TW202143960A - 法米替尼在製備用於治療c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤的藥物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明關於法米替尼或其可藥用鹽在製備治療c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤的藥物中的用途，尤其是在製備治療c-KIT或PDGFRA突變的胃腸道基質瘤、睪丸精原細胞瘤、肥大細胞疾病、黑色素瘤或急性髓細胞性白血病的藥物中的用途。

Description

法米替尼在製備用於治療c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤的藥物中的用途
本發明要求申請日為2020年5月26日的中國專利申請202010454028.8的優先權。本發明引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於醫藥領域，關於法米替尼或其可藥用鹽在製備用於治療c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤的藥物中的用途。
胃腸道基質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，在人群中的發病率約為1/10萬～2/10萬人，占胃腸道腫瘤的1%～4%。最常發生於胃（60%～70%），其次為小腸（20%～30%），結直腸僅占5%，食管少於5%，偶有發生於腹膜後、腸繫膜、網膜等。GIST中位年齡為50～60歲，40歲以前少見，發病年齡越小，惡性的可能越大；無性別顯著差異，但小腸基質瘤以女性多見，鮮有家族聚集現象。
伊馬替尼是轉移復發/不可切除GIST的一線治療藥物，初始推薦劑量為400 mg/d。轉移復發/不可切除的GIST患者中位存活率約為20個月，接受伊馬替尼治療後，預期可獲很大改善，緩解率為41％～71％，總體臨床成功率為73％～90％，且有II期和III期臨床試驗的長期結果顯示，伊馬替尼治療不能切除的或轉移的GIST可提高患者的整體存活率（OS）。若伊馬替尼治療有效，應持續用藥，直至疾病進展或出現不能耐受的毒性。伊馬替尼治療中常見的不良事件有水腫、胃腸道反應、白血球減少、貧血、皮疹、肌肉痙孿以及腹瀉等；大多數不良事件為輕至中度，多在用藥的前8週內，呈一過性和自限性，針對症狀進行治療即可改善。
儘管伊馬替尼治療GIST療效確切，但50％以上的患者接受伊馬替尼治療2年後出現治療失敗，且有約14％的患者在治療6個月後出現疾病進展。對這些伊馬替尼治療失敗或不可耐受的GIST患者接受舒尼替尼可獲得一定療效（ORR為7％，中位PFS為24.1週）。伊馬替尼與舒尼替尼治療均進展的GIST患者，建議參加新藥臨床研究，或考慮給予既往治療有效且耐受性好的藥物進行維持治療。
肥大/幹細胞生長因子受體（SCFR），也稱為原癌基因c-KIT或酪胺酸蛋白激酶KIT或CD117，是一種人類KIT基因編碼的受體酪胺酸激酶。
胃腸道基質瘤與c-KIT過度啟動高度相關，超過95%的胃腸道基質瘤組化呈現cKIT（CD 117）陽性，CD 117成為診斷胃腸道基質瘤的重要標誌。同時，大多數腸胃道基質瘤與c-KIT啟動子突變有關，~80%的胃腸基質瘤伴有c-KIT啟動型突變，另外PDGFRA啟動子突變在胃腸道基質瘤種也佔有一定比例，約7.2%腸胃道基質伴有PDGFRA突變。
CN101007815A公開了法米替尼（式（I）化合物），並公開了該化合物具有VEGF、EGFR抑制活性。CN107137407A公開了法米替尼可用於治療胰腺癌。CN106535896A公開了法米替尼可用於治療纖維化疾病，例如肺纖維化、肝硬化、硬皮病或者腎纖維化。
Figure 02_image001
本發明提供一種法米替尼或其可藥用鹽在製備治療c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤的藥物中的用途。所述c-KIT突變的腫瘤優選c-KIT啟動突變的腫瘤。在一些實施方案中，所述c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤選自c-KIT或PDGFRA突變的胃腸道基質瘤、睪丸精原細胞瘤、肥大細胞疾病、黑色素瘤或急性髓細胞性白血病。在一些實施方案中，所述c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤為c-KIT或PDGFRA突變的胃腸道基質瘤。在一些實施方案中，所述c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤是c-KIT或PDGFRA突變的轉移復發/不可切除的胃腸道基質瘤。在一些實施方案中，所述c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤是c-KIT或PDGFRA突變的、經伊馬替尼治療失敗或毒性不可耐受的胃腸道基質瘤。在一些實施方案中，所述c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤是c-KIT或PDGFRA突變的、晚期胃腸道基質瘤。
在一些實施方案中，所述c-KIT突變可選自Exon 9、Exon 11、Exon 13、Exon 17、Exon13/14、Exon17/18中一種或幾種。在一些實施方案中，所述c-KIT突變可選自V559D、Del（559-560）、Y503-F504 ins AY、D579-H580 ins IDPTQLPYD、V560G、V654A、T670I、D816A、D816G、D816H、D816Y、D816V、D820A、D820E、D820G、D820Y、N822H、N822K、Y823D、A829P、V559D+V654A、V559D+T670I、V559D+D816H、V559D+D820G、V559D+N822K、V559D+Y823D、V559D+A829P。
在一些實施方案中，PDGFRA突變可選自Exon 12、 Exon 14、Exon 18。在一些實施方案中，PDGFRA突變可選自V561D、D842V。
本發明還提供一種法米替尼或其可藥用鹽在製備治療轉移復發/不可切除的胃腸道基質瘤的藥物中的用途。在一些實施方案中，轉移復發/不可切除的胃腸道基質瘤經甲磺酸伊馬替尼治療失敗或毒性不可耐受。
本發明還提供一種法米替尼或其可藥用鹽在製備治療晚期胃腸道基質瘤的藥物中的用途。在一些實施方案中，晚期胃腸道基質瘤經甲磺酸伊馬替尼治療失敗或毒性不可耐受。
本發明還提供一種法米替尼或其可藥用鹽在製備治療經伊馬替尼治療失敗或毒性不可耐受的胃腸道基質瘤的藥物中的用途。在一些實施方案中，經伊馬替尼治療失敗或毒性不可耐受的胃腸道基質瘤是晚期胃腸道基質瘤。在一些實施方案中，經伊馬替尼治療失敗或毒性不可耐受的胃腸道基質瘤是轉移復發/不可切除的胃腸道基質瘤。
本發明還提供一種用於治療經伊馬替尼治療失敗或毒性不可耐受的胃腸道基質瘤的法米替尼或其可藥用鹽。本發明還提供了一種用於治療c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤的法米替尼或其可藥用鹽。本發明還提供了一種用於治療轉移復發/不可切除的胃腸道基質瘤的法米替尼或其可藥用鹽。本發明還提供了一種用於治療晚期胃腸道基質瘤的法米替尼或其可藥用鹽。
本發明還提供一種治療經伊馬替尼治療失敗或毒性不可耐受的胃腸道基質瘤的方法，包括向患者施用有效量的法米替尼或其可藥用鹽或者包含法米替尼或其可藥用鹽的藥物組合物。
本發明還提供了一種治療c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤的方法，包括向患者施用有效量的法米替尼或其可藥用鹽或者包含法米替尼或其可藥用鹽的藥物組合物。本發明還提供一種治療胃腸道基質瘤的方法，包括對被診斷為胃腸道基質瘤的患者進行c-kit突變分析，如果c-kit突變分析結果為陽性，則向患者施用有效量的法米替尼或其可藥用鹽。本發明還提供一種治療胃腸道基質瘤的方法，包括對被診斷為胃腸道基質瘤的患者進行PDGFRA突變分析，如果PDGFRA突變分析結果為陽性，則向患者施用有效量的法米替尼或其可藥用鹽、或者包含法米替尼或其可藥用鹽的藥物組合物。
本發明還提供了一種治療胃腸道基質瘤患者的方法，所述患者經過病理組織學檢查確診為轉移復發/不可切除的胃腸道基質瘤，經伊馬替尼治療失敗或毒性無法耐受*，且無法使用舒尼替尼，所述方法包括向患者施用法米替尼或其可藥用鹽、或者包含法米替尼或其可藥用鹽的藥物組合物。
*「治療失敗」指在甲磺酸伊馬替尼治療中療效判定為RECIST標準定義的疾病進展；「毒性無法耐受」指伊馬替尼治療過程中由於出現無法耐受的不良事件而不能進一步接受伊馬替尼治療。
本發明還提供了一種治療轉移復發/不可切除的胃腸道基質瘤的方法，包括向患者施用有效量的法米替尼或其可藥用鹽、或者包含法米替尼或其可藥用鹽的藥物組合物。
本發明還提供了一種治療晚期胃腸道基質瘤的方法，包括向患者施用有效量的法米替尼或其可藥用鹽、或者包含法米替尼或其可藥用鹽的藥物組合物。
在一些實施方案中，胃腸道基質瘤是耐藥性胃腸道基質瘤。在一些實施方案中，胃腸道基質瘤是伊馬替尼耐藥性胃腸道基質瘤。在一些實施方案中，胃腸道基質瘤是舒尼替尼耐藥性胃腸道基質瘤。在一些實施方案中，胃腸道基質瘤是伊馬替尼和舒尼替尼耐藥性胃腸道基質瘤。
在一些實施方案中，c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤、晚期胃腸道基質瘤、轉移復發/不可切除的胃腸道基質瘤或者經伊馬替尼治療失敗或毒性不可耐受的胃腸道基質瘤，對舒尼替尼耐藥或毒性不可耐受。
在一些實施方案中，治療c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤、晚期胃腸道基質瘤、轉移復發/不可切除的胃腸道基質瘤、經伊馬替尼治療失敗或毒性不可耐受的胃腸道基質瘤的方法，包括向患者施用有效量的法米替尼或其可藥用鹽、或者包含法米替尼或其可藥用鹽的藥物組合物，患者的中位PFS≥7個月，優選中位PFS≥10個月，更優選中位PFS≥12個月。
在一些實施方案中，所述治療c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤、晚期胃腸道基質瘤、轉移復發/不可切除的胃腸道基質瘤、經伊馬替尼治療失敗或毒性不可耐受的胃腸道基質瘤的方法，包括向患者施用有效量的法米替尼或其可藥用鹽、或者包含法米替尼或其可藥用鹽的藥物組合物，相較於給予患者治療有效量舒尼替尼，患者的中位PFS提高了30%-145%，優選中位PFS提高了50%-145%；更優選中位PFS提高了100%-145%。
可選的實施方案中，所述法米替尼或其可藥用鹽的用藥劑量選自0.1-1000mg，給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次，較佳為一日一次。
可選的實施方案中，所述法米替尼或其可藥用鹽被製備為包含0.1-1000mg法米替尼或其可藥用鹽的單位劑量形式，一日一次、一日二次或一日三次給藥。
可選的實施方案中，所述法米替尼或其可藥用鹽被製備為包含單位劑量法米替尼或其可藥用鹽的藥物組合物，單位劑量選自0.1-100mg，具體可選0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg或100mg。
可選的實施方案中，所述法米替尼或其可藥用鹽的用藥劑量選自0.1-100mg，具體可選0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg，給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次，較佳為一日一次。
本發明可選的實施方案中，所述法米替尼或其可藥用鹽按體重給藥，所述的劑量選自0.1-10.0 mg/kg。在按照體重給藥的方案中，法米替尼或其可藥用鹽的劑量可以為0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg，給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次，較佳為一日一次。
在可選的實施方案中，法米替尼或其可藥用鹽被製備為包含1-25mg法米替尼或其可藥用鹽的單位劑量形式，具體可選10mg、15mg、20mg、25mg，一日一次、一日二次或一日三次給藥，較佳為一日一次。
在可選的實施方案中，法米替尼或其可藥用鹽被製備為包含25mg法米替尼或其可藥用鹽的單位劑量形式，一日一次給藥。
本發明所述的可藥用鹽選自但不限於甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、二氟乙酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、以及磷酸鹽，較佳為蘋果酸鹽。本發明所述的蘋果酸法米替尼即是法米替尼蘋果酸鹽。
法米替尼或其可藥用鹽也可以與藥學上可接受的載體一起製成本領域熟知的組合物形式，如片劑、膠囊、顆粒劑、注射劑等。本發明還關於使用含有法米替尼或其可藥用鹽的藥物組合物治療c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤的方法。本發明還關於使用含有法米替尼或其可藥用鹽的藥物組合物治療轉移復發/不可切除的胃腸道基質瘤的方法。本發明還關於使用含有法米替尼或其可藥用鹽的藥物組合物治療晚期胃腸道基質瘤的方法。本發明還關於使用含有法米替尼或其可藥用鹽的藥物組合物治療經伊馬替尼治療失敗或毒性不可耐受的胃腸道基質瘤。本發明還關於一種治療胃腸道基質瘤的方法，包括檢測患者是否發生了c-KIT或PDGFRA突變，如果發生了突變，則向患者施用法米替尼或其可藥用鹽。
在一些實施方案中，使用含有法米替尼或其可藥用鹽的藥物組合物治療轉移復發/不可切除的胃腸道基質瘤，相較於使用含有舒尼替尼或其可藥用鹽的藥物組合物治療轉移復發/不可切除的胃腸道基質瘤，死亡率降低至少40%；在某些實施方案中，死亡率降低至少35%；在某些實施方案中，死亡率降低至少30%；在某些實施方案中，死亡率降低至少25%；在某些實施方案中，死亡率降低至少20%；在某些實施方案中，死亡率降低至少15%；在某些實施方案中，死亡率降低至少10%。「伊馬替尼治療失敗或毒性不可耐受的胃腸道基質瘤」包含施用伊馬替尼或其可藥用鹽治療失敗或毒性不可耐受的胃腸道基質瘤，具體可以是甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸基質瘤。
「有效量」包含足以改善或預防醫學疾病的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：例如，待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
「轉移復發/不可切除」表示轉移復發和/或不可切除。
本發明所述的胃腸道基質瘤可選自胃基質瘤、食管基質瘤、小腸基質瘤、直腸基質瘤等。
實施例1：細胞增殖抑制實驗
1.法米替尼、舒尼替尼及伊馬替尼對轉染了多種c-KIT突變的32D細胞的增殖抑制，選用的材料為蘋果酸法米替尼、甲磺酸伊馬替尼和蘋果酸舒尼替尼由江蘇恆瑞醫藥有限公司（中國江蘇省）合成並提供，並以下列方法進行實驗： (1)定點誘變： Michael H. Tomasson（華盛頓大學醫學院，美國密蘇里州聖路易斯市）慷慨提供了基於鼠幹細胞病毒的反轉錄病毒構建體，該構建體攜帶鼠-人異型合子WT KIT cDNA或活化突變體D816V（816 Asp→Val）KIT cDNA。異型合子KIT等位基因是通過將鼠KIT的胞外和跨膜區域與人KIT的胞內區域框內融合而產生的。研究顯示，用同源鼠序列替換KIT的人胞外和跨膜結構域可以提高表現效率並提高鼠細胞中某些KIT突變體的轉化潛力。由於下游的內部核糖體進入位點增強了GFP域，KIT等位基因將與增強的GFP共表現。KIT點突變是根據《分子克隆》（第3版）中的誘變規程3生成的。對於缺失和插入誘變，誘變引物分別設計為避免缺失的序列或包含插入的序列。以上所有PCR均使用高保真Primestar暖開機DNA聚合酶（中國大連，Takara）。上述實驗中使用的其他酶也購自Takara。通過直接定序驗證了本研究中所有突變體的序列。 (2)細胞培養和反轉錄病毒轉染： 依賴IL-3的鼠類造血細胞系32D（ATCC，Manassas，VA，USA）維持在RPMI-1640中，補充了10％FBS和15％WEHI-3B（ATCC）條件培養基作為鼠類IL-3的來源。)反轉錄病毒的製備和轉染是根據史丹佛大學（美國加利福尼亞州史丹佛市）諾蘭實驗室提供的方案和指南進行的。用Fugene 6（Roche Diagnostics，Indianapolis，IN，USA）將編碼KIT突變體的質體轉染到Phoenix-Eco打包細胞系中48小時後獲得反轉錄病毒上清液。用病毒上清液感染32D細胞，然後48小時後篩選出並用於IL-3的獨立生長。WT KIT轉染的細胞使用200 ng / mL rmSCF（R＆D Systems，美國明尼蘇達州明尼阿波利斯）篩選。 (3)細胞增殖測定： 將200μL含或不含IL-3的200μL培養基中的細胞（5×103）與不同濃度的伊馬替尼，法米替尼在96孔板中孵育三次，一式三份。我們添加了MTT（Sigma-Aldrich，美國密蘇里州聖路易斯），並將細胞孵育4小時。加入增溶溶液（洗滌劑SDS在稀鹽酸中的溶液），以將不溶的purple formazan產物溶解到有色溶液中。通過分光光度計（Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA）用650nm的參比濾光片在570nm處進行測量來定量該有色溶液的吸光度。將生長抑制繪製為藥物處理孔相對於非藥物對照的平均吸光度之比。IC50 值通過曲線擬合軟體GraphPad Prism版本5（GraphPad軟體，聖地牙哥，加利福尼亞，美國）計算。 表1.法米替尼、舒尼替尼及伊馬替尼對c-KIT突變32D細胞的增殖抑制IC50 值（nM）
c-KIT突變類型 Imatinib Sunitinib Famitinib
Mean SD N Mean SD N Mean SD N
野生型 WT+mSCF 351.8 30.6 3.0 16.3 6.1 3.0 5.9 1.6 3.0
Exon 9 Y503-F504 ins AY 192.0 9.2 3.0 10.9 1.4 3.0 4.1 0.2 3.0
Exon 11 V559D 3.0 0.5 3.0 2.0 0.3 3.0 0.7 0.2 3.0
Del(559-560) 2.9 0.6 3.0 2.8 0.7 3.0 0.8 0.2 3.0
D579-H580 ins IDPTQLPYD 59.0 6.3 3.0 47.4 7.3 3.0 11.4 2.1 3.0
Exon 17 D816H 208.8 48.7 3.0 17.5 3.9 3.0 5.7 0.9 3.0
D816V 8585.0 600.4 3.0 294.7 121.9 3.0 125.3 66.6 3.0
D816Y 1046.0 229.9 3.0 73.1 21.4 3.0 24.2 6.5 3.0
N822K 252.5 33.1 3.0 37.0 6.1 3.0 12.9 2.0 3.0
Exon 11+Exon 13 V559D+V654A 108.5 14.8 3.0 3.0 0.5 3.0 1.6 0.2 3.0
Exon 11+Exon 14 V559D+T670I 6552.0 354.5 3.0 2.0 0.3 3.0 0.8 0.2 3.0
Exon 11+Exon 17 V559D+D816H 963.4 340.9 3.0 704.4 255.9 3.0 316.2 150.9 3.0
V559D+D820G 50.0 9.1 3.0 80.7 16.8 3.0 31.6 6.3 3.0
V559D+N822K 67.4 30.4 3.0 112.9 60.9 3.0 37.3 24.1 3.0
V559D+Y823D 219.8 48.5 3.0 579.0 160.3 3.0 330.6 81.1 3.0
Exon 11+Exon 18 V559D+A829P 92.4 15.0 3.0 192.6 36.1 3.0 69.2 14.4 3.0
備註：其中，Exon 9、Exon 11、Exon 17為原發突變，Exon 11+Exon 13、Exon 11+Exon 14、Exon 11+Exon 17、Exon 11+Exon 18為繼發突變
法米替尼針對野生型c-KIT/各種類型c-KIT突變，活性均優於伊馬替尼/舒尼替尼，法米替尼能夠有效克服c-KIT 野生、 Exon9突變、Exon 11+Exon 13、Exon 11+Exon 14導致的伊馬替尼抗藥。
2、法米替尼對多種PDGFRA 突變體的激酶活性抑制作用（IC50 ）
利用IC50 Profiler™方法，測定蘋果酸法米替尼對PDGFRA 突變體的激酶抑制活性，計算IC50 值。 表2. 激酶活性測定反應體系
組分 終濃度
蘋果酸法米替尼 1 nM-10 μM
MOPS緩衝液（pH 7.0） 8 mM
EDTA 0.2 mM
多肽底物 PDGFRα(h) 、PDGFRβ(h)： 0.1 mg/mL poly(Glu, Tyr) 4:1； PDGFRα (D842V) (h)、PDGFRα (V561D) (h): 250 μM GGMEDIYFEFMGGKKK;
醋酸鎂 10 mM
[gamma-33P ]-ATP 500    cpm/pmol
ATP 10 μM
激酶 適量
實驗步驟： 將適量激酶、多肽底物，分別和不同濃度的蘋果酸法米替尼（1 nM、3 nM、10 nM, 30 nM、100 nM、300 nM、1 μM、3 μM 、10 μM）混勻。加入醋酸鎂和[gamma-33P ]-ATP啟動激酶催化反應，室溫下反應40分鐘。反應結束後加入0.5%的磷酸溶液終止反應。取反應混合物10 μL，加入到P30濾膜中過濾，75 mM的磷酸緩衝液清膜3次，每次4 min，用0.425%磷酸溶液洗一次，去除游離的[gamma-33P ]-ATP並固定蛋白，將膜烘乾，液體閃爍計數，測定多肽底物是的33 P的量。
實驗結果：根據濃度-抑制曲線，擬合後得到的IC50 值。 表3. 法米替尼對多種PDGFRA突變體的激酶活性抑制作用（IC50 ）
激酶類型 激酶 IC50 （nM）
PDGFR PDGFRα（h） 38
PDGFRα（D842V）（h） 9
PDGFRα（V561D）（h） 2
PDGFRβ（h） 26
由此可知，法米替尼對於野生型的 c-KIT、PDGFRA/B，以及發生在 c-KIT exon 11（V560G）、exon 13（V654A）、exon 17（D816H）突變，以及發生在 PDGFRA exon 12（V561D）、exon 18（D842V）具有較強的抑制作用。上述突變除發生在 11 號外顯子的突變體外，其餘突變均為伊馬替尼抗藥突變，其中 PDGFRA exon 18（D842V）突變為舒尼替尼抗藥突變，提示法米替尼治療伊馬替尼耐藥晚期胃腸道基質瘤有效。
實施例2：蘋果酸法米替尼治療胃腸道基質瘤的多中心、開放、單臂II期臨床試驗
給藥方案
法米替尼25 mg每日早餐前口服。可根據毒副作用將劑量下調至20 mg/d；連續給藥28天為1個治療週期，儘量在每天大致同一時間服用藥物。期間若發生毒副作用可暫停給藥，暫停給藥時間納入治療週期。法米替尼起始劑量為25 mg，因毒性反應需下調劑量時允許下調為20 mg/d。
入組標準
患者必須滿足以下所有入選標準才可入組本試驗： 1)      男性或女性，年齡18～75歲； 2)      經過病理組織學檢查確診為轉移復發/不可切除的GIST，經甲磺酸伊馬替尼治療失敗或毒性無法耐受*，且無法使用舒尼替尼的患者； *「治療失敗」指在甲磺酸伊馬替尼治療中療效判定為RECIST標準定義的疾病進展；「毒性無法耐受」指伊馬替尼治療過程中由於出現無法耐受的不良事件而不能進一步接受伊馬替尼治療。 3)      甲磺酸伊馬替尼的末次給藥時間距本研究入組時間≥2週； 4)      按照RECIST 1.1標準（參見附件3），至少有一個可測量病灶存在，即CT薄層掃描（層厚≤5 mm）病灶的最長徑≥10 mm； 5)      ECOG體力狀況：0～1分； 6)      主要臟器功能基本正常，滿足以下條件： ANC≥1.5×109/L； PLT≥80×109/L； Hb≥90 g/L（且14天內未輸血）； AST和ALT≤2.5×ULN；如果肝功能異常是由於腫瘤轉移所致，ALT和AST≤5×ULN； 　     TBIL≤1.5×ULN； 　     膽固醇≤7.75 mmol/L且甘油三脂≤1×ULN； 血清肌酐≤1×ULN且內生肌酐清除率＞50ml/min（Cockcroft-Gault公式）； 尿蛋白正常的結果＜ 2＋；若尿蛋白≥2＋，應進行24小時尿蛋白定量測定， 且須＜ 1g/24小時方能入組； 血清鈣、鉀、鎂、磷在正常值範圍內，或法米替尼首次給藥前已矯正至正 常值範圍； 　     INR≤1.5且APTT≤1.5×ULN； 　     LVEF≥50%。
排除標準
具有以下任何一項的患者不能入組本研究： 1)      既往接受以VEGFR為靶點的酪胺酸激酶抑制劑治療； 2)      既往甲磺酸伊馬替尼治療或者其他治療的急性毒性反應尚未恢復或達到NCI CTC AE 3.0（參見附件4）≤ I度； 3)      入組前4週以內接受過大手術或者放射治療，或入組前2週內接受臨時的、以減輕疼痛為目的的緩和性放射治療； 4)      入組前4週內曾出現≥II度出血（NCI CTC AE 3.0）； 5)      無法吞咽、慢性腹瀉和腸阻塞，存在影響藥物服用和吸收的多種因素； 6)      近5年內患有第2原發惡性腫瘤，但是已經充分治療的基底細胞癌、皮膚鱗狀上皮細胞癌或子宮頸原位癌除外； 7)      入組前12個月內發生：心肌梗塞、嚴重/不穩定的心絞痛、冠狀動脈/周邊冠狀動脈旁路移植、有症狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或短暫性腦缺血發作，或在6個月內曾發生動靜脈栓塞事件（如深部靜脈栓塞、肺栓塞）； 8)      藥物不可控制的甲狀腺功能異常； 9)      入組時仍存在心房顫動、QTc間期延長（男性＞ 450 ms、女性＞ 470 ms）或≥II度的心律失常； 10)    藥物控制不佳的高血壓患者（收縮壓＞ 140 mmHg和/或舒張壓＞ 90 mmHg）； 11)    已知的急性或慢性活動性肝炎患者； 12)    有免疫缺陷病史，包括HIV檢測陽性，或患有其他獲得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史； 13)    入組前4週內參加過其他藥物臨床試驗； 14)    妊娠期、哺乳期女性患者或有生育能力女性的妊娠試驗檢測陽性； 15)    在整個試驗期間不願意採取有效避孕措施的育齡女性或男性患者； 16)    根據研究者的判斷，有嚴重的危害患者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病（如嚴重的糖尿病等）； 17)    既往有明確的神經或精神障礙史，如癲癇或癡呆，依從性差者； 18)    有吸毒或藥物濫用史； 19)    研究者認為不宜入組者。
試驗藥品 通用名：蘋果酸法米替尼膠囊。 英文名：Famitinib Malate Capsule。 生產廠家：江蘇恆瑞醫藥股份有限公司。 規格：20 mg、25 mg。
試驗結果：
可評估療效 CR PR SD PD ORR DCR mPFS（mos）
82例 1例 21例 54例 6例 25.3% 87.4% 14.7
實施例3：蘋果酸法米替尼對比蘋果酸舒尼替尼治療經伊馬替尼治療失敗的胃腸道基質瘤的隨機、開放、對照、多中心Ⅲ期臨床研究
給藥方案
試驗組： 法米替尼：口服給藥，25 mg/次，每日1次，餐前或餐後給藥均可。推薦每日固定時間，餐後0.5 h內給藥，每6週為一個治療週期。允許劑量調整和延遲給藥。 對照組： 舒尼替尼：口服給藥，50mg/次，每日1次，餐前或餐後給藥均可，推薦每日固定時間給藥，用藥4週停藥2週，每6週為一個治療週期。允許劑量調整和延遲給藥，具體給藥和調整方案參考藥品說明書。
入組標準
患者必須符合以下所有條件才能入組本研究： 1. 患者自願入組，並簽署書面知情同意書，依從性好，配合隨訪； 2. 年齡≥18 歲（以簽署知情同意當日計算），男女皆可； 3. 經組織學確診的轉移性或無法根治的胃腸基質瘤，至少有一個符合RECIST v1.1標準的可測量病變，經過放療的病變，須經影像學證實放療後出現進展； 4. 既往接受過伊馬替尼治療，治療失敗（治療期間疾病進展或毒性無法耐受）； 5. 受試者能夠配合提供10 ml血樣和新鮮或存檔的腫瘤組織，或配合在基線期接受活檢進行生物標誌物分析檢測；註：如無存檔腫瘤組織樣本，經研究者評估接受活檢風險高者，如能夠提供前期 c-KIT/PDGFRA 檢測報告者，也可篩選入組； 6. ECOG評分：0～1（ECOG 評分標準見附件 4）； 7. 預計生存期≥12 週； 8. 重要器官及機體功能符合下列要求（首次用藥前14天內不允許使用任何血液製品、細胞激素類藥物）： 嗜中性白血球絕對計數≥1.5×109/L； 血小板≥100×109/L； 血紅蛋白≥90 g/L； 膽紅素≤1.5×ULN； ALT 和 AST≤2.5×ULN 清肌酸酐≤1.5×ULN； 尿蛋白的正常結果＜2＋；若尿蛋白≥2＋，應進行24小時尿蛋白定量測定，≤1g/24小時方能入組； 血清鈣、鉀、鎂、磷在正常值範圍內，或隨機前已矯正至正常值範圍; 國際標準化比值INR≤ 1.5且活化部分凝血活酶時間APTT≤1.5×ULN； QTc≤ 450 ms（男性），470 ms（女性）；左心室射出率LVEF≥50%。 9. 非手術絕育或育齡期女性患者，需要在研究治療期間和研究治療期結束後90天內採用一種經醫學認可的避孕措施（如子宮內節育器，避孕藥或避孕套）；非手術絕育的育齡期女性患者在隨機前的72h內血清HCG檢查必須為陰性；而且必須為非哺乳期；對於伴侶為育齡婦女的男性患者，應在研究治療期間和研究治療期結束後 90 天內採用有效方法避孕。
排除標準
患者若符合以下任何一項標準，將不得進入本研究： 1. 既往接受除伊馬替尼以外的用於胃腸道基質瘤治療的分子標靶治療； 2. 既往伊馬替尼治療或其他治療的毒性反應尚未恢復或達到NCI CTC AE 5.0≤ 1級； 3. 有臨床症狀的腹水或胸腔積液，需要穿刺引流者或簽署知情同意前 1 個月內接受過胸、腹水引流者，僅影像學顯示少量腹水或胸腔積液但不伴有臨床症狀者除外； 4. 近5年內患有第2原發惡性腫瘤，但是已經充分治療的基底細胞癌、皮膚鱗狀上皮細胞癌或子宮頸原位癌除外； 5. 伴有中樞神經系統轉移的胃腸基質瘤； 6. 無法吞咽、慢性腹瀉和腸阻塞，存在影響藥物服用和吸收的多種因素；7. 隨機前4週內曾出現≥2 級出血（NCI CTC AE 5.0）； 8. 隨機前12個月內發生：心肌梗塞、嚴重/不穩定的心絞痛、冠狀動脈/外周動脈搭橋術、有症狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或短暫性腦缺血發作，或在6個月內曾發生動靜脈栓塞事件（如下肢深靜脈栓塞、肺栓塞）； 9. 有未能良好控制的心臟臨床症狀或疾病，如：（1）NYHA2 級以上心力衰竭（2）不穩定型心絞痛（3）1 年內發生過心肌梗塞（4）有臨床意義的室上性或心律不整需要治療或干預； 10. 有高血壓，且經降壓藥物治療無法獲得良好控制（收縮壓≥140 mmHg 或者舒張壓≥ 90 mmHg，篩選期異常者，經過糾正後，須基於間隔大於24h的2次測量均符合）；既往曾出現高血壓危險現象或高血壓性腦病變； 11. 藥物不可控制的甲狀腺功能異常； 12. 已知急性或慢性活動性肝炎，HBV病毒力價＞ 500 IU者、HCVRNA檢測＞ ULN者； 13. 有免疫缺陷病史，包括HIV檢測陽性，或患有其他後天性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史； 14. 隨機前4週以內接受過大手術或者放射治療，或隨機前1週內接受臨時的、以減輕疼痛為目的的緩和性放射治療；分子標靶治療（包括其他臨床試驗用口服標靶藥）距首次研究用藥＜5個藥物半衰期的患者； 15. 隨機前4週內參加過其他藥物臨床試驗； 16. 隨機前3個月內出現消化道穿孔； 17. 根據研究者的判斷，有嚴重的危害患者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病（如嚴重的糖尿病、有明確的神經或精神障礙史，如癲癇或癡呆等）。
無

Claims (19)

  1. 一種法米替尼或其可藥用鹽在製備治療c-KIT或PDGFRA突變的腫瘤的藥物中的用途。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該c-KIT或該PDGFRA突變的腫瘤選自c-KIT或PDGFRA突變的胃腸道基質瘤、睪丸精原細胞瘤、肥大細胞疾病、黑色素瘤或急性髓細胞性白血病。
  3. 如請求項1所述之用途，其中該c-KIT或該PDGFRA突變的腫瘤為c-KIT或PDGFRA突變的胃腸道基質瘤。
  4. 如請求項1所述之用途，其中該c-KIT或該PDGFRA突變的腫瘤為c-KIT或PDGFRA突變的轉移復發/不可切除的胃腸道基質瘤。
  5. 如請求項1所述之用途，其中該c-KIT或該PDGFRA突變的腫瘤為c-KIT或PDGFRA突變的、經伊馬替尼治療失敗或毒性不可耐受的胃腸道基質瘤。
  6. 如請求項1所述之用途，其中該c-KIT突變可選自Exon 9、Exon 11、Exon 13、Exon 17 、Exon13/14、Exon17/18中一種或幾種。
  7. 如請求項1所述之用途，其中該c-KIT突變可選自V559D、Del（559-560）、Y503-F504 ins AY、D579-H580 ins IDPTQLPYD、V560G、V654A、T670I、D816A、D816G、D816H、D816Y、D816V、D820A、D820E、D820G、D820Y、N822H、N822K、Y823D、A829P、V559D+V654A、V559D+T670I、V559D+D816H、V559D+D820G、V559D+N822K、V559D+Y823D、V559D+A829P。
  8. 如請求項1所述之用途，其中該PDGFRA突變可選自Exon12、 Exon 14、Exon 18。
  9. 如請求項1所述之用途，其中該PDGFRA突變可選自V561D、D842V。
  10. 一種法米替尼或其可藥用鹽在製備治療晚期胃腸道基質瘤的藥物中的用途。
  11. 一種法米替尼或其可藥用鹽在製備治療轉移復發/不可切除的胃腸道基質瘤的藥物中的用途。
  12. 一種法米替尼或其可藥用鹽在製備治療經伊馬替尼治療失敗或毒性不可耐受的胃腸道基質瘤的藥物中的用途。
  13. 10、11或12所述之用途，其中該c-KIT或該PDGFRA突變的腫瘤、晚期胃腸道基質瘤、轉移復發/不可切除的胃腸道基質瘤或者經伊馬替尼治療失敗或毒性不可耐受的胃腸道基質瘤，對舒尼替尼耐藥或毒性不可耐受。
  14. 如請求項12所述之用途，其中患者的中位PFS≥7個月，優選中位PFS≥10個月，更優選中位PFS≥12個月。
  15. 如請求項12所述之用途，相較於給予患者治療有效量舒尼替尼，中位PFS提高了30%-145%，優選中位PFS提高了100%-145%。
  16. 10、11或12所述之用途，其中該法米替尼可藥用鹽選自甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、二氟乙酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽以及磷酸鹽，較佳為蘋果酸鹽。
  17. 10、11或12所述之用途，該法米替尼或其可藥用鹽的用藥劑量選自0.1-1000mg，給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次，較佳為一日一次。
  18. 10、11或12所述之用途，該法米替尼或其可藥用鹽被製備為包含單位劑量法米替尼或其可藥用鹽的藥物組合物，單位劑量選自0.1-100mg。
  19. 10、11或12所述之用途，該法米替尼或其可藥用鹽被製備成組合物，該組合物還含有藥學上可接受的載體。
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