BR112019011961A2 - formulação tópica, método para prover tratamento não-sistêmico prolongado para dor em um indivíduo humano necessitando do mesmo, método para formar um depósito subcutâneo de detomidina ou um sal do mesmo em um indivíduo humano, formulação tópica e método para prover o tratamento para dor em um indivíduo humano necessitando do mesmo - Google Patents
formulação tópica, método para prover tratamento não-sistêmico prolongado para dor em um indivíduo humano necessitando do mesmo, método para formar um depósito subcutâneo de detomidina ou um sal do mesmo em um indivíduo humano, formulação tópica e método para prover o tratamento para dor em um indivíduo humano necessitando do mesmo Download PDFInfo
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Abstract
são descritas aqui formulações tópicas compreendendo cerca de 0,001 a cerca de 3% em peso de detomidina ou um sal do mesmo; e um veículo que é apropriado para a administração tópica na pele de um indivíduo, sendo que o veículo compreende, opcionalmente, um solubilizante miscível em água que está presente em uma quantidade de até 40% em peso da formulação; sendo que a formulação tem um ph de 4,5 a 9 e, sendo que a formulação provê tratamento prolongado, substancialmente não-sistêmico para dor. ademais são providos métodos para prover tratamento prolongado não-sistêmico para dor em um indivíduo necessitando do mesmo compreendendo a administração tópica ao indivíduo das formulações tópicas descritas na presente invenção.
Description
FORMULAÇÃO TÓPICA, MÉTODO PARA PROVER TRATAMENTO NÃQSISTÊMICO PROLONGADO PARA DOR EM UM INDIVÍDUO HUMANO NECESSITANDO DO MESMO, MÉTODO PARA FORMAR UM DEPÓSITO SUBCUTÂNEO DE DETOMIDINA OU UM SAL DO MESMO EM UM INDIVÍDUO HUMANO, FORMULAÇÃO TÓPICA E MÉTODO PARA PROVER O TRATAMENTO PARA DOR EM UM INDIVÍDUO HUMANO NECESSITANDO DO MESMO Campo da invenção [0001] A presente descrição pertence às formulações que contém detomidina e métodos para o tratamento de dor usando tais formulações.
Antecedentes da invenção [0002] A dor é um sintoma mais comum acompanhado, em alguns graus, em quase todas as condições clinicas que os humanos experimentam/vivenciam. Quando ela é severa o suficiente, ela interfere com a capacidade do paciente em funcionar e com a qualidade de vida. Uma forma comum de dor é aquela que é associada com a neuropatia periférica, uma condição que desenvolve como resultado de um dano no sistema nervoso periférico.
[0003] Os sintomas de neuropatia periférica podem variar de dormência ou formigamento, para sensações de agulhadas (parestesia), ou fraqueza muscular. Áreas do corpo podem tornar-se anormalmente sensiveis conduzindo a uma experiência exageradamente intensa e distorcia de toque (alodinia). Quando os sintomas são severos, eles podem incluir dor de queimação, desgaste dos músculos, paralisia, ou disfunção de órgão ou glândula.
[0004] Existem numerosas formas de neuropatia periférica, e tais formas podem seguir os padrões a seguir. Os sintomas podem ser agudos ou crônicos, e podem ocorrer durante um
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2/46 período de dias, semanas, ou anos. As neuropatias agudas, que incluem síndrome de Guillain-Barré, incluem sintomas que parecem rapidamente, progridem rapidamente, e a cura acontece lentamente com danos nos nervos. Os sintomas associados com neuropatias crônicas podem incluir um início sutil e progressão lenta, e períodos de alívio seguido por recaídas que podem ocorrer. Outros indivíduos podem experimentar sintomas que alcança um certo nível de severidade e então permanecer no mesmo por períodos prolongados de tempo, e ainda outras neuropatias crônicas piores durante o tempo.
[0005] A neuropatia diabética representa uma das formas mais comuns de neuropatia periférica. Nesta forma, o dano no nervo é progressivo: dor e dormência podem ocorrer primeiro em ambos os pés, seguido por uma progressão gradual até ambas as pernas. Mais tarde, os dedos, mãos e braços podem tornarse afetados. Uma outra forma de neuropatia periférica é neuralgia pós-herpética, que é uma complicação de herpesZoster que é, por sua vez, causada por um vírus da catapora (herpes zoster). A neuralgia pós-herpética afeta as fibras do nervo e a pele e pode causar dor de queimação que persiste por longos períodos após o desaparecimento das erupções e bolhas da catapora.
[0006] Apesar de ser geralmente difícil o controle, várias estratégias têm sido desenvolvidas para o tratamento da dor neuropática. Os analgésicos de balcão tais como fármacos anti-inflamatórios não-esteroides (NSAIDs) podem ser usados para tratar a dor intermediária. Os medicamentos que são usados para a dor de neuropatia crônica estão dentro de várias classes de fármacos: antidepressivos, medicamentos anti-convulsivos, medicamentos antiarrítmicos, e agentes
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3/46 narcóticos. Os antidepressivos (tais como antidepressivos triciclicos tais como amitriptilina ou o mais novo inibidores de receptação de serotonina-norepinefrina tal como cloridato de duloxetina ou venlafaxina) e medicamentos anticonvulsantes (tais como gabapentina, pregabalina, topiramato, e carbamazepina, apesar de outros medicamentos usados para o tratamento de epilepsia) representar, atualmente, os tipos mais efetivos de medicamentos para o controle da dor neuropática. 0 mexiletina é um medicamento antiarritmico que pode também ser usado para o tratamento de neuropatias doloridas crônicas. Os agentes narcóticos têm sido prescritos para dor que não responde a qualquer um dos medicamentos acima. Entretanto, os medicamentos narcóticos podem conduzir a dependência e vício, e o uso destes é, portanto, limitado às situações nas quais outros tratamentos falharam.
[0007] Certos medicamentos topicamente administrados foram usados para direcionar a dor neuropática. A lidocaína, um agente anestésico, e capsaicina, que modifica os receptores da dor periférica, representam dois exemplos proeminentes. Os agentes tópicos são geralmente muito apropriados para dor crônica localizada, tais como aquele derivado de neuralgia herpes zoster (herpes zoster).
[0008] Uma necessidade persiste para estratégias adicionais para alívio da dor associado com uma neuropatia periférica e outras condições impõem efeitos crônicos e agudos.
Sumário da invenção [0009] A presente descrição provê formulações tópicas compreendendo cerca de 0,001 a cerca de 3% em peso de detomidina ou um sal do mesmo; e um veículo que é apropriado para administração tópica para a pele do indivíduo, onde o
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4/46 veiculo compreende, opcionalmente, um solubilizante miscível em água que é presente em uma quantidade até 40% em peso da formulação; sendo que a formulação tem um pH de 4,5 a 9 e, sendo que a formulação provê tratamento substancialmente nãosistêmico prolongado para a dor. Tais formulações podem formar um depósito de detomidina ou sal do mesmo na pele do indivíduo após aplicação tópica.
[0010] A presente descrição também pertence aos métodos para prover tratamento não-sistêmico prolongado para a dor em um indivíduo necessitando do mesmo compreendendo a administração tópica para o indivíduo de uma formulação de acordo com qualquer um dos tipos precedentes.
[0011] Ademais são descritos métodos para formar um depósito subcutâneo de detomidina ou um sal do mesmo em um indivíduo compreendendo a administração tópica para o indivíduo de uma formulação de acordo com os acima ou de outra forma descritos aqui, sendo que detomidina ou sal do mesmo é liberado a partir do depósito dentro do indivíduo de modo a prover tratamento não-sistêmico prolongado da dor no indivíduo.
[0012] A presente descrição também provê formulações tópicas compreendendo cerca de 0,001 a cerca de 3% em peso de detomidina ou um sal do mesmo e, um veículo apropriado para a aplicação tópica à pele de um indivíduo, sendo que a formulação é efetiva para prover alívio da dor no indivíduo enquanto produz uma concentração máxima no plasma do sangue de não mais que 1600 pg/mL após quatro dias duas vezes ao dia de administração da formulação.
[0013] Ademais são providos métodos para a provisão do tratamento da dor em um indivíduo necessitando do mesmo,
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5/46 compreendendo a administração tópica ao indivíduo de uma formulação de acordo com qualquer um dos tipos precedentes.
[0014] As concretizações adicionais serão facilmente aparentes com base na descrição aqui.
Breve descrição dos desenhos [0015] A figura 1 representa as curvas de concentração do plasma no sangue para todas as formulações testadas após uma avaliação das formulações da invenção para permeabilidade in vitro e farmacocinética usando um modelo de mini-porcos in vi vo;
[0016] As figuras 2A, 2B, e 2C prover os resultados de uma análise de parâmetros farmacocinéticos resultando de testes das formulações da invenção;
[0017] As figura 3A e 3B mostram os resultados de uma avaliação do grau de acúmulo de detomidina HC1 na epiderme e derme, respectivamente, após a aplicação das formulações da invenção, como expresso em termos de ng/cm2;
[0018] As figuras 4A e 4B mostram os resultados de uma avaliação do grau de acúmulo de detomidina HC1 na epiderme e derme, respectivamente, como expresso em termos de porcentagem da dose aplicada;
[0019] A figura 5 mostra a resposta von Frey em porcos com relação a cada uma das várias formulações testadas descritas no Exemplo 2 como medido durante as primeiras poucas horas após a aplicação tópica imediatamente após cirurgia;
| [0020] | A | figura 6 mostra a resposta | von | Frey | em | porcos | com |
| relação | a | cada uma das formulações | testadas | descritas | no | ||
| Exemplo | 2 | como medido uma hora após | cada | uma | das | aplicações | |
| tópicas | de | manhã durante quatro dias; | |||||
| [0021] | A | figura 7 mostra a resposta | von | Frey | em | porcos | com |
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6/4 6 relação a cada uma das formulações testadas descritas no Exemplo 2 como medido em cerca de 15-17 horas após a dose da noite anterior, e antes da primeira dose no dia atual, durante quatro dias;
[0022] A figura 8 mostra as concentrações no plasma que foram medidas com relação ás formulações de teste durante o período após a primeira dose no dia 0 e antes da primeira dose em cada um dos dias 1-4, de acordo com a avaliação farmacocinética das formulações de detomidina da invenção em um modelo em mini-porcos in vivo;
[0023] A figura 9 mostra as concentrações no plasma que foram medidos com relação às formulações de teste durante o período a pós uma dose final em quatro dias de uma avaliação farmacocinética das formulações de detomidina da invenção em um modelo de mini-porcos in vivo;
[0024] A figura 10 mostra os resultados de uma avaliação do grua de acúmulo de detomidina durante um período na derme resultante da aplicação das formulações de teste de acordo com a presente descrição;
[0025] A figura 11 mostra os resultados de uma avaliação do grau de acúmulo de detomidina durante um período na epiderme resultante da aplicação das formulações de teste de acordo com a presente descrição;
[0026] A figura 12 mostra os resultados de uma avaliação do grau de acúmulo de detomidina durante um período no estrato córneo, tiras 1-10, resultante da aplicação de formulações de teste de acordo com a presente descrição;
[0027] A figura 13 mostra os resultados de uma avaliação do grau de acúmulo de detomidina durante o período no estrato córneo, tiras 11-20, resultante da aplicação das formulações
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7/46 de teste de acordo com a presente descrição;
[0028] A figura 14 mostra os resultados e uma avaliação da
| taxa cardíaca dos | porcos de teste | durante | o | período | após a | |
| administração das | formulações | de | teste | de | acordo | com a |
| presente descrição | r | |||||
| [0029] A figura | 15A mostra a | resposta von | Frey em | porcos |
com relação às formulações descritas no Exemplo 4, ou seja, uma formulação contendo 0,1% de clonidina, Naropin® (ropivacaina HC1), e uma formulação placebo, como medido após a aplicação tópica imediatamente após a cirurgia. A figura 15B mostra a resposta von Frey em porcos com relação a cada uma destas como medido uma hora após cada uma das aplicações tópicas pela manhã durante cinco dias;
[0030] A figura 16 A provê uma comparação entre as respostas von Frey com relação às formulações descritas no Exemplo 4, ou seja, uma formulação contendo 0,1% de detomidina, Naropin® (ropivacaina HC1), e uma formulação placebo, como medido após a aplicação tópica imediatamente após a cirurgia. A figura 16B mostra a resposta von Frey com relação a cada uma destas como medido uma hora após cada aplicação tópica pela manhã durante cinco dias;
[0031] A figura 17A provê uma comparação entre as respostas von Frey com relação às formulações descritas no Exemplo 4, ou seja, formulações detomidina experimental, uma formulação placebo, uma injeção de Naropin® (ropivacaina HC1), e um 0,1% da formulação clonidina, como medido após a aplicação tópica imediatamente após a cirurgia. A figura 17B mostra a resposta von Frey com relação a cada uma destas formulações como medida uma hora após cada uma das aplicações tópicas pela manhã durante cinco dias;
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8/46 [0032] A figura 18 provê uma comparação das respostas von Frey entre as formulações experimentais durante todos os dias do estudo relevante;
[0033] A figura 19 mostra a resposta von Frey em porcos com relação a cada uma das várias formulações experimentais descritas no Exemplo 5 como medido durante as primeiras poucas horas após a aplicação tópica imediatamente após a cirurgia;
[0034] A figura 20 mostra a resposta von Frey em porcos com relação a cada uma das formulações experimentais descritas nos Exemplo 5 como medido uma hora após cada uma das aplicações tópicas pela manhã durante cinco dias; e [0035] A figura 21 mostra a resposta von Frey em porcos com relação a cada uma das formulações experimentais descritas no Exemplo 5, como medido cerca de 15-17 horas após as doses da noite anterior, e uma hora antes da primeira dose do dia atual, durante cinco dias.
Descrição detalhada das concretizações ilustrativas [0036] A presente invenção pode ser entendida mais facilmente com referência à descrição detalhada a seguir tomada em conjunto com as figuras que acompanham o pedido e com os exemplos, que formam parte desta descrição. Deve ser entendido que estas invenções não estão limitadas aos produtos específicos, métodos, condições ou parâmetros descritos e/ou mostrados aqui, e que a terminologia usada aqui é para o propósito da descrição particular das concretizações por meio de exemplo apenas e não pretende ser limitativa às invenções reivindicadas.
[0037] A descrição total de cada patente, pedido de patente, e publicação citada ou descrita neste documento é
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9/46 aqui incorporada por referência.
[0038] Como empregado acima e durante a descrição, os termos a seguir e abreviações, a menos que de outra forma indicada, deve ser entendido por ter os significados a seguir.
[0039] Na presente descrição, as formas singulares uma, um, e o, a incluem referência plural, e referência a um valor numérico particular inclui pelo menos que o valor particular, a menos que o contexto claramente indique o contrário. Assim, por exemplo, uma referência a uma partícula é uma referência a um ou mais de tais partículas e equivalentes dos mesmos conhecidos pelos técnicos no assunto, e assim por diante. Além disso, quando indicado que um certo elemento pode ser X, Y, ou Z, não pretende por tal uso, excluir em todos os exemplos, outras escolhas para o elemento.
[0040] Quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso de antecedentes cerca de será entendido que o valor particular forma uma outra concretização. Como usado aqui, cerca de X (onde X é um valor numérico) refere-se, preferivelmente, a + 10% do valor citado, inclusive. Por exemplo, a frase cerca de 8 refere-se preferivelmente a um valor de 7,2 a 8,8, inclusive como um outro exemplo, a frase cerca de 8%, preferivelmente, refere-se a um valor de 7,2% a 8,8% inclusive. Quando presente, todas as faixas são inclusive e combináveis. Por exemplo, quando uma faixa de 1 a 5 é citada, a faixa citada deve ser construído como opcionalmente incluem as faixas 1 a 4, 1 a 3, 1-2, 1-2 e 4-5, 1-3 e 5, e do gênero. Em adição, quando uma lista de alternativas é positivamente provida, tais listas podem
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10/46 também incluir concretizações onde qualquer uma das alternativas pode ser excluída. Por exemplo, quando uma faixa de 1 a 5 é descrita, tal como uma descrição pode suportar situações onde qualquer um de 1, 2, 3, 4 ou 5 são excluídos; assim, uma citação de 1 a 5 pode suportar 1 e 3-5, mas não 2, ou simplesmente onde 2 não está incluído. A frase pelo
| menos | cerca | de x | pretende abranger ambos | cerca | de x | e |
| pelo menos | x. | |||||
| [0041] | A | presente | descrição refere-se, | inter | alia, | as |
| formulações | tópicas | compreendendo cerca de | 0,001 a | cerca | de |
3% em peso de detomidina ou um sal do mesmo, e métodos para tratar a dor pela administração tópica de tais formulações. Como observado acima, dor é talvez o sintoma mais comum acompanhando quase todas as condições médicas que um humano pode experimentar, e certas formas de dor, incluindo aqueles derivados de neuropatia periférica, permanece difícil para tratar. Os inventores da invenção têm desenvolvido novas formulações tópicas contendo detomidina ou um sal do mesmo que provê alívio da dor durante um período de tempo prolongado. Embora não pretende estar ligado a qualquer teoria particular de operação, em certos exemplos, este efeito benéfico pode resultar pelo menos parcialmente do fato de que as formulações induzem a formação de um depósito de detomidina ou sal do mesmo na pele do indivíduo, permitindo, assim, um efeito prolongado pela liberação do fármaco a partir do depósito durante um tempo e minimizando ou evitando a influência sistêmica do fármaco. Apesar da presente formulações podem prover o tratamento das formas numerosas de dor localizada, de benefício particular é a capacidade das formulações para tratar a dor derivando de uma neuropatia
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11/46 periférica. Estes e outras vantagens que são conferidas pela presente formulações e métodos usando tais formulações são descritas mais completamente aqui.
[0042] A detomidina é um agonista alfa-2 adrenoreceptor sintético com sedativo e propriedades analgésicas. É atualmente vendido pela prescrição sob o nome de marca DORMOSEDAN® (Zoetis Services LLC, Parsippany, NJ) como um sedativo e pré-medicação anestésica em conjunto com uma variedade de procedimentos minimos cirúrgicos e de diagnóstico em cavalos e outros animais de porte grande. É comumente combinado com butorfanol de modo a aumentar o grau de analgesia e a intensidade de sedação, e pode também ser usado com cetamina para anestesia intravenosa de curta duração. A rota de administração de injeção DORMOSEDAN® é tipicamente intramuscular ou intravenoso, mas o fármaco também está disponivel como um gel (DORMOSEDAN GEL®) que pode ser administrado por rota sublingual.
[0043] Como descrito acima, a presente descrição pertence às formulações tópicas compreendendo detomidina ou um sal do mesmo que são efetivos para o tratamento de dor em um individuo humano. Embora não pretende estar ligado a qualquer teoria particular de operação, as formulações da invenção podem surpreendentemente formar um depósito de detomidina ou sal do mesmo seguindo a aplicação tópica à pele do individuo. Como usado aqui, um depósito representa um acúmulo ou um depósito de fármaco em uma massa localizada, a partir da qual o fármaco é gradualmente liberado ao tecido em torno, provendo assim, um tratamento prolongado, não-sistêmico efetivo para a dor. As formulações da presente invenção podem resultar na formação de um depósito de detomidina ou sal do
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12/46 mesmo no tecido subcutâneo (hipoderme), a epiderme, ou a derme da pele do indivíduo. As formulações limitam a exposição sistêmica ao agente ativo e podem atingir o envolvimento na pele dos nociceptores na camada de pele epidérmica. Em certas concretizações, o depósito inclui um ou mais de suas camadas, do indivíduo no qual a formulação é topicamente aplicada, ou seja, os cristais formam após a liberação de detomidina ou sal do mesmo dentro da pele do indivíduo.
[0044] De acordo com estas e outras características, providas são formulações tópicas compreendendo cerca de 0,001 a cerca de 3% em peso de detomidina ou um sal do mesmo e, um veículo que é apropriado para administração tópica na pele do indivíduo, sendo que o veículo compreende, opcionalmente, um solubilizante miscível em água que está presente em uma quantidade de até 40% em peso da formulação; onde a formulação tem um pH de 4,5 a 9 e, sendo que a formulação provê tratamento prolongado substancialmente não-sistêmico para a dor. A administração tópica das formulações em um indivíduo pode ser efetiva para induzir a formação de um depósito de detomidina ou um sal do mesmo na pele do indivíduo.
[0045] As formulações contém cerca de 0,001 a cerca de 3% em peso de detomidina ou um sal do mesmo. Por exemplo, as formulações podem incluir cerca de 0,005 a cerca de 3, cerca de 0,003 a cerca de 3, cerca de 0,008 a 3, cerca de 0,01 a cerca de 3, cerca de 0,01 a cerca de 2, cerca de 0,01 a cerca de 1,5, cerca de 0,01 a cerca de 1, 0,033 a cerca de 1, 0,033 a cerca de 0,33, cerca de 0,05 a cerca de 3, cerca de 0,1 a cerca de 3, cerca de 0,1 a cerca de 2,5, cerca de 0,1 a cerca
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13/46 de 2, cerca de 0,1 a cerca de 1,5, cerca de 0,1 a cerca de 1, cerca de 0,33 a cerca de 1, cerca de 0,5 a cerca de 1, ou cerca de 0,5 a cerca d e0,75% em peso de detomidina ou sal do mesmo, ou cerca de 0,001, a cerca de 0,002, cerca de 0,003, cerca de 0,005, cerca de 0,007, cerca de 0,008, cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,33, cerca de 0,5, cerca de 0,7, cerca de 0,75, cerca de 0,8, cerca de 1,0, cerca de 1,2, cerca de 1,25, cerca de 1,33, cerca de 1,4, cerca de 1,5, cerca de 1,6, cerca de 1,7, cerca de 1,8, cerca de 1,9, cerca de 2,0, cerca de 2,1 cerca de 2,2, cerca de 2,3, cerca de 2,33, cerca de 2,4, cerca de 2,5, cerca de 2,6, cerca de 2,7, cerca de 2,8, cerca de 2,9, ou cerca de 3% em peso de detomidina ou sal do mesmo.
[0046] 0 detomidina pode estar presente nas formulações na forma de base livre ou como um sal. Os técnicos no assunto podem facilmente identificar as formas de sal farmaceuticamente aceitáveis exemplifreativas de detomidina. Os sais farmaceuticamente apropriados de detomidina incluem bitartrato detomidina, hidrato de bitartrato de detomidina, cloridato de detomidina, p-toluenosulfonato de detomidina, fosfato de detomidina, tiosemicarbazona de detomidina, sulfato de detomidina, trifluoroacetato de detomidina, hemipentahidrato de detomidina, hemipentahidrato de bitartrato de detomidina, pentafloropropionato de detomidina, p-nitrofenilhidrazona de detomidina, o-metiloxima de detomidina, semicarbazona de detomidina, hidrobrometo de detomidina, mucato de detomidina, oleato de detomidina, dibásico de fosfato de detomidina, monobásico de fosfato de detomidina, sal inorgânico de detomidina, sal orgânico de detomidina, trihidrato de acetato de detomidina,
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14/46 bis(heptaflorobutirato de detomidina) detomidina bis(metilcarbamato) bis(pentafluoropropionato) de detomidina bis(piridina carboxilato) de detomina bis (trifluoroacetato) de detomidina cloridrato de detomidina, e pentahidrato de sulfato de detomidina. Em certas concretizações da presente descrição, as formas de dosagem, o detomidina está presente como o sal de cloridato. [0047] As formulações também incluem um veículo que é apropriado para administração tópica a uma pele do indivíduo. O veículo pode incluir, por exemplo, um solubilizante, um tampão, ou ambos. Como descrito abaixo, a formulação pode também incluir um ou mais componentes adicionais de modo a produzir a forma tópica, tais como espessante ou agentes de gelificação, conservantes, antioxidantes, melhoradores de permeação, agentes emulsificantes, emolientes, ou umectantes. [0048] Consequentemente, as formulações podem incluir até 40% em peso de um ou mais solubilizantes, tais como um solubilizante miscível em água. A quantidade total de solubilizante miscível em água pode ser, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 40, cerca de 0,1 a cerca de 30, cerca de 0,1 a cerca de 20, cerca de 0,1 a cerca de 10, ou cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso, ou cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,5, cerca de 0,6, cerca de 0,7, cerca de 0,8, cerca de 0,9, cerca de 1,0, cerca de 1,1, cerca de 1,2, cerca de 1,3, cerca de 1,4, cerca de 1,5, cerca de 1,6, cerca de 1,7, cerca de 1,8, cerca de 1,9, cerca de 2,0, cerca de 2,1, cerca de 2,2, cerca de 2,3, cerca de 2,4, cerca de 2,5, cerca de 2,6, cerca de 2,7, cerca de 2,8, cerca de 2,9, cerca de 3,0, cerca de 3,1, cerca de 3,2, cerca de 3,3, cerca de 3,4, cerca de 3,5, cerca de 3,6, cerca de
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| 3,7, | cerca de 3,8, cerca | de | 3, 9, | cerca | de | 4, | cerca de | 5, |
| cerca | de 6, cerca de 7, cerca | de 8, | cerca | de | 9, | cerca de | 10, | |
| cerca | de 12, cerca de 14, | cerca de | 16, cerca | de | 18, cerca | de | ||
| 20, cerca de 22, cerca de | 25, | cerca | de 27, | cerca | de 30, cerca | |||
| de 32 | , cerca de 35, cerca | de | 37, ou | cerca | de | 40% | em peso | nas |
formulações da invenção. Em algumas concretizações, a quantidade total do solubilizante, por exemplo, solubilizante miscivel em água, não mais do que duas vezes, não mais do que três vezes, ou não mais do que quatro vezes a quantidade de detomidina ou sal do mesmo na formulação.
[0049] Exemplos de solubilizantes misciveis em água para a presente formulação incluem álcoois, tais como álcoois de açúcar, dióis, polióis, ou álcool poliéter, ácidos graxos, solventes orgânicos, ceras, óleos, poloxâmero, ciclodextrinas, ou qualquer combinação dos mesmos. Por exemplo, o solubilizante pode ser glicerol, polietileno glicol (tal como PEG 3350), propileno glicol, poloxâmero 124, poloxâmero 407, Labrasol® (caprilocaproil polioxil-8 glicerideo), Kleptose® HPB, Captisol® sulfobutileter βciclodextrina, ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas concretizações, o solubilizante miscivel em água é glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, ou qualquer combinação dos mesmos. Por exemplo, o solubilizante miscivel água pode incluir ambos glicerol e propileno glicol.
[0050] A presente formulação pode também incluir um tampão que é efetivo a manter o pH da formulação em cerca de 4,5 a cerca de 9. Por exemplo, o tampão pode ser efetivo a manter o
| pH em | cerca de | 5,0 a | cerca | de | 9, | cerca | de | 5,0 a cerca | de 9, | |
| cerca | de | 5,0 a | cerca | de 8 | ,5, | cerca | de | 5, | 0 a cerca de | 8,2, |
| cerca | de | 5,0 a | cerca | de 8, | cerca | de | 5,0 | a | cerca de 6,0, | cerca |
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16/46 de 5,0 a cerca de 5,5, cerca de 5,2 a cerca de 9, cerca de 5,2 a cerca de 8,5, cerca de 5,2 a cerca de 8,2, cerca de 5,2 a cerca de 8, cerca de 5,2 a cerca de 7, cerca de 5,2 a cerca de 6, cerca de 5,2 a cerca de 5,5, cerca de 5,5 a cerca
| de | 9, | cerca de 5,5 a | cerca | de 8 | , 5, | cerca de 5 | , 5 a | cerca | de |
| 8,2 | r | ou cerca de 5,5 a | cerca | de | 8, < | du a cerca c | ie 4, | 5, cerca | |
| de | 4, | 6, cerca de 4,7, | cerca | de | 4,8 | , cerca de | 4,9, | cerca | de |
| 5,0 | r | cerca de 5,1, cerca de | 5,2, | cerca de 5,3, | cerca | de 5, | 4, | ||
| cerca | de 5,5 cerca de | 5,6, cerca | de | 5,7, cerca | de 5, | 8, cerca | |||
| de | 5, | 9, cerca de 6,0, | cerca | de | 6,1 | , cerca de | 6,2, | cerca | de |
| 6, 3 | r | cerca de 6,4, cerca de | 6,5, | cerca de 6,6, | cerca | de 6, | 7, | ||
| cerca | de 6,8, cerca de | 6,9, cerca de | 7,0, cerca | de 7, | 1, cerca | ||||
| de | 7, | 2, cerca de 7,3, | cerca | de | 7,4 | , cerca de | 7,5, | cerca | de |
| 7,6 | r | cerca de 7,7, cerca de | 7,8; | cerca de 7,9, | cerca | de 8, | 0, | ||
| cerca | de 8,1, cerca de | 8,2, cerca de | 8,3, cerca | de 8, | 4, cerca | ||||
| de | 8, | 5, cerca de 8,6, | cerca | de | 8, 7 | , cerca de | 8,8, | cerca | de |
| 8, 9 | r | ou cerca de 9,0 | Em | certas | concretizações, | o pH | da |
formulação pode ser de cerca de 4,5 a cerca de 7, por exemplo, cerca de 4,5 a cerca de 6, cerca de 5 a cerca de 6, ou cerca de 5,5. Em certas concretizações, o pH da formulação pode ser de cerca de 7 ou menor, tal como cerca de 6 ou menor. Tampões que podem ser usados para manter o pH da formulação em um nível desejado pode ser facilmente identificado pelos técnicos no assunto, e podem incluir, por exemplo, água, tampão fosfato, fosfato de sódio, tampão, tampão Tris, ou tampão citrato. Na presente formulação, o tampão pode estar presente em uma quantidade que, quando combinada com os outros componentes da formulação, traz a quantidade total de componentes a 100% em peso.
[0051] A presente formulação é designada para aplicação
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17/46 tópica a uma pele do indivíduo. Consequentemente, as formulações não são configuradas para a administração oral ou para injeção. Colocado de forma diferente, as formulação são não-orais e não-injetáveis.
[0052] As formulações podem incluir um solvente volátil que pelo menos parcialmente evapora a partir da superfície da pele após aplicação. Por exemplo, em certas concretizações, o componente tampão é aquoso, e a água que é contida dentro do tampão aquoso representa o solvente volátil. A porção da formulação que permanece após pelo menos evaporação parcial pode ser referida como fase não-volátil ou residual, e os elementos voláteis da formulação que evaporam da superfície da pele representa a fase volátil. Na presente formulação, o detomidina ou sal do mesmo está em ou próximo a seu ponto de saturação dentro da fase não-volátil após evaporação da fase volátil. Por exemplo, o detomidina ou sal do mesmo pode estar presente na fase residual após aplicação tópica da formulação da presente invenção em ou mais do que cerca de 75% do ponto de saturação do agente ativo. Em algumas concretizações, o detomidina ou sal do mesmo está presente na fase residual em ou mais do que cerca de 77, cerca de 80, cerca de 82, cerca de 84, cerca de 85, cerca de 87, cerca de 88, cerca de 90, cerca de 92, cerca de 94, cerca de 95, cerca de 96, cerca de 97, cerca de 98, ou cerca de 99% do ponto de saturação para o detomidina ou sal do mesmo.
[0053] Em certas concretizações, a formulação pode incluir um excipiente inerte que assiste com aumento da concentração da detomidina ou sal do mesmo na fase residual após a aplicação tópica. Em efeito, tais excipientes podem causar a relargagem (salting out) do detomidina ou sal do mesmo a
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18/46 partir de outros componentes da fase residual, que podem ter o efeito de aumento da atividade do detomidina ou sal do mesmo sobre a superfície da pele do indivíduo e promover a permeabilidade do fármaco através da pele. Tais excipientes inertes podem incluir, por exemplo, um poliol ou açúcar simples, tais como sacarose, dextrose, trealose, manitol, sorbitol ou xilitol.
[0054] Como observado acima, e como descrito mais completamente abaixo, a presente formulação provê tratamento prolongado, substancialmente não-sistêmico para a dor. O período de tempo durante o qual as formulações podem prover tratamento para dor é de até 24 horas quando topicamente aplicado duas vezes ao dia, e neste exemplo, o tratamento da dor que é provido por uma primeira de duas administrações tópicas tem uma duração que precede até a segunda administração tópica, e a segunda administração tópica diária tem uma duração que dura até o dia seguinte da primeira administração tópica. Como usado aqui, substancialmente nãosistêmica refere-se a um tratamento efetivo que é localizado na região corporal (por exemplo, parte do corpo) ao qual a formulação é topicamente aplicada, com um mínimo ou sem efeito medicamentoso relevante fora daquela região do corpo, ou simplesmente sem efeito mínimo ou sem efeito sistêmico medicamente relevante.
[0055] Sendo designado para aplicação tópica, a presente formulação pode tomar qualquer forma apropriada, incluindo, por exemplo, aquela de um creme, espuma, gel, loção, ou pomada. Como requerido e como descrito aqui, a formulação de acordo com a presente descrição pode ainda compreender um ou mais componentes adicionais de modo a produzir a forma
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19/46 tópica, tal como espessante ou agente de gelificação, conservante, antioxidante, melhoradores de permeação, agentes emulsificantes, emolientes, ou umectantes.
[0056] Os agentes espessantes ou de gelificação podem incluir, mas não estão limitados a, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, goma xantana, carbômeros (acrilatos e ácido acrílico e seus polímeros derivados, tais como Carbopol® 980 (polímeros de poliacrilato reticulado), povidona (por exemplo, polivinilpirrolidona) , Poloxâmeros, Poliamida-3 (por exemplo, OleoCraft™ HP33), e outros agentes apropriados.
[0057] Os conservantes podem incluir, mas não estão limitados a, cloreto de benzalcônio, parabenes, ácido sórbico e seus sais, ácido benzoico e seus sais, brometo de cetrimônio e sais de cloreto, fenoxietanol, e outros agentes.
[0058] Os antioxidantes podem incluir, mas não estão limitados a, metabissulfeto de sódio, ácido ascórbico, acetato tocoferil (para formulações puramente aquosas), e BHT ou BHA (para formulações hidrofóbicas).
[0059] Os melhoradores de permeação podem incluir, mas não estão limitados a, Transcutol® P (éter de monoetil dietileno glicol altamente purificado EP?NF) ou dimetilisosorbiteo (DMI) .
[0060] Os agentes emulsificantes podem incluir, mas não estão limitados a, Tweens, Spans, poloxâmero (124, 407, 188), Brij S2 e Brij 721, Crodex M (álcool cetearil e potássio de cetil potássio), Crodafos CES (álcool cetearil e fosfato de dicetil e fosfato de Ceteth-10, (Crodafos CES), Citrol DPHS (Peg 30 Dipolihidroxiestearato)), ciclopentasiloxano, ou
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20/46 hidroxiestearato de macrogol.
[0061] Emolientes podem incluir, mas não estão limitados a, Migliol 810 ou 812 (triglicerideso caprilico-cáprico), isostearato de isopropil (crodamol IPIS), isoestearato de isostearil (crodamol ISIS), PPG-11 éter de estearil (Arlamol PS11E), Macrogol 6 Glerol Caprilocaprato (Glicerox 767 HC) , ou Labrasol® (caprilocaproil polioxil-8 glicerideos).
[0062] Os umectantes podem incluir, mas não estão limitados a, glicerina, propileno glicol, 1,3-propanodiol, ou 1,2pentanodiol.
[0063] As formulações da presente invenção podem conter detomidina ou um sal dos mesmos como apenas agente terapêutico. Em outras concretizações, as formulações podem incluir um agente terapêutico adicional em adição à detomidina ou um sal dos mesmos. Por exemplo, as formulações podem ainda compreender um analgésico (tais como um NSAID, um opióide, ou acetaminofeno), um agente antidepressante (tal como um antidepressivo triciclico), um agente anticonvulsivo, ou um anestésico (tal como lidocaina, pirilocaina, tetracaína, benzocaína, proximetacaina, e do gênero). Como um outro exemplo, as formulações podem ainda compreender um ou mais agonistas CC-2-adrenérgico adicionais. Os agonistas CC-2-adrenérgico preferidos incluem clonidina, romifidina, brimonidina, dexmedetomidina, e sais dos mesmos.
[0064] Em certas concretizações, as formulações compreendem até cerca de 1% de detomidina ou sal dos mesmos, e produz qualquer um ou mais de: uma concentração no plasma do sangue de não mais que cerca de 500 pg/mL do detomidina ou sal do mesmo no indivíduo durante as primeiras 48 horas de administração tópica duas vezes ao dia da referida
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21/46 formulação; uma concentração de plasma no sangue de não mais que 500 pg/mL de detomidina ou sal do mesmo no indivíduo durante as primeiras 72 horas de administração tópica duas vezes ao dia da formulação; uma concentração de plasma no sangue de não mais que 500 pg/mL de detomidina ou sal do mesmo no indivíduo durante as primeiras 96 horas de administração tópica duas vezes ao dia da formulação; uma concentração no plasma do sangue de não mais que cerca de 800 pg/mL do detomidina ou sal do mesmo no individuo após as primeiras 96 horas de administração tópica duas vezes ao dia da formulação; pelo menos cerca de 120 ng por mg da derme do indivíduo por cm de detomidina ou sal do mesmo ou qualquer ponto durante as primeiras 24 horas de administração tópica duas vezes ao dia da formulação; pelo menos cerca de 180 ng por mg da derme do indivíduo pro cm de detomidina ou sal do mesmo em qualquer ponto durante as primeiras 96 horas de administração tópica duas vezes por dia da formulação; pelo menos cerca de 1200 ng por mg da epiderme do individuo de detomidina ou sal do mesmo em qualquer ponto durante as primeiras 24 horas de administração tópica duas vezes ao dia da formulação, pelo menos cerca de 4800 ng por mg da epiderme do indivíduo por cm2 de detomidina ou sal do mesmo em qualquer ponto durante as primeiras 24 horas da administração tópica duas vezes ao dia da formulação; pelo menos cerca de 2000 ng por mg da epiderme do indivíduo por cm2 de detomidina ou sal do mesmo em qualquer ponto durante as primeiras 96 horas e após as primeiras 24 horas de administração tópica duas vezes ao dia da formulação; ou pelo menos cerca de 2400 ng por mg da epiderme do individuo pro cm de detomidina ou sal do mesmo em qualquer ponto durante as primeiras 96 horas
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22/46 e após as primeiras 24 horas de administração tópica duas vezes ao dia de administração da formulação.
[0065] A administração tópica da formulação uma vez ou duas vezes ao dia para um indivíduo por até quatro dias pode resultar em uma concentração de plasma no sangue no indivíduo que é menos que aquela requerida para conseguir um efeito terapêutico sistêmico de detomidina ou sal do mesmo.
[0066] Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem 0,01 a 5% em peso de cloridrato de detomidina, glicerina, propileno glicol, um agente gelificante, e um tampão que é efetivo para manter a formulação em pH cerca de 4,5 a cerca de 8,2. Em algumas concretizações, as formulações tópicas compreendem 0,01 a 3% em peso de cloridrato de detomidina 3% em peso, glicerina, propileno glicol, um agente gelificante de celulose, e um tampão que é efetivo para manter a formulação em pH cerca de 4,5 a cerca de 6. Em algumas outras concretizações, as formulações tópicas compreendem 0,05 a 3% em peso de cloridrato de detomidina, glicerina, propileno glicol, um agente gelificante de celulose e um tampão que é efetiva para manter a formulação em pH cerca de 5 a cerca de 6. Ainda em outras concretizações, as formulações tópicas compreende 0,1 a 2% em peso de cloridrato de detomidina, glicerina, propileno glicol, um agente gelificante de celulose e um tampão que é efetivo para manter a formulação em pH de cerca de 5 a cerca de 5,5. Ainda em outra concretização, as formulações tópicas compreendem de 0,1 a 1% em peso de cloridrato de detomidina, glicerina, propileno glicol, hidroxietil celulose, e um tampão que é efetivo para manter a formulação em pH cerca de 5 a cerca de 5,5. Ainda outras concretizações, as formulações
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23/46 tópicas compreende 0,1 a 1% em peso de cloridrato de detomidina, glicerina, propileno glicol, hidroxietil celulose, e um tampão que é efetivo para manter a formulação em pH de cerca de 5,2 a cerca de 5,5. Qualquer uma destas concretizações podem ainda compreender um conservante. Além disso, qualquer uma destas concretizações pode ser efetiva para produzir um depósito da detomidina ou sal do mesmo na pele do indivíduo após a aplicação tópica.
[0067] A presente descrição também pertence às formulações tópicas compreendendo cerca de 0,001 a cerca de 3% em peso de detomidina ou um sal do mesmo; e um veículo apropriado para aplicação tópica à pele de um indivíduo, sendo que a formulação é efetiva para prover o alivio da dor no indivíduo enquanto a produção de uma concentração de plasma no sangue máximo de não mais que cerca de 1600 pg/mL, após quatro dias de administração duas vezes ao dia da referida formulação.
[0068] Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem 0,01 a 1% em peso de cloridrato de detomidina, um agente gelificante, um solubilizante miscível em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 4,5 a cerca de 7. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem 0,01 a 1% em peso de cloridrato de detomidina, um agente gelificante, um solubilizante miscível em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 5 a cerca de 6. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem 0,01 a 0,5% em peso de cloridrato de detomidina, um agente gelificante, um solubilizante miscível em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 4,5 a cerca de 7. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem 0,01 a 0,5% em peso de cloridrato de detomidina,
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24/46 um agente gelificante, um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 5 a cerca de 6. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem de 0,01 a 0,5% em peso de cloridrato de detomidina, um agente gelificante, um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 5,5. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem de 0,03 a 0,2% em peso de cloridrato de detomidina, um agente gelificante, um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 4,5 a cerca de 7. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem de 0,03 a 0,2% em peso de cloridrato de detomidina, um agente gelificante, um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 5 a cerca de 6. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem de 0,05 a 0,15% em peso de cloridrato de detomidina, um agente gelificante, um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 4,5 a cerca de 7. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem de 0,05 a 0,15% em peso de cloridrato de detomidina, um agente gelificante, um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 5 a cerca de 6. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem de 0,1% em peso de cloridrato de detomidina, um agente gelificante, um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 4,5 a cerca de 7. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem de 0,1% em peso de cloridrato de detomidina, um agente gelificante, um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca
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25/46 de 5 a cerca de 6. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem de 0,1% em peso de cloridrato de detomidina, um agente gelificante, um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 5,5. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem de 0,1% em peso de cloridrato de detomidina, cerca de 1% a cerca de 3% de um agente gelificante, cerca de 0,1% a cerca de 50% de um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 4,5 a cerca de 7. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem de 0,1% em peso de cloridrato de detomidina, cerca de 1% a cerca de 3% de um agente gelificante, cerca de 0,1% a cerca de 30% de um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 4,5 a cerca de 7. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem cerca de 0,1% em peso de cloridrato de detomidina, cerca de 1% a cerca de 3% de um agente gelificante, cerca de 0,1% a cerca de 30% de um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 5 a cerca de 6. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem cerca de 0,1% em peso de cloridrato de detomidina, cerca de 1% a cerca de 3% de um agente gelificante, cerca de 0,1% a cerca de 10% de um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 4,5 a cerca de 7. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem cerca de 0,1% em peso de cloridrato de detomidina, cerca de 1% a cerca de 3% de um agente gelificante, cerca de 0,1% a cerca de 1% de um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 4,5 a cerca de 7. Em
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26/46 certas concretizações, as formulações tópicas compreendem cerca de 0,1% em peso de cloridrato de detomidina, cerca de 1% a cerca de 3% de um agente gelificante, cerca de 0,1% a cerca de 1% de um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 5 a cerca de 7. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem cerca de 0,1% em peso de cloridrato de detomidina, cerca de 1% a cerca de 3% de um agente gelificante, cerca de 0,1% a cerca de 1% de um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 5 a cerca de 6. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem cerca de 0,1% em peso de cloridrato de detomidina, cerca de 1% a cerca de 3% de um agente gelificante, cerca de 0,1% a cerca de 1% de um solubilizante miscivel em água, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 5,5. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem cerca de 0,1% em peso de cloridrato de detomidina, cerca de 1% a cerca de 3% de hidroxietil celulose, cerca de 0,1% a cerca de 1$ de glicerina, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 5 a cerca de 6. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem cerca de 0,1% em peso de cloridrato de detomidina, cerca de 1% a cerca de 3% de hidroxietil celulose, cerca de 0,1% a cerca de 1% de glicerina, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 5,5. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem cerca de 0,1% em peso de cloridrato de detomidina, cerca de 1,75% de hidroxietil celulose, cerca de 0,3% de glicerina, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 5 a cerca de 6. Em certas concretizações, as formulações tópicas compreendem cerca de 0,1% em peso de
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27/46 cloridrato de detomidina, cerca de 1,75% de hidroxietil celulose, cerca de 0,3% de glicerina, e um tampão que é efetivo para prover um pH de cerca de 5,5.
[0069] O componente veiculo das formulações pode compreender um ou ambos de um solubilizante miscivel em água e um tampão. A menos que de outro modo especificado abaixo, tais formulações podem dividir qualquer um ou mais das caracteristicas descritas acima com relação as outras formulações inventivas, incluindo a quantidade de detomidina ou sal dos mesmos, a identidade de formas de sal possiveis de detomidina, a presença e, quando presente, a quantidade e tipo de solubilizantes misciveis de água possiveis; o pH da formulação, a identidade de tampões possiveis para manter o pH desejado; a porcentagem de detomidina ou sal dos mesmos em relação ao seu ponto de saturação na fase residual da formulação após aplicação na pele, a presença e identidade de agentes terapêuticos adicionais opcionais; a presença de um excipiente inerte que assiste com aumento da concentração da detomidina ou sal do mesmo na fase residual após a aplicação tópica, e a presença e identidade de componentes adicionais opcionais além de um agente terapêutico adicional ou excipiente inerte. Assim, a descrição detalhada destas características providas acima pode ser aplicada às formulações da presente invenção também.
[0070] Em certas concretizações, as formulações compreendem até 1% de detomidina ou sal do mesmo, e produz qualquer um ou mais de: uma concentração de plasma no sangue máxima de não mais do que cerca de 1400 pg/mL após três dias de administração duas vezes diária da formulação; uma concentração máxima de plasma no sangue de não mais que cerca
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28/46 de 1200 pg/mL após dois dias de administração duas vezes ao dia da formulação; uma concentração máxima no plasma do sangue de não mais que 800 pg/mL após o primeiro dia de administração duas vezes ao dia da formulação; pelo menos cerca de 12 0 ng por mg da derme de individuos por cm2 de detomidina ou sal dos mesmos em qualquer ponto durante as primeiras 24 horas de administração tópica duas vezes ao dia da formulação; pelo menos cerca de 180 ng por mg da derme de indivíduos por cm de detomrdrna ou sal dos mesmos em qualquer ponto durante as primeiras 96 horas de administração tópica duas vezes ao dia da formulação; pelo menos cerca de 1200 ng por mg da epiderme de individuos por cm2 de detomidina ou sal dos mesmos em qualquer ponto durante as primeiras 24 horas de administração tópica duas vezes ao dia da formulação; pelo menos cerca de 4800 ng por mg da epiderme de individuos por cm de detomrdrna ou sal dos mesmos em qualquer ponto durante as primeiras 24 horas de administração tópica duas vezes ao dia da formulação; pelo menos cerca de 2000 ng por mg da epiderme de indivíduos por cm2 de detomidina ou sal dos mesmos em qualquer ponto durante as primeiras 96 horas e após as primeiras 24 horas de administração tópica duas vezes ao dia da formulação; ou pelo menos cerca de 2400 ng por mg da epiderme de individuos por cm de detomrdrna ou sal do mesmo em qualquer ponto durante as primeiras 96 horas e após as primeiras 24 horas de administração tópica duas vezes ao dia da formulação.
[0071] A administração tópica das formulações uma vez ou duas vezes ao dia a um individuo para até quatro dias pode resultar em uma concentração no plasma no sangue no individuo que é menos que aquela requerida para conseguir um efeito
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29/46 terapêutico sistêmico de detomidina ou sal do mesmo. De acordo com uma concretização, a administração tópica das formulações uma vez ou duas vezes ao dia em um indivíduo por pelo menos quatro dias resulta em uma concentração de plasma no sangue no indivíduo que permanece menor que aquele requerida para conseguir um efeito terapêutico sistêmico de detomidina ou sal do mesmo. Preferivelmente, a administração tópica pode continuar por semanas, meses, ou mais logo enquanto mantém uma concentração no plasma do sangue sistêmica sub-terapêutica.
[0072] A presente invenção também provê métodos para tratar a dor em um indivíduo necessitando do mesmo compreendendo a administração tópica ao indivíduo de uma quantidade efetiva de uma formulação de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui. A presente descrição também provê métodos para prover tratamento não-sistêmico prolongado para a dor em um indivíduo necessitando do mesmo compreendendo a administração tópica ao indivíduo de uma formulação de acordo com qualquer uma das concretizações descritas aqui. Em certas concretizações, a dor tratada de acordo com os métodos da presente invenção é a dor neuropática. Em cercas concretizações, a dor neuropática é neuralgia posterpética. Em certas concretizações, a dor neuropática é neuropatia periférica diabética.
[0073] Ademais, são providos aqui são métodos para formar um depósito subcutâneo (ou seja, abaixo da superfície da pele) de detomidina ou um sal dos mesmos em um indivíduo compreendendo a administração t 'pica para o indivíduo de uma formulação de acordo com qualquer uma das concretizações descritas acima, sendo que a detomidina ou um sal dos mesmos
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30/46 é liberada a partir do depósito dentro do indivíduo de modo a prover tratamento não-sistêmico prolongado da dor no indivíduo. De acordo com tais métodos, os depósitos subcutâneos de detomidina ou sal dos mesmos pode formar no tecido subcutâneo (hipoderme), a epiderme, ou a derme de uma pele do indivíduo. O depósito pode liberar uma quantidade suficiente de detomidina ou sal do mesmo ao paciente de modo que a administração da formulação ao indivíduo em uma vez ou duas vezes ao dia em uma base suficiente para prover o tratamento prolongado não-sistêmico da dor no indivíduo. Em certas concretizações, o depósito forma, pelo menos na camada de epiderme e derme da pele do indivíduo. Em concretizações adicionais, uma concentração maior de detomidina é observada na camada epidérmica, quando comparado à camada da derme.
[007 4] A dor para a qual qualquer um dos métodos acima provê tratamento pode ser qualquer tipo de dor para a qual o tratamento tópico é relevante, se aguda ou crônica. Por exemplo, a dor para a qual o tratamento é provido usando o método da presente invenção pode ser somático (caudado pela ativação dos receptores de dor tanto na superfície do corpo ou tecidos musculo-esqueléticos, tais como dor póscirúrgicos), visceral (causado pelos danos ou lesão as estruturas do corpo interno ou órgãos) ou neuropática (neuralgia postercéptica e neuropatia diabética representando exemplos) . Exemplos de tipos de dor que pode ser tratado de acordo com os métodos da presente invenção incluem síndrome do túnel do carpo, dor abdominal, dor de quadril, dor de outras juntas e joelhos, dores derivadas de síndrome piriforme, dor nas costas, dor de pescoço e ombro, dor muscular aguda ou crônica, neuralgia trigeminal, neuralgia
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31/46 postercepética, dor ciática, dor aracnoide (dor na espinha), dor doa síndrome regional complexa, dor do membro fantasma, dor do nervo relacionado à diabetes (neuropatia), dor derivada de depressão ou ansiedade, e dor da síndrome do compartimento.
[0075] De acordo com os métodos atualmente descritos, a administração tópica pode ser realizada usando técnicas convencionais. Por exemplo, a administração pode ser realizada pela liberação de uma alíquota da formulação a uma mão do médico ou indivíduo (preferivelmente enluvada), que é usada para esfregaço e então fricção da formulação sobre uma área da pele sobre parte do corpo para a qual o tratamento é desejado. A formulação pode ser topicamente administrada na escolha da maneira pela qual a base de uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Quando o método compreende a aplicação da formulação em uma base de duas vezes ao dia, de um espaçamento temporal apropriado entre aplicações que devem ser usadas. Por exemplo, se o indivíduo está ciente de um período de 16 horas do dia, então uma primeira aplicação pode ser realizada na manhã, e uma segunda aplicação pode ser realizada à noite, por exemplo, antes de retirar-se da cama.
[0076] A presente invenção também inclui as versões modificadas de cada uma das formulações tópicas descritas aqui, sendo que detomidina ou um sal do mesmo é substituído com um ingrediente ativo diferente, na mesma quantidade e concentrações descritas aqui para detomidina ou um sal do mesmo, e os métodos e administração tópica e tratamento da dor descrito aqui usando tais formulações. Os ingredientes ativos apropriados que podem ser usado nas composições da presente invenção ao invés de detomidina ou um sal do mesmo
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32/46 incluem outros agonistas CC-2-adrenérgico. Os agonistas preferidos CC-2-adrenérgicos incluem romifidina, brimonidina, dexmedetomidina, e sais dos mesmos. Um outro agonista 0C-2adrenérgico preferido é clonidina ou um sal do mesmo, com cloridrato de clonidina sendo particularmente preferido. EXEMPLOS [0077] Os exemplos a seguir são representados para prover os técnicos no assunto com uma descrição completa e a descrição de como os métodos, composições e componentes reivindicados aqui são feitos e avaliados, e pretendem ser puramente exemplificativos da invenção e não pretendem limitar o escopo do qual os inventores relacionam suas invenções.
Exemplo 1 - Análise farmacocinética da dose única de 0,1% das formulações de detomidina:
[0078] As formulações tópicas contendo HC1 detomidina foram preparadas de modo a testar in vivo a permeabilidade e a farmacocinética usando um modelo de mini-porcos in vivo. As formulações testadas são descritas na Tabela 1, abaixo:
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Tabela 1
| Ge 1 | POMADA | |||||
| Formulação | PH 6, 2 | PH 7,2 | PH 8,2 | PH 7,2 | PH 7,2 | Pomada dispersa em DS |
| Batelada No. | R- 12074 | R- 12083 | R- 12081 | R-12148 | R- 12522 | R-12150 |
| HC1 Detomidina | 0,1% | 0,1% | 0,1% | 0,1% | 1,0% | 0,1% |
| Hidroxietil celulose (Natrosol 250HH) | 1,75% | 1,75% | 1,75% | 1,75% | 1,75% | — |
| Propileno Glicol | — | 30,0% | — | 30,0% | 30,0% | — |
| Glicerina | 30,4% | 0,4% | 30,4% | 0,4% | 4,0% | — |
| Transcutol P | — | — | — | 10,0% | 10,0% | — |
| Metil parabeno | 0,15% | 0,15% | 0,25% | 0,15% | 0,15% | — |
| Propol parabeno | 0,15% | 0,15% | 0,05% | 0,15% | 0,15% | — |
| Tampão fosfato (0,1M) | Ad 100% | Ad 100% | — | Ad 100% | Ad 100% | — |
| Tampão Tris (0,1M) | — | — | Ad 100% | — | — | — |
| Migliol 810 | — | — | — | — | — | 20,0% |
| Petróleo branco | — | — | — | — | — | Ad 100% |
[0079] O desenho do estudo foi como a seguir: os miniporcos Gottingen, n=3, dose única aplicada por 24 horas. Dose: 5 ml/cm2, 0,22 mg/kg/dia, dose 10% do BSA iguais 302, 4 4 cm2 em porcos de 7 kg. Cera de 1,5 mg de detomidina HC1 aplicado em cada mini-porcos. As amostras de sangue foram tomadas em 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 72, 96, 120, 144 e 168 horas após o tratamento. Bioanálise: detomidina (LLOQ-25 pg/ml) e metabolites maiores de carboxidetomidina (LLOQ 50 pg/ml). As biópsias de pele para análise
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PK foram tomadas em 12 e 24 horas. Estrato córneo, as camadas de epiderme e derme foram analisadas separadamente. As biópsias de pele para avaliação histopatológica foram tomadas em 24 e 168 horas.
[0080] As curvas de concentração de plasma no sangue para todas as formulações testadas (incluindo aquelas resultantes dos valores que estavam abaixo do limite quantificável (BLQ)) são mostrados na figura 1. Os níveis de plasma mais baixo e a taxa de penetração menor resultaram a partir de géis a base de glicerina (bateladas R-12074 e R-12081). As formulações a base de (PG) propileno glicol penetraram mais rápido, conseguindo Tmax por 12-24 horas. A penetração da pomada foi comparável aos géis à base de PG.
[0081] A figura 2 A, 2B, e 2C proveram os resultados de uma análise de parâmetros farmacocinéticos (Cmax, Tmax, e AUClast, respectivamente) resultante a partir do teste das formulações da invenção para a capacidade de evitar os efeitos sistêmicos. As formulações R-12074 e R-12081, formuladas com glicerina, mostraram melhor exposição sistêmica quando comparado às pomadas (R-12150) ou as formulações contendo propileno glicol (PG). A exposição sistêmica mais baixa foi conseguida com R-12074 (contendo glicerina). Uma exposição sistêmica comparável foi conseguida com ou sem Transcutol (melhorador de penetração). As propriedades de penetração da pomada foram comparáveis à formulação a base de PG + transcutol.
[0082] A figura 3 A e a figura 3B mostraram os resultados de uma avaliação do grau de acúmulo de detomidina HC1 na epiderme e na derme, respectivamente, após a aplicação das formulações da invenção descritas na tabela 1, como expressas
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35/46 em termos de ng/cm2. Por 12 horas, todas as formulações mostraram uma penetração comparável e acúmulo. Em 24 horas, um aumento no acúmulo de fármaco foi conseguido quando comparado a 12 horas (excluindo a pomada) . Uma % de CV alto foi obtido para todas as formulações. A tabela 2, abaixo, provê o coeficiente da porcentagem de variação para cada uma das formulações testadas na epiderme e derme em 12 e 24 horas.
Tabela 2
| Epiderme 12h | Derme 12h | Epiderme 24h | Derme 24h | |
| VC% | ||||
| R-12148 #1 | 121 | 167 | 36 | 110 |
| R-12083 #2 | 121 | 76 | 91 | 96 |
| R-12081 #3 | 89 | 99 | 54 | 11 |
| R-12074 #4 | 161 | 113 | 85 | 127 |
| R-12150 #5 | 85 | 75 | 173 | 113 |
[0083] A figura 4A e figura 4B mostra os resultados de uma avaliação do grau de acúmulo de detomidina HC1 em epiderme e derme, respectivamente, como expressos em termos da porcentagem da dose aplicada. Após 12 horas, 10-26% da dose aplicada penetrada dentro da epiderme, e 0,3-1,3% da dose aplicada penetrada dentro da derme. Em 24 horas, entre 9-85% da dose aplicada penetrando dentro da epiderme, e 1-5% da dose aplicada penetrando dentro da derme. Este dado mostrou que uma proporção alta da dose aplicada poderia ser encontrada na pele 24 horas mais tarde.
Exemplo 2 - teste in vivo no modelo da dor pós-operativa em porcos:
[0084] Uma avaliação das formulações tópicas da invenção contendo detomidina usando o teste von Frey, que mede a força aplicada na área de dolorida de interesse que induz o indivíduo a deixar que o estímulo (resposta a dor) seja
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36/46 conduzida. A maior das forças medidas, a maior eficácia da formulação analgésica. Existem seis porcos por grupo de teste. Uma incisão fáscia e com comprimento de pele de 6-7 cm foi feita no flanco esquerdo de cada animal de teste, mantendo o músculo intacto. A incisão foi na área na qual a fáscia é homogênea. A incisão na pele foi então fechada usando uma sutura estéril. Cada formulação foi aplicada em uma dose de cerca de 3 qL/cm3 fechada na incisão (total aplicado = cerca de 150 qL). As formulações não foram aplicadas diretamente sobre a incisão. O período de teste total foi cinco dias, com cada formulação sendo aplicada no dia da cirurgia (dia 0) e então duas vezes por dia para os quatro dias a seguir (dias 1-4), uma vez de manhã e novamente cerca de 6-8 horas mais tarde. Naropin® (Ropivacaina 1%) foi usado como um controle positivo em um grupo separado de 6 animais, e foi administrado uma vez ao dia (5 mL SC = 50 mg/dose).
[0085] A dor pós-operatória foi avaliada usando a metodologia de von Frey. Os filamentos von Frey (Ugo Basile) foram aplicados em aproximadamente ~0,5 cm proximal à linha de incisão para a superfície do flanco da pele. Como o número de grama de aumentos nos filamentos, a força sobre a pele dos flancos aumenta. A força máxima é de 60 g. Os filamentos foram aplicados até o animal perder o estímulo. Cada filamento foi aplicado 3-5 vezes. Se uma perda foi conseguida, um filamento mais fino foi aplicado (mais espesso ou mais fino refere-se ao maior/mais espesso ou menor/mais fino força em grama). Alternando (3 vezes) os filamentos mais espessos, a força requerida para conseguir as reações de retirada foi determinada e registrada. A reação de retirada
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37/46 foi considerada como a ação de movimento para fora do estimulo, tanto por afastar quando por torção do flanco. A cauda ondulando sozinha não foi considerada como uma reação de retirada. 0 estímulo foi aplicado sobre o flanco enquanto os porcos foram sendo alimentados por um pesquisador designado específico para quem os animais foram aclimatizados. Este procedimento foi realizado no estudo no dia 0, em 1, 3, 5 e 7 horas após cirurgia. Então, novamente 1 hora da dose pré- e pós-AM no estudo nos dias 1-4.0 teste antes da dosagem pretendia avaliar a duração do efeito entre as doses e após o teste de dose avaliando o efeito imediatamente após a dosagem e qualquer acúmulo do efeito de múltiplas doses. 0 sangue foi drenado em cada ponto do tempo, e no final do estudo, o sangue e o tecido foram colhidos. As formulações testadas são mostradas na tabela 3 abaixo:
Tabela 3
| No. Bateçada | R-12693 | R-12635 | R-12668 | R-12669 | R-12694 | R-12418 |
| HC1 Detomidina | 0,33% | 1,0% | 0,33% | 1,0% | — | — |
| HC1 Clonidina | — | — | — | — | 1,0% | — |
| Hidroxietil celulose (Natrosol 250HH) | 1,75% | 1,75% | 1,75% | 1, 60% | 1,75% | 1,75% |
| Propileno Glicol | — | — | 30,0% | 40,0% | 30,0% | — |
| Glicerina | 30,0% | 30,0% | — | — | — | 30,4% |
| Metil parabene | 0,25% | 0,25% | 0,15% | 0,15% | 0,15% | 0,15% |
| Propil parabeno | — | — | 0,15% | 0,15% | 0,15% | 0,15% |
| Tampão de Fosfato de sódio (0,1M) | pH 6, 2 Ad 100% | pH 6, 2 Ad 100% | pH 7,2 Ad 100% | pH 7,2 Ad 100% | — | pH 6, 2 Ad 100% |
| Tampão Tris (0,1M) | — | — | — | — | pH 8,2 Ad 100% | — |
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38/46 [0086] A figura 5 mostra a resposta von Frey com relação a cada uma das formulações testadas como medido durante as primeiras poucas horas após a aplicação tópica imediatamente após a cirurgia. A escala está em horas após a aplicação das formulações. A figura 6 mostra a resposta von Frey com relação a cada uma das formulações testadas quando medido uma hora após cada aplicação tópica durante quatro dias. A figura 7 mostra a resposta von Frey com relação a cada uma das formulações testadas como medido 15 horas após a dose da noite precedente, e antes da primeira dose do dia atual, durante quatro dias.
[0087] Este estudo farmacodinâmico foi conduzido nos porcos domésticos usando o modelo de dor pós-operatória. Duas formulações diferentes da invenção de detomidina, cada uma de duas doses potentes diferentes (0,33% e 1,0%) foram usadas e topicamente administradas, b.i.d., e de uma maneira as cegas. Eles foram comparados a clonidina (1%) em PG e a Naropin (ropivacaina). A dor foi medida usando filamentos von Frey.
Antes da cirurgia, a força minima medida por von Frey para evocar uma resposta uma resposta foi 60 gramas. Após a cirurgia, a força média necessária foi em torno de 4 gramas, permanecendo constante durante os 5 dias de estudo.
[0088] O controle positivo, Ropivacaina, consistentemente reduziu a dor sensivelmente como evidenciou por 12-23 gramas sendo requerida para induzir uma resposta de dor (prevenção) durante o curso de cinco dias. Clonidina, durante o curo da semana, também alcançou 20g da força necessária para evocar a resposta.
[0089] Detomidina, na formulação de glicerina, efetivamente atenuou a dor em porcos comparado ao placebo como medido pelo
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39/46 teste de von Frey. 1% de detomidina na glicerina e 0,33% de detomidina em glicerina foram virtualmente idênticos em sua eficácia durante o período de 5 dias, requerendo 18g de força para induzir os porcos a sentir os filamentos von Frey. Duas vias de RM ANOVA não mostraram diferença significante devido ao tratamento entre estes dois grupos, bem como entre eles e as formulações ropivacaina e clonidina.
[0090] Durante o primeiro dia após a cirurgia, 1% de detomidina em glicerina foi efetiva dentro de 3 horas de administração. A formulação de glicerina mostrou um efeito de resposta à dose que não foi visto com a formulação PG, que tem menor eficácia.
Exemplo 3 - análise de farmacocinética das formulações de detomidina adicional:
[0091] As formulações tópicas adicionais contendo HC1 detomidina foram preparadas de modo a testar a farmacocinética usando um modelo em mini-porcos in vivo. As formulações testadas e o desenho do estudo estão descritos nas tabelas 4 e 5, abaixo:
Tabela 4
| Formulação | R- 12632 | R- 12635 | R- 12636 | R- 12668 | R- 12669 |
| Detomidina HC1 | 0,10% | 1,00% | 0,10% | 0,33% | 1,00% |
| Hidroxietil celulose (Natrosol 250HH) | 1,75% | 1,75% | 1,75% | 1,75% | 1, 60% |
| Propilene Glicol | — | — | 30,00% | 30,00% | 40,00% |
| Glicerina | 30,00% | 30,00% | — | — | — |
| Metil parabene | 0,25% | 0,25% | 0,15% | 0,15% | 0,15% |
| Propil parabeno | 0,05% | — | 0,15% | 0,15% | 0,15% |
| Tampão fosfato (0,lM) | pH 6, 2 Ad 100% | pH 6, 2 Ad 100% | pH 7,2 Ad 100% | pH 7,2 Ad 100% | pH 7,2 Ad 100% |
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Tabela 5
| Grupo | Formulação | Animais por grupo | Concentração de Detomidina (dose) | Volume de Dose (mg/cm2) | BSA(%) |
| 1 | R-12632 | 3 | 0,1% (0,44 mg/kg/dia) | 5 | 10 |
| 2 | R-12635 | 3 | 1% (4,4 mg/kg/dia) | 5 | 10 |
| 3 | R-12636 | 3 | 0,1% (0,44 mg/kg/dia) | 5 | 10 |
| 4 | R-12668 | 3 | 0,33% (1,45 mg/kg/dia) | 5 | 10 |
| 5 | R-12669 | 4 | 1% (4,4 mg/kg/dia) | 5 | 10 |
[0092] Desenho do Estudo. Cinco formulações (Gli com 0,1% e 1% de detomidina, e PG com 0,1%, 0,33% e 1% de detomidina) foram repetidamente aplicadas duas vezes ao dia aos grupos de mini-porcos fêmeas. O plasma foi colhido durante o período de tratamento e até 14 dias (3,36 horas) após a última dose de aplicação. Após 24 horas, apenas as amostras de pré-dose foram colhidas. As biópsias de pele foram colhidas na prédose, 24 horas, 48 horas, 72 horas após a primeira dose, e em 12 horas e 14 dias após a última dose de aplicação. ECG foi registrada em pré-dose e 24 horas após a primeira dose e em 12 horas após a última aplicação da dose. As avaliações de segurança também incluíram as observações dos sinais clínicos, avaliação das reações da pele no sítio de na aplicação e o exame histopatológico da biópsia de pele colhida 24 horas após a primeira dose e 60 horas após a última dose. O estrato córneo, das camadas de epiderme e derme foi analisado separadamente.
[0093] A figura 8 mostra a concentração no plasma que foi medida com relação a cada formulação durante o tempo após a primeira dose no dia 0 e antes da primeira dose em cada um
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41/46 dos dias 1 - 4. A figura 9 mostra a concentração do plasma que foram medidos com relação as formulações de teste durante o tempo após uma dose final sobre o quarto dia da avaliação farmacocinética. Estes resultados mostram que os níveis do plasma foram dose-proporcional para ambos, formulações de glicerina e formulações a base de propileno. As formulações a base de PG mostraram uma extensão maior de penetração como comparado às formulações a base de Gli conseguindo 2- e 1,4vezes maior, Cmax e AUC, respectivamente. Os níveis maiores no plasma de até 1,6 ng/ml foram produzidos pelas formulações PG 1%. 0 Cmax comparável foi conseguido com Gli 1% e PG 0,33%, mas o AUC foi 1,7 vezes maior para Gli 1%. As formulações a base de glicerina mostraram uma taxa aparente menor de eliminação comparado com as formulações a base de PG. Sem estar ligado a qualquer teoria particular de operação, é possivelmente que as formulações a base de glicerina resultou na formação de um depósito mais substancial do qual a detomidina foi gradualmente liberou, produzindo assim uma taxa de eliminação aparente menor.
[0094] A figura 10 mostra os resultados de uma avaliação do grau de acúmulo de detomidina durante o tempo na derme resultando a partir da aplicação da formulação de teste. A figura 11 mostra os resultados de uma avaliação do grau de acúmulo de detomidina durante o tempo na epiderme. Os níveis do fármaco na epiderme foram 10-100 vezes maior do que na derme. A diferença mínima foi observada entre as formulações a base de PG e Gli, mas parece que os níveis de detomidina maiores foram conseguidos com 1% de resistência em ambos na derme e epiderme. Entretanto, a comparação dos níveis de fármacos na derme e epiderme a partir das formulações
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42/46 diferentes devem ser tratados com circunspeção devido a variabilidade alta através dos animais. A penetração dependente da dose através da pele pode ser suportada por níveis maiores conseguidos com 1% das formulações (PG e Gli) nas camadas mais profundas do estrato córneo. A figura 12 mostra os resultados de uma avaliação do grau de acúmulo de detomidina durante o tempo no estrato córneo, tiras de 1-10, resultante da aplicação da formulação de teste, e figura 13 mostra os resultados de uma avaliação do grau de acúmulo de detomidina durante o tempo no estrato córneo, tiras de 11-20, resultantes da aplicação da formulação teste. Para os propósitos destas investigações, os números maiores de tiras correspondem aos níveis mais profundos (menores) do estrato córneo. Estes resultados mostram que os níveis de detomidina nas tiras de estrato córneo 1-10 foram 10 vezes maiores que nas tiras 11-20 e comparado na epiderme. As concentrações maiores do fármaco foram conseguidas com Gli 1% nas tiras 1120.
[0095] A figura 14 mostram os resultados de uma avaliação da taxa cardíaca dos porcos de teste durante o tempo após a administração das formulações de teste. Os dados mostram que, a partir de uma perspectiva de segurança, sem efeito cardiovascular negativo foi registrado, ou seja, sem quedas na taxa cardíaca, e sem irritação de pele visível foi observado devido a qualquer um dos tratamentos.
Exemplo 4 - teste in vivo de formulações adicionais no modelo de dor pós-operatório em porcos:
[0096] Uma avaliação de formulações tópicas adicionais contendo detomidina usando o teste von Frey (similar para descrever acima no Exemplo 2, mas incluindo dia 5), foi
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43/46 conduzido. A dose foi duas vezes ao dia. A medida von Frey foram conduzidas em 1, 3, 5 e 7 horas após aplicação no primeiro dia. Nos dias consecutivos, as medidas von Frey foram conduzidos 1 hora após a dosagem da manhã, mas não 1 hora antes. As formulações testadas e placebo são descritos na tabela 6, abaixo:
Tabela 6
| Concentração de Detomidina | 1,00% | 0,10% | Placebo | 0,033% | 0,01% |
| Número da Batelada | R-14432 | R-14516 | R-14513 | R-14519 | R-14520 |
| Detomidina HC1 | 1,00% | 0,10% | — | 0,03% | 0,01% |
| Hidroxietil celulose (Natrosol 250HH) | 1,75% | 1,75% | 1,75% | 1,75% | 1,75% |
| Glicerina | 3% | 0,30% | 3,00% | 0,30% | 0,30% |
| Propileno Glicol | 1% | 0,10% | 1,00% | 0,10% | 0,10% |
| Transcutol P | — | — | — | 0,10% | 0,10% |
| Cloreto de Benzalcônio como 0,5% sol em água | 0,02% | 0,02% | 0,02% | 0,02% | 0,02% |
| Tampão citrato 0,2M | — | — | 25% | — | — |
| Ad 100% | Tampão citrato 0,2M pH 5,2 | Tampão citrato 0,05M pH 5,5 | água | Tampão fosfato 0,05M pH 7,2 | Tampão tris 0,05M pH 8,2 |
Uma formulação de controle positivo contendo 1,0% de Naropin® (ropivacaina HC1) 5 mL. A injeção SC e uma formulação comparativa contendo 0,10% de clonidina (o último de outra forma tendo a caracteristica de número de batelada R-14515), foram também preparadas. Uma formulação (batelada R-14515) foi também preparada compreendendo 0,33% de detomidina HC1, 1,75% de hidroxietil celulose (Natrosol 250HH), 1% de
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44/46 glicerina, 0,33% propileno glicol, 0,02% de cloreto de benzalcônio como 0,5% de sol em água, e tampão citrato 0,05 M pH 5,5 a 100%, mas esta formulação não foi testada.
[0097] A figura 15A mostra a resposta von Frey com relação à formulação contendo 0,1% de clonidina, para Naropin® (ropivacaina HC1), e à formulação placebo como medida após a aplicação tópica imediatamente após a cirurgia. A escala está em horas após a aplicação das formulações. A figura 15B mostra a resposta von Frey com relação a cada um destes materiais como medido uma hora após cada uma das aplicação tópica durante cinco dias. A figura 16 A provê uma comparação entre a resposta von Frey com relação à formulação contendo 0,1% de detomidina, o Naropin® (ropivacaina HC1), e a formulação placebo como medido após a aplicação tópica imediatamente após a cirurgia. A escala está em horas após a aplicação das formulações. A figura 16B mostra a resposta von Frey com relação a cada uma destas formulações como medida uma hora após cada aplicação tópica durante cinco dias.
[0098] Estes resultados demonstram que a formulação detomidina 0,1% foi pelo menos tão efetiva quanto o controle positivo no primeiro dia, e proveu consideravelmente resultados melhores durante um período estendido de tempo.
[0099] A figura 17 A provê uma comparação entre a resposta von Frey com relação a todas as formulações experimentais, bem como a formulação placebo, o Naropin® (ropivacaina HC1), e a formulação clonidina 0,1%, como medido após aplicação tópica imediatamente após a cirurgia. A escala está em horas após aplicação das formulações. A figura 17B mostra a resposta von Frey com relação a cada uma destas formulações como medido uma hora após cada uma das aplicações tópicas
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45/46 durante cinco dias. A figura 18 provê uma comparação da resposta von Frey entre a resistência da dose durante todos os dias de estudo. Estas comparações demonstram a resposta eficaz da forma de sino das formulações resistentes de detomidina diferente.
Exemplo 5 - teste in vivo de formulações adicionais no modelo de dor pós-operatório em porcos:
[0100] Uma avaliação das formulações tópicas adicionais contendo detomidina usando o teste von Frey (similar ao descrito acima no Exemplo 4), foi conduzido. As formulações testadas e o placebo estão descritas na tabela 7, abaixo:
Tabela 7
| R-13392 | R-13391 | R-13558 | R-13510 | R-13557 | R-13556 | R-13559 | |
| Detomidina HC1 | 0,10% | 0,33% | 1, 00% | - | - | - | - |
| Clonidina HC1 | - | - | - | - | 0,10% | 1, 00% | 0,10% |
| Hidroxietil celulose (Natrosol 250HH) | 1, 75% | 1,50% | 1,50% | 1,50% | 1, 75% | 1,50% | - |
| Carbopol 980 | - | - | - | - | - | - | 1.00% |
| Glicerina | 12% | 20% | 20% | 20% | 3% | 10% | 2% |
| Propileno Glicol | 3% | - | - | - | 3% | 10% | 1% |
| PEG 3350 | 7% | 12% | 12% | 12% | 7% | 12% | - |
| Cloreto Benzalcônio | 0,20% | 0,20% | 0,02% | 0,02% | 0,02% | 0,02% | - |
| Metil Parabeno | - | - | - | - | - | - | 0,10% |
| NaOH | - | - | 0,13% | - | 0,01% | 0,14% | Cerca de 2,75% a pH 8.0 |
| Tampão fosfato 0,1M pH 6, 4 | - | 10% | - | - | - | - | |
| Tampão Ad 100% | Tris 0,4M pH 8,2 | Tris 0,4M pH 8,2 | água | Fosfato 0,IM pH 6, 4 | Carbonat e 0, 1M pH 9,2 | Carbonat e 0, 1M pH 9,2 | água |
Uma formulação de controle positivo contendo 1,0% Naropin®
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46/46 (ropivacaina HC1) 5 mL de injeção SC foi também preparada.
[0101] A figura 19 mostra a resposta von Frey com relação a cada uma das formulações testadas como medido durante as primeiras poucas horas após a aplicação tópica imediatamente após cirurgia. A escala está em horas após aplicação das formulações. A figura 20 mostra a resposta von Frey com relação a cada uma das formulações testadas como medido uma hora após cada aplicação tópica durante cinco dias. A figura 21 mostra a resposta von Frey com relação a cada uma das formulações testadas como medido 15 horas após a dose da noite anterior, e antes da primeira dose do dia seguinte, durante cinco dias.
Claims (12)
1. Formulação tópica, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,001 a cerca de 3% em peso detomidina ou um sal do mesmo; e um veículo que é apropriado para administração tópica para uma pese de indivíduo humano, sendo que o veículo compreende, opcionalmente, um solubilizante miscível em água que está presente em uma quantidade de 0,1 a 40% em peso da formulação; sendo que a formulação tem um pH de 4,5 a 9, e onde a formulação provê tratamento substancialmente nãosistêmico para dor.
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a administração tópica da formulação a um indivíduo humano ser efetivo para induzir a formação de um depósito de detomidina ou um sal do mesmo na pele do indivíduo humano.
3. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de compreender 0,008 a 3% em peso da referida detomidina ou um sal do mesmo.
4. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de compreender 0,01 a 2% em peso de dita detomidina ou um sal do mesmo.
5. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de compreender 0,01 a 1,5% em peso de dita detomidina ou um sal do mesmo.
6. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de compreender 0,033 a 1% em peso de dita detomidina ou um sal do mesmo.
7. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de compreender 0,033 a 0,33% em peso de dita detomidina ou um sal do mesmo.
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compreender um álcool de açúcar.
compreender um ácido graxo, um solvente orgânico, uma cera, ou um óleo.
13. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizada pelo fato de o citado solubilizante compreender glicerol, propileno glicol, ou uma combinação dos mesmos.
14. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizada pelo fato de dito solubilizante está presente em uma quantidade de 0,1 a 40% em peso.
15. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo fato de dito solubilizante estar presente em uma quantidade de 0,1 a 10% em peso.
16. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizada pelo fato de o veiculo compreender um tampão que é efetivo para manter a formulação em um pH em cerca de 5,2 a cerca de 8,5.
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17. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizada pelo fato de o veiculo compreender um tampão que é efetivo para manter a formulação em um pH em cerca de 5,2 a cerca de 8,2.
18. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizada pelo fato de o depósito de detomidina ou um sal do mesmo ser formado em uma ou mais das camadas subcutâneas, o epiderme, ou a derme da pele do indivíduo humano.
19. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizada pelo fato de o depósito compreender cristais de detomidina ou um sal do mesmo.
20. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, caracterizada pelo fato de compreender ainda um outro agente terapêutico em adição à detomidina ou um sal do mesmo.
21. Formulação, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de dito outro agente terapêutico compreender um analgésico.
22. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizada pelo fato de compreender ainda um ou mais de um agente espessante, um conservante, um melhorador de permeação, uma cera, um agente emulsificante, um emoliente, um umectante, um agente de condicionamento, antioxidante, e um regulador de viscosidade.
23. Método para prover tratamento não-sistêmico prolongado para dor em um indivíduo humano necessitando do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender a administração tópica ao indivíduo humano de uma formulação, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 22.
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24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de a referida dor é dor neuropática.
25. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de a referida dor ser uma dor neuropática diabética.
26. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de a citada dor ser neuralgia posterpética.
27. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de a formulação ser administrada topicamente ao individuo humano em uma base de uma vez ou duas vezes ao dia.
28. Método para formar um depósito subcutâneo de detomidina ou um sal do mesmo em um individuo humano, caracterizado pelo fato de compreender administrar topicamente ao individuo humano uma formulação, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, onde o detomidina ou um sal do mesmo é liberado a partir do referido depósito dentro do referido individuo humano de modo a prover o tratamento nãosistêmico prolongado de dor no individuo humano.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de o depósito liberar uma quantidade suficiente de detomidina ou sal do mesmo ao paciente de modo que a administração da formulação ao individuo humano em uma base de uma ou duas vezes ao dia ser suficiente para prover o tratamento não-sistêmico prolongado de dor no individuo humano.
30. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender até 1% da referida detomidina ou sal do mesmo, produzindo uma concentração de plasma no sangue de não mais que cerca de 500 pg/mL da referida detomidina ou sal do mesmo no referido individuo
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5/12 humano durante as primeiras 48 horas de administração tópica de duas vezes ao dia da citada formulação.
31. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender até 1% da referida detomidina ou sal do mesmo, produzindo uma concentração de plasma no sangue de não mais que cerca de 500 pg/mL da referida detomidina ou sal do mesmo no referido indivíduo humano durante as primeiras 78 horas de administração tópica de duas vezes ao dia da citada formulação.
32. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender até 1% da referida detomidina ou sal do mesmo, produzindo uma concentração de plasma no sangue de não mais que cerca de 500 pg/mL da referida detomidina ou sal do mesmo no referido indivíduo humano durante as primeiras 96 horas de administração tópica duas vezes ao dia da citada formulação.
33. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender até 1% da referida detomidina ou sal do mesmo, produzindo uma concentração de plasma no sangue de não mais que cerca de 800 pg/mL da referida detomidina ou sal do mesmo no referido indivíduo humano após as primeiras 96 horas de administração tópica duas vezes ao dia da citada formulação.
34. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 30 a 33, caracterizada pelo fato de gerar em pelo menos cerca de 120 ng/mg da referida detomidina ou sal do mesmo por cm da referida derme do indivíduo humano em qualquer ponto durante as primeiras 24 horas de administração tópica duas vezes ao dia da referida formulação.
35. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações
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6/12 de 30 a 34, caracterizada pelo fato de gerar pelo menos cerca de 180 ng/mg da referida detomidina ou sal do mesmo por cm2 da referida derme do individuo humano em qualquer ponto durante as primeiras 96 horas de administração tópica duas vezes ao dia da referida formulação.
36. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 30 a 35, caracterizada pelo fato de gerar pelo menos cerca de 1200 ng/mg da referida detomidina ou sal do mesmo por cm2 da referida epiderme do individuo humano em qualquer ponto durante as primeiras 24 horas de administração tópica duas vezes ao dia da referida formulação.
37. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 30 a 35, caracterizada pelo fato de gerar pelo menos cerca de 4800 ng/mg da referida detomidina ou sal do mesmo por cm2 da referida derme do individuo humano em qualquer ponto durante as primeiras 24 horas de administração tópica duas vezes ao dia da referida formulação.
38. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 30 a 37, caracterizada pelo fato de gerar pelo menos cerca de 2000 ng/mg da referida detomidina ou sal do mesmo por cm2 da referida derme do individuo humano em qualquer ponto durante as primeiras 96 horas e após as primeiras 24 horas de administração tópica duas vezes ao dia da referida formulação.
39. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 30 a 38, caracterizada pelo fato de gerar pelo menos cerca de 2400 ng/mg da referida detomidina ou sal do mesmo por cm2 da referida derme do individuo humano em qualquer ponto durante as primeiras 96 horas e após as primeiras 24 horas de administração tópica duas vezes ao dia da referida
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7/12 formulação .
40. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a administração tópica da referida formulação uma vez ou duas vezes a um individuo humano por até 4 dias resultar em uma concentração de plasma no sangue no referido individuo humano que é menor que aquela requerida para conseguir um efeito terapêutico sistêmico da detomidina ou sal do mesmo.
41. Formulação tópica, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,001 a cerca de 3% em peso de detomidina ou um sal do mesmo, e um veiculo apropriado para aplicação tópica à pele de um individuo humano, sendo que a formulação é efetiva para prover alivio da dor no individuo humano enquanto produz uma concentração máxima no plasma do sangue de não mais que cerca de 1600 pg/mL após quatro dias duas vezes ao dia da administração da citada formulação.
42. Formulação tópica, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de a citada formulação produzir uma concentração máxima do plasma no sangue de não mais que cerca de 1400 pg/mL após três dias duas vezes a administração da citada formulação.
43. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de a referida formulação produz uma concentração máxima de plasma no sangue de não mais que cerca de 1200 pg/mL após dois dias duas vezes ao dia de administração da referida formulação.
44. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de a referida formulação produz uma concentração máxima de plasma no sangue de não mais que cerca de 800 pg/mL após o primeiro dia dois dias duas vezes ao dia
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8/12 de administração da referida formulação.
45. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de a referida formulação produzir pelo menos cerca de 120 ng/mg da referida detomidina ou sal do mesmo por cm da referida derma do rndrvrduo humano em qualquer ponto durante as primeiras 24 horas duas vezes por dia de administração tópica da referida formulação.
46. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de a referida formulação produzir pelo menos cerca de 180 ng/mg da referida detomidina ou sal do mesmo por cm da referida derma do rndrvrduo humano em qualquer ponto durante as primeiras 96 horas duas vezes por dia de administração tópica da referida formulação.
47. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de a referida formulação produzir pelo menos cerca de 1200 ng/mg da referida detomidina ou sal do mesmo por cm da referrda eprderme do rndrvrduo humano em qualquer ponto durante as primeiras 24 horas duas vezes por dia de administração tópica da referrda formulação.
48. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de a referrda formulação produzir pelo menos cerca de 4800 ng/mg da referrda detomidina ou sal do mesmo por cm da referrda eprderme do rndrvrduo humano em qualquer ponto durante as primeiras 96 horas duas vezes por dia de administração tópica da referrda formulação.
49. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de a referrda formulação produzir pelo menos cerca de 000 ng/mg da referrda detomidina ou sal do mesmo por cm da referrda derma do rndrvrduo humano em qualquer ponto durante as primeiras 96 horas e após as
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9/12 primeiras 24 horas de administração tópica duas vezes por dia de administração tópica da referida formulação.
50. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de a referida formulação produz pelo menos cerca de 2400 ng/mg da referida detomidina ou sal do mesmo por cm da referida epiderme do indivíduo humano em qualquer ponto durante as primeiras 96 horas e após as primeiras 24 horas duas vezes por dia de administração tópica da referida formulação.
51. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de a administração da referida formulação uma vez ou duas vezes ao dia de administração tópica a um indivíduo humano por até quatro dias resulta em uma concentração de plasma no sangue no referido indivíduo humano que é menor que aquela referida para conseguir um efeito terapêutico sistêmico de detomidina ou sal do mesmo.
52. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de compreender 0,008 a 3% em peso da referida detomidina ou sal do mesmo.
53. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de compreender 0,01 a 2% em peso da referida detomidina ou sal do mesmo.
54. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de compreender 0,01 a 1,5% em peso da referida detomidina ou sal do mesmo.
55. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de compreender 0,033 a 1% em peso da referida detomidina ou sal do mesmo.
56. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de compreender 0,033 a 0,33% em peso
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10/12 da referida detomidina ou sal do mesmo.
57. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de o referido veículo compreender um solubilizante solúvel em água.
58. Formulação, de acordo com a reivindicação 57, caracterizada pelo fato de o referido solubilizante compreender um álcool.
59. Formulação, de acordo com a reivindicação 57, caracterizada pelo fato de o referido solubilizante compreender um álcool de açúcar.
60. Formulação, de acordo com a reivindicação 57, caracterizada pelo fato de o referido solubilizante compreender um diol ou um poliol.
61. Formulação, de acordo com a reivindicação 57, caracterizada pelo fato de o referido solubilizante compreender um álcool poliéter.
62. Formulação, de acordo com a reivindicação 57, caracterizada pelo fato de o referido solubilizante compreender um ácido graxo, um solvente orgânico, uma cera, ou um óleo.
63. Formulação, de acordo com a reivindicação 57, caracterizada pelo fato de o referido solubilizante compreender glicerol, propileno glicol, ou uma combinação dos mesmos.
64. Formulação, de acordo com a reivindicação 57, caracterizada pelo fato de o referido solubilizante estar presente em uma quantidade de 0,1 a 40% em peso.
65. Formulação, de acordo com a reivindicação 57, caracterizada pelo fato de o referido solubilizante estar presente em uma quantidade de 0,1 a 10% em peso.
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11/12
66. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de o referido veículo compreender um tampão que é efetivo para manter a formulação em pH 4,5 a 9.
67. Formulação, de acordo com a reivindicação 66, caracterizada pelo fato de o tampão ser efetivo para manter a formulação em um pH de cerca de 5,2, a cerca de 8,5.
68. Formulação, de acordo com a reivindicação 66, caracterizada pelo fato de o tampão é efetivo para manter a formulação em pH de cerca de 5,5 a cerca de 8,2.
69. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de dito veículo compreender um tampão e um solubilizante, e sendo que o solubilizante e o tampão combinar para dissolver a detomidina ou sal do mesmo na referida formulação em mais do que 80%, mais do que 80%, mais
saturação para a detomidina ou sal do mesmo.
caracterizada pelo fato de compreender ainda um agente terapêutico adicional em adição ao detomidina ou sal do mesmo.
caracterizada pelo fato de o referido agente terapêutico adicional compreender um analgésico.
72. Formulação, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de compreender ainda um ou mais de um agente espessante, um conservante, um melhorador de permeação, uma cera, um agente emulsificante, um emoliente, um umectante, um agente de condicionamento, e um regulador de viscosidade.
73. Método para prover o tratamento para dor em um indivíduo
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12/12 humano necessitando do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender administrar topicamente ao indivíduo humano uma formulação, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 41 a 72.
74. Método, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de a referida dor ser dor neuropática.
75. Método, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de a referida dor ser dor neuropática diabética.
76. Método, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de a dor ser neuropatia pós-herética.
77. Método, de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de a formulação ser administrada topicamente ao indivíduo humano em uma base de uma ou duas vezes ao dia.
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