CN105283222A - 用于重复的鞘内施用的基于氯普鲁卡因的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及基于氯普鲁卡因或其盐和/或衍生物的可注射药物组合物,所述可注射药物组合物用于在以重复剂量通过鞘内施用的中枢局部区域麻醉中使用。预料不到地,氯普鲁卡因以重复剂量的鞘内施用不以统计上显著的方式增加该药物的神经毒性。
Description
描述
发明领域
本发明涉及用于重复的鞘内施用的基于氯普鲁卡因的药物组合物。
本发明起源于适合于脊髓或鞘内麻醉的可注射药物制品的方面。
具体地,本发明涉及基于氯普鲁卡因的可注射溶液用于鞘内麻醉的用途。
现有技术
脊髓麻醉是一种中枢局部区域麻醉(centralloco-regionalanesthesia)技术,其中将包含局部麻醉剂作为活性成分的注射溶液注射进入硬脑膜,即保护脊髓的外脑膜的膜。通常,使用专用的细针在两个椎骨的棘突之间进行注射。
注入后,包含局部麻醉剂的溶液与包围脊髓的脑脊液混合,并位于脊髓(cord)和硬脑膜之间,阻断神经脉冲至大脑的传导且引起敏感性的可逆性损失,其可以或可以不伴随有运动麻痹。在所有情况下脊髓都保持被软脑膜保护,所述软脑膜为最里面的脑膜的膜。
通过与脑脊液混合,包含局部麻醉剂的溶液引起脊髓的前后部,即运动和敏感纤维起源的区域的麻醉。因此麻醉剂溶液的施用引起在由有关的神经根支配的区域中敏感性的不存在并同时抑制肌肉活动。
通常,脊髓麻醉用于对下腹部的器官和下肢的手术。脊髓麻醉的应用的代表性实例是阑尾切除术、疝修补术、剖宫产术、膝关节镜手术、拇囊炎修正等。
当用于脊髓麻醉的麻醉剂是等比重的,即与脑脊液或溶液(liquor)具有相同的比重时,全部区段(segments)都是普遍相关的,因此产生与注射的药物的量相称的响应。
根据使用的局部麻醉剂的类型,脊髓麻醉的效应可持续从一至约三小时。
局部脊髓麻醉技术可进一步分为硬膜外注射和鞘内注射。在后一种情况下,包含局部麻醉剂的溶液被局部注射到所谓的蛛网膜下腔。
尽管鞘内技术比硬膜外技术更具有侵入性,因为注射涉及脊髓的更为内部的区域,其具有需要局部麻醉剂的相当低的剂量(约1/10)的优势。因为局部麻醉药具有给定的神经毒性,这方面通常是有利的。
尽管这样,局部麻醉剂的鞘内施用还可能意味着神经毒性并且不免于缺陷。这些副作用在重复剂量的局部麻醉剂的情况下甚至变得更明显。
此外,并非所有的局部麻醉剂在脊髓或鞘内施用的情况下都提供适当的响应。例如,HodgsonPS,LiuSS,BatraMS等人(Procainecomparedwithlidocaineforincidenceoftransientneurologicsymptoms,Reg.Anesth.PainMed,2000;25:218-22)报道了对用普鲁卡因的局部麻醉难治性的病例的百分比等于17%。
其他局部麻醉剂,诸如利多卡因,为脊髓施用提供更加适当的响应。然而,其在脊髓麻醉中的应用意味着在所有情况下对患者的健康的给定风险。
例如,从PollockJE.(Transientneurologicsymptoms:etiology,riskfactors,andmanagements,Reg.Anesth.PainMed.2002;27:581-6)已知,利多卡因在脊髓麻醉学实践中的应用与短暂性神经综合征(TNS)的发病相关。
因此,临床研究已解决了可替代的局部麻醉剂,诸如布比卡因的应用。根据体内(invivo)大鼠模型,Sakura等.于Anesth.Analg.2005;101:541-7观察到,当两种麻醉剂以等效浓度鞘内注射施用时,布比卡因比利多卡因引起较不严重的形态学损伤和功能恶化。
然而,布比卡因是具有长效作用的局部麻醉剂,并由于这个原因,其在脊髓麻醉中的应用常与尿潴留的现象相关。因此它的应用限于其中需要长效脊髓麻醉的情况。
在短效局部麻醉剂中,氯普鲁卡因的应用也是已知的。然而,现今这种局部麻醉剂的应用限于鞘内施用。事实上,目前市场上最多的氯普鲁卡因制剂(氯普鲁卡因盐酸盐注射液,由BedfordLaboratories,BoehringerIngelheim制造的USP以及由AstraZeneca制造的)被授权用于硬膜外并非鞘内应用。因此,目前氯普鲁卡因仅少量地用于鞘内施用。
从本申请人的意大利专利号1366154已知不含防腐剂的单次剂量的氯普鲁卡因水溶液用于鞘内施用的用途。
直到今天,推测的氯普鲁卡因的神经毒性已构成对这种药物以重复剂量的鞘内施用的严重妨碍。
事实上,根据当前麻醉实践,不但不建议而且相反应避免氯普鲁卡因的重复脊髓施用或鞘内施用,以限制与该药物的神经毒性相关的风险。
由于这个原因,在其中氯普鲁卡因的脊髓施用或鞘内施用必须重复的这种情况下,目前的医疗实践要求在首次给药后使用不同的局部麻醉剂用于给药。
然而,在麻醉学领域,脊髓麻醉和鞘内麻醉用于一日手术的屡现应用,已增加了对具有适合于重复的鞘内施用而没有显著增加的神经毒性风险的局部麻醉作用的药物的需求。
概述
本发明的申请人意外地发现,2-氯普鲁卡因可沿着脊骨/鞘内注射反复施用而没有发现归因于该药物的神经毒性。
根据第一方面,本发明涉及用于在以重复剂量通过鞘内施用的中枢局部区域麻醉中使用的2-氯普鲁卡因及其盐和/或衍生物和/或酯。
以盐酸盐(盐酸氯普鲁卡因(chloroprocaineHCl))形式的氯普鲁卡因,或2-(二乙氨乙基)4-氨基-2-氯苯甲酸(CAS3858-89-7)是麻醉物质。氯普鲁卡因特别是以盐酸盐形式的氯普鲁卡因的药物谱与利多卡因的类似,具有5-15分钟的典型的短暂起效和等于30-60分钟的典型的短暂持续效果。
在本发明的范围内,“氯普鲁卡因”意指按原样或以成盐形式作为氯普鲁卡因盐酸盐或氯普鲁卡因衍生物的物质。
氯普鲁卡因的抵消(offset)是迅速的;事实上其血浆半衰期包含在从45至60秒的范围内,这使其成为具有现今已知的临床使用的那些的最快抵消的麻醉剂。
根据其他方面,本发明延伸至盐酸氯普鲁卡因的不含防腐剂的可注射水溶液,其用于以重复剂量通过鞘内施用的中枢局部区域麻醉。
根据另一个实施方案,以重复剂量通过鞘内施用的盐酸氯普鲁卡因是具有从3至4的pH的可注射水溶液。
在一些实施方案中,根据本发明以重复剂量施用的氯普鲁卡因具有按重量计从0.5%至1.5%的浓度。
在本发明的范围内,“重复剂量”意指在初始剂量后至少一个剂量的氯普鲁卡因的鞘内施用。
在一些实施方案中,氯普鲁卡因的重复剂量是从2至10,例如从3至7个后续剂量,其中每一个通常可每天一次施用。
在一些实施方案中,以氯普鲁卡因的重复剂量的处理包括每天鞘内施用,持续连续七天。
“氯普鲁卡因的剂量”意指当鞘内施用时有效引起中枢局部区域麻醉的氯普鲁卡因和/或其盐或衍生物的量。
附图简述
以下将参考附图详细描述本发明,其中:
图1是显示了一组大鼠的运动功能评分的图,所述大鼠根据以下实施例1中阐述的方案持续连续七天鞘内施用日剂量的媒介物、氯普鲁卡因0.5%、氯普鲁卡因1%、氯普鲁卡因2%和布比卡因0.5%;
图2是显示了根据实施例1中的测试用以下的重复的日剂量通过鞘内施用持续连续七天处理的大鼠的体重变化的图:媒介物、氯普鲁卡因0.5%、氯普鲁卡因1%、氯普鲁卡因2%和布比卡因0.5%。数据表示为6只大鼠的±SEM平均值;
图3是显示了根据实施例1中的测试用以下的日剂量通过鞘内施用持续连续7天处理的大鼠的甩尾潜伏期(tailflicklatency)的图:媒介物、氯普鲁卡因0.5%、氯普鲁卡因1%、氯普鲁卡因2%和布比卡因0.5%。数据表示为6只大鼠的±SEM平均值;
图4是显示了从根据实施例1中的测试用以下的重复剂量通过鞘内施用持续7天处理的大鼠的脊髓圆锥的10mm尾端部分(脊尾)获得的切片中的神经损伤评分的图:媒介物、氯普鲁卡因0.5%、氯普鲁卡因1%、氯普鲁卡因2%和布比卡因0.5%。从0至3的损伤评分归因于每一个切片。将用于每一个横截面的损伤评分计算为每一个切片中全部集群的平均评分。数据表示为6只大鼠的±SEM平均值。
本发明现将参考以下实施例来描述,所述实施例仅通过举例的方式提供并不以任何方式限制本发明。
发明详述
本发明的一些实施方案包括氯普鲁卡因或其衍生物/盐,特别是氯普鲁卡因盐酸盐的可注射水溶液的应用,其中水溶液基本上不含防腐剂、抗氧化剂且其的pH值为从3至4。
特别是,申请人已发现,不同于预期,盐酸氯普鲁卡因的重复鞘内施用不引起可检测的神经毒性和该局部麻醉剂的重复脊髓施用和鞘内施用的代表性副作用的显著增加。
这一发现是令人惊奇的,因为,如果需要施用接近于第一剂量的第二剂量的氯普鲁卡因,包含在科学文献中的适应症会诱导麻醉医师施用不同类型的局部麻醉。
还意外发现,盐酸氯普鲁卡因的重复鞘内施用的神经毒性在例如具有pH3-4的水溶液中基本不存在。事实上,人们将预计,在完全酸性溶液中的潜在的神经毒性的活性成分诸如氯普鲁卡因在脊柱的重复施用显示细胞毒性的明显迹象。与此相反,根据本发明的实施方案,使用氯普鲁卡因的重复剂量不存在此类毒性的临床证据。
具体地,发明人已发现,与基于公知常识的预期相反,在盐酸氯普鲁卡因的首次鞘内施用后12小时甚至可注射该药物的重复剂量,而不以统计上显著方式增加神经毒性。
根据一些实施方案,本发明涉及至少一个剂量的前述类型的基于可注射氯普鲁卡因的水溶液在人类中超过24小时的鞘内施用,每天重复,持续从两天至十天的时间段。
根据某些实施方案,本发明提供了包含氯普鲁卡因或其盐和/或衍生物的可注射药理学组合物,所述可注射药理学组合物用于通过鞘内施用日剂量的5-150mg的氯普鲁卡因或其盐和/或衍生物,重复持续从2至10天,典型地从3至7天的时间段的中枢局部区域麻醉。在这些实施方案的一些中,日剂量可以是单一剂量或分为两-三个剂量。
在一些实施方案中,可鞘内注射施用的氯普鲁卡因剂量范围从10mg至100mg/天、从15mg至80mg/天、从30mg至60mg/天,重复持续从2至10天,典型地从3至7天的时间段。
根据一些实施方案,通常以重复剂量,例如每天1-3次鞘内施用5-15mg/ml的盐酸氯普鲁卡因的低剂量溶液,持续2-10天或3-7天。
重复剂量,例如,经过24小时的一个剂量的盐酸氯普鲁卡因的鞘内施用持续三-七天,具有以下优势:
i)在麻醉剂处理后,患者的器官功能的快速恢复。将快速起效与快速抵消结合的氯普鲁卡因的有利的药理学特性,允许患者在处理后漫步短时期,并限制在具有更长半衰期的普通局部麻醉剂的重复应用后发现的尿潴留的风险。
ii)甚至在重复剂量施用,例如一次注射/天持续7天后,患者的高舒适度。
iii)盐酸氯普鲁卡因的半衰期小于一分钟,因此是低系统毒性。这个优势是由于氯普鲁卡因凭借血浆假性胆碱酯酶的快速抵消。
iv)局部麻醉剂的代表性副作用的降低的发生率。特别是,中度长效作用局部麻醉剂与通常进行以完成镇痛作用的阿片类药物的并行施用,引起附带效应,诸如瘙痒和皮疹的发作。以盐酸氯普鲁卡因的重复的鞘内施用,随常规局部麻醉剂的使用而发现的这些副作用的发作是相当有限的。
根据一个实施方案,本发明包括包含以下的可注射水溶液的重复剂量的鞘内施用:5.0-15mg的盐酸氯普鲁卡因、4-12mgNaCl/1ml水及以足够对溶液提供从3.0至4.0的pH的量的HCl。
一个实施方案包括具有从270至300mOsm/kg的渗透压浓度的可注射的基于氯普鲁卡因的水溶液的重复的鞘内使用。
根据另外的实施方案,用于重复的鞘内施用的盐酸氯普鲁卡因的水溶液在37℃具有1.0003至1.0020g/ml的相对密度。
根据一些实施方案,用于重复的鞘内施用的可注射水溶液包括按重量计从0.5%至1.5%,优选地1%ca的盐酸氯普鲁卡因的量。
例如,用于短期手术的腰干麻醉可通过鞘内施用从30mg至50mg可变的可变量的盐酸氯普鲁卡因来获得且第二天可重复施用相同量的药物,基本上无副作用。
在一些实施方案中,本发明涉及包含氯普鲁卡因或其盐和/或衍生物的药物组合物,所述药物组合物用于在以重复剂量单独、顺序或同时与镇痛药物和/或与肾上腺素通过鞘内施用的中枢局部区域麻醉中使用。通常,可每2-10天,优选地每3-7天重复该剂量。
通常,每当治疗需求发生时,例如在重复的手术、内窥镜检查、局部持续性疼痛治疗及进一步临床指征、或如缓和性治疗的情况下,可需要以重复剂量施用氯普鲁卡因。
根据另一个方面,本发明涉及中枢局部区域麻醉方法,所述方法包括根据任何一个所述或例证的实施方案以重复剂量鞘内施用可注射的基于氯普鲁卡因的药物组合物。
在某些实施方案中,本发明的方法包括每1-10天、3-7天鞘内施用至少5mg-150mg剂量/天的盐酸氯普鲁卡因。
例如,通过鞘内施用重复2-10天或3-7天输注具有从3至4的酸性pH的可注射水溶液是可能的,所述可注射水溶液包含从5mg/ml至15mg/ml的盐酸氯普鲁卡因,优选地不含防腐剂和/或稳定剂。
在一些实施方案中,包含氯普鲁卡因或其盐的药物组合物借助于脊髓导管以重复的剂量施用或输注。根据由本领域技术人员已知的常规麻醉技术输注氯普鲁卡因或其盐的组合物或溶液。
实施例
实施例1
进行临床前试验以评估以重复剂量通过鞘内施用的2-氯普鲁卡因的神经毒性,使用盐水溶液作为对照。
结果
用盐水溶液(媒介物)处理的组
每日一次用20μl可注射盐水溶液通过鞘内施用重复处理第一组六只大鼠。
在连续七天的处理后,在大鼠的行为中未观察到显著变化。用媒介物以重复剂量处理的大鼠未表现出嗜睡、倾向啃咬或抓伤、反胃或呕吐、排便改变或异常唾液分泌的迹象。
运动功能保持完全不变。仅在第七天,六只大鼠中的两只表现出仅轻微影响正常姿势的部分单侧麻痹。
体重不受以重复剂量的施用影响并呈现出渐增的生理学趋势。
在注射媒介物之前的甩尾潜伏期与历史实验数据一致并适合于该测试系统。尽管以非显著的方式,在测试的七天后,基本潜伏期指示减少倾向。在经受加热刺激的尾部区域未发现炎症或刺激的明显迹象。
在鞘内注射七天后分析了脊髓圆锥(脊尾)的10mm部分。组织学评分为0.809±0.067。图4中显示的图中总结了结果。
2-氯普鲁卡因0.5%的组(C0.5)
在注射20μl的2-氯普鲁卡因0.5%后,直到试验的第七天,在行为中未观察到可察觉的变化。通过每天鞘内施用2-氯普鲁卡因0.5%的剂量重复处理的大鼠未表现出嗜睡、倾向啃咬或抓伤、反胃或呕吐、排便改变或异常唾液分泌的迹象。运动功能保持不变。仅部分影响正常姿势的部分单侧麻痹(评分1)的迹象,在第六天时出现在一只大鼠中且在第七天时出现在两只大鼠中。
通过施用20μl的2-氯普鲁卡因0.5%,体重未发生改变并呈现出生理上增加的趋势。
通过将20μl的2-氯普鲁卡因0.5%的施用与用媒介物处理的组比较,未观察到统计学显著差异(F=0.12DFn=1,DFd=70P值=0.7337)。
在注射20μl的2-氯普鲁卡因0.5%之前的甩尾潜伏期与用媒介物处理的大鼠的值相当。尽管以非显著的方式,在测试的七天后,基本潜伏期指示减少倾向。在经受加热刺激的尾部区域未发现炎症或刺激的明显迹象。
尽管该效应从统计学角度不显著,20μl的2-氯普鲁卡因0.5%的施用在暴露20分钟后引起甩尾潜伏期的轻微增加。
当2-氯普鲁卡因0.5%与对照组相比时,组织学评分未显示统计学差异(0.764±0.083)。
2-氯普鲁卡因1%的组(C1)
在注射20μl的2-氯普鲁卡因1%后,直到试验的第七天,在行为中未观察到可察觉的变化。通过每天鞘内施用2-氯普鲁卡因1%的剂量重复处理的大鼠,未表现出嗜睡、倾向啃咬或抓伤、反胃或呕吐、排便改变或异常唾液分泌的迹象。
运动功能:仅部分影响正常姿势的部分单侧麻痹(评分1)的迹象,在第五天时出现在一只大鼠中且在第六和第七天时出现在两只大鼠中。
通过施用20μl的2-氯普鲁卡因1%,体重未发生改变。
通过将20μl的2-氯普鲁卡因1%的施用与用媒介物处理的组比较,未观察到统计学显著差异(F=0.05P值=0.8353)。
在注射20μl的2-氯普鲁卡因1%之前的甩尾潜伏期与用媒介物处理的大鼠的值相当。
在注射20μl的2-氯普鲁卡因1%之后20分钟观察到甩尾潜伏期的显著增加,且该效应在试验中是统计学显著的(P<0.05)。
当2-氯普鲁卡因1%与对照组比较时,组织学评分未显示统计学差异(0.954±0.122)。在两只大鼠的一些纤维中鉴定到中度炎性渗透物。
2-氯普鲁卡因2%的组(C2)
在注射20μl的2-氯普鲁卡因2%后,直到试验的第七天在行为中未观察到可察觉的变化,包括在第六天和第七天具有腹泻的单只大鼠。
通过每天鞘内施用2-氯普鲁卡因2%的剂量重复处理的大鼠未表现出嗜睡、倾向啃咬或抓伤、反胃(除了一只)或呕吐、排便改变或异常唾液分泌的迹象。
运动功能:在第三天两只大鼠表现出仅部分影响正常姿势的部分单侧麻痹(评分1)。在第四天,对于一只大鼠,症状变成双侧。在第六天,在全部大鼠中观察到姿势的变化(评分1),而两只大鼠在第七天表现出影响漫步的双侧虚弱(评分2)。
在施用20μl的2-氯普鲁卡因2%后,体重下降,伴随研究期间呈现明显减少的趋势。在这些部分的试验中,当与用媒介物处理的组比较时,该效应未达到统计显著性(F=1.37值P=0.2691)。
在注射20μl的2-氯普鲁卡因2%之前的甩尾潜伏期与用媒介物处理的大鼠的值相当。
在通过注射施用20μl的2-氯普鲁卡因2%之后20分钟观察到甩尾潜伏期的显著增加,且该效应在试验中是统计学显著的(P<0.001)。
当2-氯普鲁卡因2%与对照组比较时,组织学评分未显示统计学差异(1.034±0.1170)。在三只大鼠的一些纤维中鉴定到中度炎性渗透物。
布比卡因0.5%的组(B0.5)
在注射20μl布比卡因0.5%后至研究的第七天,观察到行为的变化,包括在研究的第五天一只大鼠及在第六天和第七天两只大鼠中的中度嗜睡。除了这些大鼠以外,通过每天鞘内施用布比卡因0.5%的剂量重复的组的其他动物未表现出嗜睡、倾向啃咬或抓伤、反胃(除了一只)或呕吐、排便改变或异常唾液分泌的迹象。
运动功能:在第三天和第四天两只大鼠表现出仅部分影响正常姿势的部分单侧麻痹(评分1)。在第六天在全部大鼠中可观察到姿势的变化(评分1)。此外,在第六天的两只大鼠和在第七天的三只大鼠表现出影响漫步的双侧边缘虚弱(评分2)。
在布比卡因的施用期间体重下降了0.5%,与组C2显示的体重比较,呈现在研究期间明显减少的趋势。在这些部分的试验中,当与用媒介物处理的组比较时,该效应未达到统计显著性(F=0.54P值=0.4785)。
在注射20μl的布比卡因0.5%之前的甩尾潜伏期与用媒介物处理的大鼠的值相当。
在通过注射施用20μl的布比卡因0.5%之后20分钟观察到甩尾潜伏期的显著增加,且该效应在试验中是统计学显著的(P<0.001)。
通过将布比卡因0.5%(0.979±0.110)与对照组比较,组织学评分未显示统计学差异。在一只大鼠的一些纤维中鉴定到中度炎性渗透物。
结论
测试频率和重复的注射易于使一些大鼠烦躁,但这方面表现为不依赖于药物,因为在用媒介物处理的动物中也观察到了烦躁。
在研究期间观察到的测量值的增加的可变性可能适用于这一点。
此外,大鼠具有高的学习能力,并且这说明了经过7天的时间段观察到的基本甩尾潜伏期。
这项试验,包括手术后的恢复期,使用了可用脊髓导管简单并安全地维持大鼠的最大的时间段。
在全部试验组中仅观察到行为中的较小改变。至于运动功能恶化,显然的是,有效剂量的局部麻醉剂的重复施用产生增加的改变发生率,评价为异常姿势且在某些情况下为边缘虚弱。
另一方面,2-氯普鲁卡因2%和布比卡因0.5%的浓度比以几乎等价方式的其他施用浓度出现更少的耐受;相反,在进行行为和运动功能测试后依据神经性损伤在动物的处理组之间建立实质差异是不可能的。
脊髓圆锥(脊尾)的10mm尾部部分的组织病理学评价确认了行为观察结果。在处理组未观察到明显的改变。在某些情况下,在2-氯普鲁卡因1%和2%及布比卡因0.5%的重复施用后在一些纤维中鉴定到中度炎性渗透物是可能的。
实施例2
标准方案
重复麻醉方案包括通过鞘内施用包含盐酸氯普鲁卡因0.5%、1.2%NaCl和以足够提供4的pH的量的HCl的可注射溶液的缓慢注射。
每天一次注射氯普鲁卡因溶液,持续连续三天。
实施例3
标准方案
重复麻醉方案包括通过鞘内施用包含盐酸氯普鲁卡因1.5%、0.4%NaCl和以足够提供3的pH的量的HCl的可注射溶液的缓慢注射。
每天一次注射氯普鲁卡因溶液,持续连续7天。
实施例4
标准方案
重复麻醉方案包括通过鞘内施用包含盐酸氯普鲁卡因1.0%、0.72%NaCl和以足够提供3.5的pH的量的HCl的可注射溶液的缓慢注射,向所述可注射溶液中添加作为抗炎性皮质类固醇的地塞米松磷酸盐0.4%。
每天一次注射联合的氯普鲁卡因/地塞米松溶液,持续连续3天。
实施例5
标准方案
重复的麻醉方案包括通过鞘内施用包含盐酸氯普鲁卡因1.0%、0.72%NaCl和以足够提供3.5的pH的量的HCl的可注射溶液的缓慢注射,向所述可注射溶液中添加扑热息痛的2%溶液。
每天一次注射联合的氯普鲁卡因/扑热息痛溶液,持续连续7天。
实施例6
用于鞘内使用的麻醉药物组合物,具有以下mg/ml配方:
实施例7
用于鞘内使用的麻醉药物组合物,具有以下mg/ml配方:
实施例8
用于鞘内使用的麻醉药物组合物,具有以下mg/ml配方:
Claims (10)
1.可注射药物组合物,所述可注射药物组合物包含氯普鲁卡因或其盐和/或衍生物,所述可注射药物组合物用于在通过每天鞘内施用至少一个剂量重复持续2至10天的时间段的中枢局部区域麻醉中使用。
2.如权利要求1所述的用于使用的可注射药物组合物,其特征在于所述氯普鲁卡因的盐是盐酸氯普鲁卡因。
3.如权利要求1或2所述的用于使用的组合物,其特征在于所述使用包括日剂量5-150mg的氯普鲁卡因或其盐的鞘内施用。
4.如权利要求1-3中任一项所述的用于使用的组合物,其特征在于所述鞘内施用包括重复持续3至7天的时间段的日剂量的施用。
5.如权利要求1-4中任一项所述的用于使用的组合物,其特征在于所述组合物包含盐酸氯普鲁卡因、氯化钠、无菌水和盐酸。
6.如权利要求1-5中任一项所述的用于使用的组合物,其特征在于所述组合物不含防腐剂和/或抗氧化剂。
7.如权利要求1-6中任一项所述的用于使用的组合物,其特征在于所述组合物包含5-15mg的盐酸氯普鲁卡因/ml水、4-12mg的NaCl、和以足够达到3.0-4.0的pH的量的HCl。
8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物,所述组合物用于在与肾上腺素联合以重复剂量通过鞘内施用的中枢局部区域麻醉中使用。
9.如权利要求1-8中任一项所述的组合物,所述组合物用于在与镇痛药物联合以重复剂量通过鞘内施用的中枢局部区域麻醉中使用。
10.如权利要求9所述的用于使用的组合物,其特征在于所述镇痛药物选自扑热息痛、NSAID、皮质类固醇和阿片类药物。
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