JP5080745B2 - フマル酸ケトチフェンを含有する局所粘膜適用医薬組成物 - Google Patents
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Description
(1)フマル酸ケトチフェンによる局所粘膜適用時の刺激を軽減するための、フマル酸ケトチフェンと、アズレン類、クロモグリク酸類及びアラントインから選ばれる1種又は2種以上とを含有する局所粘膜適用医薬組成物である。
(2)フマル酸ケトチフェンとアズレン類とを含有する(1)に記載の組成物、
(3)フマル酸ケトチフェンとクロモグリク酸類とを含有する(1)に記載の組成物、
(4)フマル酸ケトチフェンとアラントインとを含有する(1)に記載の組成物、
(5)さらに、アスパラギン酸又はその塩を含有する(1)乃至(4)のいずれか1項に記載の組成物、
(6)アズレン類がアズレンスルホン酸ナトリウムである、(1)、(2)及び(5)のいずれか1項に記載の組成物、
(7)クロモグリク酸類が、クロモグリク酸ナトリウムである、(1)、(3)、(5)及び(6)のいずれか1項に記載の組成物、
(8)アスパラギン酸又はその塩が、L−アスパラギン酸カリウムである、(5)乃至(7)のいずれか1項に記載の組成物、
(9)局所粘膜適用が点眼用又は点鼻用であることを特徴とする(1)乃至(8)のいずれか1項に記載の組成物、
(10)アレルギー性疾患の予防又は治療するための(1)乃至(9)のいずれか1項に記載の組成物及び
(11)アレルギー性疾患が、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹からなる群より選ばれる1種又は2種以上である(10)に記載の組成物である。
(12)ヒトに対して(1)に記載された組成物の有効量を投与することを特徴とする、フマル酸ケトチフェンによる局所粘膜適用時の刺激の軽減方法。
(13)アレルギー性疾患の予防又は治療剤を製造するための、(1)に記載の医薬組成物の使用方法を提供する。
フマル酸ケトチフェン及びクロモグリク酸ナトリウムは日本薬局方XIVに収載されている。
(1)成分
(表1)
1mL中(mg) (1a) (1b) (1c) (1d) (1e)
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
フマル酸ケトチフェン 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7
アズレンスルホン酸ナトリウム 0.2 0.2 − − −
クロモグリク酸ナトリウム − − 9.8 9.8 −
L−アスパラギン酸カリウム − 8.5 − 8.5 −
アラントイン − − − − 3.0
塩酸テトラヒドロゾリン 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
メチル硫酸ネオスチグミン − 0.05 − 0.05 0.05
塩化ベンザルコニウム液50 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
グリセリン 25 25 25 25 25
pH調節剤 適量 適量 適量 適量 適量
精製水 残部 残部 残部 残部 残部
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「点眼剤」の項に準じて点眼剤を製造した後、点眼用樹脂瓶に充てんする。
(1)成分
(表2)
1mL中(mg) (2a) (2b) (2c) (2d) (2e)
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
フマル酸ケトチフェン 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
アズレンスルホン酸ナトリウム 0.3 0.3 − 0.3 −
クロモグリク酸ナトリウム − − 2.1 2.1 −
L−アスパラギン酸カリウム − 5.0 − 5.0 −
アラントイン − − − − 3.5
塩酸フェニレフリン 2.5 2.5 − 2.5 2.5
塩酸リドカイン − 3.0 3.0 3.0 3.0
グリチルリチン酸ジカリウム 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
塩化ベンザルコニウム液50 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
グリセリン 50 50 50 50 50
pH調節剤 適量 適量 適量 適量 適量
精製水 残部 残部 残部 残部 残部
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
(1)被験物質
フマル酸ケトチフェン配合点眼薬として市販の製剤(商品名ザジテン点眼液、ノバルティスファーマ(株))を購入して使用した。また、フマル酸ケトチフェン配合点眼薬に添加する成分である、アズレンスルホン酸ナトリウムは甲南化工(株)のものを、アラントイン及び硫酸亜鉛は和光純薬工業(株)のものを、クロモグリク酸ナトリウムは東進ケミカル(株)のものを、L−アスパラギン酸カリウムはICN BIOMEDICALのものを、アミノエチルスルホン酸は相互薬品工業(株)のものを購入して用いた。
被験薬 Kの濃度% 添加成分の濃度%
―――――――――――――――――――――――――――――――――
K液:対照(フマル酸ケトチフェン) 0.069 −
―――――――――――――――――――――――――――――――――
K液+アズレンスルホン酸ナトリウム 0.069 0.02
K液+アズレンスルホン酸ナトリウム 0.069 0.02
+L−アスパラギン酸カリウム 1.0
―――――――――――――――――――――――――――――――――
比較例
K液+アズレンスルホン酸ナトリウム 0.069 0.02
+アミノエチルスルホン酸 1.0
―――――――――――――――――――――――――――――――――
K液+クロモグリク酸ナトリウム 0.069 1.0
K液+クロモグリク酸ナトリウム 0.069 1.0
+L−アスパラギン酸カリウム 1.0
―――――――――――――――――――――――――――――――――
比較例
K液+クロモグリク酸ナトリウム 0.069 1.0
+アミノエチルスルホン酸 1.0
―――――――――――――――――――――――――――――――――
K液+アラントイン 0.069 0.3
―――――――――――――――――――――――――――――――――
比較例
K液+硫酸亜鉛 0.069 0.25
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
浸透圧比=被験薬の浸透圧(mOsm)/生理食塩水の浸透圧(286mOSM)
なお、浸透圧は自動浸透圧測定装置(アークレイ製OM−6030)、pHはpHメーター(堀場製F−22)にて測定した。
被験薬 pH 浸透圧比
―――――――――――――――――――――――――――――――
K液:対照(フマル酸ケトチフェン) 5.44 0.91
―――――――――――――――――――――――――――――――
K液+アズレンスルホン酸ナトリウム 5.72 0.91
K液+アズレンスルホン酸ナトリウム
+L−アスパラギン酸カリウム 5.22 1.25
―――――――――――――――――――――――――――――――
比較例
K液+アズレンスルホン酸ナトリウム
+アミノエチルスルホン酸 6.53 1.16
―――――――――――――――――――――――――――――――
K液+クロモグリク酸ナトリウム 5.38 1.03
K液+クロモグリク酸ナトリウム
+L−アスパラギン酸カリウム 5.29 1.37
―――――――――――――――――――――――――――――――
比較例
K液+クロモグリク酸ナトリウム
+アミノエチルスルホン酸 5.38 1.29
―――――――――――――――――――――――――――――――
K液+アラントイン 5.42 0.96
―――――――――――――――――――――――――――――――
比較例
K液+硫酸亜鉛 5.16 0.97
―――――――――――――――――――――――――――――――。
JW/CSK雄性ウサギ(日本白色種)の11乃至13週齢日本エスエルシー(株)より購入して使用した。該動物は、温度20℃乃至26℃、湿度30%乃至70%に保たれ、照明が午前7時から午後7時まで点灯するように制御したウサギ飼育室内で、ステンレス製ウサギ飼育ゲージに1羽ずつ入れ、飼料(モルモット・ウサギ飼育用飼料GC4、(株)船橋農場製)および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて5日間以上予備飼育した。
点眼剤の眼刺激を評価する方法としては、Draize法が一般的であるが、この方法で評価できるのは、眼組織に障害を与えるような強い刺激の場合であり、単なる「刺激感」乃至「痛み」にとどまるような弱い試験は検出することができない。
ウサギを保定器で保定し数分間静置させた後、同じ被験薬液を50μLずつ両眼の結膜嚢内に点眼した。点眼直後から5分間の瞬目回数を両眼同時瞬目、右眼のみ瞬目、右眼のみ瞬目に分けて測定した。なお、総瞬目回数は、両眼同時瞬目回数(この場合は1瞬目を1回としてカウントした)、右眼のみ瞬目回数、左眼のみ瞬目回数の和として算出した。
各被験薬液における、総瞬目回数の平均(平均瞬目回数)を求めて、次式により瞬目抑制率(%)を算出し、これで眼刺激抑制効果を評価した。
瞬目抑制率(%)=100×(1−被験薬平均瞬目回数/対照の平均瞬目回数)
(6)試験結果
得られた結果を表5に示す。なお、各値とも測定回数が26回乃至30回の平均値である。
被験物質 眼刺激抑制率(%)
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
K液:対照(フマル酸ケトチフェン) 0
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
K液+アズレンスルホン酸ナトリウム 12.7
K液+アズレンスルホン酸ナトリウム
+L−アスパラギン酸カリウム 32.7
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
比較例
K液+アズレンスルホン酸ナトリウム
+アミノエチルスルホン酸 0.0
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
K液+クロモグリク酸ナトリウム 13.0
K液+クロモグリク酸ナトリウム
+L−アスパラギン酸カリウム 42.9
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
比較例
K液+クロモグリク酸ナトリウム
+アミノエチルスルホン酸 12.2
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
K液+アラントイン 30.9
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
比較例
K液+硫酸亜鉛 −25.5
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
Claims (2)
- フマル酸ケトチフェンによる局所粘膜適用時の刺激を軽減するための、フマル酸ケトチフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、及びアスパラギン酸又はその塩を含有する点眼用組成物。
- アスパラギン酸又はその塩が、L−アスパラギン酸カリウムである、請求項1に記載の組成物。
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