KR20050085736A

KR20050085736A - 에스테르 조합 국소마취제

Info

Publication number: KR20050085736A
Application number: KR1020057011263A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 엘. 샤퍼
Original assignee: 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2005-08-29
Also published as: WO2004058329A2; NO20053203L; MXPA05006771A; JP2006513224A; CA2507511A1; AU2003299885A1; NO20053203D0; CN1729004A; EP1572218A2; BR0317519A; EP1572218A4; WO2004058329A3

Abstract

본 발명은 작용의 개시가 신속하고, 독성의 위험성이 낮으며, 효과가 지속되는 개선된 국소마취제 및/또는 진통제의 조성물과 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 대상에게 투여시, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물을 제공하며, 이 때 에스테르 마취제 중 적어도 하나는 작용의 신속한 개시를 제공하고, 에스테르 마취제의 적어도 하나는 지속되는 활성을 제공한다. 본 발명의 조성물은 진통 및/또는 마취를 일으키는 데 유용하고, 특히 통증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

에스테르 조합 국소마취제{ESTER COMBINATION LOCAL ANESTHETIC}

국소마취제는 인체의 특정한 부위에 감각의 가역 상실을 유발하는 약품이다. 임상적으로 유용한 대부분의 국소마취제는 치환된 아미노기에 탄소 사슬을 통해 카르보닐 함유 부분에 의해 연결된 방향족 고리로 구성되어 있다. 카르보닐 함유 결합기의 성질에 따라 두 가지의 주 부류로 규정된다. 에스테르 결합을 갖는 제제는 코카인, 프로카인, 테트라카인, 벤조카인, 아메토카인 및 클로로프로카인을 포함한다. 아미드와 결합을 갖는 것은 리도카인, 프릴로카인, 메피바카인, 로피보카인, 데티도카인, 레보부피바카인 및 부피바카인을 포함한다. 국소마취제의 이러한 두 부류간에는 중요한 실용적인 차이점이 존재한다. 에스테르는 아미드보다 화학적으로 덜 안정되어 있으며, 혈장의 콜린에스테라아제와 다른 에스테라아제에 의하여 인체에서 급속히 가수분해된다. 일반적으로, 이러한 물질대사는 에스테르의 반복되거나 지속되는 투여량에도, 생체 내에서 독성농도로 축적되는 것을 방지한다. 아미드는 주로 간의 프로테아제에 의하여 좀 더 느리게 물질대사를 이루어, 다량의 또는 반복적인 투여량에 의한 독성농도를 축적시키게 된다. 현재 임상 활용시, 에스테르-기제 국소마취제는 주로 아미드계의 국소마취제로 대체되어 왔다. 다른 아미드-기제 국소마취제는 일반적으로 통상적인 경로에 의하여 비활성화된다. 더욱 중요한 것은, 모든 국소마취제는 예를 들어, 중추 신경계 독성과 부정맥 및 심장 독성으로 인한 사망 등의 동일한 기저독성수준을 공유한다. 모든 국소마취제의 독성은 부가적이다. 그렇지만, 아미드-기제 국소마취제는 에스테르-기제 마취제보다 물질대사가 훨씬 느리게 일어나기 때문에, 아미드-기제 국소마취제의 조합물은 인체에 의하여 서서히 배출되는 두 가지 화합물로부터 부가적인 독성의 가능성을 지닌다. 두가지 에스테르-기제 국소마취제가 직접적인 정맥주사로 투여되었을 때, 부가적인 독성이 생길 것으로 예상됨에도 불구하고, 에스테르-기제 국소마취제의 훨씬 더 급속한 물질대사는 약물 흡수로 인한 부가적인 독성을 실제적으로 억제해 준다. 두 번째 투여량의 독성이 첫 번째의 투여량의 독성에 첨가될 경우, 느린 물질대사와 비활성화로 인하여, 아미드-기제 국소마취제의 반복적인 투여는 유사한 문제점에 봉착하게 된다.

국소마취제는 세포막의 세포내 쪽으로부터의 나트륨 통로를 차단하여, 말초신경의 흥분 전도를 방해한다. 이는 신경막의 탈분극 속도와 탈분극 정도를 저하시켜 전도의 역치전위에 이르지 못하게 한다. 불응기와 재분극이 지속될 수 있음에도 불구하고, 휴면전위 또는 역치전위에는 영향을 끼치지 않는다.

국부적으로, 국소마취제는 다른 점막뿐 아니라, 피부, 눈, 귀, 코, 및 입에 적용된다. 침윤기법은 전형적으로 위험이 따르지 않는 수술 과정에 마취제를 공급할 때 사용된다. 작용의 중간 정도의 지속시간을 지닌 아미드 마취제가 일반적으로 사용된다. 작용의 부위는 민말이집신경의 종말에 위치한다. 개시는 침윤기법으로 매우 신속하다. 그러나, 국소마취제의 지속시간은 다양하며, 국소마취제의 물리적 성질 뿐만 아니라 주입된 약물의 양에 좌우된다. 보통, 지질에 잘 용해되는 국소마취제는 개시가 더 느리지만, 지질에 덜 용해되는 국소마취제보다 효과의 지속시간이 더 길다. 전도 마취는 소신경의 차단과, 더 깊은 신경이나 넓은 피부절에 분포된 동맥의 주요 차단으로 분류될 수 있다. 전도 마취상태의 개시의 범위는, 비교적 지질에 잘 용해되지 않는 국소마취제의 경우, 몇 분에서부터, 지질에 매우 잘 용해되는 국소마취제의 경우, 한 시간 가까이 된다. 전도 마취상태의 지속시간도 지질에 비교적 잘 용해되지 않는 국소마취제의 경우 60분에서부터, 지질에 매우 잘 용해되는 국소마취제의 경우, 수시간에 이르기까지 다양하다. 국소마취 용액은 또한 경막외공간에 축적될 수 있다. 주사된 국소마취 용액은 경막 척수 신경 뿌리에서 전도를 차단하여 진통 효과를 일으킨다. 게다가, 지용성 국소마취제는 개시가 더 느리지만, 비교적 지질에 잘 용해되지 않는 국소마취제보다 효과의 지속시간이 더 길다.

예를 들어 과실로 인한 혈관내에 또는 수막공간 내에 투여된 주사 또는 과도한 투여량 등으로 인하여, 전신 및 국소 독성반응이 일어날 수 있다. 국소마취제에 대한 전신 반응은 주로 중추신경계(CNS)와 심장혈관계가 관련되어 있다. 중추신경계의 독성의 초기 증상은 초점조절 장애와 이명 등의 시각 및/또는 청각 장애 전에 올 수 있는 경미한 어지러움, 현기증 및 입주위의 감각이상 등의 느낌이 연관된다. 그 밖의 징후로는 전율, 근육의 단일수축, 안면근육과 팔다리의 말단 부분과 초기에 관련되는 떨림 등이 있다. 궁극적으로, 중추신경계의 쇠약과 혼수로 진행될 수 있는 전신경련이 일어난다. 호흡기능 저하는 호흡 정지를 불러일으킬 수도 있다.

심장혈관의 독성은 대개 중추신경계의 독성을 생산하는 데 요구되는 것보다 더 높은 투여량과 혈중 농도일 때 생긴다. 국소마취제의 과도한 농도는 굴결절에서의 자연적인 박동조율기의 활동을 저하시켜 굴느린맥과 굴정지를 유발한다. 또한 적출된 심장조직에 음이온성작용을 일으키는 영향을 끼친다. 부피바카인과 에티도카인은 과실로 인한 혈관내 주사후에, 몇몇 환자들에서 급속하고 심각한 심장혈관의 기능저하를 일으킨다는 보고가 있다. 실질적으로, 메드라인(Medline)의 데이터베이스의 리뷰는, 1990년에서 1997년 사이에 부피바카인으로 인한 사망자수가 102명에 이른다고 밝히고 있다 (예: 심장정지, 심근경색증, 과실에 의한 과잉투여 등).

최근에 사용되는 국소마취제도 대부분의 수술후 통증을 완화시키기에는 너무 짧은 작용의 제한된 지속시간 혹은 효과의 느린 개시로 수술이 지연되는 것을 방지하기 위해 신속한 개시를 필요로 하는 수술실에서 그 효용이 제한됨을 겪고 있다. 마취효과의 개시가 변함없이 신속히 일어나는 척추마취와는 현저히 다르게, 활성의 개시는 국소마취제에 있어 특별히 중대한 문제점이다. 예를 들어, Hauch et al., Reg. Anesth. 15:81-85 (1990) 참조. 아미드 국소마취제는 흔히 이러한 마취제에 대한 전신 독성 반응 및 국소 독성 반응이 중추신경계와 심장혈관의 독성을 유발하는 것과 같은 안전성에 문제가 있다. 게다가, 리도카인과 같은 최근에 사용되고 있는 국소마취제는 투여시 통증과 불쾌함(예: 찌르는 듯한 아픔)을 수반한다.

앞서 말한 관점에서, 신속한 개시, 작용의 긴 지속시간, 최소의 독성 부작용 및 투여의 용이성을 갖춘 국소마취제 및/또는 진통제는 당 기술분야에서 오랫동안 필요시 되어왔다. 본 발명은 이를 만족시키고, 좀 더 지속되는 신경차단마취의 지속시간, 좀 더 신속한 작용의 개시, 최소의 독성, 더 큰 효능 및 투여의 용이성을 생산할 수 있는 효과가 비교적 오래 지속되는 국소마취제 및/또는 진통제를 공급함으로써 그 밖의 필요도 만족시킨다.

발명의 개요

본 발명은 작용의 개시가 신속하고, 독성의 위험성이 낮으며, 효과가 지속되는 개선된 국소마취제 및/또는 진통제의 조성물과 방법을 제공한다. 적어도 하나는 신속한 작용의 개시를 제공하고, 적어도 하나는 지속되는 활동을 제공하는, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제가 조합된다. 중요하게도, 에스테르 마취제의 조합물은 혈중에서 매우 신속한 물질대사로 인하여 최소의 독성을 일으키기 때문에, 각각의 약물은 최대의 약리적인 유익을 얻기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어서, 신속한 개시를 지닌 에스테르 마취제와 효과가 오래 지속되는 에스테르 마취제가 모두 전 투여량으로 투여되며, 이로써 효과의 신속한 개시와 효과의 최대한의 지속시간이 각각 제공된다. 에스테르 마취제의 조합물을 투여함으로 수반되는 독성의 낮은 위험도는 또한 아미드 마취제로는 안전하게 수행될 수 없는 반복되는 전 투여량 투여의 가능성을 제공한다. 이 조성물은 마취제 및/또는 진통제의 생산에 사용되며, 특히 통증의 예방 및/또는 치료에 사용된다. 국소마취제로서, 이 조성물은 예를 들어 국소마취, 침윤마취, 부위차단마취, 말초신경차단마취, 경막외마취, 척추마취, 정맥주사차단마취 및 그러한 조합 등의 국부 마취에 사용된다.

어떤 양태에서, 본 발명은 국소마취의 방법, 즉 적어도 두 가지의 에스테르 마취제로 이루어진 조합물의 투여를 포함하는 방법을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 진통의 방법, 즉 적어도 두 가지의 에스테르 마취제로 이루어진 조합물의 투여를 포함하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 국소마취용 약제학적 조성물, 즉 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:

(a) 적어도 두 가지 에스테르 마취제의 조합물; 및

(b) 약제학적으로 허용되는 담체.

더 나아가 또 다른 양태에서, 본 발명은 마취용 약제학적 조성물, 즉 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:

(a) 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물; 및

(b) 약제학적으로 허용되는 담체.

도 1은 2.0%의 리도카인 (윗패널), 0.5%의 부피바카인 (중간 패널), 2.3%의 2-클로로프로카인 (아랫패널) 및 0.17%의 테트라카인에 의한 좌골신경차단마취의 시간에 따른 경과를 나타낸다.

도 2는 2.0%의 2-클로로프로카인의 투여후, 쥐의 좌골신경차단마취의 개시와 지속시간을 나타낸다.

도 3은 0.22%의 테트라카인 (윗패널) 또는 0.5%의 테트라카인 (아랫패널) 중 하나를 투여한 후, 좌골신경차단마취의 개시와 지속시간을 나타낸다.

I. 정의

본원에 사용된 하기의 용어는 달리 언급이 없으면, 그 용어에 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.

본원에 사용된 단수 형태인 "하나" 및 "그"는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 복수형태를 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자가 일반적으로 이해할 수 있는 것과 동일한 의미를 지닌다. 본원에 기술된 것과 동일하거나 유사한 어떠한 방법, 도구 및 물질은 발명의 실시나 발명품의 시험에 사용될 수도 있으나, 바람직한 방법, 도구 및 물질은 본원에 기술되었다.

용어 "국소마취"는 마취제나 마취제의 조합물이 투여된 경우에, 인체의 특정 부위에 감각이 상실되는 특성을 나타내는 마취를 나타낸다. 예를 들어서, 국소 마취는, 통증의 자극이 존재하는 부위에 있는 감각신경돌기와 국소마취제의 마취유효량을 접촉시킨 결과로 야기되거나, 신경 또는 통증의 자극이 존재하는 부위에 근접한 신경에서의 신경전달의 억제의 결과로 생긴다. 본원에 사용된 용어 "마취유효량"은 예를 들어 감각의 부분적 또는 전체적인 상실, 감각지각의 저해 또는 운동기능의 저해 등의 마취의 효과를 생산할 수 있는 마취제나 마취제의 조합물의 양을 나타낸다. 바람직하게는, 마취유효량은 최소의 독성 부작용을 일으킨다.

용어 "마취제"는 사람이나 다른 포유류의 감각을 의식 혹은 무의식 중에 상실케하는 약물을 나타낸다. 더 자세히, 용어 "국소마취제"는 말초신경 흥분 및/또는 전도를 역으로 억제함으로써 국소마취를 유발하는 마취제를 나타낸다. 본 발명에 적합한 국소마취제는 에스테르-기제 마취제, 아미드-기제 마취제, 아미드-기제 마취제의 에스테르 유사체 및 다른 마취제의 에스테르 유사체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 에스테르-기제 마취제는 코카인, 프로카인, 2-클로로프로카인, 테트라카인, 벤조카인, 아메토카인, 클로로카인, 부탐벤, 디부카인 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 아미드-기제 마취제는 리도카인, 프릴로카인, 메피바카인, 로피보카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 부피바카인 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 적합한 그 밖의 마취제에는 아코니틴의 에스테르 유사체, 다이클로닌, 케타민, 프라목신, 사프롤 및 살리실 알코올을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이같은 에스테르 유사체는 그 구조 내에 어디에든지 에스테르기를 포함한다.

용어 "에스테르 마취제"와 "에스테르-기제 마취제"는 본원에서 호환적으로 사용되며, 화학식 1에 도시한 구조를 가진 화합물의 부류를 나타낸다:

상기식에서, R¹과 R²는 각각 H와 한 개 내지 열개의 탄소원자를 함유하는, 포화되거나 불포화된 선형, 가지형 또는 고리형 골격을 갖는 구조단편으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 탄소 원자는 선택적으로 -OH, -OR³, -O₂CR³, -SH, -SR³, -SOCR^3,-NH₂, -NHR³, -NH(R³)₂, -NHCOR³, -NRCOR³, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO₂H, -CO₂R³, -CHO, -COR³, -CONH₂, -CONHR³, -CON(R³)₂, -COSH, -COSR³, -NO₂, -S0₃H, -SOR³및 -S0₂R³로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 R³는 한 개 내지 열 개의 탄소를 함유하는 포화되거나 불포화된 선형, 가지형, 또는 고리형 알킬기이고, Ar은 페닐, 나프틸, 안트라실, 페난트릴, 푸란, 피롤, 티오펜, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 방향족 치환기이다. Ar은 -OH, -OR, -0₂CR, -SH, -SR, -SOCR, -NH₂, -NHR, -NHCl, -NH(R)₂, -NHCOR, -NRCOR, -I, -Br, -Cl, -F, -CN-, -C0₂H, -CO₂R, -CHO, -COR, -CONH₂, -CONHR, -CON(R)₂, -COSH, -COSR, -N0₂, -S0₃H, -SOR 및 -S0₂R로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기에서 R은 상기 정의된 R¹및 R²와 동일하다. 벤조일엑고닌, 부타카인, 코카에틸렌 및 메페리딘을 포함하나 이에 제한되지 않는 또 다른 에스테르 마취제가 또한 본 발명의 범위에 속한다.

용어 "아미드-기제 마취제의 에스테르 유사체"는 화학식 2에 도시한 바와 같고, 아미드(N-H)기가 산소(O) 원자로 치환된 아미드-기제 마취제 화합물을 나타낸다:

상기식에서, R¹과 R²는 각각 H와 한 개 내지 열개의 탄소원자를 함유하는, 포화되거나 불포화된 선형, 가지형 또는 고리형 골격을 갖는 구조단편으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 탄소 원자는 선택적으로 -OH, -OR³, -O₂CR³, -SH, -SR³, -SOCR^3,-NH₂, -NHR³, -NH(R³)₂, -NHCOR³, -NRCOR³, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO₂H, -CO₂R³, -CHO, -COR³, -CONH₂, -CONHR³, -CON(R³)₂, -COSH, -COSR³, -NO₂, -S0₃H, -SOR³및 -S0₂R³로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 R³는 한 개 내지 열 개의 탄소를 함유하는 포화되거나 불포화된 선형, 가지형, 또는 고리형 알킬기이고, Ar은 페닐, 나프틸, 안트라실, 페난트릴, 푸란, 피롤, 티오펜, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 방향족 치환기이다. Ar은 -OH, -OR, -0₂CR, -SH, -SR, -SOCR, -NH₂, -NHR, -NHCl, -NH(R)₂, -NHCOR, -NRCOR, -I, -Br, -Cl, -F, -CN-, -C0₂H, -CO₂R, -CHO, -COR, -CONH₂, -CONHR, -CON(R)₂, -COSH, -COSR, -N0₂, -S0₃H, -SOR 및 -S0₂R로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기에서 R은 상기 정의된 R¹및 R²와 동일하다. 아미드-기제 마취제의 에스테르 유사체의 예에는 리도카인, 프릴로카인, 메피바카인, 로피보카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 부피바카인, 디부카인 등의 에스테르 유사체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 옥세타자인, 펜토바비탈, 티아밀알 및 티오펜탈을 포함하나 이에 제한되지 않는 그 밖의 아미드-기제 에스테르 유사체가 또한 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 에스테르 유사체는 산소(O) 원자로 치환된 아미드(N-H)기를 함유한다.

용어 "진통"은 일반적으로 통증을 겪고 있는 사람이나 다른 포유류의 통증을 경감시키거나 완전히 제거하는 것을 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "마취유효량"은 인체나 포유류의 통증을 경감시키거나 완전히 제거함을 일으킬 수 있는 마취제나 마취제 조합물의 양을 나타낸다. 바람직하게는, 마취유효량은 최소의 독성 부작용을 일으킨다.

용어 "단위제형"은 사람이나 다른 포유류를 대상으로 하는 적합한 단위투여량으로, 물리적으로 구별되는 단위를 나타낸다. 각각의 단위는 적합한 제약 부형제(예: 앰풀)와 함께, 원하는 개시, 환자가 참을 수 있는 정도 및 치료 효과를 일으키도록 계산되어진 미리 결정된 활성 물질의 양을 포함한다.

용어 "투여"는 경구 투여, 좌약, 국소 접촉, 점막 투여와 같은 투여 또는 예를 들어 환자에게 진피내, 정맥내, 피하, 근육내, 세동맥내, 뇌실내, 복막내, 두개내, 경막외, 척추, 직장, 질 등의 비경구 경로를 통한 투여를 나타낸다. 그 밖의 송달 방식에는 리포솜 제제, 정맥내 주입, 서서히 방출되도록 만든 장치의 이식(예: 소형 삼투압 펌프), 경피 패치 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 가장 적합한 경로는 치료받을 상태의 성질과 심각도에 달려있을 것이다. 피하 주사, 수술부위 주변 조직에의 주사, 말초신경 차단마취, 정맥주사차단마취에 의한 정맥국부마취, 장막 및 중추신경계의 전달(예: 경막외, 미추 등)을 포함하는 침윤방식(예: 주사를 사용하는 방법)이 본 발명의 화합물의 바람직한 경로이다. 그 밖의 투여의 적합한 방법은 에스테르 마취제의 조합물로 코팅된 외과용 거즈로 덮기, 기관내 에스테르 마취제의 투여 및 기관내관의 풍선에 에스테르 마취제를 투여하는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "적어도 두 가지 에스테르 마취제의 조합물"은 동시적인 또는 순차적인 방식으로 송달되는 적어도 두 가지 에스테르 마취제의 화합물을 나타내며, 이 조합물은 신속한 개시, 작용의 긴 지속시간, 최소의 독성 및/또는 투여의 용이성을 지닌 개선된 국소마취제를 제공한다. 이러한 조합물은 당업자들에게 공지된 어떠한 방법에 의해서 반복적으로 투여될 수 있을 정도로 안전하다.

용어 "혈관수축제"는 혈관수축을 유발하거나 일으키는 물질을 나타내며, 그것에 의하여 마취의 효력을 증진시켜 주고, 최대 전신 농도를 감소시켜 주며, 국소 조직에 활성 마취제를 편재시킴으로써, 본 발명의 에스테르 마취제 작용의 지속시간을 연장시켜 준다. 적합한 혈관수축제는 아드레날린(에피네프린), 페닐에피네프린, 안지오텐신, 페닐프로판올아민 및 이들의 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 아드레날린(에피네프린)과 페닐에피네프린은 혈관수축제에 흔히 사용되며, 약 80,000분의 1 내지 500,000분의 1의 범위의 농도로, 바람직하게는 약 200,000분의 1 (5 ㎍/ml)의 농도로 첨가될 수 있다.

용어 "코르티코스테로이드"는 코르티솔 및 알도스테론과 같은 부신피질이나 그것의 합성된 등가물에 의하여 생성되는 스테로이드 호르몬 중 어느 하나를 나타낸다. 생체내의 신경차단마취를 지속시켜 주는 본 발명에 있어서 유용한 "코르티코스테로이드"는 덱사메타손, 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니손, 통상적으로 경구 투여되었거나 주사로 투여된 또 다른 글루코코르티코이드 및 약제학적으로 허용되는 염이나 이들의 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 그 밖의 글루코코르티코이드는 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔라이드, 메틸 프레드니손, 파라메타손, 프레드니소론, 트리암시놀롬, 알크로메타손, 암시노니드, 클로베타솔, 플루드로코르티손, 디플루로손, 디아세테이트, 플루시노론 아세토니드, 플루오로메타론, 플루란드레놀리드, 할시노니드, 메드리손, 모메타손 및 약제학적으로 허용되는 염이나 동종의 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "투과성 증진제"는 에스테르 마취제가 조직이나 세포막으로 통과하는 것을 돕는 물질을 나타낸다. 본 발명에 사용되는 적합한 투과성 증진제는 소듐 콜레이트, 소듐 글리코콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 리토콜레이트 케노콜레이트, 케노데옥시콜레이트, 우루소콜레이트, 우루소데옥시콜레이트, 히드로데옥시콜레이트, 디히드로콜레이트, 글리코케노콜레이트, 타우로케노콜레이트 및 타우로케노디옥시콜레이트 등과 같은 담즙염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 요소, 라우릴황산나트륨, 디메틸술폭시드, 소듐 라우릴 설페이트, 포화지방산 및 불포화지방산의 염 및 다른 유도체, 계면활성제, 담즙염 유사체, 담즙염 유도체 또는 미국 특허 제 4,746,508호에 기재된 것과 같이 합성된 그러한 투과성 증진제와 같은 또 다른 투과성 증진제가 또한 사용될 수 있다.

용어 "친유성 용매"와 "양친매성 용매"는 호환되어 사용되며, 생체내에서의 신경차단마취를 지속시키기 위한 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있는 용매를 나타낸다. 이러한 용매는 당업자들에게 공지되어 있으며, 다양한 상업상의 공급처로부터 구입이 가능하다. 본 발명에 적합한 용매의 예로는 약 1% 알코올과 동등한 용량으로 첨가된 에탄올과 같은 알코올과, 약 1% 내지 약 3%의 알코올과 동등한 농도로 첨가된 폴리소르베이트-80 또는 Tween과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 유도체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

용어 "완충제"는 산이나 염기가 용액에 첨가될 때 용액의 산도 변화를 최소화시키는 물질을 나타낸다. 이러한 완충제는 당업자들에게 공지되어 있다. 대체로, 본 발명의 조성물은 온화한 산성이나 온화한 알칼리성의 pH를 유지하기 위해, 예를 들어 중탄산염 등으로 완충된다. 용액을 완충시키는 것은 개시의 속도를 또한 앞당기며, 약물효과의 지속시간을 증강시킨다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 마취제의 침전과 관련이 없는 가능한 가장 높은 pH를 유지시키고, 적당한 저장수명을 제공하기 위해 완충된다. 그 다음, pH는 체외에서 에스테르 마취제의 에스테르기의 산 및/또는 염기에 의해 촉매되는 가수분해가 최소화되도록 조정된다.

용어 "작용의 빠른 개시"는 마취제 투여후 적어도 10분 이내에, 예를 들어 침윤마취로 송달될 때는, 적어도 5분 이내에, 바람직하게는 적어도 2분 이내에, 혹은 그 이하에서 시작되는 마취 효과의 개시를 나타낸다. 이러한 목적에 적합한 마취제는 프로카인과 2-클로로프로카인을 포함한다. 바람직하게는, 마취제는 2-클로로프로카인이다.

용어 "지속된 활성," "작용의 연장된 기간" 및 "효과의 긴 지속시간"은 여기서 호환되어 사용되며, 일회 투여로부터, 예를 들어, 침윤마취로 송달될 때, 적어도 1시간 동안, 바람직하게는 적어도 2시간, 아주 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 6시간이나 그 이상 동안 마취의 효과가 지속되는 상황을 나타낸다.

II. 일반적인 개요

본 발명은 작용의 빠른 개시, 효과의 긴 지속시간 및 독성의 낮은 위험성의 특성을 나타내는 개선된 국소마취제 및/또는 진통제의 조성물과 방법을 제공한다. 적어도 하나는 신속한 작용의 개시를 제공하고, 적어도 다른 하나는 지속된 활성을 제공하는, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제가 조합된다. 중요하게는, 에스테르 마취제의 조합물은 혈중에서 매우 신속한 물질대사로 인해 최소의 독성을 일으키기 때문에, 국소마취제의 신속한 개시와 작용의 긴 지속시간을 제공할 만큼 안전하고 또한 충분한 양이 각각 투여될 수 있다. 이와 대조적으로, 높은 독성부작용의 위험성으로 인해 아미드 마취제의 마취유효량의 조합은 불가능하다. 게다가, 에스테르 마취제의 조합물의 투여와 관련된 독성의 낮은 위험성은 아미드 마취제로는 안전하게 실시될 수 없는 반복적인 투여의 가능성을 제공한다. 본 발명의 조성물은 진통 및/또는 마취를 일으키는 데 사용되며, 통증의 예방 및/또는 치료에 특히 유용하다. 국소마취제로서, 그 조성물은 예를 들어 국소마취, 침윤마취, 부위차단마취, 말초신경차단마취, 경막외마취, 척추마취, 정맥주사차단마취 및 이들의 조합 등의 국부마취에 유용하다.

III. 구체예의 설명

한 양태에서, 본 발명은 국소마취의 방법, 즉 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물의 투여를 포함하는 방법을 제공한다.

한 구체예에서, 에스테르 마취제 중 적어도 한 가지는 작용의 신속한 개시를 제공하고, 에스테르 마취제 중 적어도 한 가지는 효과의 긴 지속시간을 제공한다. 다른 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물은 최소의 독성 부작용을 일으킨다. 또 다른 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물은 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8번이나 그 이상으로, 반복적으로 투여된다. 더 나아간 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물은 연속적인 주입에 의하여 투여된다. 더욱 더 나아간 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물은 통증의 예방 및/또는 치료에 급성적으로 또는 만성적으로 투여된다. 당업자에게 이러한 예방 및/또는 치료를 얻기 위해 필요한 급성 또는 만성의 투여 기간이 공지되어 있다.

바람직한 구체예에서, 에스테르 마취제 중 하나는 프로카인이나 2-클로로프로카인이다. 바람직하게는, 에스테르 마취제는 2-클로로프로카인이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 에스테르 마취제 중 하나는 테트라카인이다. 특히 바람직한 구체예에서, 에스테르 마취제 중 하나는 2-클로로프로카인이고, 에스테르 마취제 중 하나는 테트라카인이다. 한 구체예에서, 2-클로로프로카인과 테트라카인의 조합물은 국소마취, 침윤마취, 부위차단마취, 말초신경차단마취, 경막외마취, 척추 마취, 정맥주사차단마취 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 국부 마취에 사용된다.

좀 더 나아간 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물은 단일의 약제학적 제제로 투여된다. 첫번째 구체예에서, 약제학적 제제는 완충제를 더 포함한다. 두번째 구체예에서, 약제학적 제제는 혈관수축제를 더 포함한다. 바람직하게는, 혈관수축제는 에피네프린이나 페닐에피네프린이다. 세번째 구체예에서, 약제학적 제제는 코르티코스테로이드를 더 포함한다. 바람직하게는, 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니손, 그 밖에 경구나 주사를 통하여 일상적으로 투여된 다른 글루코코르티코이드 및 약제학적으로 허용되는 염과 그러한 조합물으로 구성된 군으로부터 선택된 글루코코르티코이드이다. 네번째 구체예에서, 약제학적 제제는 상기 기재된 바와 같이, 조직 투과성 증진제를 포함한다. 다섯번째 구체예에서, 국소마취 제제는 액상(예: 용액)으로 공급된다. 바람직하게는, 액상은 더 이상 혼합되거나 희석되지 않고 즉시 사용할 수 있는 적합한 농도로 국소마취제와 애주번트를 포함한다. 여섯번째 구체예에서, 국소마취 제제는 주사되기 전에 물을 사용하여 복원될 수 있는 동결건조 분말로 공급된다.

또 다른 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물은 국소적으로 또는 침윤에 의하여 송달된다. 바람직하게는, 침윤에 의한 송달은 말초신경차단마취, 경막외차단마취, 미추차단마취 또는 이들의 조합을 일으킨다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 진통의 방법, 즉 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물의 투여를 포함하는 방법을 제공한다.

한 구체예에서, 에스테르 마취제 중 적어도 하나는 작용의 신속한 개시를 제공하고, 에스테르 마취제 중 적어도 하나는 효과의 긴 지속시간을 제공한다. 다른 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물은 최소의 독성 부작용을 일으킨다. 또 다른 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물은 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8번 또는 그 이상으로 반복적으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물은 연속적인 주입으로 투여된다. 더 나아간 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물은 통증의 예방 및/또는 치료를 위해 급성적으로 또는 만성적으로 투여된다. 당업자에게 이러한 예방 및/또는 치료를 이루는 데 필요한 급성적이거나 만성적인 투여 기간이 공지되었을 것이다. 더욱 더 나아간 구체예에서, 에스테르 마취제의 마취유효량은 신경병통증, 외상 또는 조직허혈의 예방 및/또는 치료를 제공한다.

바람직한 구체예에서, 에스테르 마취제 중 하나는 프로카인이나 2-클로로프로카인이다. 바람직하게는, 에스테르 마취제는 2-클로로프로카인이다. 다른 바람직한 구체예에서, 에스테르 마취제 중 하나는 테트라카인이다. 특히 바람직한 구체예에서, 에스테르 마취제 중 하나는 2-클로로프로카인이고, 에스테르 마취제 중 하나는 테트라카인이다. 한 구체예에서, 2-클로로프로카인과 테트라카인의 조합물은 통증의 예방 및/또는 치료에 사용된다.

더 나아간 구체예에서, 적어도 두 가지 에스테르 마취제의 조합물은 단일의 약제학적 제제로 투약된다. 첫번째 구체예에서, 약제학적 제제는 완충제를 더 포함한다. 두번째 구체예에서, 약제학적 제제는 혈관수축제를 더 포함한다. 바람직하게는, 혈관수축제는 에피네프린 또는 페닐에피네프린이다. 세번째 구체예에서, 약제학적 제제는 코르티코스테로이드를 더 포함한다. 바람직하게는, 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니손, 경구 또는 주사를 통해 통상적으로 투여되는 그 밖의 글루코코르티코이드 및 약제학적으로 허용되는 염과 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 글루코코르티코이드이다. 네번째 구체예에서, 약제학적 제제는 상기에 기술된 바와 같이, 조직 투과성 증진제를 더 포함한다. 다섯번째 구체예에서, 국소마취제는 액상(예: 용액)으로 공급된다. 바람직하게는, 이 액상은 더 이상 혼합되거나 희석되지 않고, 즉시 사용되기에 적합한 농도로 국소마취제와 애주번트를 함유한다. 여섯번째 구체예에서, 국소마취제는 주사하기 전에 물을 사용하여 복월될 수 있는 동결건조된 분말로 공급된다.

또 다른 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물은 국소적으로 또는 침윤에 의하여 송달된다. 바람직하게는, 침윤에 의한 송달은 말초신경차단, 경막외차단, 미추차단 또는 이들의 조합을 일으킨다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 국소마취제용 약제학적 조성물, 즉 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:

(a) 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물; 및

(b) 약제학적으로 허용되는 담체.

한 구체예에서, 에스테르 마취제 중 적어도 하나는 작용의 신속한 개시를 제공하고, 에스테르 마취제 중 적어도 하나는 효과의 긴 지속시간을 제공한다. 다른 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물은 최소의 독성 부작용을 일으킨다. 또 다른 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물은 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8번 또는 그 이상으로 반복적으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물은 연속적인 주입으로 투여된다. 더 나아간 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물은 통증의 예방 및/또는 치료를 위해 급성적으로 또는 만성적으로 투여된다.

바람직한 구체예에서, 에스테르 마취제 중 하나는 프로카인이나 2-클로로프로카인이다. 바람직하게는, 에스테르 마취제는 2-클로로프로카인이다. 다른 바람직한 구체예에서, 에스테르 마취제 중 하나는 테트라카인이다. 특히 바람직한 구체예에서, 에스테르 마취제 중 하나는 2-클로로프로카인이고, 에스테르 마취제 중 하나는 테트라카인이다. 한 구체예에서, 2-클로로프로카인은 약 0.1% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 6%, 더 바람직하게는 약 1% 내지 약 3%의 농도로 존재한다. 다른 구체예에서, 테트라카인은 약 0.05% 내지 약 1%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 0.75%, 더 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 0.5%의 농도로 존재한다. 더 나아간 구체예에서, 2-클로로프로카인과 테트라카인의 조합물은 국소마취, 침윤마취, 부위차단마취, 말초신경차단마취, 경막외마취, 척추마취, 정맥주사차단마취 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 국부 마취에 사용된다.

다른 구체예에서, 약제학적 제제는 완충제를 더 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약제학적 제제는 혈관수축제를 더 포함한다. 바람직하게는, 혈관수축제는 에피네프린 또는 페닐에피네프린이다. 또 다른 구체예에서, 약제학적 제제는 코르티코스테로이드를 더 포함한다. 바람직하게는, 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니손, 경구 또는 주사를 통해 통상적으로 투여되는 그 밖의 글루코코르티코이드 및 약제학적으로 허용되는 염과 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 글루코코르티코이드이다. 더 나아간 구체예에서, 약제학적 제제는 상기에 기술된 바와 같이, 조직 투과성 증진제를 더 포함한다. 더욱 더 나아간 구체예에서, 국소마취제제는 액상(예: 용액)으로 공급된다. 바람직하게는, 이 액상은 더 이상 혼합되거나 희석되지 않고, 즉시 사용되기에 적합한 농도로 국소마취제와 애주번트를 함유한다. 가장 더 나아간 구체예에서, 국소마취제는 주사하기 전에 물을 사용하여 복원될 수 있는 동결건조된 분말로 공급된다.

더 나아가 또 다른 양태에서, 본 발명은 마취제용 약제학적 조합물, 즉 하기를 포함하는 약제학적 조합물을 제공한다:

(a) 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물; 및

(b) 약제학적으로 허용되는 담체.

한 구체예에서, 에스테르 마취제 중 적어도 하나는 작용의 신속한 개시를 제공하고, 에스테르 마취제 중 적어도 하나는 효과의 긴 지속시간을 제공한다. 다른 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합은 최소의 독성 부작용을 야기한다. 또 다른 구체예에서, 적어도 두 가지 에스테르 마취제의 조합물이, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8번 또는 그 이상으로 반복해서 투여된다. 또 다른 구체예에서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물은 연속적인 주입으로 투여된다. 더 나아간 구체예에서, 적어도 두 가지 에스테르 마취제의 조합물은 통증의 예방 및/또는 치료를 위해 급성적으로 또는 만성적으로 투여된다. 더 나아간 구체예에서, 에스테르 마취제의 마취유효량은 신경병통증, 외상, 또는 조직허혈의 예방 및/또는 치료를 제공한다.

바람직한 구체예에서, 에스테르 마취제 중 하나는 프로카인이나 2-클로로프로카인이다. 바람직하게는, 에스테르 마취제는 2-클로로프로카인이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 에스테르 마취제 중 하나는 테트라카인이다. 특히 바람직한 구체예에서, 에스테르 마취제 중 하나는 2-클로로프로카인이고, 에스테르 마취제 중 하나는 테트라카인이다. 한 구체예에서, 2-클로로프로카인은 약 0.1% 내지 약 10%의 농도, 바람직하게는 약 1% 내지 약 6%, 더 바람직하게는 약 1% 내지 약 3%로 존재한다. 다른 구체예에서, 테트라카인은 약 0.05% 내지 약 1%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 0.75%, 더 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 0.5%의 농도로 존재한다. 한 구체예에서, 2-클로로프로카인과 테트라카인의 조합물은 통증의 예방 및/또는 치료에 사용된다.

다른 구체예에서, 약제학적 제제는 완충제를 더 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약제학적 제제는 혈관수축제를 더 포함한다. 바람직하게는, 혈관수축제는 에피네프린 또는 페닐에피네프린이다. 또 다른 구체예에서, 약제학적 제제는 코르티코스테로이드를 더 포함한다. 바람직하게는, 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니손, 경구 또는 주사를 통해 통상적으로 투여되는 그 밖의 글루코코르티코이드, 약제학적으로 허용되는 염과 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 글루코코르티코이드이다. 더 나아간 구체예에서, 약제학적 제제는 상기에 기술된 바와 같이, 조직 투과성 증진제를 더 포함한다. 더욱 더 나아간 구체예에서, 국소마취 제제는 액상(예: 용액)으로 공급된다. 바람직하게는, 이 액상은 더 이상 혼합되거나 희석되지 않고, 즉시 사용되기에 적합한 농도로 국소마취제와 애주번트를 함유한다. 가장 더 나아간 구체예에서, 국소마취 제제는 주사하기 전에 물을 사용하여 복원될 수 있는 동결건조된 분말로 공급된다.

IV. 조성물

대부분의 국소마취제는 프로톤화되지 않는 한, 물에 거의 용해되지 않는 염기이다. 용해도는 에스테르 마취제 내에 포함된 아민 성분의 프로톤화된 아민염의 제조에 의하여 크게 증가된다. 이 염은 프로톤화된 아민염을 생성하는 마취제의 염기성 아민 성분과 다양한 무기 및 유기 산의 반응에 의해서 대체로 제조된다. 대표적인 무기산은 염산, 황산, 인산 등을 포함할 수 있다. 대표적인 유기산은 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 메틸술폰산 등을 포함한다. 상기에도 불구하고, 국소마취제는 또한 국소마취제 중 적어도 하나는 프로톤화되지 않은 염기성 아민 부분으로서 송달되는 물/지질 유탁액으로 공급될 수도 있다.

주사 사용시에(예: 침윤방식), 에스테르 마취제의 조합물은 희석된 용액으로 제공된다. 예를 들어서, 2-클로로프로카인은 약 0.1% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 6%, 더 바람직하게는 약 1% 내지 약 3%, 좀 더 바람직하게는 약 1.0, 1.5, 2.0, 2.3, 2.5, 또는 3%의 농도로 존재하며, 여기서 1%로 표현된 용액은 100 ml당 1 g의 물질을 함유한다. 따라서, 1%의 2-클로로프로카인 용액은 2-클로로프로카인 10 mg/ml을 포함한다. 테트라카인은 약 0.05% 내지 약 1%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 0.75%, 더 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 0.5%, 좀 더 바람직하게는 약 0.1, 0.17, 0.2, 0.22, 0.3, 0.4 또는 0.5%의 농도로 존재한다. 전형적으로, 용액은 온화한 산성 또는 온화한 알칼리성 pH를 유지하도록, 예를 들어, 중탄산염으로 완충될 것이다. 용액의 완충은 또한 개시의 속도를 앞당기고, 약물 효과의 지속시간을 증진시키나, 강알칼리성 상태에서는 용액중에 침전하려는 국소마취제의 경향에 의해 제한된다. 일반적으로, 용액은 마취제 침전과 관련이 없고, 용액의 적합한 저장수명을 제공하는 가능한 가장 높은 pH를 유지하도록 완충될 것이다. pH는 체외에서 에스테르기의 산 및/또는 염기 촉매된 가수분해를 최소화하도록 조정될 것이다. 국소마취제 중 적어도 하나를 프로톤화되지 않은 염기성 아민 부분으로 송달하는 물/지질 유탁액의 경우, pH는 프로톤화되지 않은 상태로 국소마취제를 유지하는데 필요한 정도로 조정될 것이다.

본 발명의 조성물은 또한 동결건조 형태로 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 투여되기 전에 복원하기 위해, 예를 들어 중탄산염과 같은 완충제를 포함하거나, 또는 완충제는 예를 들어 물을 사용하여 복원하는 동결건조 조성물에 포함될 수도 있다. 동결건조된 조성물은 예를 들어 에피네프린과 같은 적합한 혈관수축제를 더 포함한다. 본 발명의 한 구체예에서, 복원된 마취제의 조성물이 즉시 환자에게 투여될 수 있도록 동결건조된 조성물은 주사기에 제공되고, 선택적으로는 복원용 완충제와 함께 포장된다.

약제학적 조성물은 활성 성분으로, 에스테르 마취제 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 조합물, 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 희석제, 조직투과성 증진제, 가용화제 및 애주번트를 함유할 것이다. 예를 들어 혈관수축제, 소염제, 항생제 및 반대자극제 등의 또 다른 치료제도 포함될 수 있다. 이 화합물은 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985)과 "Modern Pharmaceutics," Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed.(G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.)에 기재된 바와 같은 통상적인 기술을 이용하여 조제될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 활성제의 염(예: 산부가염)은 합성 유기화학의 당업자들에게 공지되었고, 예를 들어, J. March, Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York:Wiley-interscience, 1992)에 기재된 표준 방법을 이용하여 조제될 수 있다.

대부분의 국소마취제는 어느 정도의 혈관확장을 유발하고, 국부에 주사된 후, 신속하게 흡수될 수 있다. 따라서, 혈관수축제는 마취의 효력을 증진시키고, 최대 전신 농도를 감소시키며, 국소 조직에 활성 마취제의 분자를 편재시킴으로써 작용의 지속시간을 연장시키도록 첨가될 수 있다. 아드레날린(에피네프린)과 페닐에피네프린이 통상적으로 사용되는 혈관수축제이고, 약 80,000분의 1에서 약 500,000분의 1의 범위의 농도로, 통상적으로 약 200,000분의 1 (5 ㎍/ml)의 농도로 첨가될 수 있다. 특히, 작용의 지속시간은 침윤마취와 말초신경차단에 사용될 때, 아드레날린의 첨가에 의해서 연장된다. 아드레날린은 또한 경막외마취의 지속시간을 증가시킬 수 있다.

생체내에서 신경차단을 지속시키는데 유용한 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니손 및 경구나 주사를 통해 통상적으로 투여되는 그 밖의 물질과 같은 글루코코르티코이드를 포함한다. 또 다른 글루코코르티코이드에는 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔라이드, 메틸 프레드니손, 파라 메타손, 프레드니소론, 트리암시놀롬, 알크로메타손, 암시노니드, 클로베타솔, 플루드로코르티손, 디플루로손, 디아세테이트, 플루오시노론 아세토니드, 플루오로메타론, 플루란드레놀리드, 할시노니드, 메드리손 및 모메타손 그리고 약제학적으로 허용되는 염이나 이들의 혼합물을 포함한다.

투과성 증진제도 또한 포함될 수 있다. 투과성 증진제는 에스테르 마취제가 조직으로 또는 세포막을 가로질러 통과하는 것을 돕는 데 사용된다. 전형적인 투과성 증진제는 소듐 콜레이트, 소듐 글리코콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 데옥시콜레이트, 소듐 리토콜레이트 케노콜레이트, 케노데옥시콜레이트, 우루소콜레이트, 우루소데옥시콜레이트, 히드로데옥시콜레이트, 디히드로콜레이트, 글리코케노콜레이트, 타우로케노콜레이트 및 타우로케노디옥시콜레이트와 같은 담즙염을 포함할 수 있다. 요소, 라우릴황산나트륨(SDS), 디메틸술폭시드(DMSO), 소듐 라우릴 설페이트, 염 및 포화지방산 및 불포화지방산의 염 및 다른 유도체, 계면활성제, 담즙염 유사체, 담즙염 유도체 또는 미국 특허 제 4,746,508호에 기재된 바와 같이 합성된 그러한 투과성 증진제와 같은 또 다른 투과성 증진제가 또한 사용될 수 있다.

친유성 및/또는 양친매성 용매는 신경을 차단하는 국소마취를 지속시키기 위해 담체에 첨가될 수 있다. 이러한 물질은 당업자에게 공지되었고, 다양한 상업적인 출처를 통해 구입이 가능하다. 용매의 예로는 약 1% 알코올과 동일한 용량으로 첨가된 에탄올과 같은 알코올과, 약 1%내지 3%과 동일한 농도로 첨가된 폴리소르베이트-80 또는 Tween과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 유도체를 포함한다.

국소적 사용시, 본 발명의 조성물은 예를 들어 에스테르 마취제 조합물의 약 10% 중량까지, 바람직하게는 약 5% 중량까지의 에스테르 마취제 조합물을 함유하는 유탁액, 크림, 젤리, 용액 및 연고의 형태로 존재할 수 있다. 비경구적 투여시, 조성물은 무균주사용액과 무균포장된 분말의 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 주사용액은 약 4.5 내지 7.5의 pH로 조제된다. 적합한 부형제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 식염수, 시럽 및 메틸셀룰로오스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제제는 그 외에도 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제, 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제, 감미료 및 향미료를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 생물분해성의 중합체 비드와 덱스트란 및 시클로덱스트린 포함 복합체를 포함할 수 있다.

V. 투여 방법

에스테르 마취제의 조합물은 단일의 주사를 통해서 또는 내재하는 카테터를 통하여 연속적으로 투여되거나, 피부, 점액막 등에 국소적으로 투여될 수 있다. 에스테르 마취제의 조합물을 함유하는 용액은 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8번 또는 그 이상으로 반복해서 투여되거나, 효과의 긴 지속시간을 제공하는 에스테르 마취제는 에스테르 마취제의 조합물의 투여후, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8번 또는 그 이상, 반복적인 투여량으로 개별적으로 투여되거나, 그 용액이 연속적인 주입을 통해서 투여될 수도 있다.

본 발명의 조성물은 예를 들어서, 국소적으로나 점막을 통해서, 또는 예를 들어 진피내, 정맥내, 피하, 근육내, 경막외, 직장내, 질내 등의 비경구적인 경로를 통해서, 유사한 용도를 가진 제제의 투여에 허용되는 방식에 의하여 투여될 수 있다. 가장 적합한 경로는 치료될 상태의 성질과 심각성에 달려있을 것이다. 말초신경차단, 장막 및 중추신경계의 송달, 예를 들어 경막외, 미추 등을 포함하는 침윤방식은 본 발명의 화합물의 바람직한 경로이다. 또 다른 적합한 투여 방법에는 에스테르 마취제의 조합물로 코팅된 외과용거즈로 덮기, 기관내 에스테르 마취제의 투여 및 기관내관의 풍선에의 에스테르 마취제의 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 조성물은 진통 및/또는 마취를 일으키기 위해 투여될 수도 있으며, 특히 진통의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 국소마취제로서, 이 조성물은 예를 들어, 국소마취, 침윤마취, 수술전 조직침윤마취, 부위차단마취, 말초신경차단마취, 경막외 마취, 척추마취, 정맥주사차단마취 및 그러한 조합 등의 국부 마취에 유용하다. 게다가, 이 조성물은 정맥천자, 유추천자, 고막절개술 및 동맥삽관술과 관련된 통증의 완화에 사용될 수 있다. 이 조성물은 신경병증 통증, 외상 및 조직 허혈의 치료 및/또는 예방을 포함하는 또 다른 치료에 적용된다.

본원에 사용된 용어 "국소마취"는 점액막, 상기도와 하기도, 피부 등에 본 발명의 조합물이 투여됨을 나타낸다. 점액막의 예는 코, 입, 식도, 기관기관지수 및 비뇨생식관을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 국소마취 제제는 구불결장경검사와 관련된 통증의 경감과 직접적인 후두경검사 이전의 상기도 마취 뿐만 아니라, 피부병, 치질 및 가벼운 화상에 의한 통증의 완화에 유용하다. 피부의 국소마취는 패치 또는 레저버 시스템, 국소마취제를 포함한 붕대 또는 거즈, 및 크림, 연고, 스프레이 또는 당업자에게 공지되어 있는 경피약물투여체계에 의한 투여를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "침윤마취"는 마취되어야 할 국부에 있는 혈관외 적용에 의한 본 발명의 조성물의 투여를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 침윤마취 제제는 주사에 의해서 투여된다. 이 주사는 수술이나 통증에 의한 자극이 있는 인접 부위 또는 조직, 즉, 통증신호 통과를 전달하는 신경이 있는 조직에 투여된다. 본원에 사용된 "말초신경차단마취"는 주요 얼기의 차단마취(예: 목신경얼기 차단마취, 팔신경얼기 차단마취, 복강신경얼기 차단마취, 엉치신경얼기 차단마취, 대퇴신경얼기 차단마취) 뿐만 아니라, 팔의 신경(예: 목갈비사이 차단마취, 빗장위 차단마취, 빗장아래 차단마취, 겨드랑 차단마취, 정중신경 차단마취, 요골신경 차단마취, 근육피부신경 차단마취, 자신경 차단마취, 손가락 차단마취), 다리의 신경(예: 허리신경얼기차단마취, 좌골신경차단마취, 대퇴신경차단마취, 폐쇄신경차단마취, 외측대퇴피부신경차단마취, 종아리신경차단마취, 정강차단마취, 발목차단마취)과 같은 주요 신경에 바로 인접한 조직에, 혈관외의 적용을 통해서 본 발명이 투여됨을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "경막외 마취"는 경막외나 엉치꼬리공간으로 주사된 국소마취용액에 의하여 유발되는 마취를 나타낸다. 용어 "척추마취"는 허리거미막밑공간에 국소마취제가 주사됨에 수반되는 마취를 나타낸다. 바람직하게는, 척추마취는 2-클로로프로카인과 테트라카인의 조합물을 포함하는 제제에 의해서 수행된다. 용어 "정맥주사차단마취"는 압박띠에 의해서 분리된 팔다리에 국소마취제가 주사됨을 나타낸다.

아미드-기제 국소마취제와 대조적으로, 에스테르 마취제는 혈액과 많은 인체조직에서 매우 신속히 물질대사가 이루어지고 비활성화된다. 따라서, 에스테르 마취제는 직접적인 정맥주사로 투여되었을 때를 제외하고는, 그 전신농도가 매우 낮기 때문에, 더 낮은 독성 가능성을 지닌다. 매우 낮은 전신농도의 결과로, 에스테르 마취제는 적어도 두 가지의 에스테르 마취제가, 개선된 국소마취제 및/또는 진통제의 활동을 제공할 수 있는 각각의 전 투여량으로 조합될 수 있는 가능성을 제공한다. 훨씬 더 느린 물질대사는 조직과 혈액에서 마취제의 높은 농도를 유발하기 때문에, 아미드 마취제로는 이러한 조합이 불가능하다. 모든 국소마취제의 독성은 부가적이므로, 두 가지 아미드 마취제의 전 투여량의 조합으로부터 생성되는 혈액과 조직의 농도는 환자로 하여금 발작, 심장혈관허탈 및 사망을 포함한 전신 독성의 심각한 위험성에 노출되게 하기 쉽다. 더욱이, 독성의 문제는 본 발명의 조성물로 극복되었기 때문에, 각각 에스테르 마취제의 최적의 진통 및/또는 마취 유효량이 그러한 필요에 놓여 있는 대상에게 투여될 수 있다. 대조적으로, 아미드 마취제의 조합물이 투여되었을 때, 각각의 아미드 마취제의 예상되는 높은 혈중 농도와 보고된 국소마취제의 부가적인 독성으로 인해, 각각의 아미드 마취제의 최적이하 투여량의 사용이 필요시된다. 예를 들어서, 조합물로 사용되는 경우, 리도카인(2%)과 부피비카인(0.5%)의 마취유효량은 매우 높은 독성을 지닐 것이고, 사망을 초래할 수도 있다. 예를 들어서, Mets et al., Anesth. Analg., 75:611-614 (1992); Naguib et al., Drug Saf., 18:221-250 (1998); Kitta et al., Reg. Anesth. 16:89-94 (1991) 참조.

리도카인과 같이 현재 사용되는 국소마취제는 대상에 투여되었을 때 통증 및 불편함(예: 찌르는 듯한 아픔)을 유발한다. 대조적으로, 예를 들어 2-클로로프로카인과 테트라카인의 조합물과 같은 본 발명의 조성물은 훨씬 더 낮은 정도의 통증과 불편함을 유발한다. 따라서, 이러한 조성물은 투여하기에 용이할 뿐만 아니라, 투여할 대상이 더 잘 견딜 수 있다.

본 발명은 마취제의 투여후 적어도 10분 안에, 예를 들어 침윤마취로 송달될 때, 적어도 5분 안에, 바람직하게는 적어도 2분이나 그 이하로 마취제 효과의 개시가 시작되는, 신속한 작용의 개시를 지닌 에스테르 마취제 중 적어도 하나를 제공한다. 이 목적에 부합되는 마취제는 프로카인과 2-클로로프로카인을 포함한다. 바람직하게는, 마취제는 2-클로로프로카인이다.

또한 본 발명은, 예를 들어 침윤마취로 송달될 때, 단일의 투여량으로부터 마취효과가 적어도 약 1 시간 동안, 바람직하게는 적어도 약 2 시간, 더욱 바람직하게는 적어도 약 4 시간 동안, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 6 시간 동안이나 그 이상으로 작용의 연장된 기간을 지닌 에스테르 마취제를 적어도 하나 제공한다.

모든 국소마취제로, 투여되는 투여량은 마취 과정, 조직의 혈관분포상태, 마취의 심도, 요구되는 근육이완 정도, 의도한 마취상태의 지속시간 및 환자의 신체적인 상태에 따라 다양할 것이다. 바람직하게는, 의도된 결과를 얻기 위해 요구되는 최소의 투여량과 농도가 사용되어야 한다. 투여량은 소아, 노인, 쇠약한 환자 및 심장 및/또는 간 질환이 있는 환자들에게 적합하게 조절되어야 한다.

하기의 지침은, 투여량이 본 발명의 방법이나 조성물에 사용될 수도 있는 투여량의 제한을 암시하기 위해 의도된 것은 아니지만, 제제의 몇몇의 지침을 제안할 수 있다. 하기의 지침은, 양이 투여량의 분할에 의하여 증가 될 수 있는 경우, 최대의 단일의 투여량을 일반적으로 나타낸다. 상기에 기재된 바와 같이, 투여후, 에스테르-기제 마취제의 신속한 비활성화는 마취제 조합물의 반복적인 투여를 위한 폭넓은 안전성을 제공한다.

예를 들어서, 성인에게 단일의 주사로써 주어진 2-클로로프로카인의 투여량은 에피네프린이 없을 때, 약 10, 약 25, 약 50, 약 100 mg/kg까지 될 수 있다. 임상지침은 최대의 총투여량으로 800 mg을 제안하고 있지만, 더 최근의 자료는, 예를 들어 약 1500 mg, 약 2500 mg, 약 5000 mg, 대개는 약 10,000 mg을 초과하지 않는 최대량으로, 훨씬 더 높은 투여량이 독성효과 없이 투여될 수 있다고 제안하고 있다. 예를 들어 1:200,000의 농도에서, 에피네프린의 첨가는 마취제의 투여량의 약 20%의 증가를 허용한다. 이전의 지침은 척추마취에 약 20 mg의 테트라카인의 최대의 단일의 투여량를 제안했다. 그러나, 그러한 투여량은 약 50 mg, 약 200 mg, 대체로 약 400 mg을 넘지않는 최대량을 초과할 수 있다. 프로카인의 최대의 단일의 투여량은 약 1000 mg이다. 더 높은 투여량의 경우, 혈관으로 직접 마취제가 주입되지 않도록 주의를 기울여야 한다.

조성물은 바람직하게는 단위제형으로 조제된다. 용어 "단위제형"은 사람이나 다른 포유류를 대상으로 하는 적합한 단위의 투여량으로 물리적으로 구별되는 단위를 나타내며, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제(예: 앰풀)와 함께, 원하는 개시, 환자가 견딜 수 있는 정도 및 치료 효과를 일으키도록 계산되어진 미리 결정된 활성 물질의 양을 포함한다. 더욱이, 더 농축된 조성물이 조제될 수 있으며, 이로부터 더 희석된 단위투여량의 조성물이 생성될 수 있다. 따라서, 더 농축된 조성물은 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10배 또는 그 이상의 양으로, 본 발명의 화합물의 마취 또는 진통유효량보다 상당히 더 많은 양을 포함할 것이다.

본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염은 진통 및/또는 마취유효량으로 투여된다. 단일의 에스테르-기제 국소마취제만을 포함하는 제제의 국소마취 효과와 비교하여, 국소마취 약물의 효과의 작용 및/또는 효능의 지속시간은 증가될 것이고, 더 강한 독성을 가진 아미드-기제 국소마취제의 제제에 의하여 생성되는 것보다 비등하거나 더 긴 마취의 지속시간을 일으킬 것이다 (실시예 2 와 3 참조). 따라서, 투여량과 투여일정은 적절히 조절될 수 있다. 제제에서 두 에스테르-기제 국소마취제의 비율은 정해질 것임에도 불구하고, 실제로 투여될 제제의 총부피는 치료될 상태, 선택된 투여경로, 실제 투여된 화합물과 그것의 상대적 활성, 연령, 체중 및 환자 개인의 반응, 환자의 증세의 심각도 등을 포함하는 관련된 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 마취제 조합물은 공지된 다양한 측정법으로 활성이 시험될 수 있다(예: 바트로코톡신 (BTX) 치환 측정법 (McNeal et al., J. Med. Chem. 28:381 (1985)), 패치 클램프 방식 (Neher and Sakmann, "The Patch Clamp Techinique "Scientific American" pp. 44-51 (1992); Hamil et al., Pflugera Arch. 391:85 (1981); 무손상 분리 신경 측정법, 예를 들어 분리된 개구리 좌골 신경; 기니픽에 있는 피부 림프관줄기 근육 반사(CTMR)의 차단 (Bulbring et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 85:78-84 (1945); Blight et al., J. Compar. Neurology 296:614-633 (1990; Choi et al., Life Sci. 61:PL177-84 (1997) 참조). 예를 들어, Grant et al., Anesth. Analg. 75:889-94 (1992)와 Thalhammer et al., Anesthesiology 82:1013-25 (1995)에, 쥐의 좌골신경차단마취 중의 운동기능 및 교감기능의 평가가 기재되어 있다.

하기의 실시예는 청구항에 기재된 발명의 기술을 제공하지만, 이에 제한되지는 않는다.

실시예 1: 제제

A 주사용액

성분	양
염화나트륨	0.9% (0.9 g/100 mL)
에피네프린	1 ㎍/ml
나비카르보네이트	체외에서 산에 의해 촉진되는 에스테르 가수분해를 방지하는데 필요한 만큼; 국소마취제의 자유 염기의 침전을 유발할 수 있는 양을 초과하지 않을 것.
2-클로로프로카인	10 mg/ml
테트라카인	1 mg/ml
주사용수	100 ml까지

B 주사 용액

성분	양
염화나트륨	0.9% (0.9 g/100 mL)
에피네프린	2 ㎍/ml
나비카르보네이트	체외에서 산에 의해 촉진되는 에스테르 가수분해를 방지하는데 필요한 만큼; 국소마취제의 자유 염기의 침전을 유발할 수 있는 양을 초과하지 않을 것.
2-클로로프로카인	30 mg/ml
테트라카인	3 mg/ml
주사용수	100 ml까지

C 주사 용액

성분	양
염화나트륨	0.9% (0.9 g/100 mL)
에피네프린	5 ㎍/ml
나비카르보네이트	체외에서 산에 의해 촉진되는 에스테르 가수분해를 방지하는데 필요한 만큼; 국소마취제의 자유 염기의 침전을 유발할 수 있는 양을 초과하지 않을 것.
2-클로로프로카인	100 mg/ml
테트라카인	10 mg/ml
주사용수	100 ml까지

페이스트

성분	양 (%)
산화아연	25
녹말	25
칼라민	5
2-클로로프로카인	30 mg/ml
테트라카인	5 mg/ml
백색 바셀린	100 ml까지

연고

성분	양 (%)
2-클로로프로카인	30 mg/ml
테트라카인	5 mg/ml
백색 왁스	5
백색 바셀린	100 ml까지

크림

성분	양 (%)
유성상
2-클로로프로카인	30 mg/ml
테트라카인	5 mg/ml
경랍	12.5
백색 왁스	12.0
아몬드 기름	55.5
수성상
소듐 붕산염	0.5
강한 장미수(stronger rose water)	2.5
정제수	16.5
아로마 장미 기름	0.02

겔

성분	양 (%)
2-클로로프로카인	30 mg/ml
테트라카인	5 mg/ml
메토셀 90 H.C. 4000	0.8
카보폴 934	0.24
프로필렌 글리콜	16.7
메틸파라벤	0.015
정제수	100 까지

실시예 2: 개별적으로 또는 조합되어 투여된 국소마취제의 비교

리도카인, 부피바카인, 테트라카인 및 2-클로로프로카인으로부터의 좌골신경차단마취의 개시와 중단은 쥐에 수행된 검사로 측정되었다. 세 가지의 다른 방식이 시험되었다.: (1) 통증 (예: 꼬집기 피하기); (2) 고유감각 (예: 테이블에 발을 똑바로 놓는 능력); 및 (3) 운동력 (예: 저울에서 발로 압력을 가할 수 있는 하방압력). 각각의 경우, 동일한 부피의 국소마취 제제가 시험되었다. 관심의 방식은 꼬집기 피하기이다. 각각의 국소마취제는 거의 동일한 크기와 나이의 다섯마리 쥐에 시험되었다. 그 결과는 도 1에 도시되었다.

도 1의 윗패널은 시중구입가능한 리도카인의 가장 높은 농도인 2.0%의 리도카인에 의한 좌골신경차단마취의 시간에 따른 경과를 나타낸다. 이러한 농도에서, 리도카인은 차단마취의 거의 즉각적인 개시를 유발한다 (즉, 시험된 제1시점에서 100%였고, 주사후 2분 동안 일어남.). 그렇지만, 감각차단마취의 지속시간은 약 45분이었고, 이 시점에서 소멸되기 시작했다.

도 1의 중간패널은 쥐의 좌골신경에 인접한 곳에 동일한 부피의 0.5%의 부피바카인을 주입한 좌골신경차단마취의 시간에 따른 경과를 나타낸다. 감각차단마취의 개시는 2.0%의 리도카인보다 4 배 더 느렸으며, 시험된 모든 동물에서 전신 감각차단마취를 일으키는데 8분이 요구되었다. 그렇지만, 양호한 감각차단마취는 60분까지 지속되었고, 이 시점에서 소멸되기 시작했다.

도1 의 아랫패널은 테트라카인과 2-클로로프로카인의 조합물을 투여한 좌골신경차단마취의 시간에 따른 경과를 나타낸다. 이 제제는 0.17%의 테트라카인과 2.3%의 2-클로로프로카인을 포함했다. 이 실험은 국소마취제의 조합물의 투여가 리도카인(예: 약 2분에 전체 개시됨.)만큼 신속한 감각차단마취의 개시와 리도카인 하나만 사용할 때보다 훨씬 더 긴 지속되는 활성(예: 완전감각차단마취)의 지속시간을 제공하는 것을 보여준다. 실제로, 완전감각차단마취의 지속시간은 부피바카인으로 관찰된 것을 초과했다. 이와같이, 테트라카인과 2-클로로프로카인 같은 국소 에스테르 마취제의 조합물의 단일의 주입은, 리도카인에 필적하는 감각차단마취의 개시와 부피바카인과 비등하거나 더 우수한 지속되는 감각차단마취의 지속시간을 제공할 수 있다.

실시예 3: 조합되어 투여된 국소마취제의 상승작용의 증명

도 2는 2%의 2-클로로프로카인의 투여 후, 쥐의 좌골신경차단마취의 개시와 지속시간을 나타낸다. 차단마취의 지속시간은 약 30분 동안만 지속되는 전신감각지각차단마취시, 테트라카인과 함께 투여되지 않았을 때보다 상당히 더 짧았다. 더욱이, 2-클로로프로카인 투여에 의한 차단마취의 개시는 테트라카인과 함께 투여되었을 때보다 느리게 일어났고, 테트라카인은 2-클로로프로카인 마취제의 개시를 증진시키도록 상승작용적으로 작용한다는 것을 암시한다.

도 3은 0.22%의 테트라카인 (윗패널) 또는 0.5%의 테트라카인 (아랫패널) 중 하나를 투여한 후, 좌골신경차단마취의 개시와 지속시간을 나타낸다. 특히, 테트라카인의 두 농도가 모두 적합한 감각차단마취를 제공하는데 실패했다 (예: 60% 이하의 감각차단마취). 대조적으로, 테트라카인이 더 낮은 농도에서 2-클로로프로카인과 함께 투여되었을 때, 완전감각차단마취가 일어난다 (도 1, 아랫패널 참조). 더 나아가서는, 0.22%의 테트라카인이나 0.5%의 테트라카인의 투여에 의해서 제공되는 부분감각차단마취는 느린 개시를 나타낼 뿐만 아니라, 신속히 소멸한다. 단 한 마리의 쥐도 시험된 테트라카인의 어떠한 농도에서도 깊은 또한 지속되는 감각차단마취를 나타내지 않았듯이, 테트라카인의 다른 투여량을 사용한 다수의 연구는 이러한 결과를 확인해준다. 완전하게 지속되는 운동 차단을 증명함으로써 좌골신경에 근처에서의 국소마취제의 주사의 정확한 위치를 위해, 사용된 모든 동물을 평가했다 (데이타 미기재). 따라서, 이러한 결과는 신속한 개시와 효과의 긴 지속시간으로 쥐의 좌골신경의 감각차단을 유발하는데 있어, 테트라카인 그 자체는 불량한 국소마취제라는 것을 보여준다.

더 나아가서, 이러한 결과는 테트라카인과 2-클로로프로카인의 조합물의 투여로 얻어지는 신속한 개시와 효과의 긴 지속시간은 테트라카인과 2-클로로프로카인 각각의 독립적인 효과의 합 이상임을 명확히 보여준다. 좀 더 구체적으로, 2-클로로프로카인 없이, 테트라카인은 시간 내에 어떤 시점에서도 적합한 감각차단마취를 제공하지 못한다. 마찬가지로, 테트라카인이 없을 때, 2-클로로프로카인이 매우 일시적인 감각차단마취를 제공한다. 두 가지 국소마취제의 조합만이 60분 이상 동안 지속될 수 있는 감각차단마취를 일으킬 수 있다. 이와같이, 테트라카인과 2-클로로프로카인이 조합되어 투여될 때 상승작용적으로 작용하여, 안전하고, 완전하고, 신속하고, 오랫동안 지속되는 국소마취제 활성을 제공한다.

실시예 4: 국소마취제 투여후의 신경독성의 측정

광학현미경을 사용하여 평가하기 위해, 국소마취제가 주입된 후 5일이 지난 뒤, 쥐의 종아리신경 절편을 선택했다. 특히, 각각의 신경은 절개되었고, 총 축색돌기수는 축색돌기의 상실을 평가하는데 사용된다. 다섯개의 신경이 각각 처리된 상태로 시험되었다. 대조표준 (식염수), 부피바카인 및 2.3% 2-클로로프로카인/0.17% 테트라카인 주입 후, 5일 동안의 종아리축색돌기의 수는 각각 2063±30 (SEM), 1959±81 및 1993±45이다. 부피바카인, 2-클로로프로카인/테트라카인과 대조표준 식염수 간에 총 축색돌기수는 특별한 변화가 없었다. 대조적으로, 2.0%의 리도카인으로 처리된 신경의 총 축색돌기수는 식염수 대조표준에서 상당히 감소한 1602±167이며, 이는 리도카인의 주입 후 상당한 신경독성을 나타낸다.

또한 국소마취제를 주입한 뒤 5일 후에 좌골신경을 가로질러 절편을 선택하였고, 막대한 병적손상이 평가되었다. 2.0%의 리도카인이 주입된 부위의 좌골신경은 리도카인 주입 후 상당한 신경독성을 나타내며 현저한 부종 및 신경손상을 나타내지만, 2.3%의 2-클로로프로카인/0.17%의 테트라카인 및 0.5%의 부피바카인을 주입한 근접 부위에 있는 좌골신경의 광학현미경적 절편은 식염수 대조표준과 구별되지 않는다.

이러한 실험은 2-클로로프로카인/테트라카인의 조합물이 신경독성을 나타내지 않으며, 식염수 대조표준과 조직병리학적으로 구별되지 않는다는 것을 보여준다. 대조적으로, 2.0%의 리도카인은 좌골주위에 주입한 농도와 말단종아리신경에 주입한 농도 양쪽에서, 상당한 신경독성을 나타냈다.

이 명세서에 인용된 모든 간행물과 특허출원 수록은 각각 개별의 간행물과 특허출원 수록이 구체적으로 또한 개별적으로 참고자료로 수록된 것을 나타내는 것 처럼, 여기에서 참고자료로 수록되었다. 상기에 언급한 발명은 명확한 이해를 목적으로 도면과 실시예의 방법에 의하여 어느 정도 구체적으로 기술되었지만, 본 발명의 교시에 있어서, 첨부되는 청구의 취지 또는 범위에 벗어나지 않는 한, 어느 정도 변화되거나 변경될 수 있다는 것이 당업자들에게 자명할 것이다.

Claims

적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 국소마취 방법.
제 1 항에 있어서, 적어도 하나의 상기 에스테르 마취제는 신속한 작용 개시를 제공하고, 적어도 하나의 상기 에스테르 마취제는 효과의 긴 지속시간을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 에스테르 마취제 중 하나는 프로카인 또는 2-클로로프로카인인 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 에스테르 마취제 중 하나는 테트라카인인 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 에스테르 마취제 중 하나는 2-클로로프로카인이고 하나는 테트로카인인 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 적어도 두 가지의 에스테르 마취제의 상기 조합물을 단일의 약제학적 제제로서 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 완충제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 제제는 혈관수축제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 혈관수축제는 에피네프린 또는 페닐에피네프린인 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 제제는 코르티코스테로이드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 제제는 조직 투과성 증진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 에스테르 마취제의 상기 조합물을 국소적으로 송달하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 에스테르 마취제의 상기 조합물을 침윤을 통해서 송달하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 13 항에 있어서, 상기의 침윤은 말초신경차단마취를 달성하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 침윤은 경막외신경차단을 달성하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 침윤은 미추신경차단을 달성하는 것을 특징으로 하는 방법.
(a) 적어도 두 가지 에스테르 마취제의 조합물; 및

(b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 국소마취용 약제학적 조성물.
제 17 항에 있어서, 적어도 하나의 상기 에스테르 마취제는 신속한 작용 개시를 제공하고, 적어도 하나의 상기 에스테르 마취제는 효과의 긴 지속시간을 제공하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 18 항에 있어서, 상기 에스테르 마취제 중 하나는 프로카인 또는 2-클로로프로카인인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 18 항에 있어서, 상기 에스테르 마취제 중 하나는 테트라카인인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 18 항에 있어서, 상기 에스테르 마취제 중 하나는 2-클로로프로카인이고 하나는 테트라카인인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 21 항에 있어서, 상기 2-클로로프로카인은 약 1% 내지 약 3%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 21 항에 있어서, 상기 테트라카인은 약 0.1% 내지 약 0.5%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 17 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 완충제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 17 항에 있어서, 상기 제제는 혈관수축제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 25 항에 있어서, 상기 혈관수축제는 에피네프린 또는 페닐에피네프린인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 17 항에 있어서, 상기 제제는 코르티코스테로이드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 17 항에 있어서, 상기 제제는 조직 투과성 증진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.