CN1729004A - 酯组合局部麻醉剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于改进的局部麻醉和/或镇痛效果的组合物与方法，作用起效快，毒性低而且效果持久。更具体地说，本发明提供了向受试者给药的至少两种酯麻醉剂的组合，其中至少一种酯麻醉剂提供作用迅速起效，至少一种酯麻醉剂提供持续作用。本发明的组合物用于产生镇痛剂和/或麻醉，特别用于预防和/或治疗疼痛。

Description

酯组合局部麻醉剂
发明背景
局部麻醉剂是在人体特定部位产生可逆感觉损失的药物。大部分临床有用的局部麻醉剂中由含羰基部分通过碳链被连接至取代氨基的芳香环组成，主要有两类，由含羰基连接基团的性质确定。具有酯连接的麻醉剂包括可卡因，普鲁卡因，丁卡因，苯佐卡因，阿美索卡因和氯普鲁卡因。具有酰胺连接的麻醉剂包括利多卡因，丙胺卡因，甲哌卡因，罗吡卡因，依替卡因，和左旋布比卡因和布比卡因。这两类局部麻醉剂之间存在重要的实际差异。酯比酰胺在化学上不太稳定，在人体中会被血浆胆碱酯酶和其他酯酶迅速水解。这种代谢作用通常使酯避免在体内累积到毒性水平，即使用重复或持续剂量。酰胺代谢不太快，主要通过肝蛋白酶进行，因此用大或重复剂量可累积到毒性水平。在目前的临床实践中，酯基局部麻醉剂大多被酰胺类麻醉剂取代。不同的酰胺基局部麻醉剂通常是由相同的路径失活的。更重要的是，所有局部麻醉剂都具有相同的基本毒性曲线，例如从中枢神经系统毒性和心律失常发作和死于心脏毒性。所有局部麻醉剂的毒性都是增加的。但是，因为酰胺基局部麻醉剂的代谢比酯基局部麻醉剂慢得多，所以酰胺基局部麻醉剂的组合具有两种化合物相加的毒性被人体缓慢排除的潜力。酯基局部麻醉剂快得多的代谢事实上会从药物吸收中排除增加的毒性，虽然通过直接静脉注射两种酯基局部麻醉剂会产生增加的毒性。用酰胺基局部麻醉剂的重复剂量会遇到类似的问题，由于其缓慢代谢和灭活作用而使第二剂量的毒性累加到第一剂量上。
局部麻醉剂通过从细胞膜的胞内侧阻断钠通道而中断周围神经的冲动传导。这使神经膜的去极速率和程度发生局部降低，从而无法达到传输的阈值电位。这对静息电位或阈电位没有作用，虽然不应期和复极化可能被延长。
总体而言，局部麻醉剂被应用于皮肤、眼睛、耳朵、鼻子和嘴，以及其他粘膜。通常使用渗入技术为小型外科手术提供麻醉。常用的是具有中等持续作用的酰胺麻醉剂。作用部位位于无髓鞘的神经末梢。渗入技术的起效非常快。但是，局部麻醉剂的持续时间是不同的，取决于药物注射量以及局部麻醉剂的物理特性。总体而言，与不太溶解于脂质的局部麻醉剂相比，更溶解于脂质的局部麻醉剂具有较慢的起效，但是较长时间的持续作用。传导麻醉可以被分成次要神经阻断和具有广泛的皮节分区而阻的较深神经或干的主要阻断。传导麻醉的起效范围从比较不溶于脂质的局部麻醉剂的几分钟到脂质中溶解度高的局部麻醉剂的接近1小时。传导麻醉的持续时间从比较不溶于脂的局部麻醉剂的60分钟到脂中溶解度高的局部麻醉剂的许多小时。局部麻醉剂溶液也可以沉积在硬膜外隙中。注射的局部麻醉剂溶液通过阻断硬膜内脊髓神经根的传导而产生痛觉缺失。同样，脂溶性局部麻醉剂与相对脂不溶性的局部麻醉剂相比，具有较慢的起效但较长时间的持续作用。
可能发生全身和局部的毒性反应，例如，从过量给药剂量的偶然血管内或鞘内注射等。局部麻醉剂的全身性反应主要涉及中枢神经系统(CNS)和心血管系统。CNS毒性的最初症状包括头晕，目眩和口周感觉异常的感觉，可先于视觉和或听觉失调，如聚焦困难和耳鸣。其他体征包括颤抖，肌肉抽搐和震颤，开始时包括脸部和四肢远端部分的肌肉。最终发生全身性抽搐，进展成CNS抑制和昏迷。呼吸抑制会导致呼吸停止。
心血管毒性通常发生在剂量和血浓度高于产生CNS毒性所需的水平。局部麻醉剂浓度极高抑制窦结中的自发起搏活动，导致窦性心动过缓和窦性停搏。它们还对孤立的心脏组织产生负离子转移作用。已报道，布比卡因和依替卡因在偶然血管内注射之后，在一些病人中产生迅速而严重的心血管抑制作用。事实上，Medline数据库的一篇综述指出，在1990和1997年间，发生了102起布比卡因引起的死亡(例如，心脏骤停，心肌梗塞，偶发性过量给药等)。
目前使用的局部麻醉剂经常受到作用持续时间的限制，时间太短无法缓解大部分术后疼痛，或者受到起效慢的影响，限制了这些局部麻醉剂在需要起效迅速以避免耽误手术的手术室中应用。与脊髓麻醉相反，作用起效是局部麻醉剂的一个特别重要的问题，前者的麻醉作用起效总是迅速的。参见例如Hauch等人，Reg.Anesth.15：81-85(1990)。酰胺局部麻醉剂通常受到安全因素的影响，因为对这些麻醉剂的全身和局部毒性反应导致CNS和心血管毒性。此外，目前使用的利多卡因等局部麻醉剂，在给药时会产生疼痛和不适(例如刺痛)。
考虑到以上因素，长久以来在本领域中就存在开发起效快速，效果持续时间长，最低毒性副作用和给药方便的局部麻醉/或镇痛制剂的需求。本发明提供了改进的长效局部麻醉和/或镇痛制剂，能产生更延长神经阻断的持续时间，起效更快，毒性最小，效力更大而且给药方便，满足了这些和其他需求。
发明概述
本发明提供了用于改进的局部麻醉和/或镇痛的组合物及方法，作用起效快，毒性低而且药持果久。混合了至少两种酯麻醉剂，其中至少一种提供作用迅速起效，至少另一种提供持久作用。重要的是，由于在血液中的代谢非常迅速，酯麻醉剂的组合产生的毒性最小，所以每种酯的量都足以产生其全部药理作用。例如，以全剂量提供快速起效酯麻醉剂和长效酯麻醉剂，能分别提供快速作用起效和全部作用持续时间。组合酯麻醉剂给药的毒性低，也提供了以全剂量重复给药的可能性，这对于酰胺麻醉剂是不能安全地做到的。使用这些组合物生产麻醉剂和/或镇痛剂，特别用于预防和/或治疗疼痛。作为局部麻醉剂，这些组合物用于区域麻醉，如表面麻醉，浸润麻醉，区域阻滞麻醉，外周神经阻滞麻醉，硬膜外麻醉，脊髓麻醉，静脉区域麻醉及其组合。
本发明一方面提供了局部麻醉的方法，该方法包括施用至少两种酯麻醉剂的组合。
本发明另一方面提供了镇痛的方法，该方法包括施用至少两种酯麻醉剂的组合。
本发明另一方面提供了局部麻醉的药物组合物，该药物组合物包括：
(a)至少两种酯麻醉剂的组合；和
(b)药学上可接受的载体。
本发明另一方面提供了镇痛的药物组合物，该药物组合物包括：
(a)至少两种酯麻醉剂的组合；和
(b)药学上可接受的载体。
附图简述
附图1所示用2.0％利多卡因(上组)，0.5％布比卡因(中组)和0.17％丁卡因与2.3％2-氯普鲁卡因(下组)组合的坐骨神经阻滞的时间过程。
附图2显示施用2％2-氯普鲁卡因之后，大鼠坐骨神经阻滞的起效和持续时间。
附图3显示施用0.22％丁卡因(上组)或0.5％丁卡因(下组)之后，坐骨神经阻滞的起效和持续时间。
发明详述
I.定义
除非另有说明，确定了本文所用以下术语的意思。
除非上下文清楚地指出，这里所用单数形式包括复数意义。除非另有说明，否则这里所用的所有科技术语都具有本领域普通技术人员共同了解的相同含义。虽然在本发明实施或测试时可以使用与所述内容类似或相等的任何方法，设备和材料，但是这里描述了优选的方法，设备和材料。
术语“局部麻醉”的特征是，只在施用了麻醉剂或麻醉剂组合的人体区域中丧失感觉。局部麻醉的结果是，例如从麻醉有效量的局部麻醉剂接触疼痛刺激存在部位的感觉神经，或导致抑制靠近疼痛刺激存在部位的神经传递。这里所用术语“麻醉有效量”是指能产生麻醉效果的麻醉剂或麻醉剂组合的量，例如部分或完全丧失感觉，抑制感官知觉，或抑制运动功能。优选麻醉有效量能产生最小的毒性副作用。
术语“麻醉剂”是指能使有或没有失去意识的人或其他哺乳动物丧失感觉的试剂。更具体地说，术语“局部麻醉剂”是指通过可逆地抑制外周神经刺激和/或传导而引发局部麻醉的麻醉剂。适用于本发明的局部麻醉剂包括但并不限于酯基麻醉，酰胺基麻醉剂，酰胺基麻醉剂的酯类似物和其他麻醉剂的酯类似物。酯基麻醉剂包括但并不限于可卡因，普鲁卡因，2-氯普鲁卡因，丁卡因，苯佐卡因，阿美索卡因，氯卡因，布坦本，地布卡因等。酰胺基麻醉剂包括但并不限于利多卡因，丙胺卡因，甲哌卡因，罗哌卡因，依替卡因，左旋布比卡因，布比卡因等。其他适用于本发明的麻醉剂包括但并不限于乌头碱，达克罗宁，开他敏(氯胺酮)，丙吗卡因，黄樟脑和水杨醇的酯类似物。这些酯类似物的结构内可以含有酯基。
术语“酯麻醉剂”和“酯基麻醉剂”在这里可以互换使用，指具有以下公式1中所列结构的一类化合物：
(式1)
其中R1和R2独立选自H和具有1到10个碳原子的饱和或不饱和的线性，支链或环状骨架的结构片段，其中碳原子可任选地被选自-OH，-OR3，-O2CR3，-SH，-SR3，-SOCR3，-NH2，-NHR3，-NH(R3)2，-NHCOR3，-NRCOR3，-I，-Br，-Cl，-F，-CN，-CO2H，-CO2R3，-CHO，-COR3，-CONH2，-CONHR3，-CON(R3)2，-COSH，-COSR3，-NO2，-SO3H，-SOR3和-SO2R3的取代基取代，其中R3是含有1到10个碳原子的饱和或不饱和的线性，支链或环状烷基，其中Ar是芳香取代基，选自苯基，萘基，蒽基，菲基，呋喃，吡咯，噻吩，苯并呋喃，苯并噻吩，喹啉，异喹啉，咪唑，噻唑，恶唑和吡啶。Ar可选被-OH，-OR，-O2CR，-SH，-SR，-SOCR，-NH2，-NHCl，-NH(R)2，-NHCOR，-NRCOR，-I，-Br，-Cl，-F，-CN-，-CO2H，-CO2R，-CHO，-COR，-CONH2，-CONHR，-CON(R)2，-COSH，-COSR，-NO2，-SO3H，-SOR和-SO2R的取代基取代，其中R的定义与上述R1和R2相同。其他酯麻醉剂包括但并不限于苯甲酰爱康宁，布他卡因，古柯乙烯和唛啶，都属于本发明的范围内。
术语“酰胺基麻醉剂的酯类似物”是指其中的酰胺(N-H)基被氧(O)原子取代的酰胺基麻醉化合物，如公式2所示：
(式2)
其中R1和R2独立选自H和具有1到10个碳原子的饱和或不饱和的线性，支链或环状骨架的结构片段，其中碳原子可任选地被选自-OH，-OR3，-O2CR3，-SH，-SR3，-SOCR3，-NH2，-NHR3，-NH(R3)2，-NHCOR3，-NRCOR3，-I，-Br，-Cl，-F，-CN，-CO2H，-CO2R3，-CHO，-COR3，-CONH2，-CONHR3，-CON(R3)2，-COSH，-COSR3，-NO2，-SO3H，-SOR3和-SO2R3的取代基取代，其中R3是含有1到10个碳原子的饱和或不饱和的线性，支链或环状烷基，其中Ar是芳香取代基，选自苯基，萘基，蒽基，菲基，呋喃，吡咯，噻吩，苯并呋喃，苯并噻吩，喹啉，异喹啉，咪唑，噻唑，恶唑和吡啶。Ar可任选地被选自-OH，-OR，-O2CR，-SH，-SR，-SOCR，-NH2，-NHR，-NHCl，-NH(R)2，-NHCOR，-NRCOR，-I，-Br，-Cl，-F，-CN-，-CO2H，-CO2R，-CHO，-COR，-CONH2，-CONHR，-CON(R)2，-COSH，-COSR，-NO2，-SO3H，-SOR和-SO2R的取代基取代，其中R与上述R1和R2的定义相同。酰胺基麻醉剂的酯类似物的例子包括但并不限于利多卡因，丙胺卡因，甲哌卡因，罗哌卡因，依替卡因，左旋布比卡因，布比卡因，地布卡因等。其他酰胺基麻醉剂的酯类似物包括但并不限于奥昔卡因，戊巴比妥，硫戊巴比妥和戊硫代巴比妥，也属于本发明的范围内。这些酯类似物的酰胺(N-H)基被氧(O)原子所取代。
术语“镇痛”通常是指减少患疼痛的人或其他哺乳动物的疼痛或者完全消除疼痛。这里所用术语“镇痛有效量”是指能够减轻或完全消除人或其他哺乳动物疼痛的麻醉剂或麻醉剂组合的量。优选镇痛有效量产生最小的毒性副作用。
术语“单位剂量形式”是指适用于人受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单位。每个单位含有计算能产生所需的起效，耐受性和疗效的预定量的活性物质，与合适的药物赋形剂(如安瓿)相结合。
术语“给药”是指口服，作不栓剂给药，局部接触，粘膜给药，或者通过非肠道途径，如皮内、静脉内、皮下、肌肉内、小动脉内、腹膜内、心室内、颅内、硬膜外、脊髓、直肠、阴道等提供给受试者。其他传递方式包括但并不限于使用脂质体制剂，静脉输注，植入缓释设备(如小型渗透泵)，透皮贴剂等。最合适的途径取决于处理疾病的性质和严重程度。渗入方法(如注射方法)包括皮下注射，注射入周围手术组织，外周神经阻滞，静脉区域静脉内区域麻醉，浆膜和神经轴索传递(如硬膜外、尾侧等)，是本发明化合物的优选途径。其他合适的给药方法包括但并不限于安放涂布有酯麻醉剂组合的小拭子，气管内酯麻醉剂给药和气管内导管的球囊中酯麻醉剂给药。
术语“至少两种酯麻醉剂的组合”是指以同时或依次方式传递至少两种酯麻醉剂化合物，使其组合提供具有迅速起效、效果持续时间长、毒性最小和/或给药方便的局部麻醉。这些组合是安全的，足以用本领域技术人员已知的任何方法重复给药。
术语“血管收缩剂”是指能引起或促使血管收缩的试剂。这种试剂增强效力，降低最大系统性浓度，并且通过将活性麻醉剂定位于局部组织而延长本发明酯麻醉剂作用的持续时间。合适的血管收缩剂包括但并不限于肾上腺素、苯基肾上腺素、血管紧张素、去甲麻黄碱及其组合。肾上腺素和苯基肾上腺素是常用的血管收缩剂，可添加的浓度范围是约1/80000到1/500000，优选浓度是大约1/200000(5微克/毫升)。
术语“皮质类固醇”是指由肾上腺皮质产生的任何类固醇激素或其合成等同物，如皮质醇和醛固酮。用于本发明中延长体内神经阻断的皮质类固醇包括但并不限于糖皮质激素，如地塞米松、可的松、氢化可的松。泼尼松，其他常规口服或注射给药的糖皮质激素，和药学上可接受盐及其组合。其他糖皮质激素包括倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、甲基泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、曲安西龙、阿氯米松、安西缩松、氯倍他索、氟氢可的松、二乙酸二氟松、肤轻松、氟米龙、氟氢缩松、氯氟舒松、甲羟孕酮、莫米松和药学上可接受的盐及其组合。
术语“渗透性增强剂”是指能帮助酯麻醉剂进入组织或穿过细胞膜的试剂。用于本发明的合适渗透性增强剂包括但并不限于胆汁酸盐，如胆酸钠，甘氨胆酸钠，甘氨脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸盐、脱氧胆酸钠、石胆酸鹅胆酸钠、鹅脱氧胆酸盐、熊胆酸盐、熊脱氧胆酸盐、氢脱氧胆酸盐、脱氢胆酸盐、甘氨鹅胆酸盐、牛磺鹅胆酸盐和牛磺鹅脱氧胆酸盐。还可以使用其他渗透性增强剂，如脲、十二烷基硫酸钠(SDS)、二甲基亚砜(DMSO)、月桂基硫酸钠、饱和与不饱和脂肪酸的盐和其他衍生物、表面活性剂、胆汁酸盐类似物、胆汁酸盐衍生物、或美国专利4746508中所述的合成渗透性增强剂。
术语“亲脂性溶剂”和“两性溶剂”在这里可以互换使用，是指可添加入本发明的组合物中延长体内神经阻断的溶剂。这些溶剂对本领域技术人员是众所周知的，可以从各种商业来源获得。适用于本发明的溶剂的例子包括但并不限于醇，如剂量中添加的乙醇相当于大约1％醇，和聚氧乙烯山梨聚糖衍生物，如聚山梨酯-80或吐温，其添加浓度相当于约1％到约3％。
术语“缓冲剂”是指在向溶液中添加酸或碱时，能使溶液的酸度变化最小的物质。这些缓冲剂对本领域技术人员是众所周知的。通常，用碳酸氢钠缓冲本发明组合物，保持适度的酸性或碱性pH。对溶液进行缓冲还能加快起效速度，并增加药效的持续时间。通常本发明的组合物被缓冲以保持不伴随麻醉剂沉淀的最高可能的pH，并提供适当的储存期限。然后调整pH使体外酯麻醉剂中酯基的酸和/或碱催化水解减至最低程度。
术语“作用起效迅速”是指在麻醉给药至少10分钟之内开始麻醉作用起效，如浸润麻醉传递时，可能至少约5分钟，优选至少约2分钟或以下。用于该目的的合适麻醉剂包括普鲁卡因和2-氯普鲁卡因。优选该麻醉剂是2-氯普鲁卡因。
术语“持续活性”，“延长的作用时间”和“效果持续时间长”在这里可以互换使用，指浸润麻醉传递时，单一剂量的麻醉作用能保持至少约1小时，优选至少约2小时，更优选至少4小时，最优选至少约6小时或以上。
II.概述
本发明提供了用于改进的局部麻醉和/或镇痛的组合物与方法，其特征在于作用起效迅速，效果持续时间长，且毒性低。混合了至少两种酯麻醉剂，其中至少一种提供作用快速起效，至少另一种提供持久活性。重要的是，由于在血液中的代谢非常迅速，酯麻醉剂的组合产生的毒性最小，所以每种酯麻醉剂可给予的量都是安全并且足以提供起效迅速和作用持续时间长的局部麻醉。相反，麻醉有效量的酰胺麻醉剂的组合是不可能的，因为毒性副作用大。此外，与施用酯麻醉剂组合有关的低毒性提供了重复给药的可能性，用酰胺麻醉剂是不能安全做到的。本发明的组合物用于产生镇痛剂和/或麻醉，特别用于预防和/或治疗疼痛。作为局部麻醉剂，组合物用于区域麻醉，如表面麻醉、浸润麻醉、区域阻滞麻醉、外周神经阻滞麻醉、硬膜外麻醉、脊髓麻醉、静脉区域麻醉及其组合。
III.实施例描述
本发明一方面提供了局部麻醉的方法，该方法包括提供至少两种酯麻醉剂的组合。
在一个实施例中，至少一种酯麻醉剂提供作用作用迅速起效，至少一种酯麻醉剂提供效果持续时间长。在另一个实施例中，至少两种酯麻醉剂的组合产生最小的毒性副作用。在又另一个实施例中，至少两种酯麻醉剂的组合能重复给药，如至少2，3，4，5，6，7，8或更多次。在又另一个实施例中，至少两种酯麻醉剂的组合通过连续输注给药。在另一个实施例中，短期或长期施用至少两种酯麻醉剂的组合用于预防和/或治疗疼痛。本领域技术人员已知为了获得这种预防和/或治疗所必需的短期或长期给药的时间。
在一个优选实施例中，一种酯麻醉剂是普鲁卡因或2-氯普鲁卡因。优选该酯麻醉剂是2-氯普鲁卡因。在另一个优选实施例中，一种酯麻醉剂是丁卡因。在特别优选的实施例中，一种酯麻醉剂是2-氯普鲁卡因，一种酯麻醉剂是丁卡因。在一个实施例中，用2-氯普鲁卡因和丁卡因的组合进行区域麻醉，选自表面麻醉、浸润麻醉、区域阻滞麻醉、外周神经阻滞麻醉、硬膜外麻醉、脊髓麻醉、静脉区域麻醉及其组合。
在另一个实施例中，至少两种酯麻醉剂的组合作为单一药物制剂给药。在第一个实施例中，药物制剂进一步包括缓冲剂。在第二个实施例中，药物制剂进一步包括血管收缩剂。优选该血管收缩剂是肾上腺素或苯基肾上腺素。在第三个实施例中，药物制剂进一步包括皮质类固醇。优选该皮质类固醇是糖皮质激素，选自地塞米松，可的松，氢化可的松，泼尼松，其他常规口服或注射给药的糖皮质激素，和药学上可接受的盐及其组合。在第四个实施例中，药物制剂进一步包括上述组织渗透性增强剂。在第五个实施例中，局部麻醉制剂作为液体(如溶液)提供。优选液体包含适当浓度的局部麻醉剂和辅剂，无需进一步混合和稀释就立即使用。在第六个实施例中，局部麻醉制剂作为冻干粉末提供，在注射前可用水重新配制。
在另一个实施例中，至少两种酯麻醉剂的组合是局部或通过渗入传递的。优选通过渗入传递达到外周神经阻滞、硬膜外神经阻滞、尾侧神经阻滞或其组合。
本发明另一方面提供了镇痛的方法，该方法包括施用至少两种酯麻醉剂的组合。
在一个实施例中，至少一种酯麻醉剂提供作用作用迅速起效，至少一种酯麻醉剂提供效果持续时间长。在另一个实施例中，至少两种酯麻醉剂的组合产生最小的毒性副作用。在另一个实施例中，至少两种酯麻醉剂的组合是重复给药的，如至少2，3，4，5，6，7，8或更多次。在又一个实施例中，至少两种酯麻醉剂的组合是通过连续输注给药的。在进一步的实施例中，短期或长期施用至少两种酯麻醉剂的组合用于预防和或治疗疼痛。本领域技术人员已知为了获得这种预防和/或治疗所必需的短期或长期给药的时间。在进一步的实施例中，镇痛有效量的酯麻醉剂能提供预防和/或治疗神经病性疼痛、创伤或组织缺血。
在一个优选实施例中，一种酯麻醉剂是普鲁卡因或2-氯普鲁卡因。优选酯麻醉剂是2-氯普鲁卡因。在另一个优选实施例中，一种酯麻醉剂是丁卡因。在特别优选的实施例中，一种酯麻醉剂是2-氯普鲁卡因，一种酯麻醉剂是丁卡因。在一个实施例中，使用2-氯普鲁卡因和丁卡因的组合来预防和/或治疗疼痛。
在进一步的实施例中，至少两种酯麻醉剂的组合是作为单一药物制剂给药的。在第一个实施例中，该药物制剂进一步包括缓冲剂。在第二个实施例中，药物制剂进一步包括血管收缩剂。优选该血管收缩剂是肾上腺素或苯基肾上腺素。在第三个实施例中，药物制剂进一步包括皮质类固醇。优选该皮质类固醇是糖皮质激素，选自地塞米松，可的松，氢化可的松，泼尼松，其他常规口服或注射给药的糖皮质激素，和药学上可接受的盐及其混合。在第四个实施例中，药物制剂进一步包括上述组织渗透性增强剂。在第五个实施例中，局部麻醉制剂作为液体(如溶液)提供。优选液体包含适当浓度的局部麻醉剂和辅剂，无需进一步混合或稀释就立即使用。在第六个实施例中，局部麻醉制剂作为冻干粉末提供，在注射之前可用水重新配制。
在另一个实施例中，至少两种酯麻醉剂的组合是局部或通过渗入传递的。优选通过渗入传递达到外周神经阻滞，硬膜外神经阻滞，尾侧神经阻滞或其组合。
本发明另一方面提供了用于局部麻醉的药物组合物，该药物组合物包括：
(a)至少两种酯麻醉剂的组合；和
(b)药学上可接受的盐。
在一个实施例中，至少一种酯麻醉剂提供作用迅速起效，至少一种酯麻醉剂提供效果持续时间长。在另一个实施例中，至少两种酯麻醉剂的组合产生最小的毒性副作用。在另一个实施例中，至少两种酯麻醉剂的组合是重复给药的，如至少2，3，4，5，6，7，8或更多次。在又一个实施例中，至少两种酯麻醉剂的组合通过连续输注给药。在进一步的实施例中，短期或长期施用至少两种酯麻醉剂的组合用于预防和/或治疗疼痛。
在优选的实施例中，一种酯麻醉剂是普鲁卡因或2-氯普鲁卡因。优选该酯麻醉剂是2-氯普鲁卡因。在另一个优选实施例中，一种酯麻醉剂是丁卡因。在特别优选的实施例中，一种酯麻醉剂是2-氯普鲁卡因，一种酯麻醉剂是丁卡因。在一个实施例中，2-氯卡因的浓度是约0.1到约10％，优选是约1到约6％，更优选是约1到约3％。在另一个实施例中，丁卡因的浓度是约0.05到约1％，优选是约0.1到约0.75％，更优选是约0.1到约0.5％。在进一步的实施例中，使用2-氯普鲁卡因和丁卡因的组合进行区域麻醉，选自表面麻醉、浸润麻醉、区域阻滞麻醉、外周神经阻滞麻醉、硬膜外麻醉、脊髓麻醉、静脉区域麻醉及其组合。
在另一个实施例中，该药物制剂进一步包括缓冲剂。在又一个实施例中，药物制剂进一步包括血管收缩剂。优选该血管收缩剂是肾上腺素或苯基肾上腺素。在又另一个实施例中，药物制剂进一步包括皮质类固醇。优选该皮质类固醇是糖皮质激素，选自地塞米松、可的松、氢化可的松、泼尼松，其他常规口服或注射给药的糖皮质激素，和药学上可接受的盐及其混合。在进一步的实施例中，药物制剂进一步包括上述组织渗透性增强剂。在进一步的实施例中，局部麻醉制剂作为液体(如溶液)提供。优选液体包含适当浓度的局部麻醉剂和辅剂，无需进一步混合或稀释就立即使用。在进一步的实施例中，局部麻醉制剂作为冻干粉末提供，在注射之前可用水重新配制。
本发明另一方面提供了用于镇痛的药物组合物，该药物组合物包括；
(a)至少两种酯麻醉剂的组合；和
(b)药学上可接受的载体。
在一个实施例中，至少一种酯麻醉剂提供作用快速起效，至少一种酯麻醉剂提供效果持续时间长。在另一个实施例中，至少两种酯麻醉剂的组合产生最小的毒性副作用。在又一个实施例中，至少两种酯麻醉剂的组合是重复给药的，如至少2，3，4，5，6，7，8或更多次。在又一个实施例中，至少两种酯麻醉剂的组合是通过连续输注给药的。在进一步的实施例中，短期或长期施用至少两种酯麻醉剂的组合用于预防和/或治疗疼痛。在进一步的实施例中，镇痛有效量的酯麻醉剂提供预防和/或治疗神经病性疼痛、创伤或组织缺血。
在优选的实施例中，一种酯麻醉剂是普鲁卡因或2-氯普鲁卡因。优选该酯麻醉剂是2-氯普鲁卡因。在另一个优选的实施例中，一种酯麻醉剂是丁卡因。在特别优选的实施例中，一种酯麻醉剂是2-氯普鲁卡因，一种酯麻醉剂是丁卡因。在一个实施例中，2-氯普鲁卡因的浓度是约0.1到约10％，优选是约1到约6％，更优选是约1到约3％。在另一个实施例中，丁卡因的浓度是约0.05到约1％，优选是约0.1到约0.75％，更优选是约0.1到约0.5％。在一个实施例中，用2-氯普鲁卡因和丁卡因的组合用于预防和/或治疗疼痛。
在另一个实施例中，药物制剂进一步包括缓冲剂。在又一个实施例中，药物制剂进一步包括血管收缩剂。优选该血管收缩剂是肾上腺素或苯基肾上腺素。在又一个实施例中，药物制剂进一步包括皮质类固醇。优选该皮质类固醇是糖皮质激素，选自地塞米松、可的松、氢化可的松，泼尼松，其他常规口服或注射给药的糖皮质激素，和药学上可接受的盐及其组合。在进一步的实施例中，药物制剂进一步包括上述组织渗透性增强剂。在进一步的实施例中，该局部麻醉制剂作为液体(如溶液)提供。优选该液体包含适当浓度的局部麻醉剂和辅剂，无需进一步混合或稀释就立即使用。在进一步的实施例中，该局部麻醉制剂作为冻干粉末提供，可以在注射前用水重新配制。
IV.组合物
大多数局部麻醉剂都是几乎不溶于水的碱，除非是质子化的。通过制备酯麻醉剂内所含胺部分的质子化胺盐，大大地增加了溶解度。这些盐通常是由各种无机和有机酸与麻醉剂的碱性胺部分反应生成质子化胺盐而制备的。代表性的无机酸可包括盐酸、硫酸、磷酸等。代表性的有机酸包括乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸等。除了上述之外，局部麻醉剂还可以作为水/脂质乳剂提供，其中至少一种局部麻醉剂作为未质子化的碱性胺部分传递。
对于注射应用，如渗入方法，酯麻醉剂的组合可以作为稀释溶液提供。例如，2-氯普鲁卡因的浓度可以是约0.1到约10％，优选是约1到约6％，更优选是约1到约3％，最优选是约1.0，1.5，2.0，2.3，2.5或3％，其中1％的溶液表示100毫升中含有1克物质。因此，1％的2-氯普鲁卡因溶液中含有10毫克/毫升的2-氯普鲁卡因。丁卡因的浓度可以是约0.05到约1％，优选是约0.1到约0.75％，更优选是约0.1到约0.5％，最优选是约0.1，0.17，0.2，0.22，0.3，0.4或0.5％。通常该溶液是缓冲的，如碳酸氢钠，保持适度的酸性或碱性pH。对溶液进行缓冲还能加快起效速度并增加药效的持续时间，但是受到局部麻醉剂在高度碱性条件下在溶液中倾向沉淀的限制。通常对溶液进行缓冲，以保持不伴随麻醉剂沉淀的最高可能的pH，并提供溶液适当的储存期限。调节pH能使体外酯基的酸和/或碱催化水解作用减至最低程度。在作为未质子化的碱性胺部分传递至少一种局部麻醉剂的水/脂质乳剂的情况下，必需调节pH保持局部麻醉剂处于未质子化状态。
本发明的组合物也可以以冻干形式提供。这些组合物可以包括缓冲剂，如碳酸氢钠，在给药之前重新配制，或者在用水重新配制冻干组合物中包含缓冲剂。冻干组合物可以进一步包括合适的血管收缩剂，如肾上腺素。在本发明的一个实施例中，冻干组合物被装在注射器中，任选地与用于重新配制的缓冲剂组合包装，这样就能将重新配制的麻醉组合物立刻施用给病人。
药物组合物包含作为活性组分的酯麻醉剂组合或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体、稀释剂、组织渗透性增强剂，增溶剂和辅剂。还可以包括其他药剂，如血管收缩剂、消炎剂、抗生素和抗刺激剂。可以采用传统技术配制这些化合物，如《雷明登药物科学》(Remington’sPharmaceutical Sciences)，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.17版.(1985)和《现代药剂学》(“Modern Pharmaceutics”)，Marcel Dekker，Inc.3版.(G.S.Banker和C.T.Rhodes编)中所述。可以采用合成有机化学领域中技术人员已知的标准方法制备活性剂的药学上可接受的盐(如酸加成盐)，如J.March，《高级有机化学：反应、机制和结构》(Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure)，4版.(New York：Wiley-Interscience，1992)中所述。
大多数局部麻醉剂产生一定程度的血管舒张，在局部注射之后可迅速吸收。因此可以加入血管收缩剂，以增强效力，降低最大系统性浓度，并通过将活性麻醉分子限制在局部组织中而延长作用的持续时间。肾上腺素和苯基肾上腺素是常用的血管收缩剂，其添加的浓度范围可以是约1/80000到约1/500000，通常是约1/200000(5微克/毫升)浓度。具体地说，在用于浸润麻醉和外周神经阻滞时，通过添加肾上腺素来延长作用的持续时间。肾上腺素还能增加硬膜外麻醉的持续时间。
用于延长体内神经阻断的皮质类固醇包括糖皮质激素，如地塞米松、可的松、氢化可的松、泼尼松、和其他常规口服或注射给药的糖皮质激素。其他糖皮质激素包括倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、甲基泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙，曲安西龙、阿氯米松、安西缩松、氯倍他索、氟氢可的松、二乙酸二氟松、肤轻松、氟米龙、氟氢缩松、氯氟舒松、甲羟孕酮和莫米松，以及药学上可接受的盐及其混合物。
还可以包括渗透性增强剂。使用渗透性增强剂帮助酯麻醉剂进入组织或穿过细胞膜。典型的增强剂可包括胆汁酸盐，如胆酸钠、甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸盐、脱氧胆酸钠、石胆酸鹅胆酸钠、鹅脱氧胆酸盐、熊胆酸盐、熊脱氧胆酸盐、氢脱氧胆酸盐、脱氢胆酸盐、甘氨鹅胆酸盐、牛磺鹅胆酸盐和牛磺鹅脱氧胆酸盐。还可以使用其他渗透性增强剂，如脲、十二烷基硫酸钠(SDS)、二甲基亚砜(DMSO)、月桂基硫酸钠、饱和与不饱和脂肪酸的盐和其他衍生物、表面活性剂、胆汁酸盐类似物、胆汁酸盐的衍生物，或美国专利4746508中所述的合成渗透性增强剂。
可以向载体中添加亲脂性和/或两性溶剂，以延长神经阻滞局部麻醉。这些物质是本领域技术人员众所周知的，可以从各种商业来源获得。溶剂的例子包括醇，如剂量中的乙醇相当于大约1％醇，聚氧乙烯山梨聚糖衍生物，如聚山梨酯-80或吐温，添加浓度相当于1到3％。
对于表面应用，本发明的组合物可以以乳剂、霜剂，胶冻剂，溶液和软膏剂形式，含有高达约10重量％，优选高达约5重量％的酯麻醉剂的组合。对于非肠道给药，该组合物可以以灭菌注射溶液和灭菌包装粉末形式。优选注射溶液配制成pH约4.5到约7.5。合适赋形剂的一些例子包括但并不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、水、盐水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可以包括润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂，乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如甲基-和丙基羟基-苯甲酸酯，甜味剂和芳香剂。组合物中还可以包括可生物降解的聚合物珠和右旋糖苷与环糊精包涵物复合体。
V.给药方法。
酯麻醉剂的组合可以作为单一注射或通过留置导管连续给药，或者局部使用于皮肤、粘膜等。含有酯麻醉剂组合的溶液可以重复给药，如至少2，3，4，5，6，7，8或更多次，或者在酯麻醉剂组合给药之后，能提供效果持续时间长的酯麻醉剂可以重复剂量单独给药，如至少2，3，4，5，6，7，8或更多次，或者通过连续输注溶液给药。
可以通过任何认可的具有类似效用的给药方式施用本发明的组合物，例如通过表面、粘膜或非肠道途径，皮内、静脉内、皮下、肌肉内、硬膜外、直肠、阴道等。最合适的途径取决于治疗疾病的性质和严重程度。渗入方法，包括外周神经阻滞、浆膜和神经轴索传递，如硬膜外、尾侧等，对于本发明混合物是最优选的途径。其他合适的给药方法包括但并不限于安放涂布有酯麻醉剂组合的小拭子，气管内酯麻醉剂给药和气管内导管的球囊中酯麻醉剂给药。
施用的本发明组合物可用于产生镇痛和/或麻醉，特别用于预防和/或治疗疼痛。作为局部麻醉剂，组合物用于区域麻醉，如表面麻醉、浸润麻醉、周围手术组织浸润麻醉、区域阻滞麻醉、外周神经阻滞麻醉、硬膜外麻醉、脊髓麻醉、静脉区域麻醉及其组合。此外，可施用组合物减轻与静脉穿刺、腰椎穿刺、鼓膜切开术和动脉插管术有关的疼痛。组合物还具有其他治疗应用，包括治疗和/或预防神经病性疼痛，创伤和组织缺血。
这里所用术语“表面麻醉”是指将本发明的组合物施用至粘膜、上下呼吸道、皮肤等。粘膜的例子包括但并不限于鼻、嘴、食管、气管支气管树和生殖泌尿道。本发明的表面麻醉制剂用于减轻由于皮肤病、痔和微小烧伤所引起的疼痛，以及减轻与乙状结肠镜检查和直接喉镜检查之前上部气道麻醉有关的疼痛。皮肤的表面麻醉包括通过贴剂或其他储存系统，通过含有局部麻醉剂的绷带或纱布，以及通过霜剂，软膏剂，喷雾或本领域技术人员已知的其他经皮给药系统给药。
这里所用术语“浸润麻醉”是指通过在待麻醉区域中血管外放置而施用本发明的组合物。优选本发明的浸润麻醉制剂是通过注射给药的。注射是在外科手术或疼痛刺激的直接区域，或者在神经通过其传递疼痛信号的组织。这里所用“外周神经阻滞麻醉”是指通过在紧靠近主神经的组织中血管外安置而施用本发明的组合物，如上肢神经(如斜角肌间沟阻滞、锁骨上阻滞、锁骨下阻滞、腋窝阻滞、正中神经阻滞、桡神经阻滞、肌皮神经阻滞、尺神经阻滞、指阻滞)，下肢神经(如腰丛阻滞、坐骨神经阻滞、股神经阻滞、闭孔神经阻滞、股外侧皮神经阻滞、腓神经阻滞、胫骨阻滞、踝阻滞)，以及主要神经丛阻滞(如颈丛，臂丛，腹腔丛，骶丛，股丛)。这里所用术语“硬膜外麻醉”是指通过在硬膜外或骶尾隙注射局部麻醉溶液而引起的麻醉。术语“脊髓麻醉”是指在腰蛛网膜下隙局部局部麻醉注射之后的麻醉。优选用含有2-氯普鲁卡因和丁卡因的组合制剂进行脊髓麻醉。术语“静脉区域麻醉”是指在止血带隔离的四肢上进行局部麻醉注射。
与酰胺基局部麻醉相反，酯麻醉剂在血液和许多人体组织中非常迅速代谢和灭活。因此酯麻醉剂具有非常低的毒性潜力，因为除直接静脉注射给药之外，它们的系统性浓度非常小。系统性浓度非常低的结果是，酯麻醉剂提供以其全要应剂量混合的至少两种不同酯麻醉剂的可能性，以提供改进的局部麻醉和/或镇痛效能。这些组合用酰胺麻醉剂是不可能的，因为它们的代谢太慢，导致组织和血液中的麻醉剂浓度高。由于所有局部麻醉剂的毒性是相加的，所以两种酰胺麻醉剂的全剂量组合会导致血液和组织的浓度高，可能使病人遭受显著的系统性毒性危险，包括发作、心血管虚脱和死亡。而且，使用本发明的组合物已克服毒性的问题，所以可以给需要的受试者施用最佳的镇痛和/或麻醉有效量的每种酯麻醉剂。相反，当施用酰胺麻醉剂组合时，必须使用亚最佳剂量的每种酰胺麻醉剂，因为每种酰胺麻醉剂具有预期的高血液浓度和局部麻醉剂的有记录的累加毒性。例如，如果组合使用，麻醉有效量的利多卡因(2％)和布比卡因(0.5％)会有非常高的毒性，有可能导致死亡。参见Mets等人，Anesth.Analg.，75：611-614(1992)；Naguib等人，Drug Saf.，18：221-250(1998)；Kytta等人，Reg.Anesth.16：89-94(1991)。
目前使用的局部麻醉剂，如利多卡因，在向受试者给药时会产生疼痛和不适(如刺痛)。相反，本发明的组合物，如2-氯普鲁卡因和丁卡因的组合，产生水平低得多的疼痛与不适。因此，这些组合物不仅给药方便，而且在向受试者给药时也耐受更好。
本发明提供了至少一种作用起效迅速的酯麻醉剂，在麻醉剂给药至少约10分钟之内开始起麻醉效果，如进行浸润麻醉时，可能至少约5分钟，优选至少约2分钟或以下。合适的麻醉剂包括普鲁卡因和2-氯普鲁卡因。优选麻醉剂是2-氯普鲁卡因。
本发明还提供了至少一种具有延长作用期的酯麻醉剂，例如以单一剂量发挥麻醉效果，浸润麻醉时能保持至少约1小时，优选至少约2小时，更优选至少4小时，最优选至少约6小时或更多。
对于所有局部麻醉剂，给药剂量的变化取决于麻醉方法，组织的血管分布，麻醉深度，要求的肌肉放松程度，要求的麻醉持续时间以及病人的身体情况。优选使用产生要求的结果所需要的最小剂量和浓度。儿童，老人，虚弱病人和具有心脏和/或肝脏疾病的病人剂量应当适当调整。
以下指南并非对本发明方法和组合物中所用剂量加以任何限制，而是对制剂提供一些指导。以下指南通常是指最大单一剂量，通过剂量分级可增加量。如上所述，酯基麻醉剂在给药后迅速灭活为麻醉剂组合的重复给药提供了广的安全系数。
例如，在没有肾上腺素的情况下，作为成人的单一注射给予2一氯普鲁卡因剂量是约10，25，50到约100毫克/千克。虽然临床准则建议最大总剂量是800毫克，但是最近的数据表明，高得多的剂量给药也不会产生毒性作用，如最大约1500毫克，2500毫克，5000毫克，通常不超过约10000毫克。加入肾上腺素，如以1∶200000的浓度，能增加约20％的麻醉剂剂量。早期准则建议用于脊髓麻醉的丁卡因的最大单一剂量是约20毫克。然而，这种剂量可最大到约50毫克、约200毫克，通常不超过约400毫克。普鲁卡因的最大单一剂量是大约1000毫克。对于较高的剂量，必须注意不要向血管中直接注射麻醉剂。
优选将组合物配制成单位剂量形式。术语“单位剂量形式”是指适合作为人受试者和其他哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含计算能产生所需的起效，耐受性和疗效的预定量的活性物质，与合适的药物赋形剂(如安瓿)相结合。此外，可以制备更浓的组合物，从中可以产生更多稀释单位剂量组合物。更浓的组合物基本上含有更多的麻醉或镇痛有效量的本发明混合物，如至少1，2，3，4，5，6，7，8，9，10或以上倍数的量。
本发明的混合物，或其药学上可接受的盐是以镇痛和/或麻醉有效量给药的。与只含单一酯基局部麻醉剂的制剂的局部麻醉相比，增加了作用持续时间和局部麻醉药效的效力，产生的麻醉持续时间等于或大于毒性更大的酰胺基局部麻醉剂制剂所产生的持续时间(参见实施例2和3)。因此，剂量和课题方案要作相应调整。能够理解的是，虽然制剂中两种酯基局部麻醉剂的比例是固定的，但是实际给药的制剂的总体积可以由医生根据相关情况而决定，包括待治疗的疾病，选择的给药途径，实际施用的混合物及其相对活性，个体病人的年龄，体重和反应，病人症状的严重程度等。
在各种熟知的测定中可测试本发明麻醉组合物的活性(例如，树蛙毒素(BTX)顶替测定(McNeal等人，J.Med.Chem.28：381(1985)，膜片钳方法(参见Neher和Sakmann，《膜片钳技术》(“The Patch Clamp Technique”)ScientificAmerican，第44-51页(1992)；Hamil等人，Pflugera Arch.391：85(1981)；完整孤立的神经测定，如孤立的蛙坐骨神经；豚鼠中皮肤干肌肉反射(CTMR)的阻断(Bulbring等人，J.Pharmacol.Exp.Therap.85：78-84(1945)；Blight等人，J.Compar.Neurology296：614-633(1990)；Choi等人，Life Sci.61：PL177-84(1997))。描述了大鼠中坐骨神经阻断期间的运动和交感功能的评价，如Grant等人，Anesth.Analg.75：889-94(1992)，和Thalhammer等人，Anesthesiology 82：1013-25(1995)。
VI.实施例
提供以下实施例说明而不是限制权利要求的发明。
实施例1：制剂
                     注射剂A的溶液
  成分   量
  氯化钠   0.9％(0.9克/100毫升)
  肾上腺素   1微克/毫升
  碳酸氢钠   防止体外酸催化的酯水解所必须的：不超过能引起局部麻醉剂的游离碱形式沉淀的量。
  2-氯普鲁卡因   10毫克/毫升
  丁卡因   1毫克/毫升
  注射用水   至100毫升
                     注射剂B的溶液
  成分   量
  氯化钠   0.9％(0.9克/100毫升)
  肾上腺素   2微克/毫升
  碳酸氢钠   防止体外酸催化的酯水解所必须的；不超过能引起局部麻醉剂的游离碱形式沉淀的量。
  2-氯普鲁卡因   30毫克/毫升
  丁卡因   30毫克/毫升
  注射用水   至100毫升
                    注射剂C的溶液
  成分   量
  氯化钠   0.9％(0.9克/100毫升)
  肾上腺素   5微克/毫升
  碳酸氢钠   防止体外酸催化的酯水解所必须的：不超过能引起局部麻醉剂的游离碱形式沉淀的量。
  2-氯普鲁卡因   100毫克/毫升
  丁卡因   10毫克/毫升
  注射用水   至100毫升
               糊剂
  成分   量％
  氧化锌   25
  淀粉   25
  炉甘石   5
  2-氯普鲁卡因   30毫克/毫升
  丁卡因   5毫克/毫升
  白矿脂   至100毫升
              软膏剂
  成分   量％
  2-氯普鲁卡因   30毫克/毫升
  丁卡因   5毫克/毫升
  白蜡   5
  白矿脂   至100毫升
               霜剂
  成分   量％
                油状相
  2-氯普鲁卡因   30毫克/毫升
  丁卡因   5毫克/毫升
  鲸蜡   12.5
  白蜡   12.0
  扁桃油   55.5
                 水相
  硼酸钠   0.5
  浓玫瑰水   2.5
  纯净水   16.5
  芳香玫瑰油   0.02
                     凝胶
  成分   量％
  2-氯普鲁卡因   30毫克/毫升
  丁卡因   5毫克/毫升
  Methocel 90 H.C.4000   0.8
  Carbopol 934   0.24
  丙二醇   16.7
  对羟基苯甲酸甲酯   0.015
  纯净水   至100
实施例2：单独或组合给药局部麻醉剂的比较
在对大鼠进行的研究中，检测了利多卡因、布比卡因，丁卡因和2-氯普鲁卡因对坐骨神经阻滞开始和停止。测试了三种不同的方式：(1)疼痛(如挤痛收回)；(2)本体感受(如在桌上成方形放置脚爪的能力)；和(3)运动强度(如脚爪可在天平上施加向下压力)。在每种情况下，测试了相同体积的局部麻醉剂。感兴趣的特性是对挤痛的收回。对5只几乎同样大小和年龄的大鼠测试了每种局部麻醉剂。结果如图1所示。
图1的上组显示2.0％的市售最强浓度利多卡因的坐骨神经阻滞的时间过程。这种浓度下，利多卡因几乎立即开始阻滞(即100％在测试的第一时间点，在注射后2分钟发生)。但是感觉阻断的持续时间是约45分钟，在该点发生衰减。
图1的中组显示在大鼠坐骨神经附近注射同样体积的0.5％布比卡因产生的坐骨神经阻滞的时间过程。感觉阻断起效比2.0％利多卡因慢4倍，需要8分钟才能在所有测试动物中获得完全感觉阻断。但是，良好的感觉阻断持续60分钟，在该点发生衰减。
附图1的下组显示丁卡因和2-氯普鲁卡因组合给药产生的坐骨神经阻滞的时间过程。该制剂含有0.17％丁卡因和2.3％2-氯普鲁卡因。该试验表明，局部麻醉剂组合给药提供感觉阻断的起效与利多卡因一样迅速(如完全起效约2分钟)，其持续作用的持续时间(如完全感觉阻断)比只用利多卡因显著地长。事实上，完全感觉阻断的持续时间超过用布比卡因观察到的情况。因此，单一注射丁卡因和2-氯普鲁卡因的局部麻醉剂组合给药能提供与利多卡因相当的感觉阻滞的起效，等于或优于布比卡因的持续感觉阻断的持续时间。
实施例3：局部麻醉剂组合给药的协同作用的证明
图2显示2％2-氯普鲁卡因给药之后，大鼠坐骨神经阻滞的起效和持续时间。没有给药丁卡因，则阻不足持续时间显著地短，完全感觉阻断只能持续约30分钟。此外，2-氯普鲁卡因给药的阻滞起效比给药丁卡因缓慢，说明丁卡因起到了增强2-氯普鲁卡因麻醉起效的协同作用。
图3显示0.22％丁卡因(上组)或0.5％丁卡因(下组)给药之后，坐骨神经阻滞的起效和持续时间。令人吃惊的是，两种浓度的丁卡因都无法产生足够的感觉阻断(如小于60％的感觉阻断)。以较低浓度丁卡因与2-氯普鲁卡因共同给药时，能达到完全感觉阻断(参见图1下组)。而且，0.22％丁卡因或0.5％丁卡因给药产生的部分感觉阻断不仅起效慢，而且迅速消散。用不同剂量的丁卡因进行多项研究证实了这些结果，没有在一只大鼠上深刻地证明任何测试浓度的丁卡因能产生持续的感觉阻断。通过证明完全和延长的运动阻断(数据未示)，对使用的所有动物在坐骨神经附近正确安排局部麻醉注射进行评价。因此，这些结果表明，丁卡因本身是一种差的局部麻醉剂，它使大鼠坐骨神经产生起效迅速且效果持续时间长的感觉阻断。
而且，这些结果表明，丁卡因和2-氯普鲁卡因组合给药时获得的迅速起效和效果持续时间长显然超过单用丁卡因和2-氯普鲁卡因的独立效果的总和。更具体地说，不存在2-氯普鲁卡因时，丁卡因无法在任何点处及时提供足够的感觉阻断。类似地，不存在丁卡因时，2-氯普鲁卡因产生的感觉阻断是非常短暂的。只有两种局部麻醉剂的组合才能产生持续时间超过60分钟的感觉阻断。因此，丁卡因和2-氯普鲁卡因的组合施用时，能协同作用，产生安全、完全、迅速和长久的局部麻醉作用。
实施例4：局部麻醉剂给药之后神经毒性的测定
局部麻醉剂注射5天之后，用光学显微镜研究大鼠腓神经的切片。具体地说，将每个神经切片，取总轴突数以确定任何轴突损失。对每种处理条件检查5个神经。注射对照(盐水)，布比卡因和2.3％2-氯普鲁卡因/0.17％丁卡因5天之后的腓轴突数分别是2063±30(SEM)，1959±81和1993±45。在布比卡因，2-氯普鲁卡因/丁卡因和盐水对照之间，总轴突数没有明显差异。相反，用2.0％利多卡因处理的神经总轴突数是1602±167，明显少于盐水对照，说明利多卡因给药之后有明显的神经毒性。
同样在注射局部麻醉剂5天之后对坐骨神经的切片进行研究，检查大体的病理学损伤。2.3％2-氯普鲁卡因/0.17％丁卡因和0.5％布比卡因注射的接近部位处坐骨神经的光学显微镜切片与盐水对照是无法区分的，而2.0％利多卡因注射部位处的坐骨神经证明出现明显的水肿和神经损伤，表明利多卡因给药之后产生明显的神经毒性。
这些实验证明，2-氯普鲁卡因/丁卡因的组合没有神经毒性，在组织病理学上与盐水对照没有明显区别。相反，以周近坐骨静脉注射水平和在远侧腓神经证明2.0％利多卡因有明显的神经毒性。
说明书中引用的所有出版物和专利申请都以特定和独立形式纳入本文作为参考。虽然为了理解清楚的目的，通过说明和举例对本发明进行了详细描述，但是可以在不脱离权利要求书的精神和范围的条件下进行某些变化和改进，这对掌握了本发明内容的本领域技术人员是显而易见的。

Claims (28)

1.一种局部麻醉方法，该方法包括：至少两种酯麻醉剂组合给药。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于至少一种所述酯麻醉剂提供作用迅速起效，至少一种所述酯麻醉剂提供长持续时间的效果
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于一种所述酯麻醉剂是普鲁卡因或2-氯普鲁卡因。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于一种所述酯麻醉剂是丁卡因。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于一种所述酯麻醉剂是2-氯普鲁卡因，一种是丁卡因。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于至少两种酯麻醉剂的组合作为单一药物制剂给药。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述药物制剂进一步包括缓冲剂。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述制剂进一步包括血管收缩剂。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述血管收缩剂是肾上腺素或苯基肾上腺素。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述制剂进一步包括皮质类固醇。
11.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述制剂进一步包括组织渗透性增强剂。
12.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述酯麻醉剂的组合是局部传递的。
13.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述酯麻醉剂的组合是渗入传递的。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于所述渗入获得外周神经阻滞。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于所述渗入获得硬膜外神经阻滞。
16.如权利要求13所述的方法，其特征在于所述渗入获得尾侧神经阻滞。
17.一种用于局部麻醉的药物组合物，所述药物组合物包括：
(a)至少两种酯麻醉剂的组合；和
(b)药学上可接受的载体。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于至少一种所述酯麻醉剂提供作用迅速起效，至少一种酯麻醉剂提供长持续时间的效果。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其特征在于一种所述酯麻醉剂是普鲁卡因或2-氯普鲁卡因。
20.如权利要求18所述的药物组合物，其特征在于一种所述酯麻醉剂是丁卡因。
21.如权利要求18所述的药物组合物，其特征在于一种所述酯麻醉剂是2-氯普鲁卡因，一种是丁卡因。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其特征在于所述2-氯普鲁卡因的浓度是约1到约3％。
23.如权利要求21所述的药物组合物，其特征在于所述丁卡因的浓度是约0.1到约0.5％。
24.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于所述药物制剂进一步包括缓冲剂。
25.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于所述制剂进一步包括血管收缩剂。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其特征在于所述血管收缩剂是肾上腺素或苯基肾上腺素。
27.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于所述制剂进一步包括皮质类固醇。
28.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于所述制剂进一步包括组织渗透性增强剂。
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