KR20150047619A - 보조 암 치료 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 무재발 생존 (RFS)을 증가시키기에 충분한 기간 동안 치료학적 유효량의 다브라페닙과 트라메티닙을 인간 환자에 투여하는 것을 포함하여, 환자에 보조 치료를 제공하는 방법을 제공한다.

Description

보조 암 치료 방법 {METHOD OF ADJUVANT CANCER TREATMENT}

본 발명은 피부 흑색종의 완전한 절제 후 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

피부 흑색종은 모든 피부 암중 가장 공격적인 형태이다. 이는 모든 암의 단지 4%를 대표하지만, 세계적으로 이의 발병률은 모든 다른 암을 초과하는 속도로 계속해서 증가하고 있다 (Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007; 57: 43-66). 전 세계적으로, 대략 132,000명이 매년 흑색종으로 진단될 것으로 예측되며, 대략 37,000명이 매년 이러한 질환으로 사망하는 것으로 예측된다 (World Health Organization (WHO). Skin cancers. In Ultraviolet radiation and the INTERSUN Programme. Retrieved 07 February 2012).

외과적 절제는 국소화된 흑색종의 치료법으로서 선택되며, 빈번하게는 초기 단계 (I 및 II) 질환에 대한 치유를 유도하며, I기 질환의 경우 90% 장기간 (10-년) 생존율을 갖는다 (Balch et al., Final Version of 2009 AJCC Melanoma Staging and Classification. J Clin Oncol. 2009; 27:6199-6206). 그러나, 감시림프절생검에 의해서만 검출되는 것들을 포함하여, ≥1mm의 림프절 관련 환자들은 발현시 원위 미세전이 질환의 빈번한 존재로 인해 결정적 외과수술 후 국소적 및 원위적 재발 둘 모두의 높은 위험성을 갖는다 (키르크우드 (Kirkwood) 등. 고용량 인터페론 알파-2b는 절제된 II-III기 흑색종 환자에서 GM2-KLH/QS-21 백신과 비교하여 무재발 및 전체 생존을 현저하게 연장시킨다: Results of Intergroup Trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 2001;19: 2370-80; 반 아코이 (Van Akkooi) 등. Rotterdam 기준에 따른 최소 감시 림프절 종양 부하 (<0.1mm)를 갖는 환자의 장기간 추적 검사: A study of the EORTC Melanoma Group. J Clin Oncol, 2009; 27:15s (suppl abstr 9005). 이들 환자의 대략 반이 전이 질환으로 인해 결국 사망할 것이며 (Markovic SN, et al. Malignant melanoma in the 21st century, part 2: staging, prognosis and treatment. Mayo Clin. Proc. 2007; 82: 490 - 513), 비제어된 재발로 인한 이환율 또한 상당하다. 따라서, 원발 종양의 외과적 절제 후 질환 재발을 예방하기 위한 고위험 환자에 대한 효과적인 보조 요법이 필요하다.

전이성 흑색종에 대한 새로운 치료법에 대한 유의한 진행이 최근 이루어졌으나, 수술 후 보조요법에서의 치료학적 옵션은 여전히 제한되어 있다. 많은 제제가 흑색종 보조 치료를 위한 잠재적 요법으로서 평가되었으나, 대부분 모두는 이점이 거의 없거나 전혀 없는 것으로 입증되었다 (Schuchter L. Adjuvant Interferon Therapy for Melanoma: High-Dose, Low-Dose, No Dose, Which Dose? J Clin Oncol 2004; 22:7-10). 흑색종에 대한 미종합암네트워크 (National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) 치료 가이드라인은 흑색종 보조 치료를 위한 3가지 요법 옵션으로서 임상 시험, 관찰 및 인터페론을 권장하며, 선호하는 것으로서 임상 시험을 권장한다 (National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Melanoma. NCCN, Ft. Washington, PA; 2012). 고용량 인터페론은 최근 흑색종 보조 치료를 위해 유일하게 승인된 요법이지만, 통상적인 치료로서 광범위하게 허용되지 않는다. 의심스러운 생존 이점을 둘러싼 증가하는 증거, 심각한 유독성의 높은 발생률, 및 더 큰 질환을 갖는 환자에 대한 무시해도 될 정도의 이점으로 인해 이는 대부분의 환자 및 임상의에 있어서 비매력적인 요법에 속한다 (Schuchter, 2004). 따라서, 수술 후 보조요법에서 허용가능한 안전성 프로파일을 갖는 더욱 효과적인 요법이 필요하다.

발명의 요약

본 발명은 이전에 흑색종 진단되고 절제된 환자에 대한 보조 치료를 제공하는 방법으로서, 이러한 환자에 치료학적 유효량의 다브라페닙 (dabrafenib) 및 트라메티닙 (trametinib)을 무재발 생존 (RFS)을 증가시키기에 충분한 기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 흑색종 절제 후 무재발 생존 (RFS)을 증가시키는 방법으로서, a) 다브라페닙 및 b) 트라메티닙의 투여를 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 흑색종 절제 후 무재발 생존 (RFS) 증가에 사용하기 위한 다브라페닙과 트라메티닙의 조합을 제공한다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 환자는 이전에 III기 흑색종 진단되고 원발 종양이 절제되었다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 환자는 이전에 BRAF V600 변이-양성 흑색종 진단되고 흑색종 절제되었다. 또 다른 구체예에 따르면, 환자는 III기의 BRAF V600-변이 양성 흑색종 진단되고 흑색종 절제되었다.

본 발명의 상세한 설명

RAS/RAF/MEK/ERK 경로 (즉, MAP 키나제 경로)는 흑색종을 포함한 많은 인간의 암에서 결정적인 증식 경로이다. MEK1 및 MEK2을 통한 BRAF 시그널의 종양발생 돌연변이 및 이의 발생은 초기 사건이다. 이러한 연구는 2개의 소-분자, 경구 제제, 다브라페닙 및 트라메티닙의 조합물을 평가할 것이다. 다브라페닙은 인간 야생형 BRAF 및 CRAF 효소는 물론 돌연변이 형태 BRAFV600E, BRAFV600K 및 BRAFV600D의 강력하고 선택적인 RAF 키나제 억제제이다. 다브라페닙의 작용 방식은 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 결합의 경쟁적 억제와 일관된다. 이에 반해, 트라메티닙은 MEK1 및 MEK2의 가역적이고 고도로 선택적인 알로스테리 억제제이다. 트라메티닙은 ATP에 대해 비-경쟁적이며, MEK 활성화 및 키나제 활성 둘 모두를 억제한다. BRAF 및 MEK가 동일한 경로에 있기 때문에, 그리고 MEK가 활성화된 BRAF 및 BRAF 억제하에 활성화될 수 있는 그 밖의 키나제의 기질이기 때문에, 두 단백질 둘 모두의 개별적이기 보다는 동시적인 억제는 더욱 효과적인 경로 억제를 제공할 수 있으며, 또한, 저항 발생 가능성을 감소시킬 수 있다.

세포주, 마우스 이종이식, 및 쥐 안전 모델에서 BRAF와 MEK 억제제 조합물로 유도된 데이타와 함께 예비적 임상 경험은 BRAF 억제제 단독으로의 처리와 비교하여, RAS 돌연변이를 함유하는 세포의 성장 자극의 감소 또는 증식성 피부 병변의 감소와 같은 감소된 독성 및 효능에 대한 증가된 효과를 시사한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "다브라페닙"은 하기 화학식 (II)의 구조로 나타낸 B-Raf 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다:

다브라페닙은 바람직하게는, 이의 메실레이트 염과 같은 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠설폰아미드 메탄설포네이트로서 투여된다.

다브라페닙은 PCT 특허 공개 WO2009/137391에서 BRaf 활성의 억제제 특히, 암 치료에 유용한 것으로서 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 기재되고 청구된다. 다브라페닙은 상기 출원의 실시예 58a 내지 58e에 포함된다.

다브라페닙은 인간 야생형 BRAF 및 CRAF 효소는 물론 변이체 형 BRAFV600E, BRAFV600K 및 BRAFV600D의 강력하고 선택적인 RAF 키나제 억제제이다. 따라서, 본 발명의 일 구체예는 BRAFV600E, BRAFV600K, 및/또는 BRAFV600D 돌연변이-양성 흑색종을 가지며, 흑색종 절제된 환자의 보조 치료를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "트라메티닙"은 하기 화학식 (I)의 구조에 의해 나타낸 MEK 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 의미한다:

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트라메티닙은 바람직하게는, N-{3-[3-사이클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 설폭시드 (용매화물) 형태로 용매화물로서 투여된다. 작명 규칙에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 또한, 적합하게는 N-{3-[3-사이클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일]페닐}아세트아미드로서 언급될 수 있다.

트라메티닙은 WO 2005/121142에서 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 또한, 이의 용매화물로서 MEK 활성의 억제제 특히, 암 치료에 유용한 것으로서 기재되고 청구된다. 트라메티닙은 WO 2005/121142에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

적합하게는, 트라메티닙은 디메틸 설폭시드 용매화물 형태이다. 적합하게는, 트라메티닙은 소듐 염 형태이다. 적합하게는, 하기로부터 선택된 용매화물 형태이다: 하이드레이트, 아세트산, 에탄올, 니트로메탄, 클로로벤젠, 1-펜탄콜, 이소프로필 알콜, 에틸렌 글리콜 및 3-메틸-1-부탄올. 이들 용매화물 및 염 형태는 WO 2005/121142의 설명으로부터 당업자에 의해 제조될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "절제"는 인간 환자로부터 흑색종의 악성 조직 특징부의 외과적 제거를 의미하는 것으로 이해된다. 일 구체예에 따르면, 절제는 악성 조직을 제거하여 상기 환자내에 잔존하는 악성 조직의 존재가 이용가능한 방법에 의해 검출불가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 절제는 흑색종을 제거하여 상기 환자의 잔존하는 흑색종의 존재가 검출불가능한 것으로 이해되어야 한다.

본원에 사용된 바와 같은 "치료" 또는 "보조 치료"는 하나 이상의 암성 종양의 외과적 절제 후 (여기에서 모든 검출가능하고 절제가능한 질환 (예를 들어, 암)은 환자로부터 제거되었으나, 잠재 질환으로 인해 통계적 재발 위험성이 잔존함) 질환 또는 재발의 가능성 또는 중증도를 감소시키기 위한 목적으로 또는 질환 재발의 생물학적 증상의 발현 지연을 위해 환자로 약물 또는 약물들을 투여하는 것을 나타내는 것으로 이해된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 예를 들어, 연구자 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시킬 약물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 게다가, 용어 "치료학적 유효량"은 이러한 양이 제공되지 않은 상응하는 대상체와 비교하여, 질환, 질병 또는 부작용의 개선된 치료, 회복, 예방 또는 개선, 또는 질환 또는 질병의 전진 속도 감소를 유도하는 임의의 양을 의미한다. 또한, 이러한 용어는 정상적인 생리학적 기능을 향상시키는데 효과적인 양을 이의 범위내에 포함한다.

요법에 사용하기 위해 다브라페닙 및 트라메티닙이 미가공 화학물질로서 투여되는 것이 가능하나, 약제 조성물로서 활성 성분을 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 다브라페닙 및/또는 트라메티닙, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 추가로 제공한다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 제형의 그 밖의 성분들과 양립가능하고, 약제학적 제형화 가능하고, 이의 수용체에 유해하지 않다는 견지에서 허용가능해야 한다. 본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 다브라페닙 및/또는 트라메티닙을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하여, 약제 조성물을 제조하는 방법이 또한, 제공된다. 이용되는 약제 조성물의 이러한 요소들은 별도의 약제 조합물로 제공되거나 하나의 약제 조성물중에 함께 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 약제학적 조성물 (이중 하나가 트리메티닙 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함), 및 다브라페닙 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약제 조성물의 조합물을 추가로 제공한다.

다브라페닙 및/또는 트라메티닙은 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비, 국부 (구강 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근내, 정맥내, 피부내, 경막내 및 경막외 포함)를 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어, 조합물의 수용체의 조건 및 치료될 암에 따라 변화될 수 있음이 자명할 것이다. 또한, 각각의 투여 제제는 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 화합물은 약제 조성물중에 함께 화합될 수 있음이 자명할 것이다.

다브라페닙 및 트라메티닙은 두 화합물 모두를 포함하는 단일의 약제 조성물로 동시 투여에 의해 본 발명에 따라 조합되어 사용될 수 있다. 대안적으로, 조합물은 각각 다브라페닙 및 트라메티닙중 하나를 포함하는 별도의 약제 조성물로 별도로 순차적 방식으로 투여될 수 있으며, 여기서 예를 들어, 트라메티닙 또는 다브라페닙이 먼저 투여되고 다른 하나가 두 번째로 투여된다. 이러한 순차적 투여는 근접한 시간내에 (예를 들어, 동시에) 또는 시간 간격을 두고 이루어질 수 있다. 게다가, 화합물이 동일한 투약 형태로 투여되는 지는 상관이 없으며, 예를 들어, 한 화합물은 국소적으로 투여될 수 있으며, 다른 화합물은 경구 투여될 수 있다. 적합하게는, 두 화합물 모두 경구 투여된다. 따라서, 일 구체예에서, 하나 이상의 용량의 트라메티닙이 하나 이상의 용량의 다브라페닙과 동시에 또는 별도로 투여된다.

적합하게는, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 트라메티닙의 양 (비염화된/비용매화된 양의 중량을 기준으로 하여)은 약 0.125mg 내지 약 10mg으로부터 선택된 양일 것이며; 적합하게는 양은 약 0.25mg 내지 약 9mg로부터 선택될 것이며; 적합하게는 양은 약 0.25mg 내지 약 8mg로부터 선택될 것이며; 적합하게는 양은 약 0.5mg 내지 약 8mg로부터 선택될 것이며; 적합하게는 양은 약 0.5mg 내지 약 7mg로부터 선택될 것이며; 적합하게는 양은 약 1mg 내지 약 7mg로부터 선택될 것이며; 적합하게는 양은 약 5mg일 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 트라메티닙의 양은 약 0.125mg 내지 약 10 mg로부터 선택될 것이다. 예를 들어, 본 발명에 다른 조합물의 일부로서 투여되는 트라메티닙의 양은 0.125mg, 0.25mg, 0.5mg, 0.75mg, 1mg, 1.5mg, 2mg, 2.5mg, 3mg, 3.5mg, 4mg, 4.5mg, 5mg, 5.5mg, 6mg, 6.5mg, 7mg, 7.5mg, 8mg, 8.5mg, 9mg, 9.5mg, 10mg일 수 있다.

적합하게는, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 다브라페닙의 양 (비염화된/비용매화물된 양의 중량을 기준으로)은 약 10mg 내지 약 600mg으로부터 선택된 양일 것이다. 적합하게는, 양은 약 30mg 내지 약 300mg으로부터 선택될 것이며; 적합하게는, 양은 약 30mg 내지 약 280mg으로부터 선택될 것이며; 적합하게는, 양은 약 40mg 내지 약 260mg으로부터 선택될 것이며; 적합하게는, 양은 약 60mg 내지 약 240mg으로부터 선택될 것이며; 적합하게는, 양은 약 80mg 내지 약 220mg으로부터 선택될 것이며; 적합하게는, 양은 약 90mg 내지 약 210mg으로부터 선택될 것이며; 적합하게는, 양은 약 100mg 내지 약 200mg으로부터 선택될 것이며, 적합하게는, 양은 약 110mg 내지 약 190mg으로부터 선택될 것이며, 적합하게는, 양은 약 120mg 내지 약 180mg으로부터 선택될 것이며, 적합하게는, 양은 약 130mg 내지 약 170mg으로부터 선택될 것이며, 적합하게는, 양은 약 140mg 내지 약 160mg으로부터 선택될 것이며, 적합하게는, 양은 150mg일 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 다브라페닙의 양은 약 10mg 내지 약 300 mg으로부터 선택된 양일 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 다브라페닙의 양은 적합하게는, 10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 50mg, 60mg, 70mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 105mg, 110mg, 115mg, 120mg, 125mg, 130mg, 135mg, 140mg, 145mg, 150mg, 155mg, 160mg, 165mg, 170mg, 175mg, 180mg, 185mg, 190mg, 195mg, 200mg, 205mg, 210mg, 215mg, 220mg, 225mg, 230mg, 235mg, 240mg, 245mg, 250mg, 255mg, 260mg, 265mg, 270mg, 275mg, 280mg, 285mg, 290mg, 295mg 및 300mg로부터 선택된다. 적합하게는, 선택된 양의 다브라페닙은 하루 1 내지 4 회 투여된다. 적합하게는, 선택된 양의 다브라페닙은 1일 2회 투여된다. 적합하게는, 다브라페닙은 1일 2회 150mg의 양으로 투여된다. 적합하게는, 선택된 양의 다브라페닙은 하루 1회 투여된다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 조합물은 암 치료의 다른 치료학적 방법과 함께 사용될 수 있다. 특히, 항-신생물 요법에서, 상기 언급된 것들 이외의 다른 화학치료, 호르몬, 항체 제제 및 외과적 및/또는 방사선 요법과의 병행 요법이 고안된다. 따라서, 본 발명에 따른 병행 요법은 트라메티닙 및 다브라페닙의 투여뿐만 아니라 그 밖의 항-신생물 제제를 포함하는 기타 치료제의 선택적 사용을 포함한다. 제제의 이러한 조합물은 함께 또는 별도로 투여될 수 있으며, 별도로 투여되는 경우, 이는 동시에 또는 밀접한 시간내에 및 시간적 간격을 두고 임의의 순서로 순차적으로 발생할 수 있다. 일 구체예에서, 약제학적 조합물은 트라메티닙 및 다브라페닙, 및 선택적으로 적어도 하나의 추가적인 항-신생물 제제를 포함한다.

배경기술

피부 흑색종은 모든 피부 암중 가장 공격적인 형태이다. 이는 모든 암의 단지 4%를 대표하지만, 세계적으로 이의 발병률은 모든 다른 암을 초과하는 속도로 계속해서 증가하고 있다 [Jemal, 2007]. 전 세계적으로, 대략 132,000명이 매년 흑색종으로 진단될 것으로 예측되며, 대략 37,000명이 매년 이러한 질환으로 사망하는 것으로 예측된다 [WHO, 2012].

외과적 절제는 국소화된 흑색종의 치료법으로서 선택되며, 빈번하게는 초기 단계 (I 및 II) 질환에 대한 치유를 유도하며, I기 질환의 경우 90% 장기간 (10-년) 생존율을 갖는다 [Balch, 2009]. 그러나, 감시림프절생검에 의해서만 검출되는 것들을 포함하여, ≥1mm의 림프절 관련 환자들은 발현시 원위 미세전이 질환의 빈번한 존재로 인해 결정적 외과수술 후 국소적 및 원위적 재발 둘 모두의 높은 위험성을 갖는다 [Kirkwood, 2001; Van Akkooi, 2009]. 이들 환자의 대략 반이 전이 질환으로 인해 결국 사망할 것이며 [Markovic, 2007], 비제어된 재발로 인한 이환율 또한 상당하다. 따라서, 원발 종양의 외과적 절제 후 질환 재발을 예방하기 위한 고위험성 환자에 대한 효과적인 보조 요법이 필요하다.

전이성 흑색종에 대한 새로운 치료법에 대한 유의한 진행이 이루어졌으나, 수술 후 보조요법에서의 치료학적 옵션은 여전히 제한되어 있다. 많은 제제가 흑색종 보조 요법을 위한 잠재적 요법으로서 평가되었으나, 대부분 모두는 이점이 거의 없거나 전혀 없는 것으로 입증되었다 [Schuchter, 2004]. 흑색종에 대한 미종합암네트워크 (National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) 치료 가이드라인은 흑색종 보조 치료를 위한 3가지 요법 옵션으로서 임상 시험, 관찰 및 인터페론을 권장하며, 선호하는 것으로서 임상 시험을 권장한다 [NCCN, 2012]. 고용량 인터페론은 최근에 흑색종 보조 치료를 위한 유일하게 승인된 요법이지만, 보편적인 치료로서 광범위하게 허용되지 않는다. 의심스러운 생존 이점을 둘러싼 증가하는 증거, 심각한 유독성의 높은 발생률, 및 더 큰 질환을 갖는 환자에 대한 무시해도 될 정도의 이점으로 인해 이는 대부분의 환자 및 임상의에 있어서 비매력적인 요법에 속한다 [Schuchter, 2004]. 따라서, 수술 후 보조요법에서 허용가능한 안정성 프로파일을 갖는 더욱 효과적인 요법이 필요하다.

연구 설계

이는 외과적 절제 후 흑색종의 보조 치료에서 2개의 플라세보 대비 트라메티닙과 조합된 다브라페닙의 두-팔의 무작위화된 이중-맹검 III기 연구이다. 완전하게 절제되고, 조직학적으로 확인되고, BRAF V600E/K 변이-양성의 고위험성 [IIIa (림프절 전이 >1 mm), IIIb 또는 IIIc 기] 피부 흑색종 환자를 적격성 판단을 위해 스크리닝할 것이다. 대략 852명 대상체를 1:1 비로 무작위화시켜 12 개월 동안 각각에 대해 2개의 플라세보 또는 다브라페닙 (150 mg BID) 및 트라메티닙 (2 mg 1일 1회) 조합 요법을 받을 것이다.

연구 치료 용량은 연구 치료와 관련된 독성의 관리를 위해 변경 및/또는 중단될 수 있다.

플라세보 대비 다브라페닙/트라메티닙 조합의 이점은 연구자-평가된 무재발 생존 (RFS)의 주 평가변수 (endpoint)를 통해 평가될 것이다. 크로스오버는 허용되지 않는다.

대상체의 두 팔은 12개월 동안 또는 질환이 재발하거나, 사망하거나, 허용불가능한 독성 또는 합의 철회까지 치료를 받을 것이다. 대상체는 치료 기간 동안 및 치료 기간 후에 질환 재발 및 생존으로 전개될 것이다.

본 연구의 주요 목적은 완전하게 절제되고 조직학적으로 확인된 BRAF V600E/K 고-위험의 III기 피부 흑색종 환자에서 무재발 생존 (RFS)에 있어서 2개의 플라세보와 비교하여 다브라페닙 및 트라메티닙 조합 요법의 효능을 평가하는 것이다. 두 번째로 효능 목표는 하기를 포함한다:

· 플라세보와 비교하여 다브라페닙 및 트라메티닙 조합 요법의 전체 생존 (OS) 평가

· 원위 무-전이 생존 (DMFS) 평가

· 무재발 (FFR) 평가

설계 논의

보조 요법의 궁극적 목표는 잠재 미세전이 질환의 근절을 통해 외과수술 후 완치율을 향상시키는 것이다. 진행된 단계의 질환 (예를 들어, 유방암, 호지킨 및 비호지킨 림프종, 배아성 종양, 뼈육종)에 대해 매우 효과적인 요법이 이용가능했을 때, 종양학에서 주목할만한 성공이 달성되었다. 고위험성의 절제된 BRAF V600E/K 변이 양성 흑색종은 본 패러다임을 평가하기 위한 또 다른 매력적인 설정인데, 그 이유는 다음과 같다: 1) 추가의 요법 없이는 개체군은 재발 및 치사 위험성이 높다; 2) BRAF/MEK 조합은 매우 효과적이고, 또한 가장 유익할 것으로 보이는 개체군에 대해 표적화될 수 있다; 3) 다브라페닙과 트라메티닙의 조합은 세포독성 화학요법 또는 고용량 인터페론 만큼 적어도 우수한 내성을 띠어야 하며, 따라서, 연구 목적이 충족되는 경우 허용가능한 위험성:이점을 가져야 한다;

본 연구는 RFS와 관련하여 2개의 플라세보 대 조합물중 다브라페닙과 트라메티닙을 비교하도록 설계되며, 이는 항-종양 효과를 직접 측정한다. RFS는 과거 전례를 기반으로 하고 (페그인터페론 알파-2b, Sylatron), 대상체는 OS가 혼동되듯이 후속 요법으로부터 혼동되지 않을 것이기 때문에 주 평가변수로서 선택되었다. 재발은 상당한 질환- 및 치료-관련 이환율을 수반하기 때문에, RFS는 진정한 환자 유익성의 척도이다.

대상체 선택 및 중단/완료 기준

대략 852명 대상체를 조합 요법 (n=426) 및 플라세보 (n=426)로 1:1: 무작위화할 것이다.

포함 기준

연구에 등록될 수 있는 대상체는 하기 기준 모두를 충족시켜야 한다:

1. 연령 ≥ 18세

2. 사전 동의서에 싸인해야 함.

3. bioMerieux (bMX) 조사용인 단지 (IUO) THxID BRAF 검정 (IDE: G120011)을 이용하여 V600E/K 변이 양성으로 측정된, 완전하게 절제되고 조직학적으로 확인된 고위험성 [IIIa (LN 전이 >1 mm), IIIb 또는 IIIc 기]의 피부 흑색종. 평가는 중앙 표준 실험실에 의해 수행될 것이다. I 또는 II 기 흑색종으로 진단된 후 초기 절제가능한 림프절 재발성을 제시하는 환자가 자격이 있다.

4. 무작위화 전 12 주 이내에 외과적으로 무질환이어야 함.

5. 결정적 외과수술로부터 회복됨 (예를 들어, 비제어된 환부 감염 또는 유치배출관이 없음).

6. 경구 약물을 삼키고 보유할 수 있으며, 위 또는 장의 주요 절제 또는 흡수장애증후군과 같은 흡수를 변형시킬 수 있는 임의의 임상적으로 유의한 위창자 이상을 갖지 않아야 함.

7. 동부 종양학협력 그룹 (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)) 기능 상태 0-1.

8. 표 1에 규정된 바와 같은 적절한 기관 기능을 가져야함:

표 1: 적절한 기준 기관 기능의 규정

약어: ALT = 알라닌 트랜스미나제; ANC = 절대 호중구 수; AST = 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제; INR = 국제 정상화 비율; LLN = 정상의 하한; PT = 프로트롬빈 시간; PTT = 부분 트롬보플라스틴 시간; ULN = 정상의 상한.

a. 무작위화 전에 치료학적 범위내에서 확립된 INR을 갖는, 항응고요법 치료를 받은 대상체는 참가 허용될 수 있다.

b. 혈청 크레아티닌이 > 1.5 mg/dL인 경우, 표준 콕크로프트 골트 (Cockcroft-Gault) 식을 이용하여 크레아티닌 제거를 계산한다. 크레아티닌 제거는 ≥ 50 mL/min이어서 자격을 갖추어야 한다.

c. ECHO 스캔은 연구 전반에 걸쳐 이용되어야 한다.

9. 임심이 가능한 여성은 연구 치료의 제 1 투여의 7일 이내에 음성의 혈청 임신 검사를 가져야 하며, 무작위화 전 14일부터 처리 기간에 걸쳐 연구 치료의 마지막 투여 후 4개월 동안 유효한 피임법을 이용하는데 동의해야 한다.

10. 프랑스인 대상체: 프랑스에서, 대상체는 단지 연계되는 경우 또는 사회적 안전 범위의 수혜자의 경우에만 본 발명에 포함될 자격이 있을 것이다.

제외 기준

하기 기준 중 어느 것이라도 충족시키는 대상체는 본 연구에 등록되어서는 안된다:

1. 공지의 점막 또는 안구 흑색종 또는 절제불가능한 인-트랜짓 전이 (in-transit metastasis) 존재.

2. 스크리닝 평가시 원위 전이 질환의 증거.

3. 흑색종에 대한 사전 전신 항암 치료 (화학요법, 면역요법, 생물학적 요법, 백신 요법 또는 연구 처리) 및 방사선 요법. 흑색종에 대한 사전 외과수술은 허용된다.

4. 무작위화 전에 28일 또는 5 반감기 (어떤 것이든 더 긴 기간) 이내에 조사 약물 섭취.

5. 금지된 의약의 현재 또는 예상되는 사용.

6. 본 연구 치료제, 이들의 부형제 및/또는 디메틸 설폭시드 (DMSO)와 화학적으로 관련된 약물에 대한 공지된 즉각적인 또는 지연된 과민증 반응 또는 특이질.

7. 공지된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV).

8. 공지된 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 (G6PD) 결핍 병력.

9. 하기 기록된 것을 제외한 흑색종을 포함한 기타 악성 종양 또는 동시 악성종양 병력:

예외: 5년 동안 무질환의 대상체, 또는 완전하게 절제된 비-흑색종 피부암 병력을 갖거나 상피내 암종이 성공적으로 치료된 대상체가 자격이 있으며, 예를 들어, 자궁경부 상피내암, 상피내 비정형 멜라닌세포 증식증 또는 흑색종, 복합 제 1기 흑색종, 또는 기타 흑색종에 있어서, 환자는 > 5년 동안 무질환이었다.

10. 하기 중 임의를 포함하는 심혈관계 위험 병력 또는 증거:

a. 바제트 식 (Bazett's formula)을 이용한 심박수에 대해 교정된 QT 시간 (QTcB) ≥480msec;

b. 현재 임상적으로 유의한 비제어된 부정맥 병력 또는 증거;

c. 무작위 전 6개월 이내의 급성 관동맥 증후군 (심근경색증 또는 불안정 협심증 포함), 심장동맥성형술 또는 스텐팅 병력;

d. 뉴욕심장학회 (NYHA) 가이드라인에 의해 규정된 바와 같은 현재 ≥ 등급 II의 울혈심부전 병력 또는 증거;

e. 심장내 제세동기 또는 영구적 박동조율기를 갖는 환자;

f. 심장초음파상에 의해 증명된 이상 심장판막 형태 (≥ 2 등급) (1 등급 비정상 [즉, 완만한 역류/협착증]의 대상체는 본 연구에 포함될 수 있음). 중등증의 판막 비후를 갖는 대상체는 본 연구에 포함되서는 안된다;

g. 항-고혈압 요법에 의해 제어될 수 없는 > 140 mm Hg의 수축기 및/또는 > 90 mm Hg의 확장기 혈압으로서 규정된 내화성 고혈압 치료;

11. 하기를 포함하는 망막 정맥 폐쇄 (RVO) 또는 중심장액망막병증 (CSR)의 병력 또는 현재 증거/위험성:

a. RVO 또는 CSR에 대한 소인성 요인의 존재 (예를 들어, 비제어된 녹내장 또는 고안압, 비제어된 고혈압, 비제어된 당뇨병, 또는 과다점성 증후군 또는 과다응고 증후군의 병력); 또는

b. 하기와 같은 RVO 또는 CSR에 대한 위험 요인으로 간주되는, 안구 검사에 의해 평가되는 가시적 망막 병리.

i. 새로운 시신경 유두 패임 증거;

ii. 자동 시야측정에 대한 새로운 시야결손 증거;

iii. 방수유출검사에 의해 측정되는 안압 >21mmHg

12. 간질성 폐 질환 또는 폐렴.

13. 임의의 중증의 또는 불안정한 이미 존재하는 의학적 병태 (상기 명시된 악성 종양 예외는 별도로 하고), 정신 질환, 또는 조사자의 의견으로, 대상체의 안전, 사전 동의 획득, 또는 연구 과정의 준수에 방해될 수 있는 그 밖의 병태.

14. 임신 여성 또는 수유모.

연구 치료의 영구적 중단 및 대상체 완료 기준

대상체는 12개월 동안 또는 질환 재발 때까지 연구 치료를 받을 것이다. 프로토콜 규정된 치료 기간 동안, 연구 치료(들)는 하기 이유로 영구적으로 중단될 수 있다:

· 치사

· 간 화학 및/또는 혈액학적 및 그 밖의 비-혈액학적 독성에 대한 중단 기준을 충족시키는 것을 포함하는 허용 불가능한 부작용.

· 프로토콜로부터의 탈선(들)

· 대상체 또는 대리인의 요구

· 조사자의 재량

· 대상체의 추적 검사가 실패한 경우

· 연구가 종결되거나 종료되는 경우.

12 개월 치료 기간의 완료 전에 질환이 재발되는 경우, 연구 치료가 중단되어야 하며, 추적 검사 평가가 수행되어야 한다.

하기의 때까지 프로토콜 스케줄에 따른 질환 재발의 증거 없이 영구적으로 연구 치료가 중단된 모든 대상체는 또한, 질환 재발에 이를 것이다:

· 동의 취소

· 치사 또는

· 연구 완료.

추적 검사는 연구가 완료된 것으로 간주될 때까지 질환 재발된 대상체를 포함하는 모든 대상체에 대해 계속될 것이며, 그 후 모든 프로토콜-요망되는 평가 및 절차가 중단될 것이다.

대상체가 연구 치료 또는 추적 검사 기간 동안 치사되는 경우 대상체는 연구가 완료된 것으로 간주될 것이다. 대상체가 치사되지 않으며 추적 검사되지 않거나, 취소 동의한 경우, 조사자의 재량에 의해 더 이상 이어지지 않는 경우 또는 연구가 종결/종료되는 경우, 대상체는 연구로부터 제외되는 것으로 간주될 것이다. 연구가 종결/종료되는 시점에서 계속 진행되는 대상체는 연구를 완료한 것으로 간주될 것이다.

연구 평가

대상체는 처리 동안 및 후-처리 추적 검사 기간 동안 스크리닝시 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상으로 평가될 것이다. 바이탈 사인 및 물리적 검사, 12-유도 ECG, ECHO, 안구 검사, 화학적 및 혈액학적 실험실 값 및 AE를 포함하는 임상 평가가 모니터링되고 평가될 것이다. 대상체는 또한 생존으로 이어질 것이다.

연구 치료

대상체는 고유의 대상체 번호에 의해 확인될 것이며 이는 연구 기간 동안 일관되게 유지될 것이다.

모든 요망되는 스크리닝 평가 완료시, 자격이 있는 대상체는 조사자 또는 권한을 부여받은 사이트 스탭에 의해 GSK 자동음성정보 시스템 (IVRS)으로 등록될 것이다.

무작위화는 GSK 생물통계 부서에 의해 제작된 무작위화 스케줄을 이용하여 중점적으로 수행될 것이며, 이는 하기의 1:1 비로 대상체를 할당할 것이다:

· 다브라페닙 및 트라메티닙 조합 요법;

· 다브라페닙 및 트라메티닙 플라세보

맹검

연구 치료는 이중-맹검일 것이다.

용량 조절 가이드라인

부작용의 중증도는 국립 암 연구소 (NCI) CTCAE 버젼 4.0을 이용하여 등급화될 것이다. 약물 종료 및 재시작 기준을 포함하는 지지적 및 용량 조절 가이드라인은 부작용 또는 중증의 부작용(들)의 경우 조사자에게 제공될 것이다. 약물-약물 상호작용 및 과다용량 정보가 또한 조사자에게 제공될 것이다.

평가변수

본 연구의 효능의 주 평가변수는 무재발 생존 (RFS)이며, 이는 무작위화로부터 임의의 원인으로 인한 질환 재발 또는 치사까지의 시간으로서 규정된다. 동일한 암의 재발 또는 이로 인한 치사 및 다른 원인으로부터의 모든 치사가 해당 사건이다. 치료 신생 악성 종양 (이차 흑색종 제외)은 사건으로서 간주되지 않을 것이며, 추적 실패는 검열된다.

본 연구의 효능의 부 평가변수는 하기와 같다:

· 무작위화로부터 치사 원인과 무관하게 치사일까지의 간격으로서 규정된 전체 생존 (OS): 마지막 접촉일에 여전히 생존한 환자가 검열될 것이다.

· 무작위화로부터 제 1 원위 전이일 또는 치사일 (어느 것이든 먼저 발생하는 것)까지의 간격으로서 규정된 원위 무-전이 생존 (DMFS). 원위 전이 없이 생존한 환자가 마지막 평가일에 검열된다.

· 무작위화로부터 국소적 또는 원위 재발 또는 새로운 원발성 흑색종까지의 간격으로서 규정된 무재발 (FFR) (치사일에 흑색종 또는 치료-관련 독성 이외의 원인으로부터 치사된 환자가 검열됨). 새로운 흑색종의 발병은 사건으로서 간주되지 않을 것이다. 재발 없이 또는 이차 원발암을 갖는 생존한 환자는 마지막 평가일에 검열될 것이다.

Claims (8)

1. 이전에 흑색종 진단되고 흑색종 절제된 환자에 보조 치료를 제공하는 방법으로서, 이러한 환자에 치료학적 유효량의 다브라페닙 (dabrafenib) 및 트라메티닙 (trametinib)을 무재발 생존 (RFS)을 증가시키기에 충분한 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2. 제 1항에 있어서, 다브라페닙이 150mg의 양으로 1일 2회 투여되는 방법.
3. 제 1항에 있어서, 트라메티닙이 2 mg의 양으로 1일 1회 투여되는 방법.
4. 제 1항에 있어서, 환자가 이전에 III기 흑색종 진단되어 흑색종 절제된 환자인 방법.
5. 제 1항에 있어서, 환자가 이전에 BRAF V600 변이-양성 흑색종 진단되어 흑색종 절제된 환자인 방법.
6. a) 다브라페닙 및 b) 트라메티닙을 투여하는 것을 포함하여, 흑색종 절제 후 환자의 무재발 생존 (RFS)을 증가시키는 방법.
7. 제 6항에 있어서, 흑색종이 BRAF V600 변이-양성인 방법.
8. 흑색종 절제 후 환자에서 무재발 생존 (RFS)을 증가시키는데 사용하기 위한 다브라페닙과 트라메티닙의 조합물을 포함하는 조성물.