ES2961829T3 - Tratamiento del dolor asociado a la neuropatía diabética periférica - Google Patents
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Abstract
La invención presenta métodos para prevenir y/o tratar el dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica diabética (DPN). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento del dolor asociado a la neuropatía diabética periférica
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001]La invención se refiere a compuestos y a su uso en el tratamiento del dolor neuropático asociado a la neuropatía diabética periférica (DPN).
FONDO DE LA INVENCIÓN
[0002]Las neuropatías son enfermedades o anomalías del sistema nervioso que afectan a más de 20 millones de estadounidenses. De hecho, según estudios recientes, se observa que el dolor neuropático afecta aproximadamente a 1 de cada 10 adultos y la carga económica que supone el tratamiento de este dolor va en aumento.
[0003]Las neuropatías están asociadas al desarrollo de dolor neuropático. El dolor neuropático puede producirse como resultado de daños en el sistema nervioso periférico o central. El dolor neuropático periférico está causado por daños en estructuras nerviosas como las terminaciones nerviosas periféricas o nociceptores, que se vuelven extremadamente sensibles a la estimulación y que pueden generar impulsos en ausencia de estimulación. El daño puede producirse por muchos motivos, como enfermedades como la diabetes(es decir,DPN), tratamientos de quimioterapia, así como cánceres en fase avanzada, virus(por ej.,herpes zóster o VIH) y lesiones físicas(porej.,un accidente o una intervención quirúrgica).
[0004]La lesión del nervio periférico puede dar lugar a estados patológicos caracterizados por la presencia de dolor espontáneo continuo, a menudo asociado con hiperalgesia (aumento de la respuesta a estímulos nocivos) y alodinia (dolor inducido por un estímulo no doloroso). La hiperalgesia y la alodinia se han relacionado con la sensibilización central, en la que las neuronas nociceptivas del CNS muestran una mayor excitabilidad debido a un umbral de estimulación reducido, desencadenado por una entrada persistente o una lesión periférica. La sensibilización central está implicada en la generación y el mantenimiento del dolor neuropático asociado a las neuropatías periféricas.
[0005]Desde una perspectiva sintomática, las neuropatías periféricas pueden causar dolores agudos, dolores sordos, sensación de quemazón dolorosa o frío, parestesia, pérdida de propiocepción, entumecimiento o incluso pérdida de la sensación de dolor.
[0006]Actualmente existe una necesidad mundial de terapia adicional para el dolor, y el dolor neuropático se ha convertido en un importante problema de salud en amplias zonas de la población.
[0007]El tratamiento del dolor neuropático se intenta a menudo con los llamados analgésicos no convencionales, como antidepresivos como la duloxetina y la amitriptilina, o antiepilépticos como la gabapentina o la pregabalina. Además, se han utilizado anestésicos tópicos, incluida la lidocaína, para el tratamiento y la gestión del dolor neuropático. A pesar de las pruebas en contra, los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) se utilizan ampliamente en el tratamiento del dolor neuropático. Sin embargo, tras una revisión de ensayos clínicos recientes, no hubo indicios de una reducción significativa del dolor con NSAID en pacientes con dolor neuropático (Moore et al. Cochrane Database of Systematic Reviews (2015); 10: 1-25), sin que ningún resultado clínico mostrara una diferencia estadísticamente significativa entre los NSAID y el placebo. La Cochrane Library concluyó que los NSAID no deben recomendarse para el tratamiento del dolor neuropático.
[0008]La DPN es el daño nervioso periférico causado por la diabetes, y representa una de las complicaciones más graves de la enfermedad. Aproximadamente la mitad de las personas con diabetes sufren algún tipo de daño nervioso, siendo la hiperglucemia la principal causa de neuropatía periférica en la DPN. La DPN puede afectar tanto a los nervios pequeños como a los grandes, que protegen el cuerpo humano enviando al cerebro señales sobre el dolor y los cambios de temperatura, y que detectan el tacto, la presión y ayudan a mantener el equilibrio. Las directrices clínicas recomiendan el alivio del dolor en la neuropatía diabética dolorosa mediante el uso de antidepresivos(por ej.,duloxetina) y/o antiepilépticos(por ej.,gabapentina y pregabalina), así como opioides y agentes tópicos como la capsaicina. Los tratamientos actuales para el dolor asociado a la DPN tienen una eficacia limitada y pueden causar efectos secundarios importantes.
[0009]Por lo tanto, existe una gran necesidad de compuestos que traten y/o prevengan el dolor asociado a las neuropatías periféricas, en particular la DPN.
[0010]El documento US2013/225529 divulga el fosfo-sulindac (PS-118) que muestra un efecto antinociceptivo (analgésico) ante un estímulo térmico agudo en ratones.
[0011]ZOCHODNE DOUGLAS W. ET AL: "The Influence of Sulindac on Experimental Streptozotocin-Induced Diabetic Neuropathy", CANADIAN JOURNAL OF NEUROLOGICAL SCIENCES, vol. 21, no. 3, 1 de agosto de 1994 (1994-08-01) revela que el sulindac puede ser un candidato para un ensayo clínico en la polineuropatía diabética humana.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0012]La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas. Cualquier materia que quede fuera del ámbito de las reivindicaciones se proporciona únicamente a título informativo. Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
[0013]El inventor ha descubierto sorprendentemente que el fosfo-sulindac (PS) es eficaz en el tratamiento y la prevención del dolor neuropático asociado a la DPN.
[0014]El PS es un compuesto no esteroideo con actividad antiinflamatoria. Sin embargo, a diferencia de su compuesto de origen, el NSAID sulindac, el PS no inhibe la expresión de la COX-1 y la COX-2, por lo que no es un NSAID típico. Se ha demostrado anteriormente que el PS tiene propiedades anticancerígenas y antiinflamatorias a través de su inhibición de la activación de NF-kB y cambios en las ramas de señalización MAPK, así como una actividad en el tratamiento de la artritis reumatoide en modelos de ratón inflamatorios a través de la supresión de las vías de señalización proinflamatorias clave (Mackenzie et al. (2010) Gastroenterology 139(4): 1320-32 y Mattheolabakis et al. (2013) Pharm Res 30(6): 1471 -82). El documento WO 2019/067919 sugiere una actividad antiinflamatoria del PS en un modelo agudo de enfermedad del ojo seco (DED).
[0015]Además, en este modelo, se observa que el PS restablece la sensibilidad ocular suprimida en la DED, lo que sugiere un papel del PS en el aumento, más que en la reducción, de la nocicepción. Aunque el PS no es un NSAID típico, como se ha indicado anteriormente, demostró una actividad similar a la de los NSAID cuando se administró a ojos normales en el modelo de DED. Sin embargo, estas observaciones no sugieren un papel del PS en el tratamiento del dolor neuropático asociado a la DPN. Además, las orientaciones clínicas en la materia recomiendan evitar el uso de NSAID para el tratamiento de todos los tipos de dolor neuropático, por lo que se considera que la actividad antiinflamatoria por sí sola no es suficiente desde el punto de vista terapéutico.
[0016]No obstante, el presente inventor consideró la actividad del PS en un modelo animal específico de dolor neuropático y demostró una eficacia terapéutica sorprendente, equivalente a la de los anestésicos bloqueantes nerviosos de acción directa,por ej.,la lidocaína y la pregabalina. Los modelos animales específicos son importantes durante el desarrollo de terapias para tratar el dolor neuropático. De hecho, dada la patogénesis del dolor asociado a la neuropatía periférica, las observaciones de la eficacia de un compuesto concreto en un modelo de dolor alternativo no pueden indicar la utilidad de ese compuesto en el tratamiento del dolor neuropático. En consonancia con esto, no es posible extrapolar el uso de fármacos eficaces de otras formas de dolor neuropático al dolor neuropático de interés particular, aunque el síndrome clínico sea similar. Por ejemplo, la gabapentina muestra una eficacia diferente en el tratamiento de distintas formas de dolor neuropático. Por consiguiente, el modelo animal utilizado en las primeras pruebas antes del desarrollo clínico es crucial. Basándose en el modelo animal específico de dolor neuropático de la DPN, las observaciones aquí expuestas demuestran una eficacia sin precedentes del PS en el tratamiento y/o prevención del dolor neuropático asociado a la DPN.
[0017]Por lo tanto, en un primer aspecto, la invención proporciona PS para su uso en el tratamiento y/o la prevención del dolor neuropático asociado con DPN en un sujeto.
[0018]En algunas formas de realización, el PS es la forma sulfóxida del PS. Por lo tanto, el PS puede tener la fórmula I (PS-I):
[0019]En otras formas de realización, el PS es la forma sulfurada de PS. Por lo tanto, el PS puede tener la fórmula II (PS-II):
[0020]En el presente documento, las referencias a "fosfo-sulindac" o a "PS" abarcan tanto PS-I como PS-II. Se prefiere la forma sulfurada del compuesto. Los compuestos de las fórmulas I y II se describen en la Patente de EEUU N.° 8.236.820.
[0021]Como se ha indicado anteriormente, el daño nervioso asociado a la DPN puede provocar una sobreactivación de las vías de señalización del dolor, lo que da lugar a una sensibilización de las neuronas periféricas y/o centrales, que muestran umbrales de estimulación reducidos. En consecuencia, los sujetos que padecen de DPN pueden experimentar dolor como consecuencia de esta sensibilización, por ejemplo, experimentando dolor inducido por un estímulo no doloroso (alodinia) o experimentando un aumento del dolor en respuesta a un estímulo perjudicial (hiperalgesia). Sobre la base de las observaciones aquí expuestas, el PS puede tener un efecto analgésico directo, por ejemplo reduciendo la señalización neuronal implicada en la sensación de dolor. Además, el PS puede reducir el dolor generado vía sensibilización periférica o vía sensibilización central. En consecuencia, el PS puede reducir o impedir la señalización del dolor que se produce a nivel central. El PS puede reducir o impedir la señalización del dolor en el nervio ciático. El PS puede reducir o impedir la señalización del dolor que se produce en el ganglio de la raíz dorsal. Dado que se ha demostrado que el PS asciende por las neuronas periféricas hacia la médula espinal, es posible que el PS reduzca o impida la señalización del dolor que se produce en la médula espinal. En algunas formas de realización, el dolor neuropático es alodinia. La alodinia puede responder a estímulos mecánicos y/o térmicos. Además, en algunas formas de realización, el dolor neuropático es hiperalgesia.
[0022]El PS puede formularse en una composición farmacéutica para su uso en la invención. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica comprende PS y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Lo PS puede formularse para administración tópica, en particular para administración tópica en las extremidades superiores e inferiores de un sujeto(es decir,para cubrir la distribución en guante y calcetín).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0023]
Figura 1- Esquema del estudio del dolor neuropático asociado al tratamiento con DPN. STZ es estreptozotocina. PWT es la prueba de umbral de retirada de la pata.
Figura 2- Efecto de la PS sobre el dolor neuropático asociado a la DPN inducida por STZ, en comparación con el vehículo.
Figura 3- Efecto del sulindac, la lidocaína y la pregabalina sobre el dolor neuropático asociado a la DPN.
Figura 4 -Esquema del estudio de prevención del dolor neuropático asociado a la DPN. STZ es estreptozotocina. PWT es la prueba de umbral de retirada de la pata.
Figura 5- Efecto de la PS en la prevención del dolor neuropático asociado a DPN. *, p<0,0001 (STZ frente a naive); **, p<0,004 (PS frente a vehículo); ***, p<0,001 (lidocaína frente a vehículo).
Figura 6- Esquema del metabolismo del PS.
Figura 7- Biodistribución de PS en diferentes tejidos tras su administración tópica. SN = nervio ciático. DRG = ganglios de la raíz dorsal.
Figura 8- Biodistribución de los metabolitos de PS en diferentes tejidos tras la administración tópica de PS. SN = nervio ciático. DRG = ganglios de la raíz dorsal.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
[0024]Las siguientes definiciones de tipos de dolor son acordes con la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP). "Dolor" es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada o parecida a la asociada a un daño tisular real o potencial. El "dolor neuropático" está causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial. El dolor neuropático es una descripción clínica (y no un diagnóstico) que requiere una lesión demostrable o una enfermedad que satisfaga los criterios diagnósticos neurológicos establecidos. Los pacientes con dolor neuropático pueden experimentar una o más sensaciones descritas como calor, ardor, punzadas, pinchazos, punzadas agudas, calambres, dolor, hormigueo, entumecimiento o pinchazos. El término "lesión del sistema nervioso somatosensorial" suele utilizarse cuando las investigaciones diagnósticas(por ej.,diagnóstico por imagen, neurofisiología, biopsias, pruebas de laboratorio) revelan una anomalía o cuando ha habido un traumatismo evidente. El término "enfermedad del sistema nervioso somatosensorial" se utiliza habitualmente cuando se conoce la causa subyacente de la lesión(por ej.,ictus, vasculitis, diabetes mellitus, anomalía genética). "Dolor neuropático periférico" es el dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial periférico. El "dolor neuropático central" es el dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial central. Por "sensibilización central" se entiende el aumento de la capacidad de respuesta de las neuronas nociceptivas del sistema nervioso central a su entrada aferente normal o subumbral. Por "sensibilización periférica" se entiende el aumento de la capacidad de respuesta y la reducción del umbral de las neuronas nociceptivas de la periferia a la estimulación de sus campos receptivos. La "alodinia" es el dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor. "La hiperalgesia es el aumento del dolor provocado por un estímulo que normalmente provoca dolor.
[0025] En general, el término "enfermedad" se refiere a un estado de ser o de salud de un paciente o sujeto susceptible de ser tratado utilizando la invención.
[0026] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto o combinación de compuestos descritos en el presente documento que es suficiente para llevar a cabo la aplicación prevista, incluyendo, pero no limitado a, el tratamiento y/o prevención de la enfermedad.
[0027] Por "excipiente farmacéuticamente aceptable" se entienden todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción e ingredientes inertes incluidos en las composiciones farmacéuticas. El uso de tales excipientes farmacéuticamente aceptables para formular ingredientes farmacéuticos activos es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable convencional sea incompatible con el PS, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas de la invención.
[0028] El uso del término "aproximadamente" al referirse a un número es opcional, y significa que el número al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental típica (o dentro del error experimental estadístico), por lo que el número puede variar en consecuencia.
[0029] El término "que comprende" engloba tanto "que incluye" como "que consiste en", por ejemplo , una composición "que comprende" X puede consistir exclusivamente en X o puede incluir algo adicional(por ej.,X Y).
Dolor asociado a la neuropatía periférica diabética
[0030] La patología que se produce en los pacientes diabéticos, en particular la hiperglucemia, puede causar daños en las neuronas que dan lugar a neuropatía periférica y dolor neuropático asociado. El dolor neuropático en estos pacientes se desarrolla con el tiempo y suele ser peor en pacientes con una enfermedad de larga duración, y puede incluir dolor punzante, dolor urente y/o dolor perforante. En algunas formas de realización, la invención proporciona PS para su uso en la prevención del dolor neuropático asociado con DPN en un sujeto. En otras formas de realización, la invención proporciona PS para su uso en el tratamiento del dolor neuropático asociado con DPN en un sujeto. Como la DPN se desarrolla en los pacientes diabéticos con el tiempo, el sujeto puede experimentar un empeoramiento del dolor neuropático con el tiempo, por lo que el sujeto se beneficiaría de un analgésico que pueda tratar el dolor neuropático en curso y prevenir la generación de más dolor neuropático. Por lo tanto, en algunas formas de realización, el PS puede utilizarse en el tratamiento y la prevención del dolor neuropático asociado a la DPN. De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona PS para su uso en el tratamiento y/o prevención del dolor neuropático asociado a DPN.
[0031] Sobre la base de las observaciones aquí expuestas, el PS tiene un efecto analgésico directo sobre el dolor neuropático asociado a la DPN. El dolor neuropático asociado a la DPN puede ser punzante, quemante y/o perforante. Un sujeto con DPN puede experimentar dolor neuropático constantemente presente y simétrico en las extremidades inferiores y superiores. En el tratamiento del dolor neuropático asociado a la DPN, el PS puede reducir o eliminar el dolor neuropático. En el tratamiento del dolor neuropático asociado a la DPN, el PS también puede reducir o eliminar uno o más de los síntomas sensoriales asociados a la DPN. En la prevención del dolor neuropático asociado a la DPN, el PS puede disminuir la incidencia del dolor neuropático. Al prevenir el dolor neuropático asociado a la DPN, los PS también pueden disminuir la incidencia de uno o más de los síntomas sensoriales asociados a la DPN.
[0032] Los síntomas sensoriales de la DPN incluyen parestesia(por ej.,entumecimiento, hormigueo, pinchazos o formicación), sensación de quemazón o sensaciones punzantes(es decir,parecidas a descargas eléctricas). La DPN suele afectar a extremidades como pies, manos, piernas y brazos, donde las fibras nerviosas son más largas y numerosas, y los pacientes suelen presentar una distribución en "guante y calcetín". Aunque los síntomas sensoriales experimentados por un sujeto con DPN no se consideran dolorosos (o no alcanzan el umbral necesario para ser considerados dolorper se),la PS puede utilizarse para reducir, eliminar o disminuir la incidencia de uno o más de los síntomas sensoriales experimentados por un sujeto con DPN, incluidos los enumerados anteriormente. La PS puede utilizarse para reducir, eliminar o disminuir la incidencia de la distribución en guante y calcetín en un sujeto con DPN.
[0033] Como se ha indicado anteriormente, el dolor neuropático asociado a la DPN puede ser consecuencia de una sensibilización central que provoque alodinia y/o hiperalgesia. La PS puede reducir, eliminar o disminuir la incidencia de la señalización neuronal implicada en la sensación de dolor en un sujeto con DPN. El PS puede reducir, eliminar o disminuir la incidencia del dolor generado vía sensibilización periférica o vía sensibilización central. En consecuencia, el PS puede reducir, eliminar o disminuir la incidencia de la señalización del dolor que se produce a nivel central. El PS puede reducir, eliminar o disminuir la incidencia de la señalización del dolor que se produce en el nervio ciático. El PS puede reducir, eliminar o disminuir la incidencia de la señalización del dolor que se produce en el ganglio de la raíz dorsal. Dado que se ha demostrado que el PS asciende por las neuronas periféricas hacia la médula espinal, es posible que el PS reduzca, elimine o disminuya la incidencia de la señalización del dolor que se produce en la médula espinal. El dolor neuropático en un sujeto con DPN puede ser alodinia(por ej.,alodinia mecánica o térmica). Adicional o alternativamente, el dolor neuropático en un sujeto con DPN puede ser hiperalgesia.
[0034] El dolor neuropático en un paciente con DPN puede medirse en una escala analógica visual del dolor o utilizando cualquier otro método apropiado en la técnica.
Composiciones farmacéuticas
[0035] El PS para uso en la invención puede formularse en una composición farmacéutica apropiada para administrar a sujetos con DPN. Las composiciones farmacéuticas suelen formularse para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de PS y pueden comprender además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0036] El dolor neuropático asociado a la DPN puede producirse en varios lugares del cuerpo. Sin embargo, como ya se ha señalado, la DPN tiende a afectar a los nervios periféricos de las extremidades superiores e inferiores y, por tanto, a las extremidades, lo que explica la distribución "en guante y calcetín" que experimentan estos pacientes. Por lo tanto, una composición farmacéutica particularmente útil que comprende PS es aquella que puede aplicarse directamente a localizaciones periféricas que experimentan dolor neuropático, por ejemplo las extremidades superiores e inferiores del sujeto. Además, la composición farmacéutica que comprende PS puede aplicarse en aquellas localizaciones que experimenten uno o más síntomas sensoriales de DPN. En consecuencia, la composición farmacéutica que comprende PS puede formularse para administración tópica. En particular, la composición farmacéutica que comprende PS puede formularse para administración dérmica, en particular en la piel de las extremidades superiores y/o inferiores del sujeto.
[0037] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica que comprende PS puede formularse como semisólido o líquido. Por lo tanto, la composición farmacéutica que comprende PS puede formularse como crema, gel(por ej.,un hidrogel), loción, pomada, espuma y/o aerosol. Estas composiciones difieren en sus concentraciones relativas de aceites y agua, lo que hace que las composiciones tengan diferentes densidades. Alterar la densidad de la formulación es una forma de controlar la exposición de la zona afectada a la composición farmacéutica. Por ejemplo, una formulación menos densa, que requiera frotar hasta que se haya absorbido, puede dar lugar a un tiempo de exposición más corto. Alternativamente, una formulación más densa, que no se absorba fácilmente, puede permitir una exposición prolongada de la zona a la composición farmacéutica. El experto conoce la formulación de composiciones farmacéuticas tópicas para modificar la exposición relativa de la zona al principio activo farmacéutico.
[0038] En otras formas de realización, la composición farmacéutica que comprende PS puede formularse como un parche que puede aplicarse a la piel. El parche puede fabricarse de forma que garantice una liberación controlada de PS en la zona afectada.
[0039] Las formulaciones adecuadas para la administración tópica y los excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados son bien conocidos en la técnica. En el documento WO 2019/067919 se proporcionan formulaciones ejemplares para administración tópica.
[0040] En algunas formas de realización, la formulación de PS adecuada para la administración tópica puede comprender PS en una concentración de aproximadamente 0,5% p/p a aproximadamente 15% p/p de la composición farmacéutica. Por consiguiente, el PS puede tener una concentración del 15%, 14,5%, 14%, 13,5%, 13%, 12,5%, 12%, 11,5%, 11%, 10,5%, 10%, 9,5%, 9%, 8,5%, 8%, 7,5%, 7%, 6,5%, 6%, 5,5%, 5%, 4,5%, 4%, 3,5%, 3%, 2,5%, 2%, 1,5%, 1% o 0,5% p/p de la composición farmacéutica. Como ejemplo ilustrativo, cuando se formula como crema tópica, el PS puede estar en una concentración inferior o igual al 8% p/p de la composición farmacéutica, por ejemplo alrededor del 5% p/p de la composición farmacéutica, en particular alrededor del 3% p/p de la composición farmacéutica. Como ejemplo ilustrativo adicional, cuando se formula como gel, el PS puede estar en una concentración inferior o igual al 8% p/p de la composición farmacéutica, por ejemplo inferior o igual al 5% p/p de la composición farmacéutica, en particular inferior o igual al 3% p/p de la composición farmacéutica, por ejemplo alrededor del 2% o alrededor del 1% p/p de la composición farmacéutica. En formulaciones particulares, por ejemplo cuando se formula como un hidrogel o una pomada, el PS puede estar en una concentración del 5% p/p de la composición farmacéutica.
[0041] Una única aplicación en ambas manos(es decir,los guantes) puede requerir menos de aproximadamente 5 ml de la composición farmacéutica, por ejemplo aproximadamente 3 ml de la composición farmacéutica(es decir,aproximadamente 1,5 ml de la composición farmacéutica por mano). Una sola aplicación en ambos pies(es decir,los calcetines) puede requerir menos de aproximadamente 6 ml de la composición farmacéutica, por ejemplo aproximadamente 4 ml de la composición farmacéutica(es decir,aproximadamente 2 ml de la composición farmacéutica por pie).
[0042]La composición farmacéutica que comprende PS puede formularse alternativamente para cualquier otra forma de administración adecuada para tratar y/o prevenir el dolor neuropático asociado a la DPN. Por ejemplo, la composición puede formularse para administración transdérmica o inyección, por ejemplo inyección subcutánea.
Regímenes de Dosificación
[0043]El régimen de dosificación adecuado del PS para tratar y/o prevenir la DPN dependerá de variables como el tipo y el grado de progresión del dolor(por ejemplo,según lo determinado por la pauta "Pain Ladder" de la Organización Mundial de la Salud), la gravedad del dolor (porej.,agudo, subagudo o crónico), la edad, el peso y el estado general del paciente en particular, la formulación del excipiente, la vía de administración y el criterio del médico tratante.
[0044]Para la administración tópica, el PS puede administrarse para cubrir una o más zonas afectadas, por ejemplo las extremidades superiores e inferiores del sujeto. En algunas formas de realización, pueden administrarse entre 0,01 y 5 g de PS en la zona afectada. Con respecto al tamaño de la zona afectada, el P<s>puede administrarse a una dosis aproximada de 0,005-0,25 g/10cm2 de zona afectada. Por lo tanto, el PS puede administrarse en aproximadamente 0,005 g/10cm2, 0,01 g/10cm2, 0,05 g/10cm2, 0,1 g/10cm2, 0,15 g/10cm2, 0,2 g/10cm2 o 0,25 g/10cm2 de área afectada.
[0045]El PS para uso en administración tópica en algunos casos puede aplicarse y luego retirarse de la zona afectada(por ej.,lavándolo) antes de volver a aplicarlo. En algunos casos, el PS se elimina tras un cierto periodo de tiempo. Alternativamente, como el efecto analgésico puede reducirse con el tiempo y puede ser necesaria una nueva aplicación, en algunos casos el PS no se lava y, en su lugar, el PS simplemente se vuelve a aplicar en la zona afectada una vez transcurrido el periodo de dosificación adecuado. Por ejemplo, el PS puede aplicarse en la zona afectada y dejarse sobre ella (antes de retirarlo o volver a aplicarlo) entre 0,5 horas y 5 horas aproximadamente. En consecuencia, el PS puede aplicarse tópicamente y dejarse en la zona afectada (antes de retirarlo o volver a aplicarlo) durante aproximadamente 0,5 horas, durante aproximadamente 1 hora, durante aproximadamente 2 horas, durante aproximadamente 3 horas, durante aproximadamente 4 horas o durante aproximadamente 5 horas.
[0046]Como el dolor neuropático asociado a la DPN es crónico, es necesario repetir la administración tópica de PS. En consecuencia, el PS puede aplicarse tópicamente de 1 a 4 veces al día. Por lo tanto, el PS puede aplicarse una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día. Con formulaciones particulares de PS, por ejemplo un hidrogel o una pomada con una concentración de PS de aproximadamente el 5% p/p de la composición farmacéutica, la formulación puede aplicarse tópicamente tres veces al día. En los casos más graves, puede aplicarse una nueva aplicación de PS unas 0,5 horas después de cada aplicación.
[0047]El PS puede tener un efecto analgésico duradero y, por lo tanto, puede administrarse con menos frecuencia. Por ejemplo, el PS puede administrarse tópicamente menos de una vez al día, por ejemplo una vez cada dos días. De hecho, para aquellos pacientes que experimentan analgesia a largo plazo con una única administración, el PS puede administrarse tópicamente menos de una vez a la semana, por ejemplo una vez cada quince días.
[0048]Para la administración tópica de algunas composiciones farmacéuticas, es útil cubrir la zona afectada, por ejemplo con un apósito(por ej.,una envoltura o película de plástico), después de que se haya aplicado la composición farmacéutica, por ejemplo para garantizar que se pueda aplicar la cantidad adecuada de la composición durante un tiempo apropiado. Por lo tanto, tras la aplicación tópica del PS, se puede vendar la zona afectada.
[0049]En algunas formas de realización, el PS puede administrarse tópicamente en forma de parche, por ejemplo un emplasto medicado. El uso de un parche puede permitir reducir el intervalo de dosificación y/o la frecuencia de dosificación, por ejemplo debido a que el parche garantiza la liberación controlada del PS. En consecuencia, el parche puede aplicarse en la zona afectada una vez al día, menos de dos veces al día, menos de tres veces al día o menos de cuatro veces al día.
[0050]La administración del PS puede continuar tanto tiempo como sea necesario. Por ejemplo, el PS puede administrarse durante más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 28, 56 u 84 días. Como se ha indicado anteriormente, los PS pueden administrarse de forma crónica y continuada para el tratamiento de efectos crónicos, por ejemplo durante al menos 3 meses. Por consiguiente, en algunos casos, se consigue una dosificación continua y se mantiene tanto tiempo como sea necesario. El PS puede administrarse de forma intermitente en función de la recurrencia del dolor neuropático y/o de los síntomas sensoriales asociados.
[0051]El PS puede utilizarse para el tratamiento y/o la prevención de la DPN en mamíferos. Por ejemplo, el sujeto puede ser un ser humano.
[0052]Como se ha indicado anteriormente, el PS puede formularse en una composición farmacéutica adecuada para su administración a sujetos con DPN. En consecuencia, el PS puede administrarse según los regímenes de dosificación anteriores en una composición farmacéutica adecuada.
[0053]Una persona con habilidad ordinaria en el arte entiende que, en ciertas formas de realización, las dosis de tales compuestos pueden ajustarse dependiendo del mamífero a tratar. Por ejemplo, en el presente documento se describe el tratamiento de ratas y dichas dosis pueden o no revisarse al administrar PS a un ser humano. Sin embargo, una persona con conocimientos ordinarios en la materia puede, si es necesario, convertir las dosis aquí indicadas como se establece en Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), julio de 2005. Puede determinarse una dosis humana equivalente (HED) a partir de una dosis animal, la dosis animal puede multiplicarse por los siguientes factores de conversión, para obtener unidades en mg/kg: ratón = 0,08, hámster = 0.13, rata = 0,16, hurón = 0,19, cobaya = 0,22, conejo = 0,32, perro = 0,54, mono = 0,32, tamarin = 0,16, saimiri = 0,19, babuino = 0,54, microcerdo = 0,73 y minicerdo = 0,95.
Formas farmacéuticamente aceptables de PS
[0054]La composición farmacéutica que comprende PS puede contener una forma farmacéuticamente aceptable de PS. La forma farmacéuticamente aceptable puede ser un solvato.
Solvatos
[0055]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un compuesto que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato. La forma farmacéuticamente aceptable de PS puede incluir un solvato de PS, por ejemplo un solvato de PS-I y/o PS-II. En algunas formas de realización, el solvato incluye al menos 1 molécula de disolvente. En algunas formas de realización, el solvato incluye menos de 1 molécula de disolvente. En algunas formas de realización, el solvato es un hidrato.
Isótopos
[0056]La forma farmacéuticamente aceptable de PS puede incluir un derivado de PS-I marcado isotópicamente. La forma farmacéuticamente aceptable de PS puede incluir un derivado de PS-II marcado isotópicamente. Un derivado marcado isotópicamente es un compuesto idéntico al PS, salvo que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. En algunas formas de realización, el derivado de PS marcado isotópicamente incluye uno o más isótopos de hidrógeno, carbono, oxígeno, fósforo y flúor. En algunas formas de realización, el derivado de PS marcado isotópicamente incluye uno o más isótopos de 2H, 3H, 13C, 14C, 18O, 170 , 31P, 32P, 35S y 18F, respectivamente. En algunas formas de realización, el derivado de PS marcado isotópicamente incluye uno o más isótopos de 2H (por ejemplo, deuterio). En algunas formas de realización, el derivado de PS marcado isotópicamente incluye uno o más isótopos de 3H (por ejemplo, tritio). En algunas formas de realización, el derivado de PS marcado isotópicamente incluye uno o más isótopos de 14C.
[0057]La actividad del PS aquí demostrada sería compartida por formas farmacéuticamente aceptables de la misma. Por lo tanto, la presente invención proporciona formas farmacéuticamente aceptables de PS para su uso en la invención.
EJEMPLOS
[0058]Las formas de realización incluidas en el presente documento se describen ahora con referencia a los siguientes ejemplos. Los ejemplos que no revelan el compuesto reivindicado son ejemplos de referencia.
Ejemplo 1: Efecto de la PS en un modelo de rata de DPN
[0059]La DPN se indujo mediante aumentos químicamente inducidos de la glucosa sanguínea en ratas, utilizando estreptozotocina (STZ). Se trata de un modelo bien establecido para la DPN (véase Morrow, Current Protocols in Neuroscience (2004); 29(1): 1-11), en el que la STZ, un extracto antibiótico deStreptomyces acromogenes,daña selectivamente las células p del páncreas. Como se ha demostrado, la PS es eficaz en el tratamiento de la DPN en la que el tratamiento se inicia una vez establecida la neuropatía.
Métodos
[0060]Las ratas Sprague-Dawley fueron ayunadas durante 4-6 horas antes de ser inyectadas intraperitonealmente con 45 mg/kg de STZ. Esto se realizó para todos los grupos experimentales, excepto para el grupo naíve. Para evitar la muerte por hipoglucemia, las ratas recibieron agua con un 10% de sacarosa como única fuente de agua durante las primeras 48 horas tras la inyección. Para garantizar que sólo se incluyeran en el estudio las ratas consideradas diabéticas (es decir, con niveles de glucosa plasmática en ayunas >250 mg/dL), se midió la glucosa en sangre a las 72 horas de la inyección de STZ.
[0061]Cuatro semanas después de la inyección de STZ, las ratas fueron distribuidas aleatoriamente en grupos de tratamiento, como se muestra en la Figura 3. Este retraso entre la inyección de STZ y el tratamiento permite el establecimiento del dolor crónico (alodinia) asociado a la sensibilización periférica y central. Se administró PS (en forma de hidrogel al 8%) o vehículo de control por vía tópica en ambas patas traseras de las ratas 3 veces al día durante 3 semanas a partir de la semana 4 tras la inyección de STZ. Se aplicó hidrogel de sulindac al 0,7% 3 veces al día durante 1 semana - ésta es la concentración más alta de sulindac segura para estos animales. Se aplicó crema de lidocaína al 5% (un control positivo) una sola vez en ambas patas traseras de las ratas 30 minutos antes de la medición de la TPM. Por último, un control positivo adicional, la pregabalina (a 10 mg/kg) o su vehículo se administraron por vía oral una sola vez, una hora antes de la medición de la PWT.
[0062]Las ratas se dividieron en 8 grupos de estudio, teniendo las de los grupos experimentales (1-4) un peso corporal medio de unos 225 g, y las de los grupos de control (5-8) un peso corporal medio de unos 335 g, como sigue:
1. Grupo 1: ratas naíve (n = 5)
2. Grupo 2: Sólo STZ (n = 6)
3. Grupo 3: STZ más vehículo (n = 6)
4. Grupo 4: STZ más PS (hidrogel al 8%) (n = 7)
5. Grupo 5: STZ más vehículo oral (n = 8)
6. Grupo 6: STZ más hidrogel de sulindac al 0,7% (n = 7)
7. Grupo 7: STZ más crema de lidocaína al 5% (n = 8)
8. Grupo 8: STZ más pregabalina (10 mg/kg) (n = 7)
[0063]Para determinar el resultado del tratamiento, se midió la alodinia mecánica utilizando el método bien establecido de los filamentos de von Frey. En particular, se utilizó un método simplificado de arriba abajo para estimar el umbral de retirada de la pata (PWT) utilizando filamentos de von Frey (como se describe en Bonin et al., Molecular Pain (2014); 10(26):1-10)). Los resultados de la prueba PWT se expresan como fuerza aplicada (gm). La prueba PWT se realizó en las semanas 4, 5 y 7, dependiendo del protocolo de administración, siendo la primera medición la línea de basefes decir, demostrando la eficacia de la STZ en el establecimiento de la DPN). Las mediciones de las semanas 5 y 7 se realizaron 30 minutos después del último tratamiento con sulindac o PS, respectivamente. En aras de la exhaustividad, la diferencia en los pesos corporales medios de las ratas de los grupos experimental y de control no afecta a la capacidad de comparar los resultados de estos gruposfes decir, las ratas simplemente se obtuvieron de lotes diferentes y responden de la misma manera al procedimiento experimental).
[0064]La figura 1 presenta un esquema del estudio.
Resultados
[0065]Como se muestra en la Figura 2, la administración de STZ produjo una disminución significativa de la PWT (p<0,02frente alas ratas ingenuas) 4 semanas después de la administración. Por lo tanto, el modelo estableció dolor asociado con DPN, como se esperaba. La administración adicional de vehículo no tuvo un efecto significativo sobre la PWT en comparación con la STZ sola, con una reducción de la PWT en relación con las ratas ingenuas similar a la STZ sola. Sin embargo, la administración de PS consiguió un aumento significativo de la PWT en comparación con el vehículo y la STZ (p<0,04 y p<0,01, respectivamente), devolviendo la PWT al umbral observado en ratas ingenuas (p<0,01). Los valores correspondientes a la figura 2 figuran en la Tabla 1.
Tabla 1 - PWT en los 4 primeros grupos de estudio
[0066]Además, como se muestra en la Figura 3, la administración de vehículo o sulindac no logró suprimir la reducción de la PWT causada por STZ (sulindac no fue significativamente diferente al vehículo). Sin embargo, tanto la lidocaína como la pregabalina consiguieron aumentos significativos de la PWT en comparación con el vehículo (p<0,03 y p<0,009 respectivamente). Los valores correspondientes a la figura 3 figuran en la Tabla 2.
Tabla 2 - PWT en los 4 segundos grupos de estudio
Conclusiones
[0067]La administración tópica de PS es eficaz para normalizar el dolor neuropático inducido por la diabetes en uno de los modelos animales más fiables de la enfermedad. De hecho, la PS aumentó significativamente la PWT en ratas que presentaban dolor neuropático causado por STZ. Por lo tanto, la PS trata el dolor neuropático asociado a la DPN.
[0068]Mientras que el PS fue eficaz, sorprendentemente su "progenitor" no fosforilado sulindac (un NSAID típico) no consiguió rescatar la PWT en el modelo de rata y, por tanto, no consiguió tratar el dolor asociado a la DPN. Este fue el caso a pesar de que el sulindac se administró a una dosis máxima no tóxica y de la misma forma y formulación que el PS. Los controles positivos, lidocaína y pregabalina, conocidos por tener lugares centrales de acción en la analgesia, demostraron una reducción significativa del dolor asociado a la DPN, como era de esperar. Por lo tanto, la eficacia observada para el PS administrada localmente es más similar a la de los controles positivos de acción central que a la de su compuesto de origen estrechamente relacionado.
[0069]En consecuencia, el PS es mecánicamente distinta de su NSAID de origen y puede actuar de manera más similar a los agentes de acción central. Estas observaciones sirven para demostrar el potencial de la PS en el dolor neuropático establecido asociado a DPN.
Ejemplo 2: Efecto de la PS en la prevención del dolor neuropático en un modelo de rata de DPN
[0070]La DPN se indujo mediante aumentos químicamente inducidos de la glucosa sanguínea en ratas, utilizando estreptozotocina (STZ). Para establecer un modelo de prevención, se administró la STZ (en el día 0) tras el inicio del tratamiento con PS (sulindac o vehículo) en el día -2. Como se ha demostrado, a diferencia del sulindac, la PS es eficaz en la prevención del dolor neuropático asociado a la DPN.
Métodos
[0071]El modelo animal corresponde al utilizado para el Ejemplo 1, pero utilizando un protocolo de prevención. Como en el Ejemplo 1, la medida de resultado, que determina el efecto del tratamiento en la prevención de la alodinia mecánica, fue la prueba PWT, utilizando filamentos de von Frey. Las mediciones se realizaron el día -3, antes del tratamiento o la inducción del dolor neuropático asociado a DPN, y de nuevo al final del periodo de estudio (día 28).
[0072]Las ratas se distribuyeron aleatoriamente en grupos de tratamiento como se indica a continuación, todos ellos con un peso corporal medio de unos 225 g.
1. Grupo 1: ratas naive (n=6)
2. Grupo 2: Sólo STZ (n=8)
3. Grupo 3: STZ más vehículo (n=8)
4. Grupo 4: STZ más PS 8% (n=8)
5. Grupo 5: STZ más sulindac 0,7% (n=8)
6. Grupo 6: STZ más crema de lidocaína al 5% (n=8)
[0073]Cada grupo de tratamiento fue sometido a una evaluación PWT en el día -3 para determinar la línea de base de la alodinia mecánica. Posteriormente, dependiendo del grupo de tratamiento, se inició en las ratas un régimen de tratamiento con PS (hidrogel al 8%), sulindac (hidrogel al 0,7%) o vehículo, aplicado tópicamente en ambas patas traseras de las ratas tres veces al día desde el día -2 y continuado hasta el día 28. A las ratas del grupo de tratamiento con lidocaína se les aplicó crema de lidocaína una sola vez en ambas patas traseras 30 minutos antes de la medición final de la PWT el día 28. El día 0, se indujo dolor neuropático asociado a DPN con la administración de STZ, y el día 3 se comprobó la glucemia. Cuatro semanas después de la administración de STZ, para dar tiempo suficiente a que se desarrollara el dolor neuropático asociado a la DPN (manifestado como alodinia mecánica) (véase el grupo de sólo STZ en la Figura 5), se sometió a las ratas a la prueba del umbral de retirada de la pata.
[0074]La figura 4 presenta un esquema del estudio.
Resultados
[0075]Como se muestra en la Figura 5, la administración de STZ provocó una disminución significativa de la PWT (p<0,0001frente aratas ingenuas) 4 semanas después de la administración. Por lo tanto, el modelo estableció dolor neuropático asociado con DPN, como también se logró en el Ejemplo 1. La administración adicional de vehículo no tuvo un efecto significativo sobre la PWT en comparación con la STZ sola. Sin embargo, la administración de PS consiguió un aumento significativo de la PWT en comparación con el vehículo (p<0,004), devolviendo el PWT al umbral observado en ratas naíve. El efecto de la PS sobre la PWT se correspondió con el conseguido utilizando lidocaína, que aumentó significativamente la PWT en comparación con el vehículo (p<0,001). Sin embargo, la administración de sulindac no mostró efectos significativos sobre la PWT en comparación con el vehículo. De hecho, el PS mostró un efecto significativo sobre la PWT en comparación con el efecto conseguido con el sulindac.
[0076]Los valores correspondientes a la figura 0076 figuran en la Tabla 5.
Tabla 3 - Experimento PWT en la prevención del dolor neuropático
Conclusiones
[0077]Similar a las observaciones con respecto al experimento de tratamiento en el Ejemplo 1, la administración tópica de PS es eficaz en la prevención del dolor neuropático asociado con DPN, como lo demuestra el aumento significativo en PWT en aquellas ratas a las que se les administró profilácticamente PS.
[0078]A diferencia de la PS, el sulindac (de nuevo dosificado a su dosis máxima no tóxica y en un régimen y frecuencia correspondientes a los utilizados para la PS) no logró prevenir el dolor neuropático asociado a la DPN. El control positivo, la lidocaína, conocida por tener un lugar central de acción en la analgesia, previno eficazmente el dolor neuropático asociado a la DPN, logrando una normalización de la PWT similar a la conseguida por la PS. Por lo tanto, la eficacia profiláctica observada para el PS administrado localmente es más similar al control positivo de acción central que a su compuesto de origen estrechamente relacionado, el sulindac.
[0079]En consecuencia, apoyando las observaciones del Ejemplo 1, este experimento confirma que la PS es mecánicamente distinta de su AlNE de origen incluso en el entorno profiláctico, demostrando una eficacia terapéutica similar a la lidocaína de acción central. Estas observaciones sirven para confirmar el potencial de la PS en la prevención del dolor neuropático asociado a la DPN.
Ejemplo 3: Farmacocinética y biodistribución de PS
[0080]Dada la capacidad de la PS para tratar y prevenir el dolor neuropático asociado a la DPN, en particular con una eficacia correspondiente a la de los agentes de acción central(por ej.,pregabalina y lidocaína), se investigó el lugar de acción de la PS. A pesar de su administración tópica, se observó que el PS atraviesa los nervios desde la periferia hasta la médula espinal.
Métodos
[0081]La pomada PS 8% se aplicó tópicamente en cada pata trasera (50 pl por pata) frotando suavemente. A las 0,5, 1, 3, 5, 12, 18 y 24 h, los ratones (n = 4-5 ratones/tiempo) fueron eutanasiados por inhalación de CO<2>. Se extrajo sangre inmediatamente después de la muerte. Los tejidos, incluidos la piel de la pata, el músculo de la pata, el músculo de la pierna, el nervio ciático y el DRG lumbar bilateral, se disecaron rápidamente, se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80 °C hasta su análisis.
[0082]Como se describió previamente (Wen et al., Int J Pharm (2019); 557:273-279), cada muestra de plasma se mezcló con doble volumen de acetonitrilo y se centrifugó a 13.200 rpm durante 15 min. Se pesaron las muestras de tejido, se añadió ddH<2>O (100-300 pL, dependiendo del peso del tejido) y se homogeneizaron. Tras la adición de acetonitrilo (dos veces el volumen del homogeneizado), la mezcla se sonicó durante 10 min, se centrifugó a 13.200 rpm durante 15 min y se analizó por HPLC, como se informó (Wenet al.,2019). El límite de cuantificación es de 0,1 pM para PS y de 0,05 pM para sulindac, sulfona de sulindac, sulfuro de sulindac y sus derivados glucuronidados.
Resultados
[0083] El PS puede metabolizarse rápidamente en varios metabolitos tantoin vitrocomoin vivoque incluyen sulfuro de PS, sulfona de PS, sulindac, sulfuro de sulindac y sulfona de sulindac (Figura 6). También se han identificado glucurónidos de sulindac y sus metabolitos, que se forman principalmente en el hígado. Dado que el metabolismo y la PK/biodistribución del PS varían en función de su vía de administración, estudiamos ambos en ratones normales en los que se administró PS por vía tópica en sus patas traseras, prestando especial atención al nervio ciático y a los ganglios de la raíz dorsal (DRG) que se ven afectados en la DPN.
[0084] Como se muestra en la Figura 7 y en la Tabla 4, se detectó PS en la piel de la pata, en el lugar de su aplicación, en los músculos debajo de la piel, en los músculos de la pierna, en el nervio ciático y en el DRG. Como era de esperar (Xie et al., Br J Pharmacol (2012a); 165:2152-2166), no se detectó PS en la circulación sistémica.
[0085] La concentración de PS disminuyó progresivamente desde la piel hasta el DRG más distal, lo que se evidenció por los valores respectivos tanto de Cmax (de 194,7 ± 5,3 j M a 0,3 ± 0,1 j M) como de AUCo-<24>h (de 1.609,8 jM -h a 4,5 jM-h). La Tmax del PS fue la misma en todos los tejidos (0,5 h) con la excepción del DRG que mostró una Tmax prolongada (18 h), reflejando quizás la forma en que el PS llega a él, como se comenta más adelante. Otra característica interesante es la diferencia en t-i</2>de la piel y los músculos, que se encuentra dentro de un rango relativamente estrecho (11,4 - 20,6 h), en contraste con el valor muy prolongado de 57,4 h en el nervio ciático y el valor probablemente aún más prolongado en DRG, que no pudo determinarse con una precisión razonable.
[0086] Estas diferencias indican una capacidad metabólica diferencial con respecto a el PS entre el nervio y la piel y los músculos.
Tabla 4 - Parámetros PK de PS en te jido de ratón y sangre periférica de ratones normales
[0087] Sólo se detectaron tres metabolitos de PS: sulindac, sulfona de sulindac y sulfuro de sulindac, (Figura 8 y Tabla 5). No se detectaron productos glucuronidados. El sulindac fue el metabolito cuantitativamente dominante, siendo los niveles de sulfuro de sulindac y sulfona de sulindac <20% de los de sulindac. Los niveles de sulindac se situaron en torno al 25% de los de PS en todos los tejidos excepto el nervio ciático (más altos) y el DRG (iguales).
Tabla 5 - Parámetros PK de sulindac en te jido de ratón y sangre periférica de ratones normales.
[0088] La presencia de PS incluso en pequeñas cantidades en el nervio ciático (Cmax_0,9 ± 0,1<j>M; AUC0-24h_12,0 jM -h) y el DRG (Cmax=0,3 ± 0,1 j M; AUCü.24h=4,5 jM h ) es de especial interés, ya que ambos son dianas del dolor neuropático asociado a DPN. La ausencia de PS en la circulación, la muy alta Tmax del<d>R<g>en comparación con todos los demás, y los niveles más bajos de PS en el DRG en comparación con el nervio ciático sugieren que el PS llegó al DRG atravesando desde la piel a través del nervio ciático.
Conclusiones
[0089] Estos experimentos demuestran que el PS administrada tópicamente puede alcanzar sitios clave de acción que se sabe están implicados en la generación del dolor neuropático asociado a la DPN(es decir,el nervio ciático y el ganglio de la raíz dorsal). Además, a la luz de su rápido metabolismo en el torrente sanguíneo, los resultados demuestran que el PS alcanza estos lugares de acción atravesando las neuronas periféricas(por ejemplo,el nervio ciático) hacia el sistema nervioso central, encontrándose en concentraciones significativas en el DRG. Por lo tanto, sin querer ceñirnos a la teoría, estas observaciones confirman que el PS ejerce su actividad analgésica directamente sobre las neuronas y probablemente dentro de los lugares centrales de acción, de forma similar a la actividad de los analgésicos de acción central como la lidocaína y la pregabalina. Este lugar de acción refleja la eficacia equivalente de la PS y la pregabalina y la lidocaína en el tratamiento y la prevención del dolor neuropático asociado a la DPN observada anteriormente.
Ejemplo 4 : Resumen de las observaciones
[0090] Las observaciones aquí expuestas demuestran una actividad analgésica sin precedentes del PS en la prevención y el tratamiento del dolor neuropático asociado a la DPN utilizando un modelo animal bien establecido. En consecuencia, los experimentos anteriores demuestran que la PS es capaz de reducir la señalización del dolor neuropático causado por la DPN. Tras la administración tópica, se ha demostrado que la PS sigue una trayectoria ascendente a lo largo de las neuronas periféricas(por ej.,el nervio ciático) hacia la médula espinal y puede lograr un efecto analgésico significativo sobre el dolor neuropático asociado a la DPN. La vía tópica proporciona un bajo aclaramiento sistémico, menores interacciones farmacológicas, mayor tolerabilidad por parte del paciente y fácil combinación con medicamentos orales.
[0091] Estas observaciones demuestran una actividad y una utilidad terapéutica no reconocidas anteriormente del PS, un compuesto que pertenece a la clase más amplia de los NSAID, pero que no comparte todas las propiedades de esta familia de compuestos. De hecho, a diferencia de lo observado con el NSAID sulindac, los datos aquí expuestos demuestran que la actividad de la PS es más similar a la de los agentes analgésicos dirigidos directamente a la actividad neuronal y con potencial para actuar tanto en sitios periféricos como centrales. De hecho, los resultados anteriores confirman que el PS puede reducir el dolor de la alodinia, que se sabe que incluye el dolor generado a través de la sensibilización periférica y central. El modelo se estableció durante cuatro semanas antes de la aleatorización del tratamiento, estableciendo así claramente la sensibilización central demostrada por la alodinia. Por lo tanto, sin querer atarnos a la teoría, el PS está teniendo un efecto directo sobre la señalización neuronal del dolor, similar al mecanismo de acción de los anestésicos establecidos. De hecho, los resultados muestran la capacidad del PS para reducir la señalización del dolor a partir de la sensibilización periférica y central, lo que implica sitios de acción tanto periféricos como centrales para la actividad analgésica de este compuesto. Por supuesto, esta actividad es distinta de la función establecida del PS, y de los NSAID típicos, como agentes antiinflamatorios.
[0092] Las observaciones anteriores sobre la actividad del PS se limitan a su actividad antiinflamatoria. Por ejemplo, el documento WO 2019/067919 sugiere un papel del PS en el tratamiento de la DED, utilizando un modelo de DED aguda, en el que se administra concanavalina A (ConA) a glándulas lagrimales de conejo simultáneamente con PS. En este contexto, la actividad antiinflamatoria del PS da lugar a una respuesta inflamatoria limitada a la ConA, impidiendo así el establecimiento de la DED. Estas observaciones confirman la actividad antiinflamatoria del PS y sugieren su utilidad para prevenir el establecimiento y mantenimiento de los componentes inflamatorios de la DED. Las observaciones en este modelo de DED aguda no aportan ninguna prueba de la capacidad del PS para actuar directamente sobre los nervios y reducir la señalización nerviosa causada por el dolor neuropático. Cabe suponer que cualquier reducción del dolor en este modelo de DED aguda es consecuencia únicamente de que el PS inhibe la respuesta inflamatoria(es decir, la patología responsable de desencadenar la activación de los sensores del dolor). De hecho, los resultados del modelo DED sugieren que el PS mejora la sensibilidad corneal, lo que implica un aumento de la nocicepción, el efecto contrario al deseado para un analgésico. Por supuesto, con independencia de cualquier indicio de actividad analgésica del PS, dicha actividad observada en un modelo de DED aguda no proporciona ninguna indicación de una actividad correspondiente en el dolor neuropático, y desde luego no en el dolor neuropático asociado a la DPN.
[0093] Los experimentos aquí descritos se realizaron en un modelo animal específico para el dolor neuropático asociado a la DPN. Como ya se ha señalado, el uso de modelos animales adecuados es fundamental para demostrar la eficacia potencial de un compuesto en un tipo concreto de dolor neuropático. La eficacia de un fármaco contra el dolor derivado de neuropatías periféricas no puede extrapolarse de su eficacia contra otras formas de dolor, ni siquiera contra otras formas de dolor neuropático. De hecho, las formas específicas de dolor neuropático difieren en su patogenia y, por lo tanto, requieren agentes terapéuticos con diferentes actividades para su tratamiento y/o prevención. Las terapias deben diseñarse de acuerdo con la fisiopatología específica del dolor neuropático y probarse en un modelo apropiado. Por ejemplo, la DPN causa lesiones nerviosas extensas por las anomalías metabólicas de la diabetes, como la isquemia de los microvasos, el aumento de la actividad en la vía de los polioles del metabolismo de la glucosa, la activación de la proteína quinasa C, la falta de efectos neurotróficos mediados por la insulina y la alteración de las vías de los ácidos grasos, mientras que otras neuropatías pueden producirse como resultado de la desmielinización o la alteración del metabolismo del calcio, por ejemplo debido a la administración de agentes quimioterapéuticos tóxicos. Por lo tanto, los efectos sobre las fibras grandes y pequeñas difieren entre la DPN y otras formas de neuropatía en función de su fisiopatología específica. La única determinación fiable de la eficacia de un compuesto en el tratamiento del dolor neuropático causado por dicha fisiopatología es probar el compuesto en un modelo apropiado de dolor neuropático de DPN, como se ha mostrado anteriormente. Sin estas observaciones, falta cualquier indicio de actividad analgésica del PS en el contexto del dolor neuropático asociado a la DPN.
[0094]Las observaciones aquí expuestas demuestran que el PS tiene una utilidad terapéutica superior a la sugerida para los NSAID típicos. De hecho, Moore et al. (Cochrane Database of Systematic Reviews (2015); 10: 1-25), esbozaron que los NSAID no tienen eficacia terapéutica en el dolor neuropático periférico. La actividad distinta del PS en comparación con los NSAID típicos se confirma al compararla con su compuesto de origen, el sulindac, en los experimentos anteriores. El sulindac no consiguió reducir la alodinia establecida(es decir,causada por la sensibilización de las neuronas periféricas y centrales), lo que indica que, a diferencia del PS, el sulindac no proporciona un efecto analgésico directo sobre las neuronas dañadas en el dolor neuropático causado por la DPN. Es probable que la razón de la ausencia de respuesta al sulindac en este modelo sea que el dolor está causado por el daño neuropático del nervio una vez establecido el dolor de la alodinia, más que por la inflamación(es decir, cualquier actividad antiinflamatoria del sulindac no es suficiente para prevenir el dolor neuropático). Por consiguiente, la actividad analgésica de la PS es única y no la comparten los NSAID estrechamente relacionados. Basándonos en lo observado aquí para el sulindac, cualquier supuesta actividad analgésica de los NSAID observada en el estado de la técnica es un reflejo de su actividad antiinflamatoria(es decir,detener los desencadenantes iniciales que causan el dolor) más que una actividad analgésica real dirigida a la señalización nerviosa(es decir,que daría lugar a una reducción del dolor causado por el daño nervioso y la sensibilización). De hecho, si los NSAID típicos, por ejemplo el sulindac, fueran capaces de actuar directamente sobre las neuronas con actividad analgésica, entonces se habría esperado que el sulindac redujera la alodinia observada en el modelo anterior.
[0095]Por lo tanto, el presente inventor ha demostrado una nueva actividad sorprendente para el PS en el tratamiento y/o prevención del dolor neuropático asociado a la DPN. Como ya se ha señalado, esta actividad va más allá de la actividad antiinflamatoria observada anteriormente para el PS y los NSAID relacionados. De hecho, a diferencia de los NSAID típicos, las observaciones aquí realizadas demuestran que el PS tiene una actividad directa sobre los nervios periféricos y centrales, similar al lugar y al mecanismo de acción de analgésicos establecidos, como la lidocaína y la pregabalina. Además, la facilidad de administración del PS, por ejemplo por vía tópica, y sus limitados efectos adversos (Mackenzie et al. (2010) Gastroenterology 139(4): 1320-32) lo convierten en una terapia mejorada para el dolor neuropático asociado a la DPN en comparación incluso con estos analgésicos de acción central.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES 1. Fosfo-sulindac (PS) para su uso en el tratamiento y/o prevención del dolor neuropático asociado a la neuropatía diabética periférica (DPN) en un sujeto.
- 2. PS para uso de la reivindicación 1, en el que: a) el tratamiento del dolor neuropático comprende la reducción o eliminación del dolor neuropático; b) la prevención del dolor neuropático comprende la disminución de la incidencia del dolor neuropático; c) el tratamiento del dolor neuropático incluye la reducción o eliminación de uno o más de los síntomas sensoriales asociados a la DPN; y/o d) la prevención del dolor neuropático incluye la disminución de la incidencia de uno o más de los síntomas sensoriales asociados a la DPN, opcionalmente, en el que uno o más síntomas sensoriales se seleccionan entre parestesia, sensación de quemazón y sensación de disparo, por ejemplo, en el que la parestesia incluye uno o más de los siguientes síntomas: entumecimiento, hormigueo, pinchazo o formicación.
- 3. PS para uso de la reivindicación 1 o 2, en el que: a) el PS reduce, elimina o disminuye la incidencia de la señalización neuronal implicada en la sensación de dolor; b) el PS reduce, elimina o disminuye la incidencia del dolor generado a través de la sensibilización periférica; c) el PS reduce, elimina o disminuye la incidencia del dolor generado a través de la sensibilización central; y/o d) el PS reduce, elimina o disminuye la incidencia de la señalización del dolor que se produce a nivel central.
- 4. PS para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que: a) el PS reduce, elimina o disminuye la incidencia de la señalización del dolor que se produce en el nervio ciático; y/o b) el PS reduce, elimina o disminuye la incidencia de la señalización del dolor que se produce en el ganglio de la raíz dorsal.
- 5. PS para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que: a) el dolor neuropático es alodinia, opcionalmente en donde la alodinia es alodinia mecánica y/o alodinia térmica; y/o b) el dolor neuropático es hiperalgesia.
- 6. PS para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sujeto es humano.
- 7. PS para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que PS tiene la fórmula I (PS-I):
- 8. PS para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que PS tiene la fórmula II (PS-II):
- 9. PS para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que PS se administra como una composición farmacéutica que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 10. PS para uso de la reivindicación 9, en la que la composición farmacéutica que comprende PS está formulada para administración tópica.
- 11. PS para uso de la reivindicación 10, en el que: a) la composición farmacéutica que comprende PS se formula como semisólido; b) la composición farmacéutica que comprende PS se formula como líquido; c) la composición farmacéutica que comprende PS es una crema; d) la composición farmacéutica que comprende PS es un gel, por ejemplo, cuando el gel es un hidrogel; e) la composición farmacéutica que comprende PS es una loción; f) la composición farmacéutica que comprende PS es una pomada; g) la composición farmacéutica que comprende PS es un aerosol; o h) la composición farmacéutica que comprende PS se formula en forma de parche.
- 12. PS para uso de la reivindicación 10 u 11, en donde la composición farmacéutica comprende PS en una concentración de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15% p/p de la composición farmacéutica, opcionalmente en donde la composición farmacéutica comprende PS está en una concentración de aproximadamente 15%, 14.5%, 14%, 13,5%, 13%, 12,5%, 12%, 11,5%, 11%, 10,5%, 10%, 9,5%, 9%, 8,5%, 8%, 7,5%, 7%, 6,5%, 6%, 5,5%, 5%, 4,5%, 4%, 3,5%, 3%, 2,5%, 2%, 1,5%, 1%, o 0,5% p/p de la composición farmacéutica, por ejemplo en el que: a) la composición farmacéutica comprende PS en una concentración inferior o igual al 8% p/p de la composición farmacéutica, por ejemplo alrededor del 5% o alrededor del 3% p/p de la composición farmacéutica; o bien b) la composición farmacéutica comprende PS en una concentración inferior o aproximadamente igual al 3% p/p de la composición farmacéutica, por ejemplo aproximadamente el 2% o aproximadamente el 1% p/p de la composición farmacéutica.
- 13. PS para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en el que: a) el PS se administra a una dosis de aproximadamente 0,005 g/10cm2 a aproximadamente 0,25 g/10cm2 de la zona afectada, opcionalmente en la que el PS se administra a: I) aproximadamente 0,005 g/10cm2 de zona afectada; II) aproximadamente 0,01 g/10cm2 de zona afectada; III) aproximadamente 0,05 g/10cm2 de zona afectada; IV) aproximadamente 0,1 g/10cm2 de zona afectada; V) aproximadamente 0,15 g/10cm2 de zona afectada; VI) aproximadamente 0,2 g/10cm2 de la zona afectada; o VII) aproximadamente 0,25 g/10cm2 de zona afectada; y/o b) el PS se aplica a la zona afectada y se deja sobre ella entre 1 hora y 5 horas aproximadamente, opcionalmente: I) en el que el PS se aplica a la zona afectada y se deja sobre ella durante aproximadamente 0,5 horas, durante aproximadamente 1 hora, durante aproximadamente 2 horas, durante aproximadamente 3 horas, durante aproximadamente 4 horas o durante aproximadamente 5 horas; y/o II) en la que: A) el PS se retira de la zona afectada tras el periodo de dosificación, por ejemplo, lavándolo; o B) una segunda o ulterior aplicación de PS en la zona afectada tras el periodo de dosificación.
- 14. PS para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en el que: a) el PS se aplica una vez al día; b) el PS se aplica dos veces al día; c) el PS se aplica tres veces al día; o d) el PS se aplica cuatro veces al día.
- 15. PS para el uso de la reivindicación 13 o 14, en el que el PS se administra en una composición farmacéutica.
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