ1研究からの中間データに基づく薬物動態-薬力学的(PKPD)モデル化により、10mg及び20mgのQD用量での曝露は、HTTタンパク質低下について確立されている平均30%～50%の標的範囲を正確に挟んでいる全長HTT mRNAレベルの低下と関連していたことが決定された。したがって、10mg及び20mgのQD用量は、このフェーズ2研究において、治療利益及び疾患進行の最終的な緩徐と関連することが見込まれる。
フェーズ1研究の結果は、5mg～135mgの範囲の単回投与、並びに21日間までの持続期間の15mg及び30mgの複数回投与での化合物1の安定性及び認容性の証拠を提供した。この研究では、化合物1は安全であり、一般に認容性が良好であった。フェーズ1研究の単回漸増用量(SAD)部分及び複数回漸増用量(MAD)部分の両方において、AEの全体的な発生率は、プラセボを受けた対象と化合物1を受けた対象とで同等であった。用量制限毒性であるとみなされた事象はなく、全ての有害事象(AE)が、中間分析の締め切り日の時点で解消されていた。また、研究のいずれかの部分のいかなる用量でも、臨床的に有意な研究異常値又は心電図(ECG)の知見はなかった。
フェーズ1研究には、対象の安定性を入念にモニタリングするデータ及び安全性のモニタリング委員会(DSMB)が存在する。現在までの前臨床及び臨床データに基づくと、化合物1は、HDを有する対象において好ましいリスク/利益プロファイルを有している。
主要研究目的
(i)処置下で発現した有害事象(TEAE)の発生頻度、並びに臨床検査値、心電図(ECG)、バイタルサイン、細隙灯による目の検査、及び身体検査における異常、並びに(ii)血中の全ハンチンチンタンパク質(HTT)レベルの低下によってアセスメントされる通り、ハンチントン病(HD)を有する対象における化合物1及びプラセボの2種の処置レジメンの、安全性及び薬力学的効果を評価する。この態様は、化合物1の安全性、認容性及び薬理、並びにHD患者におけるHTT mRNA及びHTTタンパク質の低下を実証することが意図されている。
(i)処置下で発現した有害事象(TEAE)の発生頻度、並びに臨床検査値、心電図(ECG)、バイタルサイン、細隙灯による目の検査、及び身体検査における異常、並びに(ii)血中の全ハンチンチンタンパク質(HTT)レベルの低下によってアセスメントされる通り、ハンチントン病(HD)を有する対象における化合物1及びプラセボの2種の処置レジメンの、安全性及び薬力学的効果を評価する。この態様は、化合物1の安全性、認容性及び薬理、並びにHD患者におけるHTT mRNA及びHTTタンパク質の低下を実証することが意図されている。
副次的研究目的
(i)血中のHTT mRNA及び脳脊髄液(CSF)中のmHTTタンパク質に対する化合物1の効果、並びに(ii)血中変異ハンチンチンタンパク質(mHTT)レベルの低下を決定すること。この態様は、ハンチントン病の血液ベースのバイオマーカー、CSFベースのバイオマーカー及び放射線バイオマーカーに対する、化合物1の効果を実証することが意図されている。
(i)血中のHTT mRNA及び脳脊髄液(CSF)中のmHTTタンパク質に対する化合物1の効果、並びに(ii)血中変異ハンチンチンタンパク質(mHTT)レベルの低下を決定すること。この態様は、ハンチントン病の血液ベースのバイオマーカー、CSFベースのバイオマーカー及び放射線バイオマーカーに対する、化合物1の効果を実証することが意図されている。
探索的研究目的
(i)容積測定磁気共鳴画像法(vMRI)を介して全脳、尾状核、及び被殻体積の変化に対する化合物1の効果をアセスメントする、(ii)vMRIを介して心室容量の変化の効果をアセスメントする、(iii)血漿及びCSF中ニューロフィラメント軽鎖(NfL)タンパク質濃度に対する化合物1の効果をアセスメントする、(iv)12週間の処置の後に、ハンチントン病統一評定尺度(UHDRS)、並びに(a)記号数字モダリティー試験(SDMT)、(b)全運動スコア(TMS)、(c)独立尺度、(d)全機能的能力(TFC)、(e)装着型加速度計による歩行及び運動アセスメント、(f)変化の臨床全般印象(CGI-C)、並びに(g)ハンチントン病のクオリティオブライフ質問票(HDQoL)を含めたそのサブコンポーネントのそれぞれを使用するアセスメントを含む、関連尺度の変化をアセスメントする。
(i)容積測定磁気共鳴画像法(vMRI)を介して全脳、尾状核、及び被殻体積の変化に対する化合物1の効果をアセスメントする、(ii)vMRIを介して心室容量の変化の効果をアセスメントする、(iii)血漿及びCSF中ニューロフィラメント軽鎖(NfL)タンパク質濃度に対する化合物1の効果をアセスメントする、(iv)12週間の処置の後に、ハンチントン病統一評定尺度(UHDRS)、並びに(a)記号数字モダリティー試験(SDMT)、(b)全運動スコア(TMS)、(c)独立尺度、(d)全機能的能力(TFC)、(e)装着型加速度計による歩行及び運動アセスメント、(f)変化の臨床全般印象(CGI-C)、並びに(g)ハンチントン病のクオリティオブライフ質問票(HDQoL)を含めたそのサブコンポーネントのそれぞれを使用するアセスメントを含む、関連尺度の変化をアセスメントする。
薬物動態に関する目的
HDを有する対象における化合物1の濃度を評価する。
HDを有する対象における化合物1の濃度を評価する。
臨床的エンドポイント
主要安全性エンドポイント
TEAE、検査異常値、ECG、バイタルサイン、細隙灯による目の検査、及び身体検査によって特徴付けられる安全性プロファイルを評価する。
主要安全性エンドポイント
TEAE、検査異常値、ECG、バイタルサイン、細隙灯による目の検査、及び身体検査によって特徴付けられる安全性プロファイルを評価する。
主要有効性エンドポイント
5回目の来院時における、血中全HTTタンパク質のベースラインからの変化。
5回目の来院時における、血中全HTTタンパク質のベースラインからの変化。
バイオマーカーエンドポイント
(i)CSF中HTTタンパク質の低下パーセント、(ii)血漿及びCSF中ニューロフィラメント軽鎖(NfL)の変化、並びに(iii)容積測定MRIイメージングでの尾状核、被殻、心室容量の変化。
(i)CSF中HTTタンパク質の低下パーセント、(ii)血漿及びCSF中ニューロフィラメント軽鎖(NfL)の変化、並びに(iii)容積測定MRIイメージングでの尾状核、被殻、心室容量の変化。
副次的エンドポイント
(i)3回目、4回目、及び5回目の来院時における血中HTT mRNAのベースラインからの変化、(ii)5回目の来院時におけるCSF中mHTTのベースラインからの変化、並びに(iii)5回目の来院時における血中mHTTタンパク質のベースラインからの変化。
(i)3回目、4回目、及び5回目の来院時における血中HTT mRNAのベースラインからの変化、(ii)5回目の来院時におけるCSF中mHTTのベースラインからの変化、並びに(iii)5回目の来院時における血中mHTTタンパク質のベースラインからの変化。
探索的エンドポイント
(i)全脳、尾状核、被殻、及び心室容量のベースラインからの変化(vMRIによってアセスメントされる通り)、(ii)血漿及びCSF中NfLタンパク質濃度のベースラインからの変化、(iii)SDMT、TMS、独立尺度、及びTFCを含めた下位尺度ごとのUHDRSスコアのベースラインからの変化、(iv)全UHDRSのベースラインからの変化、(v)装着型加速度計による歩行及び運動機能のアセスメントのベースラインからの変化、(vi) CGI-Cによる変化のアセスメント、並びに(vii)HDQoL質問票のベースラインからの変化。
(i)全脳、尾状核、被殻、及び心室容量のベースラインからの変化(vMRIによってアセスメントされる通り)、(ii)血漿及びCSF中NfLタンパク質濃度のベースラインからの変化、(iii)SDMT、TMS、独立尺度、及びTFCを含めた下位尺度ごとのUHDRSスコアのベースラインからの変化、(iv)全UHDRSのベースラインからの変化、(v)装着型加速度計による歩行及び運動機能のアセスメントのベースラインからの変化、(vi) CGI-Cによる変化のアセスメント、並びに(vii)HDQoL質問票のベースラインからの変化。
薬物動態エンドポイント
(i)3回目、4回目、及び5回目の来院時の化合物1の血漿トラフ濃度(Ctrough)及び血漿中蓄積比、並びに(i)5回目の来院時の化合物1のCSF中蓄積比。
(i)3回目、4回目、及び5回目の来院時の化合物1の血漿トラフ濃度(Ctrough)及び血漿中蓄積比、並びに(i)5回目の来院時の化合物1のCSF中蓄積比。
バイオマーカーエンドポイント
(i)CSF中HTTタンパク質の低下パーセント、(ii)血漿及びCSF中ニューロフィラメント軽鎖(NfL)の変化、並びに(iii)容積測定MRIイメージングでの尾状核、被殻、心室容量の変化。
(i)CSF中HTTタンパク質の低下パーセント、(ii)血漿及びCSF中ニューロフィラメント軽鎖(NfL)の変化、並びに(iii)容積測定MRIイメージングでの尾状核、被殻、心室容量の変化。
研究設計/方法
フェーズ2研究は、HDを有する対象における12週間の処置の後に、10mg及び20mgの化合物1の安全性及び有効性を評価し、これらの用量のHTTタンパク質低下効果を決定するための、無作為化された、プラセボ対照を含む並行アームによる、用量設定研究である。
フェーズ2研究は、HDを有する対象における12週間の処置の後に、10mg及び20mgの化合物1の安全性及び有効性を評価し、これらの用量のHTTタンパク質低下効果を決定するための、無作為化された、プラセボ対照を含む並行アームによる、用量設定研究である。
インフォームドコンセントに署名した個体は、研究に対する適格性を決定するためのスクリーニングにエントリーする。スクリーニング時に、潜在的な対象は、対象の遺伝子突然変異状態が治験研究者によって確認され(歴史的遺伝子シークエンシング又は研究内(in-study)遺伝子シークエンシングアセスメントのいずれかにより)、登録基準を満たすことを確認するために、更なる評価を受ける。スクリーニング時に全ての登録基準を満たしている対象は、ベースライン評価を受け、合計12週間の処置(プラス又はマイナス来院期間)について、10mg又は20mgの研究薬物又はプラセボのいずれかに、1:1:1の無作為化で無作為化される。対象は、処置に割り当てられたら、1日1回、当日の朝、最初の食事の少なくとも2時間前に、割り当てられた用量の被験薬を摂取する。対象は、無作為化後28日ごと(およそ29日目、57日目及び85日目)にクリニックに戻るか、又は本人による来院の代わりに、在宅ケアサービスを受けて研究アセスメントを受けるよう求められる。85日目に、対象は、被験薬の最終投与を受け、研究アセスメントを終わりまで完了する。113日目に、AEを収集するために、電話/遠隔医療により安全性についての追跡調査(follow-up safety visit)がある。
試料サイズの正当化
試料サイズの計算は、5回目の来院時における血中総HTTタンパク質のベースラインからの平均変化(主要エンドポイント)に基づいて行われる。0.85の効果量(すなわち、処置差の規模が、1標準偏差の85%である)を使用すると、両側アルファレベル0.05における90%検出力の達成には、31人の対象が必要になるはずである。中断率を10%と仮定すると、およそ35人の対象が各用量に無作為化される。
試料サイズの計算は、5回目の来院時における血中総HTTタンパク質のベースラインからの平均変化(主要エンドポイント)に基づいて行われる。0.85の効果量(すなわち、処置差の規模が、1標準偏差の85%である)を使用すると、両側アルファレベル0.05における90%検出力の達成には、31人の対象が必要になるはずである。中断率を10%と仮定すると、およそ35人の対象が各用量に無作為化される。
計画された患者数
およそ200人の成人男性及び女性の対象が登録される。
およそ200人の成人男性及び女性の対象が登録される。
組み入れ基準
この研究に参加するのに適格とされる個体には、以下の組み入れ基準の全てを満たす個体が含まれる。(i)25歳以上(25歳を含む)の男性又は女性の外来患者、(ii)対象(又は法的に認定された代表者)は、インフォームドコンセントを進んで提供し、全てのプロトコール要件に進んで従い、且つそれができること、(iii)両端を含み42～50のシトシン-アデニン-グアニン(CAG)リピート長を有する、遺伝的に確認されているHD診断、(iv)UHDRS-独立尺度スコアが100、(v)TFCスコアが13、(vi)HDスコアについてのノルムが定義された予後予測指数が、両端を含み0.18～4.93、(vii)妊娠可能な女性(WOCBP):投与中及び被験薬の停止後6カ月間は、高度に有効な避妊法を使用することに同意しなければならない。
この研究に参加するのに適格とされる個体には、以下の組み入れ基準の全てを満たす個体が含まれる。(i)25歳以上(25歳を含む)の男性又は女性の外来患者、(ii)対象(又は法的に認定された代表者)は、インフォームドコンセントを進んで提供し、全てのプロトコール要件に進んで従い、且つそれができること、(iii)両端を含み42～50のシトシン-アデニン-グアニン(CAG)リピート長を有する、遺伝的に確認されているHD診断、(iv)UHDRS-独立尺度スコアが100、(v)TFCスコアが13、(vi)HDスコアについてのノルムが定義された予後予測指数が、両端を含み0.18～4.93、(vii)妊娠可能な女性(WOCBP):投与中及び被験薬の停止後6カ月間は、高度に有効な避妊法を使用することに同意しなければならない。
WOCBPは、恒久的不妊でない限り、初経後、閉経後になるまで妊娠可能な女性として定義される。恒久的不妊には、子宮摘出術、両側卵管摘出術、及び両側卵巣摘出術が含まれる。閉経後状態は、別の医学的原因なしに12カ月間生理がないこととして定義される。閉経後の範囲の高卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルは、ホルモン避妊薬又はホルモン補充療法を使用していない女性の閉経後状態を確認するために使用されうる。しかし、12カ月間の無月経がない場合、単回のFSH測定では不十分である。高度に有効な避妊法は、一貫して正確に使用された場合、1年間当たり1%未満の失敗率を達成することができる避妊法として定義されており、それには、(a)経口(経口避妊薬を使用しているWOCBPは、スクリーニング前の最低3カ月間、同じ丸剤で安定でなければならない)、腟内、若しくは経皮投与される避妊薬を含めた、排卵の阻害と関連する組合せの(エストロゲン及びプロゲストーゲンを含有している)ホルモン避妊薬、(b)経口(経口避妊薬を使用しているWOCBPは、スクリーニング前の最低3カ月間、同じ丸剤で安定でなければならない)、注射用、埋込式、子宮内デバイス若しくは子宮内ホルモン放出系を介して投与される避妊薬を含めた、排卵の阻害と関連するプロゲストーゲンだけを含有しているホルモン避妊薬、又は(c)両側卵管閉塞術と関連する避妊薬、精管切除されたパートナー若しくは禁欲から選択される避妊法が含まれる。
(viii)性的に活発な、生殖能力がある男性は、研究薬物を摂取している間及び研究薬物の停止後6カ月間は、性交中にコンドームを使用しなければならず、この期間中、子どもをもうけても、精子を提供してもならない。精液を介する潜在的な薬物送達を防止するために、精管切除された男性によってコンドームが使用されることも必要である。
主な除外基準
個体は、以下の除外基準のいずれかを満たしたか、又は満たしている場合、この研究に参加するのに不適格である。(i)経口錠剤を嚥下することができないか、又は嚥下しようとしない、(ii)スクリーニング前の90日間若しくは5半減期以内、又はこの研究持続期間にわたっていつでも、RNA若しくはDNAを標的にしたHDに特異的な治験薬、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド、細胞移植、又は任意の他の実験的脳手術を含めた実験的薬剤を受けた、(iii)HDの処置のためのいずれかの遺伝子治療曝露歴、(iv)スクリーニング前の90日以内、又はこの研究持続期間にわたっていつでも、研究治験又は研究パラダイム(例えば、エクササイズ/身体活動、認知療法、脳刺激等)への参加、(v)埋め込まれた深部脳刺激デバイスの存在、(vi)早期発症型白内障の家族歴、又は白内障評点系(水晶体混濁分類系III)検査を使用して、ベースラインにおいて白内障の存在、(vii)CSFホメオスタシス及び循環を妨害しうる脳若しくは脊髄の病理、頭蓋内圧の上昇(CSFのドレナージのためのシャント又は埋め込まれたCNSカテーテルの存在を含む)、形成異常、並びに/又は腫瘍、(viii)12週間のスクリーニングにおける、又は研究中に計画された、全身麻酔を伴う任意の大きな医学的又は外科的手技のための入院、(ix)コロンビア自殺重症度評定尺度(C-SSRS)によって測定される、中等度のリスク評定又はより高いスコアを有する著しい自殺リスク、(x)治験研究者によってアセスメントされる、大うつ病エピソード、精神病、錯乱状態、又は暴力的行動のリスク、(xi)腰椎穿刺方法又は安全性アセスメントを妨害するおそれがある脳又は脊髄疾患の任意の既往歴、(xii)局所的再発又は転移の証拠があるか否かに関わらず、処置された又は未処置の、過去5年以内の任意の臓器系の悪性腫瘍の病歴(皮膚の局在化基底細胞癌又は生体内原位置の子宮頸がん以外)、(xiii)プロトコール特異的アセスメントを完了する能力を妨害するおそれがある任意の既往歴又は状態(例えば、埋め込まれたシャント、MRI操作を妨げる状態)、(xiv)スクリーニング前に少なくとも6週間、安定用量を受けている場合を除いて、研究中に変更されることが見込まれない投与レジメンを伴う、抗うつ剤又はベンゾジアゼピンの使用、(xvi)1カ月以上の持続期間について、治験研究者によってアセスメントされる、世界保健機関に従うリスクがある飲酒レベルの高リスク分類の薬物又はアルコールの生涯歴、(xvii)治験研究者の意見において、対象の安全性に有害な影響を及ぼすおそれがあるか、又は研究結果のアセスメントを損なうおそれがある、臨床的に有意な病状、(xviii)スクリーニング時に<60mL/分の推定糸球体濾過速度として定義されている、現在の著しい腎機能障害、(xvix)スクリーニング時に、正常上限値の3倍に上昇した肝機能検査値(アスパラギン酸トランスアミナーゼ、アラニントランスアミナーゼ、アラニンホスファターゼ)をもたらす、現在の肝機能障害、(xx)妊娠しているか、治験過程中に妊娠する計画があるか、又は現在授乳中である、(xxi)スクリーニングの1週間以内のCYP3A4の中等度の若しくは強力な阻害剤である医薬品、又はスクリーニングの2週間以内のCYP3A4の中等度の若しくは強力な阻害剤である医薬品の使用、或いは研究期間中の中等度の又は強力なCYP3A4阻害剤又は誘発剤である医薬品の使用の計画。
個体は、以下の除外基準のいずれかを満たしたか、又は満たしている場合、この研究に参加するのに不適格である。(i)経口錠剤を嚥下することができないか、又は嚥下しようとしない、(ii)スクリーニング前の90日間若しくは5半減期以内、又はこの研究持続期間にわたっていつでも、RNA若しくはDNAを標的にしたHDに特異的な治験薬、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド、細胞移植、又は任意の他の実験的脳手術を含めた実験的薬剤を受けた、(iii)HDの処置のためのいずれかの遺伝子治療曝露歴、(iv)スクリーニング前の90日以内、又はこの研究持続期間にわたっていつでも、研究治験又は研究パラダイム(例えば、エクササイズ/身体活動、認知療法、脳刺激等)への参加、(v)埋め込まれた深部脳刺激デバイスの存在、(vi)早期発症型白内障の家族歴、又は白内障評点系(水晶体混濁分類系III)検査を使用して、ベースラインにおいて白内障の存在、(vii)CSFホメオスタシス及び循環を妨害しうる脳若しくは脊髄の病理、頭蓋内圧の上昇(CSFのドレナージのためのシャント又は埋め込まれたCNSカテーテルの存在を含む)、形成異常、並びに/又は腫瘍、(viii)12週間のスクリーニングにおける、又は研究中に計画された、全身麻酔を伴う任意の大きな医学的又は外科的手技のための入院、(ix)コロンビア自殺重症度評定尺度(C-SSRS)によって測定される、中等度のリスク評定又はより高いスコアを有する著しい自殺リスク、(x)治験研究者によってアセスメントされる、大うつ病エピソード、精神病、錯乱状態、又は暴力的行動のリスク、(xi)腰椎穿刺方法又は安全性アセスメントを妨害するおそれがある脳又は脊髄疾患の任意の既往歴、(xii)局所的再発又は転移の証拠があるか否かに関わらず、処置された又は未処置の、過去5年以内の任意の臓器系の悪性腫瘍の病歴(皮膚の局在化基底細胞癌又は生体内原位置の子宮頸がん以外)、(xiii)プロトコール特異的アセスメントを完了する能力を妨害するおそれがある任意の既往歴又は状態(例えば、埋め込まれたシャント、MRI操作を妨げる状態)、(xiv)スクリーニング前に少なくとも6週間、安定用量を受けている場合を除いて、研究中に変更されることが見込まれない投与レジメンを伴う、抗うつ剤又はベンゾジアゼピンの使用、(xvi)1カ月以上の持続期間について、治験研究者によってアセスメントされる、世界保健機関に従うリスクがある飲酒レベルの高リスク分類の薬物又はアルコールの生涯歴、(xvii)治験研究者の意見において、対象の安全性に有害な影響を及ぼすおそれがあるか、又は研究結果のアセスメントを損なうおそれがある、臨床的に有意な病状、(xviii)スクリーニング時に<60mL/分の推定糸球体濾過速度として定義されている、現在の著しい腎機能障害、(xvix)スクリーニング時に、正常上限値の3倍に上昇した肝機能検査値(アスパラギン酸トランスアミナーゼ、アラニントランスアミナーゼ、アラニンホスファターゼ)をもたらす、現在の肝機能障害、(xx)妊娠しているか、治験過程中に妊娠する計画があるか、又は現在授乳中である、(xxi)スクリーニングの1週間以内のCYP3A4の中等度の若しくは強力な阻害剤である医薬品、又はスクリーニングの2週間以内のCYP3A4の中等度の若しくは強力な阻害剤である医薬品の使用、或いは研究期間中の中等度の又は強力なCYP3A4阻害剤又は誘発剤である医薬品の使用の計画。
治験生成物及び参照生成物、投与量、並びに投与方法
化合物1の錠剤は、QDで経口投与される。2種の治験生成物の投与アームは、10mgで12週間及び20mgで12週間である。
化合物1の錠剤は、QDで経口投与される。2種の治験生成物の投与アームは、10mgで12週間及び20mgで12週間である。
化合物1の活性な治験生成物及びマッチングプラセボ参照生成物の錠剤を、QDで経口投与する。化合物1の治験薬物生成物は、経口投与のためのフィルムコーティングされた錠剤剤形である。白色からオフホワイト色のコーティングされた円形錠剤が、10mg及び20mg錠剤の2種の投与量強度で提供され、これらはそれぞれ、化合物1の薬物物質、並びに微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ポビドンK30、クロスカルメロースナトリウム、ポロキサマー407、及びステアリン酸マグネシウムから選択される賦形剤を含有している。10mg及び20mg錠剤は、2つの異なるサイズで提供される。プラセボ錠剤は、同じ公定賦形剤を含有しており、10mg及び20mgの化合物1の錠剤とマッチするように、同じ外観を有する同じ錠剤サイズで製造されている。
選択された用量の安全性についての証拠は、進行中のフェーズ1研究、及び現在までの包括的前臨床毒性学プログラムの結果によって提供される。フェーズ1研究において、5mg～135mgの範囲の単回投与、並びに15mg及び30mgの14日間の複数回投与は安全であり、一般に認容性が良好であった。
標的とするmHTTの30%～50%の低下は、患者の病理の低下及び見込まれる治療利益と関連する範囲である。フェーズ1研究において、化合物1が媒介するHTTプレmRNAスプライシングは、研究のSAD部分及びMAD部分の両方における全てのコホートにわたって用量依存性であった。15mg及び30mgの化合物1を用いる14日間の処置後に、それぞれ、全長HTT mRNAレベルの40%及び60%の平均低下が観察された。これらの臨床データに基づいて、PK-PDコンパートメントモデルを使用して、更なる潜在的に可能な臨床用量でのmRNA低下のパーセンテージ(したがって、見込まれるHTTタンパク質低下の規模)をシミュレートした。
選択された10mg QD及び20mg QDの用量で予測された全長HTT mRNA低下パーセントは、ベースラインから30～50%の標的範囲内である。HDのバクテリア人工染色体遺伝子導入マウスモデルの前臨床データでは、マウスは、化合物1の投与後のHTTプレmRNAスプライシングのレベルと、タンパク質低下度との強力な相関を示した。それ故に、観察された前臨床HTT mRNAの変化は、HD患者において類似のHTTタンパク質レベルの低下をもたらすと見込まれる。したがって、現在までの臨床及び前臨床安全性データ、並びに臨床データ及び薬物動態-薬力学的モデル化から誘導されたHTT mRNA及びタンパク質の見込まれる低下に基づくと、10mg及び20mgの用量は安全であり、認容性が良好であり、HDを有する対象にとって有益であると期待される。
参照生成物、投与量及び投与方法
マッチングプラセボ錠剤は、QDで経口投与される。
マッチングプラセボ錠剤は、QDで経口投与される。
安全性基準
安全性アセスメントには、TEAEの観察、臨床検査、バイタルサイン、ECG、C-SSRS、細隙灯による目の検査、及び身体検査が含まれる。
安全性アセスメントには、TEAEの観察、臨床検査、バイタルサイン、ECG、C-SSRS、細隙灯による目の検査、及び身体検査が含まれる。
有効性基準
有効性のアセスメントには、(i)血中HTTタンパク質及びCSF中NfL、(ii)UHDRS、(iii)CGI-C、(iv)運動機能のための装着型加速度計、並びに(v)神経画像(vMRI)の分析が含まれる。
有効性のアセスメントには、(i)血中HTTタンパク質及びCSF中NfL、(ii)UHDRS、(iii)CGI-C、(iv)運動機能のための装着型加速度計、並びに(v)神経画像(vMRI)の分析が含まれる。
エンリッチメント基準
エンリッチメントは、薬物効果(実際に存在する場合)が、任意抽出の集団において検出されうるよりも検出される可能性が高い研究集団を選択するのに特徴的な、任意の患者の前向きな使用として定義される。HDを有する患者の非常にばらつきのある集団に起因して、このフェーズ2研究のためのエンリッチメント戦略は、日々の生活活動、仕事、家計、及びセルフケアのための能力が保存されているが、運動及び認知試験の成績が低く、3年以内に日々の生活活動に対する機能的影響を経験すると予測される対象を選択することが意図されている。UHDRSのTMS及びSDMTは、スクリーニング時にアセスメントされ(CAGリピート長さ及び年齢と共に)、不顕性HD患者について確証されたHD予後予測指数により、この集団を特定するために使用される。
エンリッチメントは、薬物効果(実際に存在する場合)が、任意抽出の集団において検出されうるよりも検出される可能性が高い研究集団を選択するのに特徴的な、任意の患者の前向きな使用として定義される。HDを有する患者の非常にばらつきのある集団に起因して、このフェーズ2研究のためのエンリッチメント戦略は、日々の生活活動、仕事、家計、及びセルフケアのための能力が保存されているが、運動及び認知試験の成績が低く、3年以内に日々の生活活動に対する機能的影響を経験すると予測される対象を選択することが意図されている。UHDRSのTMS及びSDMTは、スクリーニング時にアセスメントされ(CAGリピート長さ及び年齢と共に)、不顕性HD患者について確証されたHD予後予測指数により、この集団を特定するために使用される。
ハンチントン病予後予測指数(PIHD)又はそのノルムが定義された予後予測指数(PINHD)を使用して、HD進行の可能性を予測することができ、スコアが高いほど機能低下のリスクが高いことを示している。PIHDを使用して作成された自然経過の生存曲線は、特定のPIHDスコアを有する患者における疾患軌道を示している。PINHDスコアにより、研究者は、研究されている集団における疾患進行を高い確実度で予測することが可能になる。歴史的に、疾患進行は、一般にCAGと年齢の積(CAG-Age Product)(CAP)によって指数化されており、これは、年齢及び幾つかのバリアントを有しているCAG伸長の、ある種の負荷スコアである。CAPをUHDRSのTMS及びSDMTで補う場合、HD進行の予測可能性が増大する。これらのエンリッチメント基準を使用して、HDを有しており、機能低下がない対象(TFC及びISにより測定される)の群を特定することができ、処置後の血中HTTレベルの変化を測定することができる。この群は、初期ステージのHDが、対照と比較してCSF中のmHTTレベルの上昇を特徴としていることが見出された通り、HTTを低下させる処置なしに低下を経験する可能性が高い。
この研究のベースラインにおいて、対象の認知及び運動機能は、それぞれSDMTスコア及びTMSスコアによってアセスメントされる。登録された対象は、TFC及びISによってアセスメントされる通り、機能低下がない状態である。対象は、無作為化前に、IRTによって計算されたPINHDスコアの計算値に基づいて、研究に含まれる。両端を含み0.18～4.93のベースラインPINHDスコアを有している対象は、治験への登録に適格とされる。次式は、PINHDスコアを計算するために利用される。
PIHD=51×(TMS)+(-34)×SDMT+7×(年齢)×(CAG-34)
PIHD=51×(TMS)+(-34)×SDMT+7×(年齢)×(CAG-34)
PIHDスコアは、以下の変換を使用して、標準化されたスコアに変換される。
PINHD=(PIHD-883)/1044
PINHD=(PIHD-883)/1044
登録HDデータベース(定期的データ更新5)を利用して、研究に含まれるための0.18～4.93の範囲のPINHDスコアを特定した。
薬物動態
薬物動態アセスメントは、血漿中Ctrough(3回目、4回目、及び5回目の来院時)を含む。血漿(3回目、4回目、及び5回目の来院時)及びCSF(5回目の来院時)中の蓄積比を計算し、報告する。
薬物動態アセスメントは、血漿中Ctrough(3回目、4回目、及び5回目の来院時)を含む。血漿(3回目、4回目、及び5回目の来院時)及びCSF(5回目の来院時)中の蓄積比を計算し、報告する。
統計方法
反復測定分析モデル(来院時に反復)を使用して、血中総HTTタンパク質について各用量をプラセボと比較する。このモデルには、投与、来院、投与と来院の交互作用、及びベースラインが含まれる。5回目の来院時の一対比較ごとの名目上のp値及び95%信頼区間(活性薬剤対プラセボ)を提供する。このモデルは、層別因子としてPINHDを含む。血中HTTタンパク質のために使用したものと同じ分析を、血中HTT mRNAのために使用する。用量反応関係を探索する。人口統計学的特徴及びベースライン特徴、体内動態、安全性、並びに有効性エンドポイントを、投与群によって記述的にまとめる。血液及びCSFアセスメントに対するUHDRS及びその成分の関係を理解するために、統計モデルを適用する。
反復測定分析モデル(来院時に反復)を使用して、血中総HTTタンパク質について各用量をプラセボと比較する。このモデルには、投与、来院、投与と来院の交互作用、及びベースラインが含まれる。5回目の来院時の一対比較ごとの名目上のp値及び95%信頼区間(活性薬剤対プラセボ)を提供する。このモデルは、層別因子としてPINHDを含む。血中HTTタンパク質のために使用したものと同じ分析を、血中HTT mRNAのために使用する。用量反応関係を探索する。人口統計学的特徴及びベースライン特徴、体内動態、安全性、並びに有効性エンドポイントを、投与群によって記述的にまとめる。血液及びCSFアセスメントに対するUHDRS及びその成分の関係を理解するために、統計モデルを適用する。
フェーズ2研究の結果
無作為化された、プラセボ対照を含む12週間のフェーズ2a用量設定研究の主要目的は、ハンチントン病を有する対象において、化合物1及びプラセボの2種の処置レジメンの安全性及び薬力学的効果を評価することである。主要目的により、処置下で発現した有害事象(TEAE)の発生頻度;臨床検査値、心電図(ECG)、バイタルサイン、細隙灯による目の検査、及び身体検査値の異常;並びに血中総ハンチンチンタンパク質(HTT)レベルの低下をアセスメントする。
無作為化された、プラセボ対照を含む12週間のフェーズ2a用量設定研究の主要目的は、ハンチントン病を有する対象において、化合物1及びプラセボの2種の処置レジメンの安全性及び薬力学的効果を評価することである。主要目的により、処置下で発現した有害事象(TEAE)の発生頻度;臨床検査値、心電図(ECG)、バイタルサイン、細隙灯による目の検査、及び身体検査値の異常;並びに血中総ハンチンチンタンパク質(HTT)レベルの低下をアセスメントする。
この研究の副次的目的により、血中のHTT mRNA及び脳脊髄液(CSF)中のmHTTタンパク質に対する化合物1の効果、並びに血中変異ハンチンチンタンパク質(mHTT)レベルの低下を決定する。
この研究の探索的目的により、容積測定磁気共鳴画像法(vMRI)を介して全脳、尾状核、及び被殻体積の変化に対する化合物1の効果をアセスメントし、vMRIを介して心室容量の変化の効果をアセスメントし、血漿及びCSF中ニューロフィラメント軽鎖(NfL)タンパク質濃度に対する化合物1の効果をアセスメントし、12週間の処置の後に、ハンチントン病統一評定尺度(UHDRS)及びそのサブコンポーネントのそれぞれを使用するアセスメントを含む、関連尺度の変化をアセスメントする。UHDRSサブコンポーネントは、(a)記号数字モダリティー試験(SDMT)、(b)全運動スコア(TMS)、(c)独立尺度、(d)全機能的能力(TFC)、(e)装着型加速度計による歩行及び運動アセスメント、(f)変化の臨床全般印象(CGI-C)、並びに(g)ハンチントン病のクオリティオブライフ質問票(HDQoL)を含めた質的有効性をアセスメントするために使用される。
この研究の薬物動態に関する目的により、HDを有する対象における化合物1の濃度を評価する。
Claims (30)
- 活性成分として、2-[3-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリダジン-6-イル]-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェノール(以下、化合物1)、又は薬学的に許容されるその塩(化合物1は、錠剤の全質量の約5質量%～約30質量%の量で存在している)、粒内賦形剤、及び粒外賦形剤を含んでいる錠剤であって、粒内賦形剤が、微結晶性セルロース及び希釈剤を含んでおり、微結晶性セルロースと希釈剤との比が、約1:1～約1:4であり、微結晶性セルロースが、錠剤の全質量の約15質量%～約25質量%の量で存在しており、崩壊剤が、錠剤の全質量の約1%～約3%の量で存在しており、ポビドンが、錠剤の全質量の1質量%～約5質量%の量で存在しており、粒外賦形剤が、更なる量の希釈剤及び更なる量の崩壊剤を含んでいる、錠剤。
- 化合物1が、錠剤の全質量の約5%～約25%の量で存在している、請求項1に記載の錠剤。
- 化合物1が、錠剤の全質量の約10%である、請求項2に記載の錠剤。
- 錠剤における化合物1の量が、約1mg～200mgである、請求項1に記載の錠剤。
- 錠剤における化合物1の量が、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、及び200mgから選択される、請求項4に記載の錠剤。
- 錠剤における化合物1の量が、約1mg～100mgである、請求項1に記載の錠剤。
- 錠剤における化合物1の量が、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、又は100mgから選択される、請求項6に記載の錠剤。
- 希釈剤が、ラクトース一水和物である、請求項1に記載の錠剤。
- 粒内賦形剤における微結晶性セルロースと希釈剤との比が、約1:2である、請求項1に記載の錠剤。
- 粒外希釈剤が、錠剤の全質量の約15%～約30%の量で存在している、請求項1に記載の錠剤。
- 粒外賦形剤及び粒内賦形剤の少なくとも一方が、界面活性剤を更に含んでいる、請求項1に記載の錠剤。
- 界面活性剤が、ポロキサマーである、請求項11に記載の錠剤。
- 崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項1に記載の錠剤。
- 粒外賦形剤が、滑沢剤を更に含んでいる、請求項1に記載の錠剤。
- 滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項14に記載の錠剤。
- 粒外賦形剤が、流動促進剤を更に含んでいる、請求項1に記載の錠剤。
- 流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項16に記載の錠剤。
- 粒外賦形剤の質量が、錠剤の全質量の約15質量%～約30質量%である、請求項1に記載の錠剤。
- 粒内賦形剤が、湿式造粒されている、請求項1に記載の錠剤。
- 化合物1が、錠剤の10質量%の量で存在しており、粒内賦形剤が、約1:2の比の微結晶性セルロース及びラクトース一水和物を含んでおり、微結晶性セルロースが、錠剤の約20質量%の量で存在しており、崩壊剤が、錠剤の約1質量%～約3質量%の量で存在しており、ポビドンが、錠剤の約2質量%の量で存在しており、粒外賦形剤が、錠剤の約10質量%～約25質量%の量のラクトース一水和物、錠剤の約1質量%～約5質量%の量の崩壊剤、及び錠剤の約0.5質量%～約2質量%の量のポロキサマーを含んでいる、請求項1に記載の錠剤。
- 粒外賦形剤が、錠剤の約0.25質量%～約1質量%の量のコロイド状二酸化ケイ素を更に含んでいる、請求項20に記載の錠剤。
- 粒外賦形剤が、錠剤の約0.5質量%～約2質量%の量のステアリン酸マグネシウムを更に含んでいる、請求項20に記載の錠剤。
- 請求項1に記載の錠剤を作製する方法であって、粒外賦形剤を湿式造粒する工程と、結果として生じた粒内ブレンドを乾燥させる工程と、粒外賦形剤を粒内賦形剤と混合する工程と、結果として生じた混合物を圧縮して錠剤を形成する工程とを含んでいる、方法。
- 結果として生じた圧縮錠剤をフィルムでコーティングする工程を更に含んでいる、請求項23に記載の方法。
- それを必要とする対象におけるハンチントン病を処置又は改善する方法であって、対象に、治療有効量の化合物1、又は薬学的に許容されるその塩を有している請求項1に記載の錠剤を経口投与する工程を含んでいる、方法。
- 錠剤が、1mg～200mgの範囲の治療有効量の化合物1を含有している、請求項25に記載の方法。
- 化合物1の治療有効量が、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、及び200mgから選択される、請求項26に記載の方法。
- 錠剤が、1～100mgの化合物1を含有している、請求項25に記載の方法。
- 錠剤が、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、又は100mgの化合物1を含有している、請求項28に記載の方法。
- 錠剤が、1日1回投与される、請求項25に記載の方法。
Applications Claiming Priority (11)
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