KR20190067510A - 테르비나핀을 포함하는 외용제 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

테르비나핀을 포함하는 외용제 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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권세호
김재호
임호택
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Abstract

테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
융점이 25 내지 100 ℃인 알코올, 및
융점이 40 내지 60 ℃인 왁스를 포함하는, 제제 안정성, 약물치료 안전성 및 환자 편의성이 개선된 외용제 조성물, 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

테르비나핀을 포함하는 외용제 조성물 및 그 제조방법{Topical composition comprising terbinafine with improved stability and preparation method thereof}
본 발명은 항진균 활성을 갖는 외용제 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 제제 안정성 및 약물치료의 안전성과 편의성이 개선된 테르비나핀을 포함하는 외용제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
피부사상균(Dermatophyte)은 사람과 동물의 각질 조직에 기생하거나 피부질환을 유발할 수 있는 진균군을 지칭하며, 피하지방층에 육아종을 형성하는 경우가 있기도 하지만, 대부분 표피 각질층, 모발과 조갑에 질환을 유발한다. 또한, 피부사상균과 같은 진균류(곰팡이균)가 피부의 각질 조직에 감염되어 발생하는 질환을 피부 진균증 또는 백선증(Dermatophytosis)이라고 하며, 크게 표재성 진균증과 심재성 진균증으로 분류한다.
테르비나핀(terbinafine)은 알릴아민(allylamine)계 항진균제로서, 아졸(azole)계 약물과는 달리 특이적이고 선택적으로 진균 세포막의 스쿠알렌 에폭시다제(squalene epoxidase)의 작용을 억제하여 스쿠알렌 에폭시화(squalene epoxidation) 단계를 막음으로써 균류의 에르고스테롤(프로비타민 D)의 생합성을 저해함과 동시에 스쿠알렌의 세포내 축적을 초래함으로써 강력한 항진균 작용을 나타낸다(J.A. Balfour etal., Drug, 43(1992), 259-284).
그런데 테르비나핀은 혈장 단백질 결합률(Protein Binding)이 매우 높은(>99%) 약물이므로, 다른 약물과 병용시 약물 상호작용으로 인해 작용이 지나치게 강하게 나타나거나, 또는 반대로 약효를 나타내지 않을 수 있으며, 경구 투여시 간독성, 위부팽만감, 식욕부진, 소화불량, 구역, 복통, 설사, 관절통, 또는 근육통 등과 같은 부작용이 나타날 수 있다. 이와 같은 복용 시 불편함으로 인해 환자 순응도가 저하되어 테르비나핀의 우수한 치료 효능에도 불구하고 진균증에 대한 초기 치료 성공률이 높지 않다. 따라서, 테르비나핀의 부작용을 낮추고 환자 편의성을 개선할 수 있는 외용제의 개발이 필요하다.
특허문헌 1에는 크림, 연고 등의 국소 제제로 투여할 수 있는 40 중량% 우레아 및 기타 부형제를 포함하는 조직 연화 조성물과 혼합된 5 중량% 이하의 항진균제를 포함하는 손발톱진균증 치료용 국소 항진균 조성물이 기재되어 있다. 하지만, 상기와 같은 고농도의 우레아를 갖는 조성물은 과도한 각질용해를 야기할 수 있으며, 저온에서 시간이 지남에 따라 우레아의 침전이 일어날 수 있으므로 안정성에 문제가 있다.
또한, 테르비나핀은 장기간 보관 시 온도, 빛, 습도 또는 산소 등에 의해 영향을 받아 분해되기 쉬운 물질로 알려져 있으며, 특히 고체 및 액체의 성질을 동시에 가지는 반고형제제의 경우 유변학(레올로지)적 특성으로 인해 시간 또는 외부 환경에 의해 변성 또는 변형되기 쉬우며, 예를 들어 상분리(phase separation), 유제 파괴(demulsification 또는 emulsion breaking), 결정 성장, 수분 증발 또는 미생물 오염 등을 나타낼 수 있으므로 안정성을 확보하기가 어렵다. 종래 테르비나핀을 함유하는 제제로는 라미실®이 있으나, 특히 피부 자극성 면에서 충분한 안전성을 보이지 못하는 것으로 나타났다. 또한, 테르비나핀은 친지질성이며 피부 및 손톱과 지방조직에 축적하는 경향이 있으므로, 적절한 피부투과율을 유지하는 것이 약물 안전성 면에서도 중요하다.
본 발명자들은 계속된 연구 끝에 제제 안정성이 우수하고 투여에 따른 약물 치료 안전성 및 환자 편의성을 향상시킬 수 있으며, 간편하고 경제적인 방법으로 제조할 수 있는 테르비나핀 제제를 개발하였다.
미국특허 등록공보 제6281239호
일 양상은 제제 안정성 및 치료 안전성이 개선되고 환자 편의성이 우수한 항진균 활성을 갖는 외용제 조성물을 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 상기 외용제 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
융점이 25 내지 100 ℃인 알코올, 및
융점이 40 내지 60 ℃인 왁스를 포함하는 외용제 조성물을 제공한다.
다른 일 양상은
ⅰ) 융점이 25 내지 100 ℃인 알코올 및 융점이 40 내지 60 ℃인 왁스를 혼합 및 가온하는 단계; 및
ⅱ) 상기 가온된 알코올 및 왁스의 혼합물에 정제수에 용해된 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가하는 단계; 를 포함하는, 상기 외용제 조성물의 제조방법을 제공한다.
일 양상에 따른 외용제 조성물은 제제 안정성 및 약물치료의 안전성과 환자 편의성이 개선된 항진균 활성을 나타낸다.
일 양상에 따른 외용제 조성물의 제조방법은 테르비나핀 함유 외용제를 간편하고 경제적인 방법으로 제조할 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 7에서 제조한 크림제를 가속 조건에서 2주간 보관했을 때 테르비나핀의 함량(%) 변화를 나타낸다.
도 2는 외용제 조성물의 상분리(phase separation)가 관찰되지 않는 융점이 25 내지 100 ℃인 알코올에 대한 융점이 40 내지 60 ℃인 왁스의 중량비를 나타낸다.
도 3은 실시예 1 내지 3 및 비교예 4 내지 7에서 제조한 크림제의 시간에 대한 피부투과도(%)의 변화를 나타낸다.
도 4는 실시예 1 내지 3의 크림제 및 라미실®을 이용한 피부 자극성 시험의 결과를 확인한 사진을 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 명세서의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
일 양상은 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
융점이 25 내지 100 ℃인 알코올, 및
융점이 40 내지 60 ℃인 왁스를 포함하는 외용제 조성물을 제공한다.
상기 조성물에서 테르비나핀(terbinafine)은 하기 화학식 1로 나타내어지는 [(2E)-6,6-디메틸헵트-2-엔-4-인-1-일](메틸) (나프탈렌-1-일메틸)아민([(2E)-6,6-dimethylhept-2-en-4-yn-1-yl](methyl)(naphthalen-1-ylmethyl)amine) 화합물을 지칭한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 조성물에서 테르비나핀의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된　염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기　약학적으로　허용　가능한　염은 약리학적 또는 생리학적으로　허용되는 무기산과 유기산 및　염기로부터 유도된　염을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 일 구체예에서 테르비나핀의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 락트산염, 아스코르브산염 등을 모두 포함하며, 예를 들어 테르비나핀 염산염의 형태일 수 있다.
일 구체예에서 상기 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 조성물 총 중량 중 0.5 내지 5중량%, 예를 들어 0.5 내지 1.5중량%, 또는 1.0 중량%로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알코올(alcohol)"은 하이드록시기(-OH)가 탄소 원자에 결합된 유기 화합물을 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "융점(melting point: mp)(또는 녹는점)"은 외부 압력 1기압에서 고체와 액체의 평형상태의 온도로 정의되는 고체의 녹는점을 지칭하며, 순수한 물질은 일정 온도구간에서의 융점을 가진다. 일 구체예에서 상기 알코올은 상온(15 내지 25 ℃)에서 액체 상태일 수 있다.
일 구체예에서 상기 알코올은 융점이 25 내지 100 ℃인 알코올을 말한다. 상기 융점이 25 내지 100 ℃인 1차 알코올은 1기압 하에서 측정했을 때 고체와 액체의 평형상태를 나타내는 온도가 25 내지 100 ℃일 수 있다. 일 구체예에서 상기 알코올의 융점은 30 내지 90 ℃일 수 있다.
일 구체예에서 상기 알코올은 지방족 포화 알코올일 수 있으며, 예를 들어 융점이 25 내지 100 ℃이고 탄소수가 13 내지 30인 지방족 포화 알코올류일 수 있다. 상기 용어 "지방족 포화 알코올"은 포화 지방족 탄화수소에서 수소가 하이드록시기로 치환된 알코올은 말한다.
일 구체예에서 상기 알코올은 1차 알코올일 수 있으며, 예를 들어 융점이 25 내지 100 ℃이고 탄소수가 13 내지 30인 1차 알코올류일 수 있다. 상기 용어 "1차 알코올"은 하이드록시기와 결합하고 있는 탄소 원자에 결합하는 알킬기(일반식 R)의 수에 따라 분류했을 때, 하이드록시기와 결합하고 있는 탄소 원자에 결합하는 알킬기가 1개인 알코올을 말한다.
일 구체예에서 상기 융점이 25 내지 100 ℃인 알코올은 예를 들어 세틸알코올(cetyl alcohol), 스테아릴알코올(stearyl alcohol), 트리데실알코올(Tridecyl alcohol), 아라키딜알코올(arachidyl alcohol), 세토스테아릴알코올(cetostearyl alcohol), 트리아콘타놀(triacontanol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 알코올은 상용적으로 입수 가능한 시판품을 사용할 수 있다.
상기 세틸알코올(cetyl alcohol)(C16H34O)(mp: 49~51℃)은 세탄올 또는 헥사데칸올로도 지칭되는 지방족 알코올을 말하며, 예컨대 C7882 SIGMA을 사용할 수 있다.
상기 스테아릴알코올(stearyl alcohol)(C18H38O)(CH3(CH2)16CH2OH)(mp: 58~60℃)은 1-옥타데칸올 또는 1-하이드록시옥타데칸으로도 지칭되는 지방족 알코올을 말하며, 예컨대 DAEJUNG사의 카탈로그 번호 7665-4405를 사용할 수 있다.
상기 트리데실알코올(Tridecyl alcohol)(C13H28O)(mp: 32~33℃)은 트리데카놀(tridecanol)로도 지칭되는 지방족 알코올을 말한다.
상기 아라키딜알코올(arachidyl alcohol)(C20H42O)(mp: 64~66℃)은 이코실알코올(icosyl alcohol)로도 지칭되는 지방족 알코올을 말한다.
상기 세토스테아릴알코올(cetostearyl alcohol)(CH3(CH2)nCH2OH)(mp: 50~56℃)은 세테아릴알코올(cetearyl alcohol) 또는 세틸스테아릴알코올(cetylstearyl alcoho)로도 지칭되는 주로 세틸 및 스테아릴 알코올로 구성되는 지방족 알코올을 말한다.
상기 트리아콘타놀(triacontanol)(C30H62O)(mp: 86~87℃)은 멜리실알코올(melissyl alcohol)로도 지칭되는 지방족 알코올을 말한다.
일 구체예에서 상기 융점이 25 내지 100 ℃인 알코올은 조성물 총 중량 중 5 내지 15중량%, 예를 들어 7 내지 15중량%, 또는 10 내지 14중량%로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "왁스(wax)"는 납으로도 지칭되며, 꿀벌 집에서 얻은 납을 정제한 밀랍(황랍), 또는 이것을 표백한 백랍을 포함하는 동물성 왁스 또는 카르나우바납과 같은 식물성 왁스 등의 천연 왁스, 합성 왁스, 또는 반합성 왁스를 포함할 수 있다. 있다. 또한, 상기 왁스는 물에 녹지 않는 알코올 지방산 에스테르를 포함하며, 예를 들어 고분자량의 일가 알코올(monohydric alcohol) 또는 고분자량의 지방산의 에스테르일 수 있다.
일 구체예에서 상기 왁스는 융점이 40 내지 60 ℃일 수 있다. 일 구체예에서 상기 왁스는 예를 들어 페트로라텀(petrolatum), 파라핀 왁스(paraffin wax), 일본 왁스(Japan wax), 라네트 왁스(lanette wax), 세틸팔미테이트(cetyl palmitate), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 페트로라텀(petrolatum)(mp: 40~60℃ 예컨대 54℃)은 석유에서 얻어지는 젤리형 반고체 왁스를 지칭하며, 정제된 페트로라텀은 바셀린으로도 지칭된다. 일 구체예에서 상기 왁스는 예를 들어, 백색바셀린(white petrolatum)(mp: 36~60℃)일 수 있다.
상기 파라핀 왁스(paraffin wax)는 CnH2n+2(20 ≤ n ≤ 40)의 화학식으로 표현되는 알케인(알칸) 탄화수소를 지칭하며, 예를 들어 연질 파라핀 왁스(soft paraffin wax)(mp: 40~42℃) 또는 경질 파라핀 왁스(hard paraffin wax)(mp: 50~52℃)로 분류될 수 있다(Paraffins: Chemistry and Technology, F. Asinger).
또한, 상기 파라핀 왁스는 경액 파라핀(light liquid paraffin) 또는 파라피늄 퍼리퀴듐(paraffinum periquidum)로도 언급되는 저점도의 파라핀 왁스, 또는 파라피늄 서브리퀴듐(paraffinum subliquidum)으로 지칭되는 고점도 파라핀 왁스로 분류될 수 있다.
경액 파라핀(light liquid paraffin)은 유동 파라핀으로도 지칭되며, 고순도의 파라핀계 왁스를 원료로 하여 인체에 직접, 간접 또는 다른 접촉에도 무해하도록 고순도로 정제한 무색, 무취, 무미의 탄화수소 화합물을 말한다. 일 구체예에서 상기 경액 파라핀은 고순도로 정제한 파라핀 왁스를 지칭한다.
상기 일본 왁스(Japan wax)(mp: 51~53℃)는 옻나무 왁스로도 지칭되는 식물성 왁스를 지칭한다.
상기 라네트 왁스(lanette wax)(mp: 48~53℃)는 세틸 및 스테아릴 알코올과 지방산 알코올의 황산 에스테르로 이루어진 유화 왁스(emulsifying wax)를 말한다.
상기 세틸팔미테이트(cetyl palmitate)(C32H64O2)(mp: 54~56℃)는 팔미트산 세틸 에스테르(palmitic acid cetyl ester) 또는 세틸에스테르왁스류(cetyl esters wax)(mp: 43~47℃)로도 지칭되는 세틸알코올과 팔미트산의 에스테르인 무색의 왁스를 지칭한다.
상술한 왁스의 구체예 이외에도 본 발명이 목적하는 약학 제형에서 적용이 가능하고, 활성성분의 작용을 방해하지 않는다면 융점이 40 내지 60 ℃로 알려진 임의의 왁스, 왁스 혼합물, 또는 이들의 유도체의 사용이 가능하다.
일 구체예에서 상기 융점이 40 내지 60 ℃인 왁스는 조성물 총 중량 중 10 내지 20 중량%, 예를 들어 12 내지 18중량%, 또는 15 내지 16 중량%로 포함될 수 있다.
일 구체예에서 상기 융점이 25 내지 100 ℃인 알코올에 대한 융점이 40 내지 60 ℃인 왁스의 중량비는 1:0.6 내지 1:3 이며, 이와 같은 중량비를 가지는 경우 외용제 조성물의 상분리(phase separation)가 관찰되지 않는다(도 2). 상기 중량비는 예를 들어, 예를 들어 1:0.6 내지 1:23, 1:0.7 내지 1.23, 1:1 내지 1:1.5, 또는 1:1.2 내지 1:1.5일 수 있다.
일 구체예에서 상기 외용제 조성물은 HLB 값이 4 내지 15인 유화제를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 유화제는 폴리소르베이트 60(Polysorbate 60)(HLB: 14.9), 소르비탄 모노스테아레이트(Sorbitan monostearate)(HLB: 4.7), 이소프로필 미리스트산(Isopropyl myristate)(HLB: 11.5) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
예를 들어 상기 유화제는 소르비탄 모노스테아레이트(HLB: 4.7), 아몬드 오일(Almond Oil)(HLB: 6), 아보카도 오일(Avocado Oil)(Persea Gratissima)(HLB: 7), 코코넛 오일(Coconut Oil)(Cocos Nucifera)(HLB: 8), 디이소프로필 아디프산)(Diisopropyl Adipate)(HLB: 9), 무수 라놀린(Anhydrous Lanolin USP)( HLB: 10), 아르간 오일(Argan Oil)(HLB: 11), 이소프로필 미리스트산(Isopropyl myristate)(HLB: 11.5), 이소프로필 팔미트산(Isopropyl Palmitate)(HLB: 11.5), 폴리소르베이트 60(Polysorbate 60)(HLB: 14.9), 스테아르산(Stearic Acid)( HLB: 15), 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 유화제로는 상용적으로 입수 가능한 시판품을 사용할 수 있다. 예를 들어 상기 폴리소르베이트 60는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트로도 지칭되며 시판중인 Tween® 60 등을 사용할 수 있다. 상기 소르비탄 모노스테아레이트로는 Span® 60 등을 사용할 수 있다.
일 구체예에서 상기 유화제는 조성물 총 중량 중 5 내지 20중량%, 예를 들어 10 내지 18중량%, 12 내지 16중량%, 또는 15 내지 16중량%일 수 있다.
일 구체예에서 상기 외용제 조성물은 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 페이스트제, 리니먼트제, 카타플라스마제, 및 액제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나로 제형화될 수 있으며, 예를 들어 크림제일 수 있다.
상기 외용제 조성물은 장기간 보관 시에도 온도, 빛, 습도 또는 산소 등에 의해 쉽게 분해되지 않으며, 유제 파괴 현상 또는 함량 변화와 같은 변성 또는 변형을 보이지 않는다.
일 구체예에서 상기 외용제 조성물은 가속 조건에서 2주간 보관 시 함량 변화가 거의 없거나, 0.5% 이하, 예를 들어 0.01 내지 0.2%일 수 있다.
일 구체예에서 상기 외용제 조성물을 제형화하였을 때 결정 크기는 약 20 내지 30 ㎛일 수 있다. 예를 들어 상기 외용제 조성물을 크림제로 하였을 때 결정 크기는 20 내지 30 ㎛, 예를 들어 21 내지 29 ㎛일 수 있다.
일 구체예에서 상기 외용제 조성물, 또는 제형화된 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 제제에 함유된 유효성분 이외의 물질로서 의약품의 유용성을 높이고 제제화를 용이하게 하며 제제의 안정화를 도모하고 외관을 좋게 하는 등의 목적으로 사용하는 것을 말하며, 예를 들어 pH 조절제, 보존제, 점도 조절제, 투과 촉진제, 각질 용해제, 습윤제, 착색제, 방향제, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 pH 조절제는 총 조성물의 pH를 5 내지 7로 조절하기 위한 산 또는 염기 화합물, 예를 들어 수산화나트륨(Sodium hydroxide)(NaOH), 인산Ⅱ수소나트륨(Na2HPO4), 탄산수소나트륨(NaHCO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 염기성 아미노산 및 트리에탄올아민으로 이루어진 군으로부터 선택된　알칼리화제, 또는 구연산, 구연산나트륨 또는 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 보존제는 아밀갈레이트(Amylgallate), 부티레이티드톨루엔, 부틸히드로퀴논, 토코페롤 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 점도 조절제는, 에탄올, 라놀린알코올, 구아검, 셀룰로오스 검, 및 라우릴베타인 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서 상기 외용제 조성물, 또는 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 페이스트제, 리니먼트제, 카타플라스마제, 또는 액제 등으로 제형화된 제제는 pH가 5 내지 7, 예를 들어 5.5 내지 6.5일 수 있다.
일 구체예에서 상기 외용제 조성물은 피부, 모발 또는 손발톱 위에 피막을 만드는 피막형성제(Film former) 또는 필름형성제를 더 포함할 수 있으며, 예를 들어 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스검, 쉘락, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 아크릴레이트 중합체, 아크릴레이트 공중합체, 알킬 올레핀산, 알킬 올레핀산 에스테르 공중합체, 아미드/올레핀산, 아미드/올레핀산 공중합체, 및 폴리비닐 아세테이트 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구체예에 따른 외용제 조성물은 OECD (2004) 가이드라인 428에 따른 체외 피부흡수시험법(Skin Absorption: in vitro Method)에 따라 피부투과장치(diffusion cell)를 이용하여 24시간 동안 측정했을 때 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 피부투과도가 1.0% 이하, 예를 들어 0.1 내지 1.0%, 또는 예를 들어 0.3 내지 0.5%일 수 있다.
상기 OECD 가이드라인 428에 기재된 체외 피부흡수시험법은 시험 물질의 흡수에 대한 정보를 제공하며, 피부 투과도(침투도)의 초기 정성적인 평가에 사용될 수 있다.
상기 일 구체예에 따른 외용제 조성물은 24시간 경과 후 투과율이 1.0% 이하로서, 1회 도포시에도 투여 부위의 체외에 일정 시간 머무르면서 흡수되므로 여러 번 반복적으로 도포할 필요가 없으므로 환자 편의성이 개선될 뿐만 아니라, 약물의 피부, 손톱 또는 지방조직으로의 과도한 축적을 막고, 1회 도포 후 충분한 흡수시간 동안 흡수되므로 지용성이 큰 약물임에도 불구하고, 투여에 따른 안전성이 개선되고, 특히 지속적인 약물 투여가 필요한 피부의 진균 감염을 예방 또는 치료하는데 효과적이다.
일 구체예에서 상기 외용제 조성물은 피부사상균(dermatophyte)과 같은 진균류(곰팡이균)가 피부의 각질 조직에 감염되어 발생하는 진균증에 대한 광범위한 항진균용 약제학적 조성물로 사용될 수 있다.
용어 "피부"는 손발톱 및 각막을 제외한 신체 외표면을 지칭한다.
피부사상균(Dermatophyte)은 각질을 용해시킬 수 있는 케라티나제(keratinase)를 가지고 있고, 표피의 각질층, 모발, 손톱 및 발톱 등 각질에 침범하여 각질을 영양분으로 생활하는 각질친화성진균(keratinophilic fungus)이며, 이들이 각질에 감염을 일으켜서 피부의 병변이 발생한다.
피부사상균과 같은 진균류(곰팡이균)가 피부의 각질 조직에 감염되어 발생하는 질환을 피부 진균증이라고 하며, 크게 표재성 진균증과 심재성 진균증으로 분류할 수 있다.
일 구체예에서 상기 외용제 조성물은 피부사상균에 의한 광범위한 피부 진균증(곰팡이 감염증)의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으며, 예를 들어 표재성 진균증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
상기 표재성 피부 곰팡이증은 피부의 가장 바깥층인 각질층이나 손발톱, 머리카락에 진균이 감염되어 발생하는 질환이며, 원인균에 따라 백선(피부사상균증), 어루러기, 칸디다증으로 나눌 수 있다.
백선증은 피부사상균(Dermatophyte) 예를 들어 트리코피톤속(Trichophyton) (예컨대 T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), 마이크로스포룸속(Microsporum)(예컨대 Microsporum canis) 또는 에피더모피톤속(Epidermophyton)(예컨대 Epidermophyton floccosu)가 일으키는 피부의 표재성감염을 총칭하며, 병변 부위에 따라 두부백선, 체부백선, 얼굴백선, 고부백선(대퇴부백선)(완선), 족부백선(발무좀), 수부백선(손무좀), 조갑백선(손발톱무좀) 또는 손발톱진균증 등으로 분류될 수 있다.
어루러기는 말라세지아(Malassezia)라는 효모균의 감염에 의해 발생하는 표재성 곰팡이증을 말하며, 가슴, 등, 겨드랑이, 목 등에 많이 생기며 연한 황토색, 황갈색, 붉은빛을 띠는 다양한 크기의 각질 같은 인설반이 발생한다.
칸디다증은 진균(곰팡이)의 일종인 칸디다(Candida) 예컨대 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 트로피칼리스(Candidan tropicalis), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata)에 의해 발생하는 감염 질환을 말하며, 흔히 피부나 점막의 표층에 국한된 감염증을 일으키고, 아구창을 포함하여 구인두나 식도의 염증, 외음부염, 질염, 손발톱 주위염 등의 증상이 나타난다.
일 구체예에서 외용제 조성물은 백선증(trichophytosis), 어루러기(pityriasis versicolor), 또는 칸디다증(candidiasis)의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
다른 일 양상은
ⅰ) 융점이 25 내지 100 ℃인 알코올 및 융점이 40 내지 60 ℃인 왁스를 혼합 및 가온하는 단계; 및
ⅱ) 상기 가온된 알코올 및 왁스의 혼합물에 정제수에 용해된 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가하는 단계;를 포함하는, 외용제 조성물의 제조방법을 제공한다.
일 구체예에서 상기 ⅰ) 단계의 가온 온도는 40 내지 100 ℃, 예를 들어 60 ℃일 수 있다.
일 구체예에서 상기 ⅰ) 단계에서는 HLB 값이 4 내지 15인 유화제를 더 첨가하여 혼합 및 가온할 수 있다.
일 구체예에서 상기 ⅱ) 단계는 정제수를 90 내지 100 ℃, 예를 들어 90 ℃로 가온 후 다시 60 ℃로 냉각시킨 후에 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가하여 용해시키는 단계일 수 있다.
일 구체예에서 상기 ⅱ) 단계에서 가온된 알코올 및 왁스의 혼합물에 정제수에 용해된 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가한 이후에, 상온(15 내지 25 ℃)으로 방냉하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 방냉한 혼합물에 pH 조절제 예컨대 수산화나트륨(Sodium hydroxide)를 첨가하여 조성물의 총 pH를 5 내지 7, 예를 들어 5.5 내지 6.5로 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 방냉한 혼합물의 점도를 조절하여 크림제로 하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일 구체예에서 상기 점도 조절제는 예컨대 에탄올일 수 있다. 상기 제조방법의 순서는 변경되어도 무방하다.
상기 일 구체예에 따른 제조방법은 제조 공정이 간단하며 유효성분의 손실이 적으므로 경제적인 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 외용제를 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1 내지 3: 테르비나핀 염산염 크림제의 제조
하기 표 1의 조성으로 테르비나핀 염산염을 포함하는 크림제를 제조하였다. 구체적으로 세틸알코올(Cetyl alcohol), 스테아릴알코올(Stearyl alcohol), 페트로라텀(petrolatum), 및 세틸팔미테이트를 기제로 하여 여기에 폴리소르베이트 60(Polysorbate 60), 이소프로필 미리스트산(Isopropyl myristate), 및 소르비탄 모노스테아레이트(Sorbitan monostearate)를 유화제로서 챔버에 첨가하여 60℃로 가온하였다. 정제수를 90℃로 가온 후 60℃로 냉각시킨 후에 테르비나핀 염산염을 첨가하여 완전히 용해시켰다. 앞서 가온된 60℃의 챔버에 존재하는 기제 및 유화제의 혼합물에 테르비나핀 염산염이 용해된 상기 정제수를 첨가하여 혼화하였다. 상기 60℃의 챔버를 상온으로 방냉하면서 수산화나트륨(Sodium hydroxide)를 첨가하여 pH를 조절하고, 에탄올을 첨가하여 점도를 조절하여 테르비나핀 염산염 10 mg이 함유된 크림제를 제조하였다. 제조된 크림제의 최종 pH는 6.5이었다.
단위(mg) 실시예1 실시예2 실시예3
주성분 테르비나핀 염산염 10 10 10
기제 세틸알코올 70 50 65
스테아릴알코올 70 50 65
페트로라텀(petrolatum) 150 150 -
세틸팔미테이트 - - 160
유화제 폴리소르베이트 60 50 60 60
이소프로필 미리스트산 80 80 80
소르비탄 모노스테아레이트 20 20 20
pH 조절제 수산화나트륨 1 1 1
점도조절제 에탄올 10 10 10
용해 정제수 539 569 529
총량 1000 1000 1000
pH 6.5 6.5 6.5
비교예 1 내지 3: 테르비나핀 염산염 크림제의 제조
하기 표 2와 같이 기제의 종류 또는 함량, 또는 기제의 배합비를 달리한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 테르비나핀 염산염을 포함하는 크림제를 제조하였다.
단위(mg) 비교예1 비교예2 비교예3
주성분 테르비나핀 염산염 10 10 10
기제 세틸알코올 - 50 30
스테아릴알코올 - 50 -
벤질알코올 70 - 30
올레일알코올(Oleyl Alcohol) 70 - -
페트로라텀(petrolatum) 150 - 95
피마자유(Castor oil) - 190 -
세틸팔미테이트 - - 95
유화제 폴리소르베이트 60 50 60 60
이소프로필 미리스트산 80 80 80
소르비탄 모노스테아레이트 20 20 20
pH 조절제 수산화나트륨 1 1 1
점도조절제 에탄올 10 10 10
용해 정제수 539 529 569
총량 1000 1000 1000
pH 6.5 6.5 6.5
비교예 4 및 5: 테르비나핀 염산염 크림제의 제조
하기 표 3과 같이 pH 조절제의 함량을 달리하여 제조된 크림제의 최종 pH를 4 또는 8로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 테르비나핀 염산염을 포함하는 크림제를 제조하였다.
단위(mg) 비교예4 비교예5
주성분 테르비나핀 염산염 10 10
기제 세틸알코올 70 70
스테아릴알코올 70 70
페트로라텀(petrolatum) 150 150
유화제 폴리소르베이트 60 50 50
이소프로필 미리스트산 80 80
소르비탄 모노스테아레이트 20 20
pH 조절제 수산화나트륨 0.2 6
점도조절제 에탄올 10 10
용해 정제수 539.8 534
총량 1000 1000
pH 4 8
비교예 6 및 7: 테르비나핀 염산염 크림제의 제조
하기 표 4와 같이 유화제의 조성을 달리한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 테르비나핀 염산염을 포함하는 크림제를 제조하였다.
단위(mg) 비교예6 비교예7
주성분 테르비나핀 염산염 10 10
기제 세틸알코올 70 70
스테아릴알코올 70 70
페트로라텀(petrolatum) 150 150
유화제 폴록사머 407 (HLB: 18~23) 50 -
폴리옥시 100 스테아레이트
(Polyoxyl 100 stearate)
(HLB:18.8)		 - 50
이소프로필 미리스트산 80 80
소르비탄 모노스테아레이트 20 20
pH 조절제 수산화나트륨 1 1
점도조절제 에탄올 10 10
용해 정제수 539 539
총량 1000 1000
시험예 1: 제조된 크림제의 결정 입도 평가
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 7에서 제조된 테르비나핀 염산염을 함유하는 크림제를 글라스에 얇게 펴서 전자현미경으로 결정 입도를 관찰하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
결정크기
(μm)		 실시예1 실시예2 실시예3 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7
초기 21 25 29 89 74 101 67 88 8 7
24 시간 후 20 26 28 108 80 132 88 44 7 8
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 3에서 제조한 크림제의 초기 결정크기는 약 20 내지 30 ㎛이었으며, 24시간 후에도 거의 결정크기의 변화를 보이지 않았다. 이와 비교하여, 실시예 1 내지 3과 기제의 종류 또는 함량, 기제의 배합비, 또는 pH를 달리하여 크림제를 제조한 비교예 1 내지 5의 초기 결정크기는 약 67 내지 101 ㎛이었으며, 24시간 후에 결정크기가 크게 변화하였다. 또한, 실시예 1 내지 3보다 높은 HLB 의 유화제를 첨가하여 유화제의 종류를 달리한 비교예 6 및 7에서 제조한 크림제의 결정 크기는 약 10 ㎛ 미만이었다.
시험예 2: 크림제의 함량 평가
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 7에서 제조한 테르비나핀 염산염을 함유하는 크림제를 가속 조건에서 2주간 보관한 후에, 다음과 같은 분석 조건의 액체크로마토그래피로 테르비나핀의 함량을 평가하였다. 그 결과를 도 1 및 표 6에 나타내었다.
<액체 크로마토그래피 조건>
- 컬럼: 안지름 약 4.6 mm, 길이 25 cm인 스테인레스관에 입경 4.2 ㎛의 액체크로마토그래피용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼(SHISEIDO MGII 형 C18 칼럼)
- 컬럼 온도: 25℃
- 시료 주입량: 20 μL
- 이동상: 아세토니트릴 / 테트라하이드로퓨란 / 완충액 A = 65/10/25 (v/v)
- 유속: 2.0 mL/분
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 280 nm)
상기 이동상의 완충액으로는 농도가 10 %인 테트라메틸수산화아모늄 5 mL 를 정제수에 용해하여 1000 mL 로 한 후 인산으로 pH 를 7.8 ± 0.05 로 맞춘 용액을 사용하였다.
도 1은 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 7에서 제조한 크림제를 가속 조건에서 2주간 보관했을 때의 함량(%) 변화를 나타낸다.
함량 실시예1 실시예2 실시예3 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7
초기 100.1 100.2 101.5 101.2 102.3 100.4 100.3 99.5 100.9 99.2
2주후 100.1 100.3 101.3 98.1 99.1 96.8 99.9 99.4 94.1 91.5
상기 도 1 및 표 6에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 3 및 비교예 4 내지 5는 가속 조건에서 2주간 보관한 후에 초기와 비교했을 때 함량 변화가 없었다. 이와 비교하여, 실시예 1 내지 3과 기제의 종류 또는 함량, 또는 기제에 대한 왁스의 배합 비율, 또는 유화제의 조성을 달리한 비교예 1 내지 3 및 비교예 6 내지 7은 함량 저하를 보였으며, HLB 값의 차이를 포함하여 유화제의 조성을 달리하여 제조한 비교예 6 내지 7은 보다 큰 함량 저하를 보였다.
시험예 3: 융점이 25 내지 100 ℃인 알코올에 대한 왁스의 중량비 평가
융점이 25 내지 100 ℃인 알코올에 대한 융점이 40 내지 60 ℃인 왁스의 중량비를 달리하여 테르비나핀 염산염을 함유하는 크림제를 제조하였고, 상분리가 관찰되는지 여부를 측정하여 도 2에 나타내었다.
그 결과 실시예 1 내지 3과 같이 융점이 25 내지 100 ℃인 알코올에 대한 융점이 40 내지 60 ℃인 왁스의 중량비가 1:0.6 내지 1:3인 경우에는 외용제 조성물의 상분리(phase separation)가 관찰되지 않았다(도 2).
시험예 4: 크림제의 피부투과도 평가
OECD (2004) 시험 가이드라인 428에 기재된 체외 피부흡수시험법(Skin Absorption: in vitro Method)에 따라, 피부투과장치(diffusion cell)를 이용하여 실시예 1 내지 3 및 비교예 4 내지 7에서 제조한 테르비나핀 염산염을 함유하는 크림제에 대한 피부투과도를 24시간 동안 평가하였다. 그 결과를 하기 도 3 및 표 7에 나타내었다.
피부투과도(%) 0 시 0.5 시 1 시 2 시 3 시 4 시 6 시 12 시 24 시
실시예 1 0 0 0.1 0.2 0.3 0.3 0.3 0.5 0.5
실시예 2 0 0 0.1 0.2 0.3 0.3 0.4 0.5 0.6
실시예 3 0 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.3 0.3
비교예 4 0 0.1 0.4 0.5 0.7 0.9 1.1 1.2 1.3
비교예 5 0 0 0.3 0.4 0.8 1.2 1.5 1.6 2.1
비교예 6 0 0.4 0.4 0.7 0.9 1.3 1.6 1.9 2.5
비교예 7 0 0.6 0.7 0.9 1.2 1.5 1.6 1.8 2.4
도 3은 외용제 조성물의 시간에 따른 피부투과도(%)를 나타낸다.
상기 도 3 및 표 7에 나타낸 바와 같이, 24시간 경과 후 실시예 1 내지 3은 피부 투과율이 1% 이하인 반면에, 비교예 4 내지 비교예 7은 피부투과율이 1 % 이상이었다. 또한, HLB 값의 차이를 포함하여 유화제의 조성을 달리하여 제조한 비교예 6 내지 7에서도 2% 이상의 특히 높은 피부투과율을 보였다.
한편, 비교예 4 내지 7에서와 같이 테르비나핀을 함유하는 외용제의 피부투과율이 1% 이상일 경우 이에 따른 항진균의 효과의 증가는 눈에 띄지 않는 반면에 오히려 피부자극성이 관찰되었다. 이와 비교하여, 실시예 1 내지 3의 외용제 조성물은 항진균 효과가 우수할 뿐 아니라 피부자극성이 적었다.
도 4는 실시예 1 내지 3의 크림제 및 라미실®을 이용한 피부 자극성 시험의 결과를 확인한 사진을 나타낸다.
상기 도 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 3의 외용제 조성물은 항진균 효과가 우수할 뿐만 아니라 부종, 발적 등의 피부 자극성을 보이지 않았으나, 라미실®을 투여한 경우에는 투여 1주 후 피부 발적이 관찰되었다. 피부 표면에서의 효과를 가지는 항진균 외용제로서 투과도 1% 이내의 조성물은 효과적이며 자극성이 적음이 관찰되었다.

Claims (15)

  1. 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    융점이 25 내지 100 ℃인 알코올, 및
    융점이 40 내지 60 ℃인 왁스를 포함하는 외용제 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 융점이 25 내지 100 ℃인 알코올은 세틸알코올(cetyl alcohol), 스테아릴알코올(stearyl alcohol), 트리데실알코올(Tridecyl alcohol), 아라키딜알코올(arachidyl alcohol), 세토스테아릴알코올(cetostearyl alcohol), 트리아콘타놀(triacontanol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 외용제 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 융점이 25 내지 100 ℃인 알코올은 조성물 총 중량 중 5 내지 15 중량%인 외용제 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 왁스는 페트로라텀(petrolatum), 파라핀 왁스(paraffin wax), 일본 왁스(Japan wax), 라네트 왁스(lanette wax), 세틸팔미테이트(cetyl palmitate), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 외용제 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 왁스는 조성물 총 중량 중 10 내지 20 중량%인 외용제 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 융점이 25 내지 100 ℃인 알코올에 대한 왁스의 중량비가 1:0.6 내지 1:3 인 외용제 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, HLB 값이 4 내지 15인 유화제를 더 포함하는 외용제 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 유화제는 폴리소르베이트 60(Polysorbate 60), 소르비탄 모노스테아레이트(Sorbitan monostearate), 이소프로필 미리스트산(Isopropyl myristate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 외용제 조성물.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 유화제는 조성물 총 중량 중 5 내지 20중량%인 외용제 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 페이스트제, 리니먼트제, 카타플라스마제, 및 액제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나로 제형화되는 외용제 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서, pH는 5 내지 7인 외용제 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, OECD (2004) 가이드라인 428에 따른 체외 피부흡수시험법(Skin Absorption: in vitro Method)에 따라 측정했을 때 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 피부투과도가 0.1 내지 1.0%인 외용제 조성물.
  13. 청구항 1에 있어서, 백선증, 어루러기, 또는 피부칸디다증의 예방 또는 치료용 외용제 조성물.
  14. ⅰ) 융점이 25 내지 100 ℃인 알코올 및 융점이 40 내지 60 ℃인 왁스를 혼합 및 가온하는 단계; 및
    ⅱ) 상기 가온된 알코올 및 왁스의 혼합물에 정제수에 용해된 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가하는 단계; 를 포함하는, 청구항 1에 따른 외용제 조성물의 제조방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 ⅰ) 단계에서 HLB 값이 4 내지 15인 유화제를 더 첨가하여 혼합 및 가온하는, 외용제 조성물의 제조 방법.
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