ITMI20122120A1 - Composizione farmaceutica a base di cloroprocaina per la somministrazione intratecale ripetuta - Google Patents

Composizione farmaceutica a base di cloroprocaina per la somministrazione intratecale ripetuta Download PDF

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ITMI20122120A1
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chloroprocaine
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administration
injection
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Nicola Caronzolo
Elisabetta Donati
Augusto Mitidieri
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Sint Sa
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Description

“COMPOSIZIONE FARMACEUTICA A BASE DI CLOROPROCAINA PER LA SOMMINISTRAZIONE INTRATECALE RIPETUTAâ€
DESCRIZIONE
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione concerne una composizione farmaceutica a base di cloroprocaina per la somministrazione intratecale ripetuta.
La presente invenzione origina nel settore dei preparati farmaceutici iniettabili idonei per l’anestesia spinale o intratecale.
Nello specifico, la presente invenzione concerne l'uso di soluzioni iniettabili a base di cloroprocaina per effettuare l’anestesia intratecale.
STATO DELLA TECNICA
L’anestesia spinale à ̈ una tecnica di anestesia loco-regionale centrale nella quale una soluzione per iniezione contenente un anestetico locale come principio attivo viene iniettata all’interno della dura madre, la membrana meningea esterna che protegge il midollo spinale. Tipicamente l’iniezione viene praticata, utilizzando particolari aghi sottili, fra i processi spinosi di due vertebre.
Una volta iniettata, la soluzione contenente l’anestetico locale si mescola al liquido cefalo-rachidiano, che bagna il midollo spinale e si trova tra il midollo e la dura, bloccando la conduzione nervosa degli impulsi al cervello e provocando la perdita reversibile della sensibilità, accompagnata o meno da paralisi motoria. Il midollo spinale rimane comunque protetto dalla pia madre, la più interna delle membrane meningee.
La soluzione contenente l’anestetico locale, miscelandosi con il liquido cefalo rachidiano, determina l’anestesia della parte anteriore e posteriore del midollo, regioni da cui originano le fibre motrici e sensitive. La somministrazione della soluzione di anestetico determina poi l’assenza di sensibilità nei territori innervati dalle radici nervose interessate, e nel contempo l’inibizione dell'attività muscolare.
Generalmente l’anestesia spinale viene utilizzata per interventi su organi del basso addome e sugli arti inferiori. Tipici esempi in cui trova impiego l’anestesia spinale sono l’appendicectomia, l’ernioplastica, il taglio cesareo, le artro scopie alle ginocchia, la correzione dell’alluce valgo ecc.
Quando l’anestetico utilizzato nell’anestesia spinale à ̈ isobarico, ovvero ha lo stesso peso specifico del liquor o liquido cefalo-rachidiano vengono generalmente interessati tutti i segmenti, producendo una risposta che à ̈ commisurata alla quantità di farmaco iniettata.
La durata dell’anestesia spinale, a seconda dell’anestetico locale utilizzato, può variare da una a tre ore, circa.
Tra le tecniche di anestesia spinale, si può poi distinguere tra l’iniezione epidurale e l’iniezione intratecale. In quest’ultimo caso la soluzione contenente l’anestetico locale viene iniettata nel cosiddetto spazio subaracnoidaeo.
Mentre la tecnica intratecale à ̈ più invasiva di quella epidurale, poiché l’iniezione avviene in una zona più interna della spina dorsale, essa presenta il vantaggio di richiedere dosaggi notevolmente inferiori di anestetico locale, circa 1/10. Questo aspetto generalmente rappresenta un vantaggio poiché gli anestetici locali presentano una certa neurotossicìtà.
Ciononostante, anche la somministrazione intratecale di anestetici locali comporta può comportare neurotossicità e non à ̈ priva di inconvenienti. Questi effetti collaterali diventano ancora più evidenti nel caso di somministrazione di dosi ripetute di anestetico locale.
Inoltre, non tutti gli anestetici locali forniscono una risposta adeguata quando sono somministrati per via spinale o intratecale. Ad esempio Hodgson PS, Liu SS, Batra MS et al. (Procaine compared with lidocaine for incidence of transient neurologie symptoms. Reg. Anesth. Pain Med, 2000; 25: 218-22) riportano una percentuale pari al 17% di casi refrattari all’anestesia spinale con procaina.
Altri anestetici locali, come la lidocaina, forniscono risposte più adeguate quando somministrati per via spinale. Tuttavia il suo uso nell’anestesia spinale comporta comunque certi rischi per la salute del paziente.
Ad esempio à ̈ noto da Pollock JE. (Transient neurologie symptoms: etiology, risk factors, and managements Reg. Anesth. Pain Med. 2002; 27: 581-6) che l'impiego di lidocaina nella pratica anestesiologica spinale à ̈ associato alla comparsa della sindrome neurologica transitoria (transient neurologie syndrome - TNS).
La ricerca clinica à ̈ quindi stata indirizzata verso l’uso di anestetici locali alternativi, come la bupivacaina. Studiando modelli di ratto in vivo, Sakura et al. in Anesth. Analg. 2005; 101:541-7, hanno osservato, che la bupivacaina induce un danno morfologico ed un peggioramento funzionale meno grave rispetto alla lidocaina, quando entrambi gli anestetici sono somministrati per via intratecale, a concentrazioni equipotenti.
Tuttavia la bupivacaina à ̈ un anestetico locale con elevata durata d’azione e, per questo motivo, il suo uso nell’anestesia spinale à ̈ spesso associato a fenomeni di ritenzione urinaria. Il suo impiego viene quindi limitato ai casi in cui à ̈ richiesta un’anestesia spinale di lunga durata.
Tra gli anestetici locali a breve durata d’azione, à ̈ noto anche l’uso della cloroprocaina. Tuttavia, questo anestetico locale ha trovato ad oggi una limitata applicazione nella somministrazione intratecale. Infatti, la maggior parte delle formulazioni di cloroprocaina attualmente reperibili sul mercato (Cloroprocaine Hydrochloride Injection, USP di Bedford Laboratories, Boehringer Ingelheim e Nesacain®-MPF di AstraZeneca) hanno ottenuto un’autorizzazione sanitaria per l’applicazione epidurale ma non per quella intratecale. Conseguentemente la cloroprocaina viene attualmente impiegata nell’anestesia intratecale solo marginalmente.
E’ noto dal brevetto italiano No. 1366154, a nome della stessa Richiedente, l’uso di una soluzione acquosa di cloroprocaina priva di conservanti per la somministrazione intratecale, a dose singola.
La presunta neurotossicità della cloroprocaina ha costituito, sino ad oggi, un serio deterrente alla somministrazione intratecale di questo farmaco in dosi ripetute. Infatti, secondo la corrente prassi anestesiologica, la somministrazione spinale o intratecale ripetuta di cloroprocaina non solo à ̈ sconsigliata ma anzi va evitata al fine di limitare i rischi connessi con la neurotossicità di questo farmaco.
Per questo motivo la corrente prassi medica prevede, nei casi in cui esista la necessità di ripetere la somministrazione spinale o intratecale di cloroprocaina, di ricorrere, per le dosi successive alla prima, ad un differente anestetico locale.
Tuttavia, in campo anestesiologico, il crescente ricorso all’anestesia spinale e intratecale in interventi chirurgici con ospedalizzazione giornaliera (one day surgery), ha fatto crescere la domanda di farmaci ad azione anestetica locale che possano essere somministrati per via intratecale a dosi ripetute senza aumentare in maniera significativa i rischi di neurotossicità.
SOMMARIO
La richiedente della presente invenzione ha ora inaspettatamente trovato che à ̈ possibile somministrare per via spinale/intratecale la 2-cloroprocaina in dosi ripetute senza rilevare neurotossicità ascrivibile al farmaco.
In accordo ad un primo aspetto la presente invenzione riguarda la 2-cloroprocaina ed i suoi sali e/o derivati per l’uso in anestesia loco-regionale centrale mediante somministrazione intratecale a dosi ripetute.
La cloroprocaina, o 2-(dietilaminoetil)-4-amino-clorobenzoato (CAS 3858-89-7), nella sua forma di sale cloridrato (cloroprocaina HCI) Ã ̈ una sostanza narcotica. La cloroprocaina, in particolare in forma di cloridrato, ha un profilo farmacologico simile a quello della lidocaina, con un tempo di latenza (onset) breve tipicamente di 5-15 minunti ed una breve durata tipicamente pari a 30-60 minunti.
Nell’ambito della presente invenzione con il termine di cloroprocaina si intende la sostanza tal quale o in forma salificata come la cloroprocaina cloridrato o i derivati della cloroprocaina.
La cloroprocaina viene rapidamente metabolizzata; la sua emivita piasmatica à ̈ difatti compresa da 45 a 60 secondi, il che la rende l’anestetico clinicamente utilizzato più rapidamente metabolizzato attualmente conosciuto.
Secondo altri aspetti, l’invenzione si estende a cloroprocaina HCI in soluzione acquosa per iniezione priva di conservanti, per l’uso in anestesia loco-regionale centrale mediante somministrazione intratecale a dosi ripetute.
Secondo un’altra forma di realizzazione la cloroprocaina HCI somministrata per via intratecale a dosi ripetute à ̈ in forma di una soluzione acquosa iniettabile avente un pH da 3 a 4.
In certe forme di realizzazione la cloroprocaina somministrata in dosi ripetute secondo l’invenzione ha una concentrazione compresa tra 0,5 e 1,5% in peso.
Nell’ambito della presente invenzione con il termine di dosi ripetute si intende la somministrazione per via intratecale di almeno una dose di cloroprocaina successiva ad una dose iniziale.
In alcune forme di realizzazione, le dose ripetute di cloroprocaina sono comprese da 2 a 10, ad esempio da 3 a 7 dosi successive, ognuna delle quali può essere somministrata tipicamente una volta al giorno.
In certe forme di realizzazione, il trattamento con dose ripetute di cloroprocaina prevede la somministrazione intratecale ogni giorno per sette giorni consecutivi. Con il termine di dose di cloroprocaina si intende un quantitativo di cloroprocaina e/o suoi sali o derivati che sia efficace a determinare una anestesia loco-regionale centrale, quando somministrata pervia intratecale.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La presente invenzione verrà descritta in modo dettagliato di seguito e facendo riferimento alle figure, in cui:
La Figura 1 mostra una rappresentazione grafica con il punteggio della funzione motoria per un gruppo di ratti a cui sono state somministrate per via intratecale per 7 giorni consecutivi una dose giornaliera di veicolo, cloroprocaina 0,5%, cloroprocaina 1%, cloroprocaina 2% e bupivacaina 0,5%, in accordo al protocollo del seguente Esempio 1 ;
La Figura 2 mostra una rappresentazione grafica della variazione di peso corporeo dei ratti trattati per 7 giorni consecutivi per via intratecale con dose giornaliera ripetuta di veicolo, cloroprocaina 0,5%, cloroprocaina 1%, cloroprocaina 2% e bupivacaina 0,5 secondo il test dell’Esempio 1. I dati sono presentati come media ± SEM di 6 ratti;
La Figura 3 mostra una rappresentazione grafica della latenza del movimento della coda di ratti trattati per 7 giorni consecutivi per via intratecale con dose giornaliera di veicolo, cloroprocaina 0,5%, cloroprocaina 1%, cloroprocaina 2% e bupivacaina 0,5 secondo il test dell'Esempio 1. I dati sono presentati come media ± SEM di 6 ratti;
La Figura 4 mostra una rappresentazione grafica del punteggio di lesione nervosa in sezioni ottenute da porzione caudale di 10 mm al conus medullaris (cauda equina) di ratti trattati per 7 giorni per via intratecale con dosi ripetute di veicolo, cloroprocaina 0,5%, cloroprocaina 1%, cloroprocaina 2% e bupivacaina 0,5 secondo il test dell’Esempio 1. A ciascuna sezione à ̈ stato assegnato un punteggio di lesione da 0 a 3. Il punteggio di lesione per ciascuna sezione trasversale à ̈ stato calcolato come il punteggio medio di tutti i fasci in ciascuna sezione. I dati sono presentati come media ± SEM di 6 ratti.
La presente invenzione verrà ora descritta facendo riferimento ai seguenti esempi che vengono forniti a meri fini illustrativi e non devono essere intesi in senso limitativo della presente invenzione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Alcune forme di realizzazione dell’invenzione prevedono l’utilizzo di una soluzione acquosa per iniezione di cloroprocaina o suoi derivati/sali, in particolare cloroprocaina cloridrato, in cui la soluzione acquosa à ̈ sostanzialmente priva di conservanti, antiossidanti ed in cui il pH à ̈ compreso fra 3 a 4.
In particolare la richiedente ha scoperto che, contrariamente a quanto ci si sarebbe aspettato, la somministrazione ripetuta di cloroprocaina HCI per via intratecale non determina neurotossicità rilevabile ed un aumento significativo degli effetti collaterali tipici della somministrazione ripetuta per via spinale o intratecale degli anestetici locali.
Questo riscontro à ̈ sorprendente poiché quando ci si trovava nella necessità di somministrare per via intratecale una seconda dose ravvicinata di cloroprocaina, le indicazioni della letteratura scientifica, inducevano l’anestesista a ricorrere alla somministrazione di un diverso tipo di anestetico locale.
E’ ulteriormente sorprendente la sostanziale assenza di neurotossicità della somministrazione intratecale ripetuta di cloroprocaina HCI in soluzione acquosa acida ad esempio con pH 3 e 4. Infatti ci si sarebbe aspettati che la somministrazione ripetuta nel rachide di un principio attivo potenzialmente neurotossico quale la cloroprocaina in una soluzione fortemente acida avrebbe portato a evidenti segni di tossicità cellulare. Viceversa, non c’à ̈ stato alcun riscontro clinico di una tale tossicità impiegando dosi ripetute di cloroprocaina in accordo alle forme di realizzazione dell’invenzione.
Nello specifico, gli inventori hanno riscontrato, contrariamente a quanto ci si aspetterebbe sulla base delle conoscenze generali comuni, che dopo 12 ore da una prima somministrazione intratecale di cloroprocaina HCI à ̈ possibile reiniettare il farmaco anche in dosi ripetute, senza aumentare in maniera statisticamente significativa la neurotossicità.
In accordo a certe forme di realizzazione, l’invenzione riguarda la somministrazione intratecale nelle 24 ore di una dose di una soluzione acquosa iniettabile a base di cloroprocaina del tipo precedentemente descritto, ripetuta ogni giorno per un periodo da due a dieci giorni.
La somministrazione per via intratecale di dose ripetute di cloroprocaina HCI, ad esempio una dose nelle 24 ore perire - sette giorni, presenta i seguenti vantaggi: i) un rapido recupero delle funzionalità organiche del paziente dopo il trattamento anestetico. Il favorevole profilo farmacologico della cloroprocaina che combina una rapidità di azione (fast onset) ad una veloce metabolizzazione del principio attivo (fast offset) consente al paziente di deambulare dopo un breve periodo dal trattamento e di limitare i rischi di ritenzione urinaria riscontrati con l’uso ripetuto dei comuni anestetici locali aventi emivita più lunga.
ii) un elevato confort per il paziente anche dopo la somministrazione di dosi ripetute, ad esempio una iniezione/die per 7 giorni.
iii) una bassa tossicità sistemica poiché l’emivita della cloroprocaina HCI à ̈ inferiore al minuto. Questo vantaggio à ̈ conseguente al rapido metabolismo della cloroprocaina ad opera delle pseudo-colinesterasi piasmatiche.
iv) una ridotta incidenza di effetti collaterali tipici degli anestetici locali. In particolare, la concomitante somministrazione di anestetici locali a medio-lunga durata di azione con oppioidi, comunemente effettuata per completare l’azione analgesica, determina la comparsa di effetti collaterali quali prurito ed eruzione cutanee. Con la somministrazione intratecale ripetuta di cloroprocaina HCI l’incidenza di questi effetti collaterali, riscontrati con l’uso di anestetici locali convenzionali, viene considerevolmente limitata.
In accordo ad una forma di realizzazione, la presente invenzione comprende la somministrazione intratecale a dosi ripetute di una soluzione acquosa iniettabile comprendente 5.0-15 mg cloroprocaina HCI, 4-12 mg NaCI per 1 mi di acqua e HCI in quantità sufficiente ad impartire un pH da 3.0 a 4.0 alla soluzione.
Una forma di realizzazione prevede l’utilizzo intratecale ripetuto di una soluzione acquosa iniettabile a base di Cloroprocaina avente una osmolarità compresa da 270 a 300 mOsm/kg.
Secondo una ulteriore forma di realizzazione, la soluzione acquosa di cloroprocaina HCI utilizzata per la somministrazione intratecale ripetuta ha una densità relativa a 37°C compresa fra 1.0003 e 1.0020 g/mL.
In accordo ad alcune forme di realizzazione, la soluzione acquosa iniettabile per l’uso intratecale ripetuto comprende cloroprocaina HCI in un quantitativo compreso fra 0,5 a 1,5% in peso, preferibilmente all’1% ca.
Ad esempio à ̈ possibile ottenere un’anestesia tronco-lombare per chirurgia di breve durata somministrando per via intratecale un quantitativo di cloroprocaina HCI variabile da 30 a 50mg e ripetere la somministrazione dello stesso quantitativo di farmaco il giorno successivo con una incidenza di effetti collaterali sostanzialmente nulla.
In certe forme di realizzazione l’invenzione riguarda una composizione farmaceutica comprendente cloroprocaina e/o i suoi sali per l’uso in anestesia loco-regionale centrale per la somministrazione intratecale a dosi ripetute separata, sequenziale o simultanea con un farmaco analgesico e/o con adrenalina.
Tipicamente la somministrazione di cloroprocaina in dosi ripetute può essere richiesta ogni qual volta ci sia un’esigenza terapeutica ad esempio nel caso di ripetizione di intervento chirurgico, di endoscopia, di trattamento localizzato del dolore persistente e di ulteriori indicazioni cliniche.
ESEMPI
Esempio 1
E’ stato realizzato uno studio preclinico per valutare la neurotossicità della 2-cloroprocaina somministrata per via intratecale a dosi ripetute usando come controllo una soluzione salina.
Risultati
Gruppo trattato con soluzione salina (veicolo)
Un primo gruppo di 6 ratti à ̈ stato trattato ripetutamente con 20 pi di una soluzione salina iniettabile per via intratecale, una volta al giorno.
Non si sono osservati cambiamenti significativi del comportamento dopo 7 giorni consecutivi di trattamento. I ratti trattati con dosi ripetute con il veicolo non mostravano sonnolenza, tendenza a mordere o a graffiare, rigurgito o vomito, defecazione alterata o salivazione anormale.
Le funzioni motorie rimanevano del tutto inalterate. Solo al settimo giorno 2 dei 6 ratti mostrava un blocco mono-laterale parziale, che influenzava solo lievemente la normale postura.
Il peso corporeo non veniva influenzato dalla somministrazione a dosi ripetute, mostrando un trend crescente fisiologico.
La latenza di movimenti della coda prima dell'iniezione del veicolo era in linea con i dati storici di laboratorio ed appropriato al sistema di test. La latenza di base mostrava, sebbene in maniera non significativa, un trend verso la riduzione oltre i 7 giorni di test. Non si osservarono evidenti segni di infiammazione o irritazione nelle regioni caudali soggette a stimolazione con calore.
Dopo 7 giorni dall'iniezione intratecale à ̈ stata analizzata una porzione di 10 mm del conus medullaris ( cauda equina). Il punteggio istologico era di 0,809 ± 0,067. I risultati sono riassunti nel grafico illustrato in Fig 4.
Gruppo (C0.5) 2-cloroprocaina 0,5%
Non si sono osservati cambiamenti nel comportamento apprezzabili dopo iniezione di 20 pi di 2-cloroprocaina 0,5% sino al settimo giorno dello studio. I ratti trattati ripetutamente per via intratecale con una dose di 2-cloroprocaina 0,5% al giorno non mostravano segni di sonnolenza, tendenza a mordere o a graffiare, rigurgito o vomito, defecazione alterata o salivazione anormale. Le funzioni motorie rimanevano inalterate. Al sesto giorno, in un ratto, ed al settimo giorno in due ratti, comparivano segni di un blocco mono-laterale parziale (punteggio 1, score), che influenzava solo parzialmente la normale postura.
Il peso corporeo non era alterato dalla somministrazione di 20 pi di 2-cloroprocaina 0,5%, mostrando un trend crescente fisiologico.
Non si osservava una differenza statisticamente significativa quando si comparava la somministrazione di 20 pi di 2-cloroprocaina 0,5% con il gruppo trattato con veicolo (F=0.12 DFn=1, DFd=70 Pvalue = 0.7337).
La latenza di movimenti della coda prima dell'iniezione di 20 Î1⁄4Ι di 2-cloroprocaina 0,5% era confrontabile con i valori dei ratti trattati con veicolo. La latenza di base mostrava, sebbene in maniera non significativa, un trend verso la riduzione oltre i 7 giorni di test. Non si osservarono evidenti segni di infiammazione o irritazione nelle regioni caudali soggette a stimolazione con calore.
La somministrazione di 20 Î1⁄4Ι di 2-cloroprocaina 0,5% causava un lieve incremento nella latenza di movimento della coda dopo esposizione di 20 minuti, anche se questo effetto non era significativo da un punto di vista statistico.
Il punteggio istologico non mostrava differenze statistiche quando la 2-cloroprocaina allo 0,5% (0,764 ± 0,083) era comparata al gruppo di controllo.
Gruppo (C1) 2-cloroprocaina 1%
Non si sono osservati cambiamenti nel comportamento apprezzabili dopo l’iniezione di 20 Î1⁄4Ι di 2-cloroprocaina 1% sino al settimo giorno dello studio. I ratti trattati ripetutamente per via intratecale con una dose all’1% di 2-cloroprocaina al giorno non mostravano segni di sonnolenza, tendenza a mordere o a graffiare, rigurgito o vomito, defecazione alterata o salivazione anormale.
Funzioni motorie: al quinto giorno, in un ratto, ed al sesto e settimo giorno in due ratti, comparivano segni di un blocco mono-laterale parziale (punteggio 1 , score), che influenzava solo parzialmente la normale postura.
Il peso corporeo non era alterato dalla somministrazione di 20 Î1⁄4Ι di 2-cloroprocaina 1%.
Non si osservava una differenza statisticamente significativa quando si comparava la somministrazione di 20 Î1⁄4Ι di 2-cloroprocaina 1% con il gruppo trattato con veicolo (F=0.05 P value = 0.8353).
La latenza di movimenti della coda prima dell'iniezione di 20 Î1⁄4Ι di 2-cloroprocaina 1% era confrontabile con i valori dei ratti trattati con veicolo.
20 minuti dopo la somministrazione di 20 pi di 2-cloroprocaina 1% l'iniezione determinava una significativo aumento nella latenza dei movimenti della coda e questo effetto risultava statisticamente significativo sullo studio (P<0.05).
Il punteggio istologico non mostrava differenze statistiche quando la 2-cloroprocaina 1% (0,954 ± 0,122) era comparata al gruppo di controllo. In due ratti era possibile identificare un infiltrato moderatamente infiammatorio in alcune fibre.
Gruppo (C2) 2-cloroprocaina 2%
Non si sono osservati cambiamenti nel comportamento apprezzabili dopo l’iniezione di 20 pi di 2-cloroprocaina 2% sino al settimo giorno dello studio incluso un singolo ratto con diarrea al sesto e settimo giorno.
I ratti trattati ripetutamente per via intratecale con una dose al 2% di 2-cloroprocaina al giorno non mostravano segni di sonnolenza, tendenza a mordere o a graffiare, rigurgito (tranne uno) o vomito, defecazione alterata o salivazione anormale.
Funzioni motorie: al terzo giorno, due ratti mostravano un blocco mono-laterale parziale (punteggio 1, score) che influenzava solo parzialmente la normale postura. Il sintomo à ̈ diventato bilaterale per un ratto al quarto giorno. Al sesto giorno, si riscontrava un cambiamento di postura (punteggio 1, score) in tutti i ratti, mentre due ratti mostravano una debolezza bi-laterale al settimo giorno che influenzava la deambulazione (punteggio 2, score).
Il peso corporeo era diminuito dopo la somministrazione di 20 pi di 2-cloroprocaina 2%, mostrando un chiaro trend di riduzione lungo il periodo di studio. L’effetto non raggiungeva un significato statistico quando si comparava al gruppo trattato con veicolo in un esperimento di queste dimensioni (F=1.37 valore P =0.2691).
La latenza di movimenti della coda prima dell’iniezione di 20 Î1⁄4Ι di 2-cloroprocaina 2% era confrontabile con i valori dei ratti trattati con veicolo
20 minuti dopo la somministrazione di 20 Î1⁄4Ι di 2-cloroprocaina 2%, l'iniezione determinava una significativo aumento nella latenza dei movimenti della coda e questo effetto risultava statisticamente significativo sullo studio (P<0.001).
Il punteggio istologico non mostrava differenze statistiche quando la 2-cloroprocaina 2% (1,034 ± 0,1170) era comparata al gruppo di controllo. In tre ratti era possibile identificare un infiltrato moderatamente infiammatorio in alcune fibre.
Gruppo (B0.5) Bupivacaina 0.5%
Le modifiche nel comportamento osservate dopo iniezione di 20 pi di bupivacaina 0,5% sino al settimo giorno dello studio includevano una modesta sonnolenza in un ratto al quinto giorno ed in due ratti al sesto e settimo giorno. Escludendo questi ratti, gli altri animali del gruppo trattati ripetutamente per via intratecale con una dose di bupivacaina 0,5% al giorno non mostravano segni di sonnolenza, tendenza a mordere o a graffiare, rigurgito (tranne uno) o vomito, defecazione alterata o salivazione anormale.
Funzioni motorie: al terzo e quarto giorno due ratti mostravano un blocco monolaterale parziale (punteggio 1 , score) che influenzava solo parzialmente la normale postura. Al sesto giorno si poteva osservare un cambio nella postura (score 1) in tutti i ratti. Inoltre al sesto giorno due ratti ed al settimo tre ratti mostravano una debolezza limbica bilaterale che influenzava la deambulazione (punteggio 2, score).
Il peso corporeo diminuiva dello 0,5% durante la somministrazione di bupivacaina, mostrando un chiaro trend di riduzione durante il periodo di studio in confronto con quanto osservato per il gruppo C2. L’effetto non raggiungeva un significato statistico quando si comparava al gruppo trattato con veicolo in un esperimento di queste dimensioni (F=0.54 P value =0.4785).
La latenza di movimenti della coda prima dell’iniezione di 20 pi di bupivacaina 0.5% era confrontabile con i valori dei ratti trattati con veicolo
20 minuti dopo la somministrazione di 20 pi di bupivacaina 0.5%, l'iniezione determinava una significativo aumento nella latenza dei movimenti della coda e questo effetto risultava statisticamente significativo sullo studio (P<0.001).
Il punteggio istologico non mostrava differenze statistiche quando la bupivacaina 0.5% (0,979 ± 0,110) era comparata al gruppo di controllo. In un ratto era possibile identificare un infiltrato moderatamente infiammatorio in alcune fibre.
Conclusioni
La frequenza delle prove e l’iniezione ripetuta tendeva a rendere irritabili alcuni ratti, ad ogni modo questo aspetto sembrava essere indipendente dal farmaco poiché veniva osservato anche negli animali trattati con il veicolo.
L’aumentata variabilità delle misure, osservate durante lo studio, può verosimilmente essere riferita a questo.
Inoltre i ratti posseggono una elevata capacità di apprendimento e questo spiega la riduzione della latenza di base nel movimento della coda osservata durante il periodo di 7 giorni.
Questo studio, incluso il periodo di recupero post-chirurgico, utilizza il massimo periodo di tempo in cui i ratti con catetere spinale possono essere mantenuti facilmente ed in condizioni di sicurezza.
Si sono osservate solo lievi alterazioni del comportamento in tutti i gruppi di studio. Per quanto riguardo il peggioramento delle funzioni motorie, Ã ̈ evidente che la somministrazione ripetuta di dossi efficaci di anestetici locali produce una aumentata incidenza dell'alterazione, valutata come postura anormale ed in alcuni casi come debolezza limbica.
Mentre le concentrazioni di 2-cloroprocaina 2% e di bupivacaina 0.5% sembrano essere meno tollerate delle altre concentrazioni somministrate, in maniera pressoché uguale, non à ̈ invece possibile stabilire differenze sostanziali tra i gruppi di animali trattati, in termini di danni neurologici, dopo la realizzazione di test di comportamento e di funzionalitàmotoria.
La valutazione isto-patologica di una porzione caudale di 10 mm al conus medullaris (cauda equina) conferma le osservazioni del comportamento. Non si sono osservate alterazioni ovvie tra i gruppi di trattamento. In alcuni casi era possibile identificare un moderato infiltrato infiammatorio in alcune fibre dopo ripetute somministrazioni di 2-cloroprocaina all’1 e al 2% e di bupivacaina allo 0,5%.
Esempio 2
Protocollo standard
Il protocollo di anestesia ripetuta prevedeva l'iniezione lenta per via intratecale di una soluzione iniettabile contenente cloroprocaina HCI 0.5%, 1 ,2% NaCI, e HCI in quantità sufficiente ad impartire un pH di 4
L’iniezione della soluzione di cloroprocaina veniva effettuata una volta al giorno per 3 giorni consecutivi.
Esempio 3
Protocollo standard
Il protocollo di anestesia ripetuta prevedeva l’iniezione lenta per via intratecale di una soluzione iniettabile contenente cloroprocaina HCI 1.5%, 0.4 % NaCI, e HCI in quantità sufficiente ad impartire un pH di 3
L’iniezione della soluzione di cloroprocaina veniva effettuata una volta al giorno per 7 giorni consecutivi.
Esempio 4
Protocollo standard
Il protocollo di anestesia ripetuta prevedeva l’iniezione lenta per via intratecale di una soluzione iniettabile contenente cloroprocaina HCI 1.0%, 0.72% NaCI, e HCI in quantità sufficiente ad impartire un pH di 3.5, alla quale veniva aggiunto desametasone fosfato 0.4% come antiinfiammatorio corticosteroideo.
L’iniezione della soluzione combinata di cloroprocaina/desametasone veniva effettuata una volta al giorno per 3 giorni consecutivi.
Esempio 5
Protocollo standard
Il protocollo di anestesia ripetuta prevedeva l’iniezione lenta per via intratecale di una soluzione iniettabile contenente cloroprocaina HCI 1.0%, 0.72 % NaCI, e HCI in quantità sufficiente ad impartire un pH di 3.5, alla quale veniva aggiunto acetaminofene soluzione al 2%.
L’iniezione della soluzione combinata di cloroprocaina/acetaminofene veniva effettuata una volta al giorno per 7 giorni consecutivi.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica iniettabile comprendente cloroprocaina o i suoi sali e/o derivati per l’uso in anestesia loco-regionale centrale mediante somministrazione intratecale a dosi ripetute.
  2. 2. Composizione farmaceutica iniettabile secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto sale di cloroprocaina à ̈ cloroprocaina HCI.
  3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzata dal fatto che la somministrazione intratecale comprende una dose al giorno ripetuta per un periodo compreso da 2 a 10 giorni.
  4. 4. Composizione secondo la rivendicazione 3, caratterizzata dal fatto che la somministrazione intratecale comprende una dose al giorno ripetuta per un periodo compreso da 3 a 7 giorni.
  5. 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, caratterizzata dal fatto di comprendere cloroprocaina HCI, sodio cloruro, acqua sterile e acido cloridrico.
  6. 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5 caratterizzata dal fatto di essere priva di conservanti e/o antiossidanti.
  7. 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, caratterizzata dal fatto di comprendere 5-15 mg cloroprocaina HCI, 4-12 mg NaCI, e HCI in quantità sufficiente a impartire un pH di 3.0 - 4.0.
  8. 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7, per l’uso in anestesia loco-regionale centrale in combinazione con adrenalina mediante somministrazione intratecale a dosi ripetute.
  9. 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8, per l’uso in anestesia loco-regionale centrale in combinazione con un farmaco analgesico mediante somministrazione intratecale a dosi ripetute.
  10. 10. Composizione secondo la rivendicazione 9, caratterizzata dal fatto che detto farmaco analgesico à ̈ scelto tra acetaminofene, FANS, corticosteroidi e farmaci oppioidi.
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