PT1863469E - Composição anestésica tópica - Google Patents

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Meredith Sheil
Allan Giffard
Charles Robert Olsson
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Animal Ethics Pty Ltd
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Description

1 ΡΕ1863469
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO ANESTÉSICA TÓPICA"
CAMPO TÉCNICO
Esta invenção relaciona-se com uma composição analgésica tópica. Em particular, a invenção concerne uma combinação sinérgica de um anestésico tópico e um agente formador de uma barreira numa ferida, capaz de proporcionar uma analgesia prolongada em "feridas significativas abertas" - sendo, por exemplo, uma laceração, uma incisão cirúrgica, abrasão, úlcera ou queimadura, mas não sendo um corte, arranhão, ferroada, queimadura ou abrasão menores.
TÉCNICA ANTERIOR A dor proveniente de uma ferida aberta (por exemplo laceração, incisão cirúrgica, úlcera ou queimadura) é iniciada por uma estimulação de fibras nervosas traumatizadas e é intensificada por uma resposta inflamatória local que ocorre nas subsequentes 24-48 horas e resulta num inchaço e edema do tecido local. A dor proveniente de uma ferida aberta é ainda intensificada e prolongada por uma reacção de sensibilização de uma função nervosa superior que também ocorre nas subsequentes horas e dias, e que pode conduzir a baixos limiares de dor e 2 ΡΕ1863469 hipersensibilidade prolongada dos tecidos circundantes. Tais feridas são usualmente tratadas fechando ou selando a ferida, tal como pela sutura, colocação de emplastros, colocação de ligaduras ou outras práticas. 0 fecho da ferida pára o sangramento, protege os tecidos e fibras nervosas traumatizadas da desidratação, da exposição continuada ao ambiente, do risco de infecção e da estimulação dolorosa continuada. A dor, portanto, baixa à medida que a resposta inflamatória e o edema dos tecidos diminui.
Onde disponível, a dor relacionada com tais feridas é gerida utilizando analgesia sistémica (tal como com opióides ou agentes anti-inflamatórios não esteróides orais, IM ou IV) e/ou agentes anestésicos injectados localmente. Nesta situação, os agentes anestésicos injectados localmente são geralmente utilizados para a analgesia da ferida de curto termo antes do desbridamento, suturação ou pelo fecho ou tratamento da ferida de outra forma. Ela pode também ser indicada por proporcionar o alívio prolongado da dor durante e a seguir a procedimentos cirúrgicos nos quais a ferida é geralmente fechada. Os agentes anestésicos locais actuam geralmente pelo bloqueio da condução nervosa, reduzindo ou eliminando dessa forma a sensação de dor durante a duração da sua acção, que é geralmente na ordem de 30 minutos a várias horas dependendo do agente e do método de administração. A analgesia prolongada pode ser alcançada utilizando injecções de agentes anestésicos tendo uma longa duração de acção, tais como a bupivacaína (duração de acção de 6-8 horas a seguir 3 ΡΕ1863469 à injecção), ou utilizando a injecção ou infusão subcutânea repetida ou continua, ou pela combinação de um agente anestésico com um veículo de distribuição implantável ou injectável especial que resulte numa difusão com libertação lenta (Pedido de Patente dos Estados Unidos N° . 2003/0185873 Al).
Alguns agentes anestésicos locais podem ser aplicados topicamente; no entanto, eles têm eficácia e potência reduzida quando utilizados com este método de aplicação. Eles proporcionam anestesia, tipicamente, apenas durante 30 a 60 minutos em situações de feridas abertas. Isto pode ser adequado para anestesiar a ferida na preparação para o desbridamento, limpeza, suturação, etc.; no entanto, eles são raramente indicados para a analgesia de feridas abertas agudas e significativas diferentes desta aplicação de curto termo. Os veículos de libertação lenta podem prolongar a duração da anestesia tópica até uma certa extensão, mas, usualmente, não maior do que a duplicação do período de analgesia de 30 minutos para 60 minutos.
Em muitos casos, no entanto, as estratégias de gestão para fechar feridas abertas agudas e significativas são impraticáveis, inacessíveis ou indisponíveis e as feridas são assim deixadas abertas para curarem por uma acção secundária. Isto aplica-se a um grande número de feridas agudas traumáticas e/ou induzidas cirurgicamente, particularmente em animais. Os exemplos incluem: 4 ΡΕ1863469 1. Feridas em animais, incluindo feridas traumáticas e/ou aquelas causadas por procedimentos pecuários tais como a marcação pelo fogo, castração, corte de chifres, corte de caudas e a remoção de pregas de pele em torno da pélvis "mulesing". 2. Feridas em situações de traumatismo humano em massa, tais como tremores de terra, cheias e guerras. 3. Feridas que ocorram em locais remotos e em paises do Terceiro Mundo onde os cuidados médicos podem ser limitados ou indisponíveis.
Onde uma laceração e/ou ferida traumática aguda e significativa permanecer aberta e/ou então não tratada durante um período prolongado, o sangramento continua a menos que ou até que ocorra o coágulo natural. Adicionalmente, a exposição continuada de tecidos traumatizados resulta num risco acrescido de contaminação e/ou de infecção bem como a estimulação dolorosa continuada de fibras nervosas traumatizadas. Isto pode ser exacerbado pelas respostas inflamatórias e imunitárias locais e sistémicas que ocorrem quando os componentes dos tecidos e do sangue são expostos a materiais ou superfícies estranhos (externos). Nesta situação, a dor pode eventualmente diminuir à medida que se forma uma "cobertura" ou "selagem" natural sobre a ferida devido à coagulação e à formação de crosta do sangue e dos exsudados inflamatórios. Isto serve para proteger terminações nervosas em carne viva da 5 ΡΕ1863469 exposição ao ambiente. No entanto, a dor pode continuar ou intensificar-se durante o processo de cura se uma tal selagem secar e/ou se tornar infectada em abrirem fendas ou se tornar ulcerada, deixando dessa forma tecido nervoso em carne viva expostos de novo ao ambiente.
As lesões por queimadura constituem um exemplo proeminente de uma ferida aberta significativa que não pode ser fechada por suturação. Onde a dor proveniente de lesões por queimadura é significativa, ela é usualmente gerida com analgesia sistémica, no entanto as queimaduras são tipicamente também "seladas", "cobertas" ou "fechadas" pela aplicação de formulações de "barreira" (as quais consistem usualmente de aplicações tópicas baseadas num óleo ou creme espesso) e/ou aplicação de ligaduras, ou pela aplicação de películas, "pele" artificial ou enxertos de pele. Tais "preparações de barreira" actuam proporcionando uma cobertura imediata para a ferida, que impede a perda de calor e de água a partir da superfície da ferida, e actuam como uma barreira contra a contaminação bacteriana, ajudando assim o processo de cura e reduzindo a morbilidade. Elas também são conhecidas por proporcionarem uma medida de analgesia. (Bose B. Burn. Wound Dressing with Human Amniotic Membrane. Annals of the Royal College of Surgeons of England. 61(6):444-7, 1979 Nov. 2, Weiss RA. Goldman MP Interpenetrating Polymer Network Wound Dressing Versus Petrulatum Following Facial CO2 Laser Resurfacing: A Bilateral Comparison. Dermatologic Surgery. 27(5):449-51, 2001 May). No entanto, elas não são potentes a proporcionar 6 ΡΕ1863469 a anestesia da ferida na situação aguda (na qual as terminações nervosas são estimuladas e instigam sensibilização à dor e hiperalgesia da ferida em resposta ao ser cortada, queimada ou traumatizada) , mas em vez disso elas actuam para reduzir a dor nos estádios posteriores pela colocação de uma selagem húmida e constante sobre as terminações nervosas expostas. Isto protege contra a secura e a estimulação constante pela interacção com o ambiente aberto enquanto as feridas voltam a epitelizar e as fibras nervosas se regeneram. Apesar de serem bem reconhecidas por esta particular situação de ferida aberta, as formulações de barreira não são geralmente indicadas para outras feridas abertas tais como aquelas devidas a trauma e lacerações. Isto é principalmente porque: A) as formulações de barreira geralmente não podem aderir adequadamente a feridas que estejam a sangrar activamente; e/ou B) estão disponíveis ou são preferidos tratamentos alternativos tais como a suturação, aplicação de pensos ou fechando a ferida de outra forma.
Cortes, abrasões e lacerações significativas que permaneçam abertas e/ou sangrem devido a impraticabilidade, falta de disponibilidade ou acessibilidade de estratégias de gestão preferidas (tais como fecho primário e/ou analgesia sistémica) na actualidade recebem, portanto, pouco ou nenhum tratamento - quer por via de administração analgésica quer pela aplicação de barreira na ferida. É uma nova convicção dos presentes inventores que 7 ΡΕ1863469 agentes anestésicos tópicos podem ser utilizados efectiva-mente para gerir e reduzir a dor nestas situações se forem combinados com veículos tendo as seguintes características: 1) que eles promovam e/ou prolonguem a absorção aneste-siante numa ferida aberta; e 2) que proporcionem uma barreira de longa duração (selagem) sobre a ferida aberta. É uma convicção dos presentes inventores que os efeitos anestésicos iniciais dos agentes anestésicos tópicos podem trabalhar sinergicamente com os efeitos analgésicos das formulações de barreira para todas estas indicações. É importante notar que até agora, a analgesia da dor de feridas não tem sequer sido considerada na maioria destas situações. Onde tem sido considerada, a anestesia tópica tem sido considerada como actuando demasiado lentamente, ou de duração demasiado curta e/ou de potência ineficaz para proporcionar um mecanismo único eficaz adequado de analgesia para esta indicação. Similarmente, tivesse isso sido anteriormente considerado, os tratamento de barreira não deveriam ter caído na prática ou sido eficazes a proporcionarem analgesia significativa em tais situações devido à sua incapacidade para aderir a feridas sangrando/exsudando activamente, ou ao potencial para interferir com a absorção de agentes anestésicos. De qualquer forma, os presentes inventores tiveram a ideia nova de que a interacção sinérgica entre os efeitos anestésicos iniciais da anestesia tópica e os efeitos analgésicos ulteriores das formulações de barreira para feridas tinha o potencial para ser aproveitados para 8 ΡΕ1863469 proporcionarem um mecanismo para efectuar uma analgesia simples, eficaz e prolongada de feridas significativas que eram para ficar abertas ou de outra forma não tratadas durante períodos prolongados. Esta nova combinação não está ensinada pela arte precedente para pelo menos as razões dadas abaixo.
Muitas/a maioria das composições anestésicas tópicas conhecidas são desenhadas para utilização em pele intacta e, portanto, não são adequadas para esta indicação. Os exemplos incluem RESOLVE™, EMLA™ e AMETOPP™. Estas composições são recomendadas para anestesia da pele antes de procedimentos menores (tais como a realização da inserção de agulhas) ou para o alívio temporário de irritações menores da pele (tais como cortes, picadelas e esfoladelas menores). Devido à pele actuar como uma barreira que impede os agentes anestésicos locais de atingir as fibras nervosas subcutâneas sobre as quais eles actuam, estas composições contêm relativamente elevadas concentrações de anestésicos em comparação com composições injectáveis (para melhorar a potência) e podem conter promotores (melhoradores da penetração na pele) para ajudar à absorção através da pele. Apesar disto, elas requerem um contacto prolongado (30-60 minutos) com a pele para alcançarem um efeito anestésico. Isto requer usualmente cobrir a composição anestésica com gaze, enfaixamento ou outra cobertura medicinal, ou a aplicação de um penso impregnado para manter um contacto prolongado. São necessárias aplicações repetidas para manter a anestesia durante mais de 30-60 minutos. Devido a 9 ΡΕ1863469 elas serem desenhadas para pele intacta, a maioria não contém agentes vasoconstritores ou agentes para formar uma barreira na ferida, que seriam considerados verosimilmente para reduzir a sua potência e duração do efeito quando utilizados em pele intacta. No entanto, vários destes factores podem combinar-se para aumentar o risco de elevado nivel de absorção se os agentes forem utilizados em feridas abertas significativas, para as quais eles são, portanto, contra-indicados em muitas/na maioria das situações.
Muitas outras formulações anestésicas tópicas conhecidas são desenhadas especificamente para utilização em membranas mucosas, tais como nos olhos ou boca. A anestesia tópica é mais rápida e eficaz quando utilizada em tais regiões dado que a estrutura da pele permite a fácil penetração e os agentes anestésicos têm um acesso mais directo às fibras nervosas. As composições anestésicas tópicas são, portanto, utilizadas frequentemente para proporcionarem o alivio da dor em lesões e/ou procedimentos nos olhos e boca. Algumas composições disponíveis comercialmente incluem XYLOCAINE VISCOUS™, e AAA™ em nebulizador para a boca e garganta. No entanto, devido à rápida penetração por via das membranas mucosas, há também o risco de rápida absorção sistémica dos agentes anestésicos para longe dos tecidos locais e para a corrente sanguínea. Isto tem a capacidade de reduzir a duração do efeito anestésico e de aumentar o risco de toxicidade sistémica. Devido a isto, tais composições contêm usualmente relativamente baixas concentrações de anestésicos 10 ΡΕ1863469 e/ou não são formuladas em veículos desenhados para alcançar analgesia intrínseca de feridas abertas significativas devido a um efeito de barreira e são, portanto, também inapropriadas para esta indicação.
As composições anestésicas tópicas locais têm sido ensaiadas e/ou recomendadas para utilização em lacerações pequenas a médias imediatamente antes da suturação. Os exemplos de composições anestésicas líquidas que tenham sido ensaiadas e/ou recomendadas para utilização em lacerações pequenas a médias incluem TAC (tetracaína, adrenalina e cocaína) e LET (lidocaína, epinefrina e tetracaína), sendo combinações de agentes anestésicos e vasoconstritores em dose elevada. Estas composições têm sido desenhadas para proporcionar uma anestesia de curto termo (usualmente de 30 minutos a 1 hora) e controlo do sangramento, o que permite que as feridas sejam limpas e suturadas, evitando a necessidade de infiltração de anestésicos locais. Tais composições podem ser tão eficazes como a lignocaína injectada a anestesiar uma ferida para suturação, particularmente na face e couro cabeludo (Stewart AM, Simpson P, Rosenberg NM. Use of topical lidocaine in paediatric laceration repair: A review of topical anaesthetics. Ped Emerg Care. 1998;14:419-423). Estas composições contêm doses mais elevadas de agentes anestésicos locais para melhorar a potência e o efeito anestésico. O risco de absorção sistémica é reduzido pela inclusão de um vasoconstritor, mas também pela limitação da utilização das composições para feridas abaixo de uma certa 11 ΡΕ1863469 dimensão. Tais composições são geralmente aplicadas embebendo uma gaze na composição e colocando-a na ferida, com aplicações repetidas, conforme o necessário. Têm sido utilizados geles estéreis como veículos para tais indicações. A Patente dos Estados Unidos Número 5 563 153 é sobre uma composição anestésica tendo GELFOAM™ como veículo, e a Patente dos Estados Unidos Número 6 620 852 é sobre uma composição anestésica tendo SURGILUBE™ como veículo. Tais composições, no entanto, não têm sido desenhadas para proporcionar um alívio prolongado da dor em feridas que sejam provavelmente para permanecerem abertas durante prolongados períodos e a duração do efeito anestésico em situações de feridas abertas é geralmente limitado a b? a 2 horas sem aplicações repetidas. A respeito da Patente dos Estados Unidos Número 5 563 153, a composição anestésica tendo GELFOAM como veículo é aplicada como uma pasta gelatinosa numa ferida aberta e é desenhada para ser utilizada antes da reparação ou suturação da ferida. É mencionada a "pegajosidade" como sendo uma característica desejável do veículo; no entanto, isto é para prevenir que os princípios activos que escorram para fora da ferida e para os olhos ou boca onde eles podem exercer aumentada toxicidade. É também mencionada a fácil remoção por irrigação com soro. Isto é assim de modo que a matriz de gel pode ser removida uma vez a ferida esteja preparada para suturação. No Exemplo 1 da Patente dos Estados Unidos Número 5 563 153, é mencionado que o gel foi 12 ΡΕ1863469 aplicado a uma ferida e então esta foi coberta com uma gaze, sugerindo uma falta de adesão intrínseca à ferida. Além disso, é mencionado que o gel parece "derreter" quando entra na ferida e é facilmente retirado por irrigação. Por isso, o GELFOAM™ não está intencionado para proporcionar uma barreira a longo termo (selagem) sobre a ferida aberta, nem foi intencionado para proporcionar um prolongado efeito analgésico devido às características intrínsecas do gel. A respeito da Patente dos Estados Unidos Número 6 620 852, a composição anestésica tem SURGILUBE como um veículo e, sendo muito fluido, é aplicado tipicamente a uma ferida aberta por via de gotejamento sobre a ferida ou por impregnar e cobrir com uma gaze. Novamente, o SURGILUBE™ foi intencionado para utilização em feridas abertas antes de suturação, em vez de para prolongado alívio da dor em feridas que sejam provavelmente para permanecerem abertas para curarem como intenção secundária. Por isso, o SURGILUBE™ não foi intencionado para proporcionar uma barreira (selagem) de longa duração sobre a ferida aberta, nem foi intencionado para proporcionar um prolongado efeito analgésico devido às características intrínseca do veículo. A utilização de anestesia tópica tem também sido descrita para o alivio da dor em pacientes com queimaduras significativas (Jellish WS, Gamelli RL, Furry PA, McGill VL, Fluder EM. Effect of topical local anaesthetic application to skin harvest sites for pain management in burn patients undergoing skin-grafting procedures. Ann 13 ΡΕ1863469
Surg. 1999 Jan; 229(1):115-20; Brofeldt BT, Cornwell P, Doherty D, Batra K, Gunther RA. Topical lidocaine in the treatment of partial-thickness burns. J Burn Care Rehabil. 1989 Jan-Feb; 10(1):63-8). Nesta situação, os agentes anestésicos locais (tipicamente lignocaina ou EMLA) são aplicados como cremes ou soluções que podem ser cobertas com uma faixa, ligadura plástica ou gaze para manter um contacto com a ferida, e pode necessitar de reaplicações regulares (a cada 2 a 4 horas se for requerida a analgesia prolongada). A Patente WO 01/22907 ensina uma composição analgésica tópica baseada em PVA incluindo um anestésico local para utilização no tratamento de úlceras crónicas que libertam um anestésico local de uma forma controlada ao longo de um periodo prolongado de tempo. A maioria das formas de realização da Patente WO 01/22907 são para uma massa/composição coerente facilmente descolável, para ser descolada facilmente da ferida após a composição ter acabado de libertar o agente activo/efeito anestésico através da pele intacta. Para as poucas formas de realização que não formam uma massa/composição coerente, elas permanecem simplesmente sobre a ferida aberta para proporcionarem uma libertação prolongada de um agente anestésico. A Patente WO 01/22907 não informa sobre um veiculo que adira a uma ferida aberta significativa e forme uma barreira de longa duração sobre a ferida aberta que seja capaz de permanecer aderente firmemente à ferida 14 ΡΕ1863469 aberta até que a ferida aberta tenha selado naturalmente ou a dor devida à ferida aberta significativa tenha de outra forma diminuído por via de um processo de cura natural. Parece não informar em relação a uma composição em que um agente anestésico e um veículo/barreira de longa duração trabalhem conjuntamente para proporcionar um prolongado efeito analgésico e propriedades de cura da ferida (isto é, incluindo prevenir a desidratação da ferida e proporcionando uma barreira contra a infecção). A Patente dos Estados Unidos N.° 5540912 informa sobre uma composição analgésica tópica viscosa, incluindo um anestésico local, para utilização no tratamento de feridas cirúrgicas, que liberta um agente anestésico local de uma forma controlada ao longo de um período prolongado de dois ou mais dias. A Patente dos Estados Unidos N.° 5540912 não fala de uma composição formando uma barreira para auxiliar na redução prolongada da dor ou na cura da ferida. Mais especificamente, a Patente dos Estados Unidos N.° 5540912 não menciona um veículo que adere a uma ferida aberta e forme uma barreira de longa duração sobre a ferida aberta significativa, que seja capaz de permanecer aderente firmemente à ferida aberta significativa até que a ferida aberta significativa tenha selado naturalmente ou a dor devida à ferida aberta significativa tenha de outra forma diminuído por via de um processo de cura natural.
Pode acontecer que a composição da Patente dos Estados Unidos N.° 5540912 não seja tão aderente e 15 ΡΕ1863469 necessite de ser mantida no local da ferida por suturação ou por outros meios. A Patente dos Estados Unidos N.° 5540912 não parece informar em relação a uma composição em que um agente anestésico e um veiculo/barreira de longa duração trabalhem conjuntamente para proporcionar um efeito analgésico prolongado e propriedades de cura da ferida (isto é, incluindo prevenir a desidratação da ferida e proporcionando uma barreira contra a infecção). A Patente dos Estados Unidos N.° 5804213 divulga geles para a cobertura de feridas para o tratamento de feridas abertas tais como úlceras, incluindo anestésicos locais. Ela informa sobre uma forma de material pré-emba-lado, desenhado para formar um sólido elástico quando misturado conjuntamente, vertido ou espalhado sobre uma ferida. O gel para cobertura da ferida é pré-misturado à mão imediatamente antes da aplicação. Ele forma uma estrutura de cobertura sólida auto-portante flexível que se torna moldada à forma da ferida e "permanece em volta" da ferida. A cobertura permanecerá no lugar após a aplicação, mas pode ser facilmente removida quando necessário. Ela não informa acerca de uma cobertura que forme um veículo que seja desenhado para aderir à superfície da ferida e que permaneça no lugar e aderente à ferida à medida que a ferida cura. A Patente dos Estados Unidos N.° 5804213 não parece informar em relação a uma composição em que um agente anestésico e um veiculo/barreira de longa duração trabalhem conjuntamente para proporcionar um efeito analgésico prolongado e propriedades de cura da ferida (isto é, 16 ΡΕ1863469 incluindo prevenir a desidratação da ferida e uma barreira contra a infecção). A Patente EP 11550441 divulga uma composição tópica para tratar feridas abertas dolorosas mas não informa sobre uma composição incluindo um vasoconstritor nem um antisséptico, nem um veiculo que forme uma barreira de duração prolongada sobre a ferida aberta significativa, que seja capaz de permanecer firmemente aderente à ferida aberta significativa, até que a ferida aberta significativa tenha selado naturalmente ou a dor devido à ferida aberta significativa tenha diminuído por via de um processo natural de cura. Além disso, a Patente EP 11550441 não informa em relação a uma composição em que um agente anestésico e um veiculo/barreira de longa duração trabalhem conjuntamente para proporcionar um efeito analgésico prolongado e propriedades de cura da ferida. A Patente EP 11550441, em vez disso, informa sobre a utilização de NSAIDs em combinação com anestésicos locais de amidas para o tratamento tópico de dores neuromusculares e de feridas abertas. A Patente EP 11550441 não fala da acção rápida (dentro de minutos) e da duração prolongada através da sinergia entre o vasoconstritor, do anestésico local e da barreira. A Patente EP 0040862 divulga uma matriz para a libertação continua de fármacos para utilização no tratamento de queimaduras. Ela informa que a matriz está na forma de uma ligadura que adere suavemente à pele e que 17 ΡΕ1863469 pode ser substituída a cada 24 horas, mais ou menos. Ela não parece informar sobre uma composição incluindo um vaso-constritor, nem sobre um veículo que forme uma barreira de duração prolongada sobre uma ferida aberta significativa, que seja capaz de permanecer firmemente aderente à ferida aberta significativa, até que a ferida aberta significativa tenha selado naturalmente ou a dor devida à ferida aberta significativa tenha de outra forma diminuído por via de um processo de cura natural. Ela não informa sobre a utilização de um vasoconstritor, nem necessitará disso para o fazer. Parece não informar em relação a uma composição em que um agente anestésico e um veículo/barreira de longa duração trabalhem conjuntamente para proporcionar um efeito analgésico prolongado e propriedades de cura da ferida. A Patente WO 98/39042 divulga uma resina que liberta topicamente um anestésico local sobre a região exterior de uma incisão, laceração, queimadura ou ferida, para proporcionar uma libertação prolongada do agente activo. A resina está incorporada em plásticos, ligaduras, tubos, pontos e outros materiais sólidos. Ela não informa sobre uma composição incluindo um vasoconstritor, nem sobre um veículo que forme uma barreira de duração prolongada sobre a ferida que seja capaz de permanecer firmemente aderente à ferida aberta significativa, até que a ferida aberta significativa tenha selado naturalmente ou a dor devida à ferida aberta significativa tenha de outra forma diminuído por via de um processo de cura natural. Ela não informa em relação a uma composição em que um agente 18 ΡΕ1863469 anestésico e um veículo/barreira de longa duração trabalhem conjuntamente para proporcionar um efeito analgésico prolongado e propriedades de cura da ferida. A Patente dos Estados Unidos N.° 6375963 divulga uma película de camada simples contendo 2% de lidocaína para a libertação local prolongada do fármaco a uma úlcera sobre a mucosa oral. A Patente dos Estados Unidos N.° 5098417 divulga coberturas celulósicas de feridas contendo anestésicos locais. Nenhuma das Patentes dos Estados Unidos informa em relação a uma composição em que um agente anestésico e um veículo/barreira de longa duração trabalhem conjuntamente para proporcionar um efeito analgésico prolongado e propriedades de cura da ferida. Elas falham em informar em relação a um veículo que forme uma barreira de duração prolongada sobre a ferida que seja capaz de permanecer firmemente aderente à ferida aberta significativa, até que a ferida aberta significativa tenha selado naturalmente, ou a dor devida à ferida aberta significativa tenha de outra forma diminuído por via de um processo de cura natural.
Embora a anestesia tópica e os tratamentos de barreira tenham sido ambos descritos isoladamente para a gestão de diferentes aspectos de feridas abertas significativas, não tem sido descrito anteriormente a combinação dos dois para obter uma composição única que seja capaz de actuar como mecanismo primário para obter o alívio prolongado da dor em situações de feridas abertas significativas 19 ΡΕ1863469 - particularmente cortes, abrasões ou lacerações traumáticas ou induzidas cirurgicamente. Uma das razões para que isto não tenha sido previamente descrito, é a de que não tenha sido considerada a necessidade para uma tal composição, dado que muitas destas feridas ocorrem em animais nos quais a gestão da dor tem sido até recentemente considerada com uma baixa prioridade. No entanto, onde a necessidade foi reconhecida, a razão principal para que a combinação não tenha sido descrita, foi a de que ela não é intuitiva. Os anestésicos tópicos não são considerados como uma opção, devido à sua duração de acção limitada e à toxicidade potencial. Similarmente, as formulações de barreira não são geralmente consideradas uma opção, devido a elas serem usualmente tornadas ineficazes pela sua incapacidade de aderir a superfícies que sangrem ou exsudam activamente, particularmente na situação aguda (as primeiras 24-48 horas). Adicionalmente, o potencial para o siner-gismo em acções analgésicas com formulações de barreira não tem sido nem considerado nem reconhecido, dado que a maioria das formulações de barreira estorvam ou bloqueiam a absorção eficaz dos agentes analgésicos numa ferida, pela formação de um revestimento impenetrável na superfície da ferida, sobre e à volta dos tecidos nervosos expostos.
No entanto, os presentes inventores fizeram a descoberta que alguns veículos viscosos podem proporcionar uma função dupla, pois eles podem actuar para promover e/ou prolongar a absorção anestésica numa ferida aberta, bem como proporcionando uma barreira eficaz para a ferida que 20 ΡΕ1863469 ultrapasse em duração a acção do agente anestésico. Os presentes inventores descobriram que a acção analgésica de tais composições de barreira têm o potencial para serem dramaticamente melhoradas e dessa forma contribuírem para a redução da dor nos estádios iniciais, bem como nos estádios posteriores da resposta de dor das feridas. Isto é devido às interacções sinérgicas, anteriormente não reconhecidas, entre o agente anestésico local e o veículo/barreira.
Trabalho experimental pelos presentes inventores revelou que a alodínia e a hiperalgesia precoce das feridas e a sensibilização à dor eram prevenidas ou minimizadas pelo bloqueio dos nervos devido à acção eficaz de um agente anestésico tópico. Como esperado, este efeito foi melhorado e prolongado (até cerca de 2 horas) pela aplicação de uma combinação de agentes anestésicos, com um vasoconstritor num veículo de libertação lenta, tal como um gel viscoso. Adicionalmente, no entanto, o veículo exerceu, surpreendentemente, o seu próprio efeito analgésico intrínseco. Acredita-se que isto é devido à adesão à ferida e à formação de uma barreira na ferida ou "selagem" contra o ambiente. Na ausência de agentes activos anestésicos este efeito tornou-se aparente, começando em cerca de 4 horas. Portanto, quando utilizado em combinação com os agentes activos anestésicos é alcançada uma analgesia que surge mais cedo, é melhorada e prolongada, devido às novas interacções sinérgicas.
Quando utilizado em combinação com agentes acti- 21 ΡΕ1863469 vos anestésicos, o efeito analgésico da barreira ocorre mais cedo (começando em cerca de 2 horas) do que quando utilizado sozinho. Foi posta a hipótese que a ausência de alodinia, hiperalgesia e sensibilização da ferida (que ocorreram como um efeito primário da acção de agentes anestésicos locais) promoveu uma potência melhorada e o surgimento mais cedo da analgesia a partir do efeito da barreira da ferida. 0 efeito analgésico da formulação de barreira da ferida ultrapassou, melhorou e prolongou, portanto, a duração da analgesia alcançada como resultado da acção dos agentes activos anestésicos, e a acção analgésica combinada excedeu a que poderia ser antecipada a partir das acções de qualquer dos agentes sozinhos ou em combinação não sinérgica.
Adicionalmente, foi alcançado um efeito sinérgico adicional, devido aos atributos de cura da ferida melhorados disponibilizados por uma tal composição, que tinha o potencial para produzir um alivio continuo da dor pelo impedimento da ferida criar crosta, secar e abrir fendas. Foi obtido um efeito sinérgico final, pelo risco de toxicidade diminuído e da duração acrescida do efeito anestésico que foi alcançado devido à barreira, proporcionando uma libertação controlada do agente anestésico para a ferida.
Trabalho experimental pelos presentes inventores confirmou também que os riscos de toxicidade da aplicação de agentes anestésicos tópicos a grandes feridas abertas 22 ΡΕ1863469 eram significativamente menores do que o anteriormente pensado, e permaneciam bem abaixo dos niveis de absorção tóxicos, apesar de aplicações de doses relativamente elevadas em comparação com a administração injectada. (Kara-tassas A, Morris RG, Slavotinck AH. The relationship between regional blood flow and absorption of lignocaine, Australian & New Zealand Journal of Surgery. 1993 Oct; 63(10):766-71; Brofeldt BT, Cornwell P, Doherty D, Batra K, Gunther RA. Topical lidocaine in the treatment of partial-thickness burns. J. Burn Care Rehabil. 1989 Jan-Feb; 10(1):63-8).
Portanto, os presentes inventores descobriram novas interacções sinérgicas que podem ser aproveitadas para proporcionar uma anestesia tópica segura e eficaz de feridas significativas, para utilização em situações onde alternativas convencionais mais intensivas ou invasivas são inacessíveis, impraticáveis ou, de outra forma, indisponíveis . A nova combinação sinérgica da anestesia tópica e de um agente veículo formando uma barreira para a ferida, tem o potencial para proporcionar um meio para tratar ef ect ivamente a dor e de melhorar a cura da ferida num número extremamente grande de situações de feridas abertas grandes, tanto em humanos como em animais, onde anteriormente isto era considerado que a anestesia tópica de feridas tinha sido tanto de curta duração, como ineficaz, ou com um risco demasiado elevado de toxicidade, para ser 23 ΡΕ1863469 uma técnica de gestão da dor viável e onde os tratamentos de barreira poderiam, de qualquer forma, ter continuado a não serem considerados.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é proporcionada uma composição analgésica tópica para utilização numa ferida aberta significativa, incluindo a dita composição pelo menos um agente anestésico local e um veículo, para formar uma barreira de duração prolongada sobre a ferida aberta, e para promover e prolongar o contacto do agente anestésico com a ferida, em que a composição proporciona um efeito analgésico para lá do atribuível ao agente anestésico, enquanto a barreira cobre a ferida.
De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é proporcionado um método para proporcionar uma analgesia prolongada a um indivíduo tendo uma ferida aberta significativa, incluindo o dito método o passo de aplicar topicamente à ferida aberta uma composição incluindo pelo menos um agente anestésico local e um veículo para formar uma barreira de duração prolongada sobre a ferida aberta, e para promover e prolongar o contacto do agente anestésico com a ferida, em que a composição proporciona um efeito analgésico para lá do atribuível ao agente anestésico, enquanto a barreira cobre a ferida. 24 ΡΕ1863469
De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, é proporcionada a utilização de uma composição incluindo pelo menos um agente anestésico local e um veículo, na preparação de um medicamento tópico para proporcionar analgesia prolongada a um indivíduo tendo uma ferida aberta significativa, em que o dito veículo forma uma barreira de duração prolongada sobre a ferida aberta, e promove e prolonga o contacto do agente anestésico com a ferida, e a dita composição proporciona um efeito analgésico para lá do atribuível ao agente anestésico, enquanto a barreira cobre a ferida.
De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, é proporcionado um método para preparar uma composição analgésica tópica para utilização numa ferida aberta significativa, em que o dito método inclui o passo de combinar pelo menos um agente anestésico local conjuntamente com um veículo, para formar uma barreira de duração prolongada sobre a ferida aberta, e para promover e prolongar o contacto do agente anestésico com a ferida, em que a composição proporciona um efeito analgésico para lá do atribuível ao agente anestésico, enquanto a barreira cobre a ferida. 0 termo "ferida aberta significativa" é para ser entendido como incluindo uma laceração, incisão cirúrgica, úlcera, grande abrasão ou grande queimadura, mas excluindo um corte, arranhadela, picadela, queimadura ou abrasão menores. 25 ΡΕ1863469 0 termo "barreira de duração prolongada" é para ser entendido como significando uma barreira/selagem que seja substancialmente capaz de permanecer intacta sobre uma ferida aberta significativa durante horas, dias ou até semanas, ou até que a ferida tenha selado naturalmente, ou a dor tenha de outra forma diminuído por via de um processo de cura natural.
Como mencionado acima, os presentes inventores descobriram que o efeito analgésico ou hipoalgésico pode ser proporcionado durante horas, dias ou até semanas, ou até que a ferida tenha selado ou a dor tenha de outra forma diminuído por via de um processo de cura natural. Descobriu-se que a barreira ajuda no processo de cura, presumivelmente minimizando ou impedindo a perda de água pela ferida e actuando como uma barreira contra a contaminação microbiana.
Pode ser utilizado qualquer veículo adequado. Um veículo adequado é, preferencialmente, capaz de também promover e prolongar o contacto de outros agentes activos da composição com a ferida. A composição pode ser aplicada ao indivíduo por qualquer forma adequada, desde que o veículo seja capaz de formar uma barreira de duração prolongada sobre a ferida e permita a difusão dos agentes activos para a ferida. A composição pode estar, por exemplo, na forma de uma pomada, 26 ΡΕ1863469 gel, loção, creme, emulsão, pasta, suspensão, pó ou solução para nebulização, espuma ou aerossol. A composição pode ser incorporada numa ligadura ou penso.
Preferencialmente, a composição é aplicada ao indivíduo na forma de um gel, emulsão, pó, solução, creme, suspensão ou espuma pulverizáveis, de forma a perturbar o mínimo possível a ferida. Preferencialmente, a composição é aplicada com um doseador. A barreira pode estar, por exemplo, na forma de um gel, creme ou uma película. Preferencialmente, a barreira está na forma de um gel pegajoso e viscoso. 0 veiculo pode incluir um agente gelificante hidrofílico ou hidroalcoólico. Preferencialmente, o veículo inclui cerca de 1 g a 20 g por litro de pelo menos um tipo de goma preparação celulósica. Mais preferencialmente, o veículo inclui um poliol em combinação com uma preparação celulósica. Ainda mais preferencialmente, a composição inclui cerca de 5 mg/mL de hidroxicelulose em combinação com cerca de 100 mg/mL de sorbitol líquido não cristalizante (70%). O veículo pode incluir um ou mais dos seguintes adesivos, agentes espessantes, agentes gelificantes e/ou agentes incrementadores da viscosidade: copolimero de acrilamidas, agarose, amilopectina, alginato de cálcio, carboximetlilcelulose cálcica, carbómero, carboximetil-qui-tina, derivados de óleo de rícino, goma de celulose, preparação celulósica, álcool cetílico, álcool cetostearílico, 27 ΡΕ1863469 dextrina, gelatina, hidroxicelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxpropilamido, açúcar inerte, alginato de magnésio, metilcelulose, celulose microcris-talina, pectina, PEG's, ácido poliacrílico, ácido polimeta-crilico, álcool polivinílico, composto de amónio quaternário de bentonite ou estearato de zinco, sorbitol, PPG's, copolimero de acrilatos de sódio, carragenina sódica, goma de xantano, e beta-glucano de levedura.
Dependendo da forma da composição, a composição pode incluir um ou mais dos seguintes tipos de ingredientes: diluente aquoso ou oleoso, excipiente ou base; tampão; agente de amargor (isto é, agente com mau gosto); agente de suspensão; emulsionante; emoliente; humectante; agente estabilizante; agente de dispersão; solubilizante; agente de condicionamento da pele; protector da pele; melhorador da penetração na pele; fragrância; conservante; propulsor; agente protector solar; surfactante; modificador da textura; e agente impermeável.
Os pós podem incorporar uma base de pó convencional, tal como caulino, lactose, amido ou talco. 0 propulsor pode ser, por exemplo, um fluoroclo-ro-hidrocarboneto tal como o diclorodifluorometano, difluo-roetano ou triclorofluorometano.
Podem ser utilizados quaisquer tipos de agentes anestésicos ou combinações de agentes. Lidocaina, cloro- 28 ΡΕ1863469 procaína, mepivacaína, bupivacaína, aiticaína, etidocaína, levobupivacaína, tetracaína, prilocaína, benzocaína, ropi-vacaína, cocaína, oxiprocaína, hexilcaína, dibucaína, pipe-rocaína e procaína e seus ácidos, bases e sais farma-ceuticamente aceitáveis, por exemplo, podem ser agentes anestésicos adequados. Preferencialmente, é utilizado entre 2-10% peso/volume de lidocaína como agente anestésico.
Outros agentes anestésicos potenciais incluem: butambeno, picrato de butambeno, cloridrato de dimetiso-quina, diperodon, difenidramina, diclonina, cetamina, meta-pirilina, ácido p-butilaminobenzóico, cloridrato do éster 2-(di-etilamino)etílico, pramoxina e tripelenamina. A composição pode incluir pelo menos um agente anestésico local tendo uma acção rápida e pelo menos um agente anestésico local tendo uma acção de longa duração. A bupivacaína tem uma rapidez de acção muito mais baixa mas uma maior duração de acção do que a lidocaína. A composição pode incluir 2-10% peso/volume de lidocaína e 0,25-7,5% peso/volume de bupivacaína. A composição pode ainda incluir um vasoconstritor para diminuir a taxa de absorção vascular do agente anestésico, de forma a melhorar a profundidade e duração da anestesia, para reduzir o sangramento da ferida aberta, bem como par reduzir a toxicidade sistémica. Pode ser utilizado qualquer tipo de vasoconstritor adequado. Os vasocons-tritores adequados incluem, por exemplo, adrenalina (epine- 29 ΡΕ1863469 frina), noradrenalina (norepinefrina) e fenilpressina. Preferencialmente, a composição inclui cerca de 1:1000 -1:10 000 de adrenalina, e mais preferencialmente 1:2 000 de adrenalina. A composição pode incluir um antioxidante ou um conservante, tal como metabissulfito de sódio. A composição pode ainda incluir um emoliente. Um emoliente pode prevenir a perda de água e pode ter um efeito suavizante e calmante sobre a pele. Alguns exemplos de emolientes são: acetilarginina, lanolina acetilada, extracto de algas, ésteres PEG-6 de óleo de caroço de alperce, ésteres PEG-1 de óleo de abacate, bis-PEG-4 dime-ticona, estearato de butoxietilo, ésteres do ácido glicó-lico Ci8-C36, lactato de alquilo (C2-C13) , caprililglicol, cetrimida, ésteres cetilicos, laurato de cetilo, ésteres PEG-10 de óleo de coco, tartarato de di-alquilo (C12-C13) , sebacato de dietilo, butirato de di-hidrocolesterilo, dimeticonol, tartarato de dimiristilo, lauroil glutamato de disteareth-5, avocadato de etilo, miristato de etil-hexilo, isoestearatos de glicerilo, oleato de glicerilo, estearato de hexildecilo, isoestearato de hexilo, glicéridos hidroge-nados de palma, glicéridos hidrogenados de soja, glicéridos hidrogenados de sebo, bis-isostearamida de hidroxipropilo MEA, neopentanoato de isostearilo, palmitato de isostea-rilo, isononanoato de isotridecilo, acetato de lauret-2, éter lauril poligliceril-6 cetearil glicólico, glucet-20 benzoato de metilo, óleo mineral, palmitato de myreth-3, 30 ΡΕ1863469 octildecanol, octildodecanol, óleo de odontela aurita, 2-oleamido-l,3-octadecanodiol, glicéridos de palma, glicé-ridos de abacate PEG, óleo de rícino PEG, copolímero PEG-22/dodecilglicol, glicéridos de manteiga de shorea PEG, fitol, rafinose, citrato de estearilo, glicéridos de óleo de semente de girassol e tocoferil glucosido. A composição pode incluir um ou mais outros princípios activos. Um princípio activo, como aqui definido, é um composto que proporciona um benefício ao indivíduo. O princípio activo pode ser, por exemplo, um anticorpo, analgésico, anticoagulante, antiproliferativo, anti-inflamatório, citoquina, citotoxina, factor de crescimento, interferão, agente hemostático, hormona, lípido, osso desmineralizado ou proteína morfogenénica de osso, factor indutor de cartilagem, oligonucleótido, polímero, polissacárido, polipéptido, inibidor da protease, vitamina, mineral, agente antisséptico, insecticida ou repelente de insectos, antibiótico ou agente antifúngico.
Os agentes anti-inflamatórios analgésicos potenciais incluem os seguintes: acetaminofeno, aspirina, ácido salicílico, salicilato de metilo, salicilato de colina, salicilato de glicol, 1-mentol, cânfora, ácido mefenâmico, ácido flufenâmico, indometacina, diclofenaco, alclofenaco, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, pranoprofeno, fenopro-feno, sulindaco, fenbufeno, clidanaco, flurbiprofeno, indo-profeno, ácido protizídico, fentiazaco, tolmetina, ácido tiaprofénico, bendazac, bufexemacpiroxicam, fenilbutazona, 31 ΡΕ1863469 oxifenbutazona, clofezona, pentazocina, mepirizole, hidro-cortisona, cortisona, dexametasona, fluocinolona, triam-cinolona, medrisona, prednisolona, flurandrenolido, predni-sona, halcinonida, metilprednisolona, fludrocortisona, cor-ticosterona, parametasona, betametasona, ibuprofeno, napro-xeno, fenoprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, suprofeno, indometacina, piroxicam, aspirina, ácido salicilico, diflunisal, salicilato de metilo, fenil-butazona, sulindac, ácido mefenâmico, meclofenamato de sódio, e tolmetina. A composição inclui preferencialmente um agente antisséptico para, de entre outras coisas, minimizar a contaminação e infecção da ferida. Pode ser utilizado qualquer tipo adequado de agente antisséptico. Os agentes antissépticos adequados incluem cetrimida, povidona-iodo, cloro-hexidina, iodo, cloreto de benzalcónio, ácido ben-zóico, nitrofurazona, peróxido de benzoilo, peróxido de hidrogénio, hexaclorofeno, fenol, resorcinol e cloreto de cetilpiridinio. A composição inclui preferencialmente um insec-ticida ou repelente de insectos para impedir os insectos de infestarem a ferida aberta. Pode ser utilizado qualquer tipo adequado de insecticida ou repelente de insectos. Os exemplos de insecticidas adequados incluem: triclorfon, triflumeron, fentião, bendiocarbo, ciromazina, disluben-zurão, diciclanilo, fluazurão, amitraz, deltametrina, ci-permetrina, clorfenbinfos, flumetrina, ivermectina, aber- 32 ΡΕ1863469 mectina, avermectina, doramectina, moxidectina, zeti-ciper-metrina, diazinão, espinosade, imidacloprido, nitenpirano, piriproxisseno, sipronilo, citioato, lufenurão, selamecti-na, milbemicinoxima, clorpirifos, coumafos, propetanfos, alfa-cipermetrina, cis-cipermetrina superior, ivermectina, diflubenzurão, ciclodieno, carbamato e benzoilureia. A composição pode incluir um marcador detectável para indicar a presença da composição sobre a ferida. Pode ser utilizado qualquer marcador detectável adequado. 0 marcador pode ser, por exemplo, visível à vista ou visível sob ultravioleta. 0 marcador detectável é preferencialmente um marcador visual e pode ser visível quer antes da composição ser aplicada ao indivíduo e/ou após a composição ser aplicada ao indivíduo. 0 marcador detectável é preferencialmente um corante. 0 corante pode ser um pigmento e/ou tinta. Os corantes adequados incluem, por exemplo, corantes alimentares comuns ou as linhas de pigmentos e corantes ORCODERM®, ORCOBRITE® e ORCOFUR® comercializadas pela Organic Dyestuffs Corporation. Preferencialmente, o marcador detectável é não tóxico e não tingirá permanentemente a pele ou couro do animal ou pelo, pelagem ou lã envolventes. A composição pode incluir um melhorador de penetração na pele para melhorar a penetração dos princípios activos, tais como o agente anestésico. Pode ser utilizado qualquer tipo adequado de melhorador. Os exemplos de melhoradores adequados podem incluir solventes, detergentes ou álcool de carbono inferior tal como o 33 ΡΕ1863469 dimetilsulfóxido, álcool oleílico, propilenoglicol, metil-pirrolidona e dodecilazil ciclo-heptan-2-ona. 0 indivíduo pode ser um humano. 0 indivíduo pode ser um animal tal como um carneiro, cavalo, vaca, cabra, porco, cão ou gato. 0 indivíduo pode ser outro tipo de mamífero ou animal. A composição pode ser utilizada para um procedimento pecuário com animais. 0 procedimento pode ser, por exemplo, a remoção de pregas de pele em torno da pélvis "mulesing", tosquia, castração, corte da cauda, marcação nas orelhas, corte de chifres, marcação com ferro em brasa ou outra marcação. Preferencialmente, a composição é utilizada para a remoção de pregas de pele em torno da pélvis "mulesing" a qual é realizada de forma a prevenir a míase.
De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, é proporcionada uma composição analgésica tópica para utilização numa ferida aberta significativa tal como uma laceração, uma incisão cirúrgica, uma úlcera, uma abrasão maior ou uma queimadura maior, incluindo a dita composição: - Pelo menos um agente anestésico local;
Um veículo incluindo um agente gelificante hidrofílico ou hidroalcoólico para formar uma barreira de duração prolongada sobre a ferida aberta; 34 ΡΕ1863469 - Um agente antisséptico; e - Um vasoconstritor.
De acordo com um quinto aspecto da presente invenção, é proporcionado um método para proporcionar uma analgesia prolongada a um indivíduo tendo uma ferida aberta significativa tal como uma laceração, uma incisão cirúrgica, uma úlcera, uma abrasão maior ou uma queimadura maior, incluindo o dito método o passo de aplicar topicamente na ferida aberta uma composição incluindo: - Pelo menos um agente anestésico local;
Um veículo incluindo um agente gelificante hidrofílico ou hidroalcoólico para formar uma barreira de duração prolongada sobre a ferida aberta; - Um agente antisséptico; e - Um vasoconstritor. A composição de acordo com o quarto e quinto aspectos pode incluir um ou mais ingredientes, como mencionado noutra parte desta especificação, por exemplo, um antioxidante; um marcador detectável para indicar a presença da composição na ferida aberta; um agente anestésico local tendo uma acção rápida e um agente anestésico local tendo uma longa duração de acção. 35 ΡΕ1863469
Numa primeira forma de realizaçao, a composição inclui: - cerca de 100 mg/mL de sorbitol liquido não crista- lizante (70%); - cerca de 50,0 mg/mL de lidocaina HC1; - cerca de 5,0 mg/mL de bupivacaína HC1; - cerca de 1,5 mg/mL de metabissulfito de sódio; - cerca de 5,0 mg/mL de cetrimida; - cerca de 45,0 pg/mL de tartarato de adrenalina; - cerca de 5,0 mg/mL de hidroxicelulose; e - corante.
Numa segunda forma de realização preferida, a composição inclui: cerca de 100 mg/mL de sorbitol liquido não crista- lizante (70%); - cerca de 40,0 mg/mL de lidocaina HC1; 36 ΡΕ1863469 - cerca de 1,5 mg/mL de metabissulfito de sódio; - cerca de 5,0 mg/mL de cetrimida; - cerca de 36,0 pg/mL de tartarato de adrenalina; - cerca de 5,0 mg/mL de hidroxicelulose; e - corante.
Quando a composição é utilizada em animais, tais como para a remoção de pregas de pele em torno da pélvis "mulesing", a composição inclui preferencialmente um insecticida ou repelente de insectos. Se utilizada, seja, para a castração ou corte da cauda, a composição pode incluir um melhorador da penetração.
Concordantemente, num sexto aspecto da presente invenção, é proporcionado um método para proporcionar uma analgesia prolongada a um indivíduo tendo uma ferida aberta significativa, causada pela remoção de pregas de pele em torno da pélvis "mulesing", incluindo o dito método o passo de aplicar topicamente na ferida aberta uma composição, incluindo pelo menos um agente anestésico local e um veículo para formar uma barreira de duração prolongada sobre a ferida aberta, e para promover e prolongar o contacto do agente anestésico com a ferida, em que a composição proporciona um efeito analgésico para além do atribuível ao agente anestésico enquanto a barreira cobre a ferida. 37 ΡΕ1863469
Preferencialmente, a composição inclui: um agente anestésico local tendo uma acção rápida; um agente anestésico local tendo uma longa duração de acção; um veículo incluindo um agente gelificante hidrofílico ou hidroal-coólico; um agente antisséptico; um vasoconstritor; um antioxidante; um marcador detectável para indicar a presença da composição sobre a ferida aberta; e, um insec-ticida ou repelente de insectos.
Concordantemente, num sétimo aspecto da presente invenção, é proporcionado um método para proporcionar analgesia prolongada a um indivíduo tendo uma ferida aberta significativa causada por castração, incluindo o dito método o passo de aplicar topicamente na ferida aberta uma composição incluindo pelo menos um agente anestésico local e um veículo para formar uma barreira de duração prolongada sobre a ferida aberta, e para promover e prolongar o contacto do agente anestésico com a ferida, em que a composição proporciona um efeito analgésico para além do atribuível ao agente anestésico enquanto a barreira cobre a ferida.
Preferencialmente, a composição inclui ingredientes como enumerados em relação ao sexto aspecto, bem como um melhorador da penetração.
Uma forma particularmente preferida da invenção, como reivindicado na Reivindicação 1, diz respeito a uma 38 ΡΕ1863469 composição analgésica tópica para utilização numa ferida aberta significativa, incluindo a dita composição: - Um primeiro agente anestésico local tendo uma acção rápida e presente numa quantidade eficaz para anestesiar a ferida aberta significativa; - Um segundo agente anestésico local tendo uma longa duração de acção e presente numa quantidade eficaz para anestesiar a ferida aberta significativa;
Um vasoconstritor presente numa quantidade eficaz para reduzir o sangramento proveniente da ferida aberta significativa e para diminuir a taxa de absorção vascular do primeiro a segundo agentes anestésicos locais de forma a reduzir o risco de toxicidade sistémica: - Um agente antisséptico numa quantidade eficaz para minimizar a infecção da ferida aberta significativa; e - Um veiculo incluindo um poliól em combinação com uma preparação celulósica que: - Adere à ferida aberta significativa;
Forma uma barreira de gel viscosa com aderência de longa duração sobre a ferida aberta significativa, que é capaz de permanecer firmemente aderente à ferida aberta significativa até que a ferida aberta significativa tenha selado naturalmente ou a dor devida à 39 ΡΕ1863469 ferida aberta significativa tenha de outra forma diminuído por via de um processo de cura natural; - Promova e prolongue o contacto do primeiro e do segundo agentes anestésicos e o vasoconstritor com a ferida aberta significativa; e - Ajude na cura da ferida aberta significativa minimizando ou prevenindo a perda de água pela ferida aberta significativa e actuando como uma barreira contra a contaminação microbiana.
Em que a composição proporciona um efeito analgésico para além do atribuível ao primeiro e segundo agentes anestésicos sozinhos enquanto a barreira cobre a ferida aberta significativa.
Uma outra forma particularmente preferida da invenção, como reivindicado na Reivindicação 14, concerne uma composição para utilização de acordo com a Reivindicação 1 para proporcionar uma anestesia tópica prolongada a um indivíduo tendo uma ferida aberta significativa.
De acordo com um oitavo aspecto da presente invenção, é proporcionada uma composição tópica tanto para crear uma ferida aberta significativa num indivíduo como para aliviar a dor devida à ferida aberta, incluindo a dita composição: pelo menos um agente provocador de um ferimento para criar uma ferida aberta; pelo menos um agente anes- 40 ΡΕ1863469 tésico local para anestesiar a ferida aberta; e um veículo para formar uma barreira de duração prolongada sobre a ferida aberta, e para promover e prolongar o contacto do agente anestésico com a ferida, em que a composição proporciona um efeito analgésico para além do atribuível ao agente anestésico enquanto a barreira cobre a ferida.
De acordo com um nono aspecto da presente invenção, é proporcionado um método tanto para criar uma ferida aberta significativa num indivíduo como para aliviar a dor devida à ferida aberta, incluindo o dito método o passo de aplicar topicamente ao indivíduo uma composição incluindo: pelo menos um agente provocador de um ferimento para criar uma ferida aberta; pelo menos um agente anestésico local para anestesiar a ferida aberta; e um veículo para formar uma barreira de duração prolongada sobre a ferida aberta, e para promover e prolongar o contacto do agente anestésico com a ferida, em que a composição proporciona um efeito analgésico para além do atribuível ao agente anestésico enquanto a barreira cobre a ferida. A composição pode ser utilizada para qualquer tipo adequado de procedimento no qual seja necessária a remoção de pele, lã, pelagem ou pêlo. 0 procedimento pode ser, por exemplo, a remoção química de pregas de pele em torno da pélvis "mulesing" ou a marcação com ferro quente num animal. Preferencialmente, a composição é utilizada para a remoção química de pregas de pele em torno da pélvis "mulesing". 41 ΡΕ1863469 0 agente provocador de um ferimento pode ser, por exemplo, um agente para a remoção do tosão ou um agente que provoque cicatrizes na pele que origine a ausência do tosão/lã ou a destruição dos foliculos capilares/origine cicatrizes na pele no local da aplicação. 0 agente para a remoção do tosão/que origine cicatrizes pode incluir, por exemplo, um ou mais dos seguintes: fenol; e um composto de amónio quaternário catiónico tendo a fórmula
Rf H:,C-N--O* em que Ri e R2 são alquilo tendo 8-10 átomos de carbono, óxido de didecilmetilamina, cloreto de didecildimetil-amónio, cloreto de dioctildimetilamónio, cloreto de octil-decildimetilamónio, cloreto de didecildimetilamónio, cloreto de didecilmetiletilamónio, cloreto de didecilmetilpro-pilamónio, cloreto de dideciletilpropilamónio, brometo de noniltrimetilamónio, cloreto de tricapril(trioctil)metil-amónio, brometo de trioctilpropilamónio, e Adogen 464-cloreto de trimetil(Cs-Cio)amónio quaternário.
Estão descritos agentes adicionais para a remoção do tosão/que originem cicatrizes nas especificações da Patente Australiana N.° 524658 de ICI Australia Limited e N.° 647784 de Commonwealth Scientific and Industrial 42 ΡΕ1863469
Research Organisation - todo o conteúdo da qual está aqui incorporado como referência.
Qualquer quantidade adequada de agente ou agentes de remoção do tosão/que origine cicatrizes pode ser utilizada. Se a composição contém fenol, então ela pode incluir cerca de 25-80% peso/volume desse composto. 0 fenol pode ser fenol, resorcinol ou cresol, ou uma mistura destes compostos. A composição pode incluir outros ingredientes como descrito na especificação do N.° 524658.
Se a composição contém um composto catiónico de amónio quaternário, então ela pode incluir cerca de 15-25% peso/volume desse composto. A composição pode incluir outros ingredientes como descrito na especificação do N.° 647784. A composição pode incluir outros ingredientes como descrito a respeito dos outros aspectos da invenção.
Tendo descrito em traços largos a invenção nas suas várias formas de realização, serão agora fornecidos exemplos de formas de realização não limitadores.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é uma representação gráfica da diminuição da dor para uma ferida aberta significativa não tratada; 43 ΡΕ1863469 A Figura 2 relaciona-se com a representação gráfica da Figura 1, mas mostra adicionalmente a diminuição da dor devida ao tratamento da ferida com lidocaina '3', com lidocaina mais um vasoconstritor '4', e lidocaina mais um vasoconstritor e um anestésico de acção prolongada num veículo de libertação prolongada '5'; A Figura e 3 relaciona-se com a representação gráfica da Figura 1, mas mostra adicionalmente a diminuição da dor devido à utilização de um agente/veículo que forma uma barreira/selagem sobre a ferida; A Figura 4 relaciona-se com as representações gráficas das Figuras 2 e 3, e mostra a diminuição da dor prevista devido à utilização do agente/veículo em combinação com as combinações de lidocaina '5' da Figura 2; e A Figura 5 relaciona-se com a representação gráfica da Figura 4, mas mostra os recentemente descobertos efeitos sinérgicos do agente/veículo e a combinação anestésica '5 ' .
MELHORES MODOS DE LEVAR A CABO A INVENÇÃO
Exemplo 1 - Formulação de um Gel Analgésico Tópico para Feridas Abertas Tendo uma Prolongada Duração de Acção.
Este exemplo descreve a preparação de uma composição analgésica tópica particularmente preferida para 44 ΡΕ1863469 a gestão de feridas abertas significativas. A composição é na forma de um gel para nebulização que proporciona um efeito analgésico prolongado. A composição tem a seguinte formulação:
100.0 mg/mL 50.0 mg/mL (5%) 5.0 mg/mL (0,5%) 1,5 mg/mL 5, 0 mg/mL 45, 0 pg/mL Quantidade adequada (q.b.) 5.0 mg/mL até 1 mL - Água purificada Sorbitol Liquido a 70% não cristalizante - Lidocaina HC1 - Bupivacaína HC1 - Metabissulfito de sódio - Cetrimida - Tartrato de Adrenalina - Corante Alimentar (por ex. azul brilhante) - Hidroxicelulose - Água Purificada A composição foi preparada combinando os ingredientes acima para se obter as requeridas cor e consistência, conforme o requerido. A composição foi então colocada dentro de um aplicador adequado para nebulização. A composição era viscosa e, quando aplicada, estava na forma de um gel "pegajoso". 0 sorbitol funciona como um espessante e um humectante e mantém o gel "pegajoso" após a aplicação. 0 metabissulfito de sódio previne a oxidação da adrenalina. A cetrimida é um antisséptico bem como um surfactante e humectante. A hidroxicelulos funciona como um espessante. 45 ΡΕ1863469 0 gel é capaz de formar uma barreira (selagem) sobre a ferida e pode proporcionar a libertação prolongada dos agentes anestésicos para as terminações nervosas da ferida. 0 gel pode manter os princípios activos, tais como os agentes anestésicos, o vasoconstritor (adrenalina) e o agente antisséptico (cetrimida), no local da ferida. 0 gel pode servir como uma barreira contra micróbios. 0 gel é um humectante e, conjuntamente com a cetrimida, mantém a ferida humedecida. Dependendo da consistência do gel, o gel poderá permanecer intacto sobre a ferida durante horas, dias, ou, possivelmente, até uma semana. A hidroxicelulose e o sorbitol conjuntamente servem como um veículo para os princípios activos e são responsáveis em primeiro pela natureza gelatinosa da composição. Embora a composição incluirá tipicamente cerca de 5 mg/mL de hidroxicelulose em combinação com cerca de 100 mg/mL de sorbitol líquido não cristalizante (70%), o veículo pode incluir qualquer coisa como cerca de 1 g a 20 g por litro de pelo menos um tipo de goma ou preparação celulósica. Tipicamente, a composição incluirá um poliol em combinação com uma preparação celulósica.
Se desejado, a composição pode incluir adicionalmente um agente anti-inflamatório (por exemplo acetato de isoflupredona), e/ou um insecticida/repelente de insectos tal como diazinão, espinosade ou ciromazina (a cerca de 1 mg/mL), e/ou um melhorador da penetração na pele, e/ou um agente de amargor. 46 ΡΕ1863469
Exemplo 2 - Formulação de um Gel Analgésico Tópico para
Feridas Abertas. de outra gestão de na maioria 1, excepto a seguinte
Este exemplo descreve a preparação composição analgésica tópica preferida para a feridas abertas significativas. A composição é, dos aspectos, a mesma da composição do Exemplo que ela exclui a bupivacaina. A composição tem formulação:
100.0 mg/mL 40.0 mg/mL (4%) 1,5 mg/mL 5.0 mg/mL 36.0 pg/mL (1:2000) (q.b.) (q.b.) até 1 mL - Água purificada Sorbitol Liquido a 70% não cristalizante - Lidocaína HC1 - Metabissulfito de sódio - Cetrimida - Tartrato de Adrenalina - Corante Alimentar (por ex. azul) - Hidroxicelulose - Água Purificada A composição foi preparada combinando os ingredientes acima para se obter as requeridas cor e consistência, conforme o requerido. A composição foi então colocada dentro de um aplicador adequado para nebulização. A composição era viscosa e, quando aplicada, estava na forma de um gel "pegajoso". Tipicamente, a composição incluirá cerca de 5 mg/mL de hidroxicelulose em combinação com cerca de 100 mg/mL de sorbitol líquido não cristalizante (70%). 47 ΡΕ1863469
Se desejado, a composição pode incluir ainda um insecticida/repelente de insectos tal como a ciromazina ou espinosade (a cerca de 1 mg/mL) e/ou um melhorador da penetração na pele.
Exemplo 3 - Utilização da Composição do Exemplo 1 em "Mulesing".
Este exemplo descreve a utilização da composição do Exemplo 1 num ensaio de remoção de pregas de pele em torno da pélvis "mulesing".
Se necessário, a lã da área da pélvis da ovelha é tosquiada. É então realizada a remoção de pregas de pele em torno da pélvis "mulesing". Isto envolve remover tiras de pele de cada lado do períneo e da superfície dorsal da cauda. A cauda pode ser cortada ao mesmo tempo. A composição é então aplicada imediatamente na ferida cirúrgica na forma de um gel colorido por uma bomba de nebulização doseada ou por garrafa de nebulização com gatilho. 0 agente foi aplicado num volume adequado para cobrir efectivamente a superfície da ferida aberta. Foram aplicados entre 5-15 mL da composição, dependendo do peso do cordeiro e da dimensão da ferida.
Os resultados do ensaio estão discutidos adiante.
Uma significativa (p < 0,05) indução da anestesia 48 ΡΕ1863469 da ferida (como demonstrado pela ausência ou redução da incidência de alodinia e da hiperalgesia na ferida e por reduzidas respostas comportamentais relacionadas com a dor) ocorreu num período controlado de 8 horas a seguir à remoção de pregas de pele em torno da pélvis "mulesing" de rotina, em cordeiros com 2 a 5 meses de idade, quando tratados com a composição anestésica contendo lidocaína a 5% bupivacaína a 0,5% com adrenalina a 1:2000 e cetrimida (antisséptico), num veículo de gel viscoso persistente, desenhado para proporcionar uma adesão prolongada à superfície da ferida, difusão anestésica prolongada e revestimento da ferida com emoliente. Isto estava em oposição ao observado de hiperalgesia na ferida marcada e proeminente que se desenvolveu em 83% dos cordeiros não tratados durante o mesmo período de controlo de 8 horas a seguir ao procedimento.
Uma redução significativa (p < 0,05) na alodinia e hiperalgesia na ferida também ocorreu em cordeiros tratados com um gel de placebo (contendo o mesmo veículo de gel viscoso como acima, sem agentes anestésicos ou vaso-constritores) em comparação com cordeiros não tratados 4 horas (mas não 1-2 horas) a seguir ao procedimento. Isto indicou que se tinha desenvolvido um efeito de alivio da dor intrínseco significativo do veículo sozinho, devido ao revestimento da ferida e das propriedades emolientes, após um período de 4 horas. 49 ΡΕ1863469
Uma redução na incidência de comportamento relacionado com a dor foi também observada 24 horas e 7 dias a seguir ao procedimento em cordeiros tratados contrariamente aos não tratados, com a prevenção de uma perda de peso média de 10% ao longo de um período de 2 semanas nos cordeiros tratados. Isto proporcionou evidência de que ocorreu um prolongado e extenso alívio/redução da dor (para além do atribuível à acção de agentes anestésicos) a seguir a uma única aplicação tópica da composição. Houve também evidência de uma cura da ferida melhorada, com menos fissuração, formação de crosta, e ulceração das feridas nos cordeiros tratados, contrariamente aos não tratados. Foi também evidente uma significativa melhoria na cura da ferida nos cordeiros tratados em relação aos não tratados, com base na taxa de redução da área da superfície da ferida. A área da superfície total da ferida tinha reduzido em 70% (tratados) versus 60% (não tratados) duas semanas após a remoção de pregas de pele em torno da pélvis "mulesing" (p = 0,01) e de 90% (tratados) versus 80% (não tratados) 4 semanas após a remoção de pregas de pele em torno da pélvis "mulesing" (p = 0,04) numa população de cordeiros com 2 a 4 meses de idade de 60 tratados versus 60 não tratados. Para aqueles cordeiros examinados, a barreira permaneceu visivel sobre a ferida durante pelo menos 8 horas. A interacção sinérgica entre os agentes anestésicos e vasoconstritores tinha sido anteriormente descrita, 50 ΡΕ1863469 como a interacção entre agentes anestésicos e veículos. No entanto, na actualidade, pensa-se que uma tal interacção é apenas eficaz a prolongar a duração da analgesia local tópica de à volta de 30 minutos a um máximo de 2 horas, quando utilizada em aplicações tópicas sobre feridas abertas. Se utilizada sozinha, (sem cobertura ou aplicação repetida) o desenvolvimento da dor e da hiperlagesia na ferida poderá ser antecipado após este período, com base nesta interacção sozinha. A composição, como aqui exemplificado, tem novas propriedades sinérgicas que se relacionam com a interacção entre agente anestésico, vasoconstritor, veículo de libertação prolongada e formação de barreira na ferida, para utilização na situação de ferida aberta aguda. O alívio da dor precoce e inicial, proporcionado pelo efeito dos agentes anestésicos locais sobre as fibras nervosas, também reduziu o desenvolvimento da hiperlagesia e sensibilização à dor na ferida. Isto, por sua vez, melhorou e aumentou o alívio da dor alcançado devido à selagem da ferida e à função de barreira do veículo após a acção anestésica se dissipar - excedendo dessa forma aquela que poderia ser alcançada utilizando quer os agentes anestésicos quer a solução de barreira sozinhos. É também disponibilizado um alívio da dor extenso e persistente pelas propriedades melhoradas de cura da ferida fornecidas pela combinação do veículo em gel, vaso- 51 ΡΕ1863469 constritor e agente anestésico, que prevenia a formação de crosta, fissuração e/ou grande formação de crosta e humedece a ferida - todo isto promove e acelera a regeneração epitelial natural e a granulação natural e a cura da ferida.
As figuras são representações gráficas da diminuição da dor em feridas abertas significativas tanto tratadas como não tratadas. 0 eixo dos X representa, em horas o tempo desde a lesão. 0 eixo doa Y representa a percentagem de anestesia da ferida, em que 100% significa a anestesia completa da ferida.
Fazendo primeiro referência à Figura 1, nela é mostrada uma representação gráfica da diminuição da dor numa ferida aberta significativa não tratada. A dor na ferida é representada por uma área marcada com "1". A dor na ferida começa a diminuir após cerca de 24-48 horas devido à inflamação reduzida e à selagem natural da ferida, e está representada por uma área marcada com "2". A Figura 2 é o mesmo da Figura 1, mas mostrando adicionalmente a diminuição da dor devida ao tratamento da ferida com várias combinações de anestésicos locais. A área "1" indica a dor na ferida. A área "2" indica a diminuição na dor na ferida devida à selagem natural da ferida. A área "3" indica o efeito da lidocaina sozinha. A lidocaina sozinha proporciona anestesia durante à volta 52 ΡΕ1863469 de 30 minutos. A área "4" indica o efeito da lidocaína em combinação com um vasoconstritor. Esta combinação duplica a duração da anestesia devido à lidocaína sozinha até cerca de 1 hora. A área "5" indica o efeito da lidocaína mais um vasoconstritor e um anestésico de acção prolongada (tal como a bupivacaína) num veículo de libertação prolongada. Esta combinação prolonga a duração da anestesia tópica até cerca de 2 horas. A Figura 3 é como a Figura 1 mas mostra adicionalmente a diminuição da dor devida à utilização de um agente/veículo que forma uma barreira/selagem sobre a ferida. A área "1" indica a dor da ferida. A área "6" indica o efeito analgésico devido à acção da barreira do agente/veiculo. A barreira tem um efeito mínimo durante a fase de estimulação aguda dos nervos da lesão e da resposta inflamatória precoce. A barreira tem um efeito posterior porque ela reveste as fibras nervosas, protege a ferida de secar e de interacções contínuas com o ambiente externo. A área "2", "8" indica a diminuição na dor da ferida devida à selagem natural da ferida. 0 efeito analgésico é devido à acalmia da inflamação e à selagem natural da ferida. Isto ocorre mais cedo e é melhorado devido à acção de barreira do veículo. A Figura 4 é como as Figuras 2 e 3 mas mostra a diminuição prevista da dor devida à utilização do agente/veículo em combinação com a combinação de lidocaína 53 ΡΕ1863469 "5" da Figura 2. A área "1" indica a dor da ferida. A área "6" indica o efeito analgésico devido à acção de barreira do agente/veiculo. A área "5" indica o efeito analgésico devido à combinação de lidocaina "5". A área "2", "8" indica a diminuição da dor da ferida devida à selagem natural da ferida. A Figura 5 é como a Figura 4 mas mostra os efeitos sinérgicos recentemente descobertos (inesperados) devidos à utilização do agente/veiculo em combinação com a combinação de lidocaina "5". A área "1" indica a dor da ferida. A área "6" indica o efeito analgésico devido à acção de barreira do agente/veiculo. Este é melhorado devido à reduzida sensibilização dos nervos. A área "5" indica o efeito analgésico devido à combinação de lidocaina "5". Este é prolongado pela acção de barreira reduzindo a estimulação continuada dos nervos. A área "2", "8" indica a diminuição da dor da ferida devida à selagem natural da ferida. Isto ocorre mais cedo devido à protecção da barreira ou à sensibilização reduzida dos nervos.
Exemplo 4 - Formulação de um Creme Anestésico Tópico Tendo uma Duração de Acção Longa.
Este exemplo descreve a preparação de outra composição anestésica tópica na forma de um creme para nebulização. A combinação tem a seguinte formulação: 54 ΡΕ1863469
Álcool cetílico 78,00 mg/mL Cera de Parafina 135,00 mg/mL Glicerol 75,00 mg/mL Sulfato de Laurilo 10,00 mg/mL Corante q.b. Lidocaína HC1 50,00 mg/mL Bupivacaína HC1 5,00 mg/mL Metabissulfito de Sódio 1,50 mg/mL Cetrimida 5,00 mg/mL Ácido Clorídrico a 25% q.b. Adrenalina Ácido Tártaro 0,045 mg/mL Água Purificada até 1 mL A composição foi preparada combinando os ingre-
dientes acima para se obter as requeridas cor e consis- tência, conforme o requerido. A composição foi então colo- cada dentro de um aplicador adequado para nebulização. A composiçao estava na forma de um creme "pegajoso".
Se desejado, a composição pode incluir adicionalmente um agente anti-inflamatório, e/ou um insectici-da/repelente de insectos, e/ou um melhorador da penetração na pele, e/ou um agente de amargor.
Exemplo 5 - Formulação de um Gel anestésico Tópico Tendo uma Acção de Duração Longa.
Este exemplo descreve a preparaçao de outra composição anestésica tópica na forma de um gel para 55 ΡΕ1863469
goma. A combinação tem a 10.00 mg/mL 1.00 mg/mL 100.00 mg/mL q.b. 50.00 mg/mL 5.00 mg/mL 1,50 mg/mL 5.00 mg/mL q.b. 0,045 mg/mL até 1 mL nebulizaçao tendo uma base de seguinte formulação:
Goma de Xantano Goma Arábica Sorbitol Liquido Corante Lidocaina HC1 Bupivacaina HC1 Metabissulfito de Sódio Cetrimida Ácido Clorídrico a 25%
Adrenalina Ácido Tártaro Água Purificada A composição foi preparada combinando os ingredientes acima para se obter as requeridas cor e consistência, conforme o requerido. A composição foi então colocada dentro de um aplicador adequado para nebulização. A composição estava na forma de um gel "pegajoso".
Se desejado, a composição pode incluir adicionalmente um agente anti-inflamatório, e/ou um insecti-cida/repelente de insectos, e/ou um melhorador da penetração na pele, e/ou um agente de amargor.
Exemplo 6 - Formulação de um Gel Anestésico Tópico Tendo uma Duração de Acção Longa.
Este exemplo descreve a preparação de outra 56 ΡΕ1863469 composição anestésica tópica na forma nebulização tendo uma base de ácido combinação tem a seguinte formulação: A composição foi preparada combinando os dientes acima para se obter as requeridas cor e tência, conforme o requerido. A composição foi colocada dentro de um aplicador adequado para A composição estava na forma de um gel "pegajoso Ácido Poliacrilico
Hidróxido de Sódio Óleo de Rícino Poli-hidrogenado
Sorbitol Líquido
Corante
Lidocaína HC1
Bupivacaína HC1
Metabissulfito de Sódio
Cetrimida Ácido Clorídrico a 25% Adrenalina Ácido Tártaro Água Purificada
de um gel para poliacrilico. A 10.00 mg/mL q.b.
10.00 mg/mL 100.00 mg/mL q.b.
50.00 mg/mL
5.00 mg/mL 1,50 mg/mL 5.00 mg/mL q.b.
0,045 mg/mL até 1 mL ingre-consis-então nebulização.
Se desejado, a composição pode incluir adicionalmente um agente anti-inflamatório, e/ou um insectici-da/repelente de insectos, e/ou um melhorador da penetração na pele, e/ou um agente de amargor.
Exemplo 7 - Formulação de um Gel Anestésico Tendo um 57 ΡΕ1863469
Insecticida e vim Melhorador da Penetração na Pele.
Este exemplo descreve a preparação de outra composição anestésica tópica na forma de um gel para nebu-lização tendo um insecticida (espinosade) bem como um melhorador da penetração na pele (propilenoglicol) . A combinação tem a seguinte formulação:
5.00 mg/mL 1,25 mg/mL 100.00 mg/mL 50.00 mg/mL q.b. 50.00 mg/mL 5.00 mg/mL 1,50 mg/mL 5.00 mg/mL q.b. 0,045 mg/mL até 1 mL
Celulose
Espinosade
Propilenoglicol
Sorbitol Liquido
Corante
Lidocaina HC1
Bupivacaína HC1
Metabissulfito de Sódio
Cetrimida Ácido Clorídrico a 25% Adrenalina Ácido Tártaro Água Purificada A composição foi preparada combinando os ingredientes acima para se obter as requeridas cor e consistência, conforme o requerido. A composição foi então colocada dentro de um aplicador adequado para nebulização. A composição estava na forma de um gel "pegajoso".
Se desejado, a composição pode incluir adicionalmente um agente anti-inflamatório, e/ou um agente de amargor . 58 ΡΕ1863469
Optimamente, na utilização, a composição é aplicada directamente sobre a ferida e sobre a pele com lã em envolvendo a ferida/limites da pele cortada numa distância de cerca de 2-10 cm.
Exemplo 8 - Utilização de uma Composição Anestésica Tópica para a Castração.
Este exemplo descreve a utilização da composição de qualquer um dos Exemplos 1, 2, e de 4 a 7, mas preferencialmente do Exemplo 1 (se o risco de infestação ppor moscas/insectos for baixo) ou 7 (se o risco de infestação por moscas/insectos for alto), para a castração de animais. 0 animal deverá ser segurado firmemente e de forma segura num berço ou com outro constrangimento desenhado para a castração cirúrgica de rotina. É efectuada uma incisão no saco escrotal e os testículos e o tecido cordal são expostos como numa castração cirúrgica de rotina. A composição é então nebulizada sobre o tecido cordal de forma a o cobrir totalmente, particularmente no local da incisão pretendida e ao longo do comprimento do tecido cordal que permanecerá e recolhido no saco escrotal após os testículos serem excisados. Dependendo da dimensão do animal, são utilizados aproximadamente 0,5-2 mL de composição para nebulização. Os testículos são então excisados cortando através do tecido cordal ao nível onde a 59 ΡΕ1863469 composição tenha sido aplicada, utilizando uma técnica da castração cirúrgica de rotina. 0 saco escrotal vazio e os limites da incisão na pele são então nebulizados com uma dose adicional da composição, de forma a encher o saco e revestindo os limites da pele cortada. Dependendo do tamanho do animal, são utilizados aproximadamente 1-4 mL de composição para nebulização.
Exemplo 9 - Utilização de uma Composição Anestésica Tópica para Cortes de Tosquia, Lacerações da Pele e Queimaduras
Superficiais.
Este exemplo descreve a utilização da composição de qualquer dos Exemplos 1, 2 e 4-7 para cortes de tosquiadela, lacerações da pele e queimaduras.
Onde ocorra uma laceração da pele ou queimadura (do Io ou do segundo grau) superficial, tal como durante a tosquia ou marcação com ferro quente, a composição pode se nebulizada directamente sobre a ferida de forma a revestir a ferida e cobrir os limites da pele cortada +/- a pele com lã ou penugem em volta da ferida por uma distância de 2-10 cm para as preparações contendo insecticida. A nebulização é aplicada por um doseador. O volume aplicado variará dependendo do tamanho da ferida e do animal. Por exemplo, não deverá ser excedida uma dose de 50 mg/kg de lidocaina para os carneiros. 60 ΡΕ1863469
Exemplo 10 - Utilização de Toma Composição Anestésica Tópica para o Corte de Chifres.
Este exemplo descreve a utilização da composição de qualquer um dos Exemplos 1, 2 e 4-7 para o corte de chifres.
Onde seja levado a cabo o corte de chifres dos animais, deixando um toco, com uma base de tecido sangrando, a composição pode ser aplicada directamente no tecido do toco da base de tecido imediatamente a seguir ao corte do chifre, quer por nebulizador doseador, quer por aplicações com um esguicho doseador da composição num gel espesso, creme ou pasta, de forma a cobrir todo o tecido da base exposto e para permanecer em contacto com este. Os volumes estimados necessários são 1-3 mL por tecido de base do chifre cortado, dependendo do tamanho da ferida. A dose total aplicada não deverá exceder os limites de segurança em mg/kg de lidocaina (aplicada topicamente) para a espécie de animal envolvida.
Exemplo 11 - Utilização de Uma Composição Anestésica Tópica para tratar Feridas de Miase.
Este exemplo descreve a utilização de uma composição anestésica tópica contendo um insecticida, tal como a composição descrita no Exemplo 7, para tratar feridas resultantes de miase. 61 ΡΕ1863469
As feridas de míase são muito dolorosas para os carneiros. A prática corrente envolve retirar toda a lã na área da miase e então nebulizar ou aplicar um insecticida para matar os vermes e ovos. A dor não é considerada. Uma combinação de um agente insecticida para matar vermes mais um agente anestésico, tal como a composição descrita no Exemplo 6, pode ser aplicada para matar os vermes e aliviar a dor e ajudar na cura da ferida. 0 método envolve cortar a lã da área afectada e raspar os vermes como na gestão de rotina da miase. A composição é nebulizada por um doseador para cobrir a área afectada. 0 volume aplicado variará dependendo do tamanho da ferida e do animal. Por exemplo, não deverá ser excedida uma dose total de 50 mg/kg de lidocaina para os carneiros. Em casos de feridas de miase grandes onde se prevê que um volume excessivo de composição seja necessário para cobrir a ferida (por exemplo > 1 mL/kg em carneiros), deverá ser utilizada uma composição com concentração mais baixa, contendo, por exemplo, 1% ou 2% de lidocaina com insecticida.
Exemplo 12 - Formulação de Composições Analgésicas Tópicas para o "Mulesisng" Quimico ou Marcação com Ferro Quente.
Este exemplo descreve várias composições para utilização no "mulesing" quimico ou marcação com ferro quente.
Cada composição para utilização no "mulesing" 62 ΡΕ1863469 químico ou marcação com ferro quente inclui um agente que cause ferimento, tal como um composto de amónio quaternário catiónico, em combinação com um ou mais agentes anestésicos como descrito nos exemplos acima. São dadas abaixo várias formulações: 1. Cloretos de Dlmetilamónio com Emolientes.
Cloretos de Dimetilamónio 250,00 mg/mL Propilenoglicol 150,00 mg/mL Sorbitol Líquido 100,00 mg/mL Corante q.b. Glicerol 400,00 mg/mL Água Purificada até 1 mL
Esta mistura foi então adicionada e misturada com, por exemplo, a composição do Exemplo 1 ou 2. 2. Cloretos de Dlmetilamónio numa Base de Creme.
Cloretos de Dimetilamónio 250,00 mg/mL Álcool Cetílico 80,00 mg/mL Propilenoglicol 100,00 mg/mL Corante q.b. Água Purificada até 1 mL
Esta mistura foi então adicionada e misturada com, por exemplo, a composição do Exemplo 1 ou 2. 63 ΡΕ1863469 3. Cloretos de Dimetilamónio numa Base de Ácido Poliacrilico.
250.00 mg/mL 10.00 mg/mL q. b. 100.00 mg/mL q.b. até 1 mL
Cloretos de Dimetilamónio Ácido Poliacrilico Hidróxido de Sódio Propilenoglicol Corante Água Purificada
Esta mistura foi então adicionada e misturada com, por exemplo, a composição do Exemplo 1 ou 2.
Cada composição para a "mulesisn" química/marca-ção a ferro quente é preparada combinando os ingredientes acima para se obter as requeridas cor e consistência, conforme o requerido. A composição foi então colocada contra a pele com um aplicador de esguicho o qual é penteado através da lã/pelagem sobre a área de pele necessária. A composição é viscosa e, quando aplicada, está na forma de uma base "pegajosa". O composto de amónio, onde aplicado, cria uma ferida, e logo a seguir a ferida é anestesiada como descrito no Exemplo 3.
Se desejado, a composição pode incluir adicionalmente um insecticida/repelente de insectos tal como a ciromazina ou espinosade (a cerca de 1 mg/mL) e/ou um melhorador da penetração na pele. 64 ΡΕ1863469
As vantagens da presente invenção, como exemplificado, incluem a de que a composição de analgésico pode ser utilizada para reduzir ou minimizar a dor numa larga variedade de procedimentos nos quais os agentes anestésicos não são correntemente utilizados, em virtude de serem demasiado impraticáveis, perigosos, complexos ou dispendiosos .
Outras vantagens da composição analgésica da presente invenção podem incluir: - Diminuição do risco de infecção e de miase devidas à presença da barreira. - Redução da dor, o que pára o animal de esfregar e morder a ferida. - Redução da necessidade de utilização de doses elevadas de insecticidas comummente utilizados após os procedimentos de pecuária animal, ou em alguns casos eliminando completamente a necessidade de insecticidas. Desta forma, os níveis de insecticidas residuais no animal podem ser mantidos baixos e o desenvolvimento de insectos resistentes ao insecticida pode ser desencorajado. - A barreira pode proteger a ferida do contacto com urina, reduzindo assim o risco de inflamação e dor. 65 ΡΕ1863469
Ainda outras vantagens da presente invenção podem ser encontradas no Pedido de Patente co-pendente dos requerentes entitulada "A Topical Anaesthetic Composition", o conteúdo integral do qual é aqui incorporado como referência.
Através desta especificação, a menos que seja necessária uma interpretação alternativa no contexto da utilização, o termo "inclui" (e variantes deste tais como "incluindo" e "incluído") indica a inclusão de um inteiro ou inteiros definidos mas não exclui a presença de outro inteiro ou outros inteiros.
Lisboa, 12 de Março de 2012

Claims (15)

  1. ΡΕ1863469 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição analgésica tópica para utilização numa ferida aberta significativa, incluindo a dita composição : - um primeiro agente anestésico local tendo uma acção rápida e presente numa quantidade eficaz para anestesiar a ferida aberta significativa; - um segundo agente anestésico local tendo uma longa duração de acção e presente numa quantidade eficaz para anestesiar a ferida aberta significativa; - um vasoconstritor presente numa quantidade eficaz para reduzir o sangramento proveniente da ferida aberta significativa e para diminuir a taxa de absorção vascular do primeiro a segundo agentes anestésicos locais de forma a reduzir o risco de toxicidade sistémica; - um agente antisséptico numa quantidade eficaz para minimizar a infecção da ferida aberta significativa; e - um veiculo incluindo um poliól em combinação com uma preparação celulósica que: - adira à ferida aberta significativa; 2 ΡΕ1863469 forme uma barreira de gel viscosa com aderência de longa duração sobre a ferida aberta significativa, que é capaz de permanecer firmemente aderente à ferida aberta significativa até que a ferida aberta significativa tenha selado naturalmente ou a dor devida à ferida aberta significativa tenha de outra forma diminuído por via de um processo de cura natural; - promova e prolongue o contacto do primeiro e do segundo agentes anestésicos e o vasoconstritor com a ferida aberta significativa; e - ajude na cura da ferida aberta significativa minimizando ou prevenindo a perda de água pela ferida aberta significativa e actuando como uma barreira contra a contaminação microbiana. - em que a composição proporciona um efeito analgésico para além do atribuível ao primeiro e segundo agentes anestésicos sozinhos enquanto a barreira cobre a ferida aberta significativa.
  2. 2. Composição para utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que a dita ferida aberta significativa é seleccionada a partir do grupo consistindo de uma laceração, uma incisão cirúrgica, uma úlcera, uma abrasão grande ou uma queimadura grande.
  3. 3. Composição para utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 2, em que o dito 3 ΡΕ1863469 primeiro agente anestésico local tendo uma acçao rápida inclui 2-10% peso/volume de lidocaina.
  4. 4. Composição para utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, em que o dito segundo agente anestésico local tendo uma longa duração de acção é a bupivacaína.
  5. 5. Composição para utilização de acordo com a Reivindicação 4, em que o dito segundo agente anestésico local tendo uma longa duração de acção inclui 0,25-7,5% peso/volume de bupivacaína.
  6. 6. Composição para utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, em que a dita composição é aplicada à ferida aberta significativa numa dose medida.
  7. 7. Composição para utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 6, em que a dita composição inclui um ou mais ingredientes seleccionados a partir do grupo consistindo de um insecticida, um repelente de insectos, um melhorador da penetração na pele, um anti-oxidante, e um marcador detectável para indicar a presenças da composição na ferida aberta significativa.
  8. 8. Composição para utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, em que o dito agente antisséptico é a cetrimida. 4 ΡΕ1863469
  9. 9. Composição para utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, em que o dito vasoconstritor é a adrenalina.
  10. 10. Composição para utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 9, em que a dita composição está na forma de um gel para nebulização.
  11. 11. Composição para utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 9, em que o dito vasoconstritor inclui 1:1000 - 1:10 000 em adrenalina.
  12. 12. Composição para utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que a dita composição inclui: - cerca de 100 mg/mL de sorbitol liquido não cristalizante (70%); - cerca de 50,0 mg/mL de lidocaina HC1; - cerca de 5,0 mg/mL de bupivacaina HC1; - cerca de 1,5 mg/mL de metabissulfito de sódio; - cerca de 5,0 mg/mL de cetrimida; cerca de 45,0 pg/mL de tartarato de adrenalina; e - cerca de 5,0 mg/mL de hidroxicelulose. 5 ΡΕ1863469
  13. 13. Composição para utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 12 para proporcionar anestesia tópica prolongada a um indivíduo tendo uma ferida aberta significativa.
  14. 14. Composição da Reivindicação 13, em que o indivíduo é um humano.
  15. 15. Composição para utilização de acordo com a Reivindicação 13, em que o indivíduo é um animal sofrendo um procedimento de pecuária seleccionado a partir do grupo consistindo da remoção de pregas de pele em torno da pélvis "mulesing", tosquia, castração, corte de cauda, marcação nas orelhas, corte de chifres, marcação com ferro quente e sinalização. Lisboa, 12 de Março de 2012
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