JP6511117B2 - アジュバント癌治療の方法 - Google Patents
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Description
RAS/RAF/MEK/ERK経路(すなわちMAPキナーゼ経路)は、黒色腫を含む多くのヒト癌において重要な増殖経路である。MEK1およびMEK2によるBRAFシグナルにおける発癌性突然変異およびこの発癌性突然変異の発生は初期事象である。この研究は、2種類の小分子経口剤、ダブラフェニブとトラメチニブの組み合わせを評価する。ダブラフェニブは、ヒト野生型BRAF酵素およびCRAF酵素ならびにBRAFV600E変異型、BRAFV600K変異型およびBRAFV600D変異型の強力かつ選択的なRAFキナーゼ阻害剤である。ダブラフェニブの作用機序は、アデノシン三リン酸(ATP)結合の拮抗阻害と一致する。対照的に、トラメチニブは、可逆性の、高度に選択的な、MEK1およびMEK2のアロステリック阻害剤である。トラメチニブはATPに対して非拮抗的であり、MEK活性化とキナーゼ活性の両方を阻害する。BRAFとMEKは同一経路内にあり、またMEKは活性化BRAFおよびBRAF阻害の存在下で活性化され得る他のキナーゼの基質であるため、両タンパク質を個別にではなく同時に阻害することによって、より効果的な経路阻害を提供することが可能となり、さらにまた耐性を生じる可能性を低下させることもできた。
皮膚黒色腫は、あらゆる皮膚癌の中で最も侵攻型である。皮膚黒色腫は全ての癌のわずか4%にすぎないが、その発生率は、世界中で他の全ての癌を上回る速度で上昇し続けている(Jemal、2007)。世界的に、毎年約132,000人の人々が黒色腫と診断されると予想され、さらに毎年約37,000人の人々がこの疾患で死亡すると予想される(WHO、2012)。
この研究は、外科切除後の黒色腫のアジュバント治療における、2種類のプラセボに対する、トラメチニブと組み合わせたダブラフェニブの二群、無作為化、二重盲検フェーズIII研究である。完全に切除され、組織学的に確認されたBRAF V600E/K変異陽性の高リスクの[ステージIIIa(>1mmのリンパ節転移)、IIIbまたはIIIc]皮膚黒色腫を有する患者を、適格性についてスクリーニングする。約852人の被験者は、1:1の比で無作為化され、ダブラフェニブ(1日2回(BID)150mg)とトラメチニブ(1日1回2mg)の組み合わせ治療または2種類のプラセボのいずれかの投与を各々12ヶ月間受ける。
・ ダブラフェニブとトラメチニブの組み合わせ治療の全生存期間(OS)をプラセボと比較して評価すること
・ 無遠隔転移生存期間(DMFS)を評価すること
・ 無再発生存(FFR)を評価すること。
アジュバント治療の最終目標は、潜在的な微小転移疾患の根絶により手術後の治癒率を高めることである。腫瘍学において、進行期疾患(例えば、乳癌、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、胚芽腫、骨肉腫)に対して極めて効果的な治療が利用可能であった場合に注目に値する成功が達成された。高リスクの、切除されたBRAF V600E/K変異陽性黒色腫は、1) 患者集団はさらなる治療を行わない場合に再発および死亡の危険性が高い;2) BRAF/MEKの組み合わせは極めて効果的でありかつこの組み合わせから利益を受ける可能性が高い患者集団をターゲットとすることができる、さらに3) ダブラフェニブとトラメチニブの組み合わせは少なくとも細胞傷害性化学治療または高用量インターフェロンと同程度に耐容性良好であり、これにより研究目標を満たす場合に許容可能なリスク:利益比を有するものでなければならないことから、このパラダイムを試験するためのもう1つの興味深い設定を示す。
約852人の被験者は、組み合わせ治療群(n=426)とプラセボ群(n=426)に1:1に無作為化される。
研究への登録に適格な被験者は、以下の基準を満たさなければならない:
例外:5年間無疾患の被験者、または完全に切除された非黒色腫皮膚癌もしくは成功裏に治療されたin situ上皮性悪性腫瘍の病歴を有する被験者(例えば、患者が>5年間、in situの子宮頸癌、in situの異型メラニン細胞過形成もしくはin situの黒色腫、多発性原発性黒色腫、または他の悪性腫瘍の疾患を有していない)が適格である。
a. Bazettの式を用いて心拍数について補正したQT間隔(QTcB)≧480ミリ秒;
b. 現在の臨床的に有意な制御不能な不整脈の病歴または証拠;
c. 無作為化前6ヶ月間以内の急性冠状動脈症候群(心筋梗塞もしくは不安定狭心症を含む)、冠状動脈血管形成、またはステント留置の病歴;
d. 現在の、ニューヨーク心臓協会(NYHA)ガイドラインにより定義される3クラスIIの鬱血性心不全の病歴または証拠;
e. 心臓内除細動器または永久ペースメーカーを有する患者;
f. 心エコー図によって実証される異常な心臓弁形態(≧グレード2)(グレード1の異常[すなわち軽度の逆流/狭窄]を有する被験者は研究に入れることができる)。中程度の弁膜肥厚を有する被験者は、研究に入れるべきではない;
g. 抗高血圧治療によっては制御できない収縮期>140mmHgおよび/または拡張期>90mmHgの血圧として定義される治療難治性高血圧。
a. RVOまたはCSR(例えば、制御不能な緑内障または高眼圧症、制御不能な高血圧、制御不能な糖尿病、または過粘稠もしくは過凝固症候群の病歴)の素因の存在;あるいは
b. 眼科検査によって評価される、RVOまたはCSRのリスク因子と考えられる目視可能な網膜病変、例えば:
i. 新たな視神経乳頭陥凹の証拠;
ii. 自動視野計測上の新たな視野欠損の証拠;
iii. トノグラフィーによって測定される>21mmHgの眼圧。
被験者は、12ヶ月間または疾患再発まで研究治療を受ける。プロトコルに規定された治療期間中、研究治療(1つまたは複数)は以下の理由によって恒久的に中止することができる:
・ 死亡
・ 許容不能な有害事象(例えば、肝臓化学反応(liver chemistry)ならびに/または血液学的毒性および他の非血液学的毒性の停止基準への適合など)
・ プロトコルからの逸脱(1つまたは複数)
・ 被験者または代理人の請求
・ 治験責任医師の裁量
・ 被験者が追跡不能
・ 研究が閉鎖されるかまたは終了する。
・ 同意の撤回
・ 死亡、または
・ 研究完了
・ ダブラフェニブとトラメチニブの組み合わせ治療;
・ ダブラフェニブと、トラメチニブのプラセボ
に1:1の比で割り当てるものである。
有害事象の重症度は、米国国立癌研究所(NCI)の有害事象共通用語基準(CTCAE)第4.0版を用いて格付けされる。有害事象または深刻な有害事象(1つもしくは複数)においては、支持的ガイドラインおよび用量修正ガイドライン(例えば薬終了および再開基準など)が治験責任医師に提供される。薬-薬相互作用および過量情報もまた治験責任医師に提供される。
・ 無作為化から死亡日(死因に関わらず)までの間隔として定義される全生存期間(OS);生存している患者は最終接触日に検閲される。
・ 無作為化から最初の遠隔転移日または死亡日(どちらか先に起こる方)までの間隔として定義される無遠隔転移生存期間(DMFS)。生存しておりかつ遠隔転移を有していない患者は最終評価日に検閲される。
・ 無作為化から局所再発もしくは遠隔再発または新たな黒色腫の原発までの間隔として定義される無再発期間(FFR)、黒色腫以外の原因または治療関連毒性により死亡する患者の死亡日における検閲を伴う。新たな黒色腫の発生は、一事象として見なされない。再発せずに生存している患者または第2の原発癌を有する患者は、最終評価日に検閲される。
Claims (8)
- 黒色腫の従前の診断を有し、該黒色腫が切除されている患者にアジュバント治療を提供するための、治療上有効用量のダブラフェニブおよびトラメチニブを含む、医薬組成物。
- ダブラフェニブが1日2回150mgの量で投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- トラメチニブが1日1回2mgの量で投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 患者がステージIII黒色腫の従前の診断を有し、該ステージIII黒色腫が切除されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 患者がBRAF V600変異陽性黒色腫の従前の診断を有し、該BRAF V600変異陽性黒色腫が切除されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 黒色腫の切除後の患者の無再発生存期間(RFS)を増加させるための、ダブラフェニブとトラメチニブを含んでなる、医薬組成物。
- 前記黒色腫がBRAF V600変異陽性である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 黒色腫の切除後の患者における無再発生存期間(RFS)の増加において使用するための、ダブラフェニブとトラメチニブの組み合わせを含む組成物。
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