WO2020067866A1 - Combinación farmacéutica sinérgica de un antagonista de los receptores de leucotrienos y un agonista inverso de la histamina h1 - Google Patents

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histamine
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Patricia del Carmen GARCÍA ARMENTA
José Alonso CHÁVEZ GARCÍA
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AMEZCUA AMEZCUA, Federico
AMEZCUA AMEZCUA, Carlos
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Definitions

  • the present invention relates to the technical field of the pharmaceutical industry, since it aims to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the synergistic pharmaceutical combination of a leukotriene receptor antagonist, consisting of the active ingredient montetukas ⁇ or its pharmaceutically acceptable salts and an inverse antagonist of hisia ina H1 consisting of e! active ingredient ketotifen or a pharmaceutically acceptable sai thereof, which are administered with pharmaceutically acceptable excipients, adjuvants or additives, formulated in a single dosage unit in solid or liquid form to be administered orally, for pharmacological use in treatment of atopic disease such as: asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis.
  • atopic disease such as: asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis.
  • the combination of the aforementioned active ingredients has improved properties, produces a greater therapeutic effect when administered together in a single dose unit, unlike when they are administered independently, generating benefits; lower administered dose, greater therapeutic effect and less adverse effects.
  • the immunological mechanism of atopic disease is common to all clinical manifestations of allergic pathology, including asthma, allergic rhinitis, and atopic dermatitis.
  • chemical mediators such as Hisiamine and leukotrienes, among others, and "tokines, originating from the activation of the mastoeite, sensitized with allergen-specific IgE, are responsible for the patient's symptoms, when interacting with vascular and nerve receptors.
  • Asthma is a chronic respiratory disease that prevails in childhood and adolescence and is defined by the Global Initiative for Asthma (GIMA) as a chronic inflammation of the airways in which certain roles play an important role. cells and cellular mediators. Such chronic inflammation is associated with increased airway hyperactivity leading to recurrent episodes of sibilanda®, dyspnea, chest tightness, and cough, most often at night or early morning. Asthma is considered a syndrome that groups together different forms of disease, in which genetic and environmental factors inter-donate and generate manifestations of it. Its clinical expression is highly variable: from acute and sporadic to chronic symptoms, from seasonal or that appear in relation to the one exercised, to severe and persistent disease. According to figures from the World Health Organization, asthma is a disease that at least 235 million people in the world suffer from it, and it is expected that in the next 10 years, deaths could increase from this disease, its consequences and mismanagement of your treatment.
  • GIMA Global Initiative for Asthma
  • Asthma is a clear example of a complex disease, since it is characterized by having a multifaceted etiology and a network of underlying mechanisms.
  • the designation of complex disease is accompanied by a general idea that there is a lack of understanding of what is happening and asthma is no exception.
  • asthma it is more appropriate to refer to this entity as a syndrome, rather than a disease because it is defined based on clinical characteristics rather than on the underlying mechanisms, and there is still a great deal of controversy over which are your possible mechanisms that are the most important.
  • Asthma is characterized by abnormal accumulation of immune cells and activation of the airways, as well as dysfunction of specialized parenchymal cells.
  • the main features of the airways are reversible obstruction of the respiratory flow, hyperresponsiveness of the lungs to stimulation by smooth muscle agonists, and inflammation of the airway.
  • it is of a multifaciliary etiology and such varied aspects can trigger the disease such as exercise, cold air, emotional stress and in response to allergies, the latter being the top of the list of triggering mechanisms.
  • Treatment for this disease or syndrome has focused on inflammation of the airway, which involves T cells, mast cells, and eosinophils. While acute inflammation is a beneficial nonspecific response of tissues to damage that generally leads to repair and restoration of normal structure and function, asthma represents a chronic inflammatory process of the airways followed by morphological changes known as remodeling. obstructive.
  • the inflammatory response of! Asthma can be divided into several reaction phases, an early phase.
  • the stimulus conferred by the inhaled allergen leads to an early allergic inflammatory reaction and in some cases this may be followed by a late reaction phase.
  • the early reaction phase is defined after activation of cells that carry allergen-specific IgE. This is characterized by rapid activation of mastothia in the airways and acrophages. Rapidly activated cells release proinflammatory mediators such as hystamine, eicosanoids, and reactive oxygen species which induce airway muscle contraction, mucus secretion, and vasodilation. Bronchial microtyriation has a central role in this inflammatory process. Inflammatory mediators induce leakage of microvascular fluid with plasma exudation into the airways. Acute plasma protein leakage induces a thickened, waterlogged, and edematous airway wall and resulting narrowing of the airway lumen.
  • proinflammatory mediators such as hystamine, eicosanoids, and reactive oxygen species which induce airway muscle contraction, mucus secretion, and vasodilation. Bronchial microtyriation has a central role in this inflammatory process. Inflammatory mediators induce
  • plasma can also pass through the epithelium, passing between the tight junctions and accumulating in the lumen of the airway.
  • Plasma exudate can compromise epithelial integrity, and its presence in light can reduce mocha clearance.
  • Plasma proteins can also promote the formation in the lumen of viscous plugs of exudate mixed with mucus, inflammatory and epithelial cells. Together they contribute to airway obstruction.
  • Late reaction phase This inflammatory phase occurs 6 to 9 hours after an allergen triggers the response and involves the recruitment and activation of eosinophils, CD4 + T cells, basophils, neutrophils, and macrophages. There is selective retention of T-cell airways, expression of adhesion molecules, and release of pro-symphony mediators and cytokines involved in e! recruitment and activation of more inflammatory cells. Activation of T cells after stimulation of the allergen leads to the release of cytokines helper type 2 T cells (Th-2) may be the key mechanism of the late response phase.
  • Th-2 helper type 2 T cells
  • the late reaction phase is considered as a model system for studying the mechanism of chronic inflammation of asthma.
  • SRS-A slow reacting susbtanee of anaphylaxis coined by Brodkiehurst in 1960 is still used by many treating physicians.
  • the chemical structure of SRS-A was not identified until 1979 by Samueisson et al., who discovered that they consist of a family of biologically active fatty acids, derived from the metabolism of arachidonic acid in many cells, including eosinophils, astocytes, and lymphocytes.
  • leukotriene is convenient, given that it is synthesized in leukocytes and its chemical structure (it contains three conjugated double bonds, which is an iriene). Of particular importance in asthma patients are C4, D4, and E4 seukotrienes. Since these contain the amino acid residue cysteine, they are usually referred to as cysteine-leukotriene.
  • Cysteine-leukotriene is an important biological mediator in asthma, interacting with at least one specific receptor in the lungs, which has already been fully identified.
  • the biological effects of leukotriene receptor activation include bronchoconstriction, bronchial smooth muscle hyperreactivity, recruitment of inflammatory cells such as eosinophils, increased vascular permeability, mucus formation. Induced bronchoconstriction is very powerful.
  • leukotrienes are capable of inducing several of the key effects of the pathophysiology of asthma. Even studies have shown that leukotrienes are produced in excessive amounts in patients with asthma, reinforcing the view that they are important biological mediators.
  • Leukotrienes produce their biological effects by binding and activating specific receptors located on the cell membranes of target cells.
  • cysLTi and cysLT2 two types of receptors for cysteine-leukotriene, cysLTi and cysLT2, have been described and pharmacologically characterized, which are widely distributed in various cells including bronchial smooth muscle and inflammatory cells such as eosinophils and mast cells.
  • Antagonists of these receptors have been widely used for the treatment of asthma.
  • the receptor antagonists have a greater affinity for the cysLT 1 receptor, among these is mottleukast, which is capable of markedly inhibiting exercise-induced bronchoconstriction and the early and late response induced by allergen inhalation.
  • mottleukast which is capable of markedly inhibiting exercise-induced bronchoconstriction and the early and late response induced by allergen inhalation.
  • Various clinical studies have shown the efficacy of montelukast in reducing persistent symptoms and even for those patients who still have symptoms despite treatment with high-dose inhaled corticosteroids.
  • Histamine Another mediator described in asthma is histamine. Histamine [2- ⁇ 4- imidazole) ethylamine] was the first mediator implicated in the pathophysiological changes of this disease, when its administration was found to induce many of the characteristics of the disease. Histamine is synthesized and released by mast cells on the airway walls and by circulating and infiltrating basophils. Histamine has multiple effects on airway function that are mediated by specific receptors on the target cell membrane. Three types of histamine receptors have been recognized pharmacologically. The H1 and H2 receptors have 7 transmembrane domains and are coupled to G proteins.
  • Histamine stimulates the hydrolysis of phosphoinositol in the bronchial smooth muscle and there is a close association between the oeupadon of the receptor, the hydrolysis of phosphoinositol and the contractile response. Histamine also increases the concentration of inositol ⁇ 1,4,5-typhosphate (IP3) in the bronchial smooth muscle, increasing the intracellular broth concentration.
  • IP3 inositol ⁇ 1,4,5-typhosphate
  • the Bronchoconstricdon was one of the first recognized effects of histamine. Administered by inhalation or intravenously, it causes bronchoconstriction, which is inhibited by antagonists of the H1 recaptor (such as chlorpheniramine, terfenadine, or ketotifen).
  • Histamine induces contraction of both the central and peripheral airways in vitro, with a more potent effect on the peripheral airways. Asthmatic patients are more sensitive to the bronchoconstrictive effects of inhaled or intravenous histamine than normal individuals; this is a manifestation of hyperreactivity. In in vitro human Siso bronchial muscle preparations, there is some degree of basal tone. This is reduced by H1 receptor antagonists suggesting that basal histamine release (presumably derived from mastodes) contributes to this tone. This is consistent with the bronchodilator effects reported by intravenous or oral administration of H1 receptor antagonists in asthmatic patients, but not in normal individuals. Histamine causes a vasodilator response that is mediated by H1 receptors.
  • histamine causes plasma axtravasadon from postcapillary venules to the bronchial circulation and these effects are blocked by H1 receptor antagonists. Histamine, likewise induces plasma exudation into the airways, however, has little role in histamine-induced airway narrowing. On the other hand, histamine stimulates mucus secretion in human airways in in vitro preparations, but this is not blocked by H1 antagonists. Histamine induces an increase in secretory IgA and lactoferrin, which implies that it adivates glandular secretion and this effect is blocked by H1 antagonists.
  • Histamine also has an effect on inflammatory cells, and has been found to influence the release of atokines and inflammatory mediators of a variety of Immune and inflammatory cells. Histamine is a selective chemostractor for eoslnophiles and activates human eosinophils. Histamine stimulates the release of beta-glucuronldase from alveolar acrophages and this effect is mediated by H1 receptors.
  • H1 antagonists such as ketotifen
  • histamine is produced by the mastocytes in the asthmatic airways and produces many of the effects that are relevant to the pathophysiological mechanisms of asthma, including bronchoconstriction, plasma exudation, and mucus secretion. In addition to the evidence of the effect it has on the inflammatory process. New alternatives in the use of antihistamines may have a greater potential beneficial effect on asthma, so more work is needed.
  • Leukotriene receptor antagonist drugs such as zafirlukast and pranlukast are also currently being used in addition to montelukast, while histamine H1 inverse agonists such as cetirizine and loratadine in addition to ketotifen have been shown to be useful in treating various conditions of asthma. and have generated fewer adverse effects.
  • montelukast present a selectively antagonistic mechanism of action of leucoyriene D4 (LTD4) at the dsieini receptor! leuootrene, CysLTI, in the human airway Inhibits the actions of LTD4 at the CysLTI receptor, preventing airway edema, smooth muscle contraction, and increased secretion of thick, viscous mucus.
  • Montelukast is acid compound 1 " [[[ ⁇ 1R) -1- [3 - [(1 E) ⁇ 2 ⁇ ⁇ 7 Chtoro-2- quinolinyl) ethenyl] phenyl]" 3 ⁇ [2 " ⁇ 1" hydroxy -1methylethyl) phenyl] propyl] thio] methyl]
  • Formula (I) First described in US Patent 5,565,473 as antiatic antiallergic, anti-allergic, anti-inflammatory, and di-protective agents, also useful in the treatment of angina, brain spasm, gloular nephritis, hepatitis, entoxsemia, uveitis, and allograft rejection.
  • Montelukast is administered only orally as tablets, chewed tablets and granules, the maximum plasma concentration is reached between 2-4 hours after oral administration with a bioavailability of 64%. Absorption is not modified by ingestion of food. Plasma protein binding is 99%. It is extensively metabolized in the liver by the GYP3A4, CYP2A6 and GYP2C9 isoenzymes of eitochrome P450. The elimination rate of montelukast is 2.7 to 5.5 hours, being eliminated, together with its meiabolites almost exclusively by bile via the faeces. Its metabolism decreases and its elimination half-life increases in the presence of moderate hepatic dysfunction.
  • ketotifen with chemical name 4,9 Dihydro-4- (1-methyl-4-piperidinylidene) -1 GH-benzo [4,5] dclohept8 ⁇ 1, 2-bjiiofen-l G-one, represented by formula (II),
  • Ketotifen is an orally active benzoddoheptathiophene derivative that has been shown to be capable of inhibiting passive cutaneous anaphylaxis by antagonism of slow-acting anaphylactic substances (SRS-A); it also has a stabilizing effect on the barley cell; it shows little antioolinergic activity and increases intracellular cyclic APM (cAMP) by inhibiting phosphodiesterase. Its stabilizing effect on the barley cell is similar to that of sodium cromoglycate and there is no cross tolerance between them. Following oral administration, absorption of ketotifen is almost complete. The bioavailability is around SG% approximately, due to a first-pass effect by hepatic metabolism (gueuronidacsón and demethylation), of about 50%.
  • the maximum plasma concentration is obtained after 2 to 4 hours.
  • the therapeutic plasma concentration varies from 1 to 4 pg / ml. It binds to proteins in 75% and is eliminated in biphasic form with a short half-life of 3 to S hours and a longer half-life of 21 hours. About! 1% was excreted unchanged in the urine within the first 48 hours and 60 to 70% in the form of metabolites, the main e! N-glucuronide, practically inactive, and norkeiotifen, in active form.
  • Fecal excretion can be up to 30 to 40%. Even though the metabolic pathway in children and adults is the same, the metabolite N-desmeti! it is higher in the former, indicating that the metabolism of ketotifen in children is significantly faster than in adults; therefore, the dose required by children older than 3 years and adults is the same. The bioavailability of ketotifen is not affected by food intake.
  • Ketotifen is an effective non-competitive blocker of the H1 receptor for hystamine, which explains its effective antiallergic action.
  • the mechanism of action of ketotifen in the prevention of! bronchial asthma includes inhibition of the release of myotonic mediators (leukotrienes in particular), calcium antagonism and prevention or reversal of hyposensitivity of! beta-adrenergic receptor (tachyphylaxis).
  • Other properties of ketotifen that may contribute to its anti-asthmatic activity are: blocking the migration of eosinophils to!
  • US patent 6,383,471 describes a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising: (a) a hydrophobic therapeutic agent having at least one ionized functional group and an intrinsic water solubility of less than about 1% by weight, which can be selected from montelukast, ketotifen and pharmaceutically acceptable saies thereof; and (b) a vehicle comprising: (i) an ionizing agent capable of ionizing at least one group ionizable functional, wherein the ionizing agent is present in an amount of at least about 0.1 molar equivalent per mole of at least one functional group; (ii) a surfactant selected from!
  • compositions consisting of one capsule, one solution, one cream, one lotion, one ointment, one suppository, one spray, one spray, one paste and one gel; and it is administered orally, parenterally, topically, transdermally, ocularly, pulmonaryly, vaginally, straightly!
  • US Patent 8,377,994 describes a pharmaceutical composition and the use of roller-compacted pyrogenic produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions
  • US Patent 7,815,936 describes a pharmaceutical composition comprising granular pyrogenic produced silicon dioxide, having void volumes, and at least one selected pharmaceutical active constituent of montelukast, ketotifen or its derivatives, in which the granular silicon dioxide has mesopores and macropores, an average grain diameter of 10 to 120 pm and a BET surface of 40 to 400 m 2 / g, determination according to DIN 66 131 using nitrogen, where mesopores represent 10 to 80% of the total volume and the particle size distribution of the granular material is 80% volume greater than 8 p and 80% less than 96 pm and the proportion of pores less than 5 pm are a maximum of 5% based on the total volume!
  • pore further comprises at least one pharmaceutical auxiliary substance selected from: antioxidants, binders, emulsifiers, coloring agents, film-forming agents, fillers, gel-forming agents, odoriferous substances, flavoring substances, preservatives, solvents, oils, powdered bases, ointment bases, acids and safes for the formulation, replenishment and production of pharmaceutical compositions, lubricants, release agents, suppository bases, suspension stabilizers, sweetening agents, effervescent gases, emollients or sugar substitutes; US Patent 8,268,352 describes a modified release dosage form comprising a high solubility active ingredient selected from montefukast sodium, prepared using a double delay technique to control the release of the active ingredient, wherein said double delay technique is a combination of matrix formulation and depot formulation, of a) matrix microparticles containing a highly soluble active ingredient and one or more hydrophobic release control agents, and b) a coating of one or more hydrophobic release control agents on said micro
  • US Patent 8,758,816 describes a composition comprising: (a) a single unit dosage of a pharmaceutical composition comprising montelukast and ketotifen; and (b) a unit dosage container comprising: (i) a compressible chamber containing said single unit dosage and having an opening; and (ii) a mechanism for saw detachably attached to said compressible chamber opening, where the unit dosage container is made of high-density polyethylene (HDPE), the single unit dose of the pharmaceutical composition has a volume of less than about 0.6 mL, and the compressible
  • HDPE high-density polyethylene
  • US Patent 9,730,921 describes a method of inhibiting vascular leakage in a subject having dengue virus infection, the method comprising: (a) obtaining a biological sample from the subject; (b) determine the level of chymase in the biological sample of the subject; (c) comparing the level of chymase in the biological sample with a reference level of chymase; (d) identify the subject as infected with dengue virus if the level of chymase is greater than the reference level of chymase; and (e) administering a mastodios modulator to the subject, in which the mastitos modulator comprises cromofina ⁇ efotifeno or montelukast
  • the present invention is characterized in that it provides a synergistic combination comprising montelukast or its pharmaceutically acceptable salts with keiotifen or its pharmaceutically acceptable salts, not reported in the state of the art.
  • the potential advantage of using such combination therapy is that they induce significant blocking of LTD4-induced histamine-induced contraction, while the incidence of adverse effects is minimized.
  • This combination of drugs allows the patient a prompt integration into their daily activities. With the use of this combination of medications, synergism is offered, allowing a reduction in the required doses and a decrease in adverse effects. PURPOSE OF THE INVE CI ⁇
  • atopic disease such as: asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis, which manages to reduce symptoms and improve the quality of life of patients.
  • atopic disease such as: asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis.
  • the combination of these active ingredients results in greater pharmacological potency, improving therapeutics offering benefits such as: administration of lower concentrations of the active ingredients than when they are administered separately, greater effectiveness and greater therapeutic potency, in addition to significantly reducing the probability of side effects that may occur when administered independently compared to those administered separately.
  • the novel combination of montelukast with ketotifeoo in particular dosages shows an unexpected and strong synergistic therapeutic effect in the treatment of atopic disease such as: asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis;
  • atopic disease such as: asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis
  • the main objective of the present invention is the development of a pharmaceutical composition consisting of the combination of a leukotriene receptor antagonist consisting of the active ingredient montelukast and its pharmaceutically acceptable salts and an inverse agonist of hisiamine H1 consisting of the active ingredient ketotifen and a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are administered with additives and / or excipients and / or pharmaceutically acceptable adjuvants, formulated in a single dosage unit to be administered orally, either in solid or liquid , which is indicated for the control and treatment in atopic disease such as: asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis
  • a currently alternative to increase the efficacy of an analgesic treatment and significantly reduce side effects is by the administration of two or more active agents in combination, as the synergistic pharmaceutical combination that is intended to protect in the present invention.
  • the combination of montelukast and ketotifen is designed to control symptoms, prevent future risk of exacerbations, and main organ like the lung reaches its best fund, with the minimum adverse or secondary effects derived from the pharmacological treatment.
  • atopic disease such as: asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis, which manages to reduce symptoms and improve the quality of life of patients.
  • atopic disease such as: asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis.
  • the combination of these active ingredients results in a greater pharmacological potency.
  • the treatment for asthma and acute respiratory attack should be individualized, staggered and continuously adjusted so that the patient in need of this treatment achieves better control with the minimum of adverse effects.
  • One of the characteristics of this invention is the fact that the administration of said combination rises without complication over a certain period of time together with the respective clinical visit and self-control (important work of the patient) in order to avoid poor evolution (The Failure to have the correct evolution may be derived from inadequate treatment compliance, triggers or the presence of other diseases).
  • a leukotriene receptor antagonist is selected from the group consisting of albuteroi sulfate, to inophyllin, amoxidline, ampicillin, astemaol, attenuated tuberculosis bacillus, azithromitin, bacampicinin, bechlozone dipropionate, budesonide, bupropion hydrochloride, cefaclor, cefadroxy, cefixi a, cefproril, cefuroxime axetil, cefauroxin cefauroxin doxadlin, doxltidine, erltromycin, ethambutol, fenoterol hydrobromide, fluconazole, flumisolide, fluticasone propionate, formoteroi fumarate, gatifloxadna, flu,
  • an inverse histamine H1 agonist can, in turn, be selected from azelasin, acrivastine, ddizine, carabastine, dproheptadine, carbinoxamine, doxylamine, dimethindene, ebastine, epinastine, efleilizine, ketotifen, levocabastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine, mizolastine
  • astemizole terfenadine, toratadine, cetirizine, levocetirizine, fexofenadine, decarboethoxyloratadine, desloratadine, dimenhydrinate and hydroxyzine, and pharmaceutically acceptable salts, esters and derivatives thereof.
  • the pharmaceutical combination in its base form or its pharmaceutically acceptable salts can be administered by any suitable route either by inhalation or intravenously, but more preferably orally in solid or liquid form.
  • the objective is to evaluate the effectiveness of the combination of said Pharmaceutical agents on an in vitro model of rafa trachea ring constriction.
  • therapeutics are improved offering benefits such as: administration of lower concentrations of the active ingredients than when they are administered separately, greater effectiveness and greater therapeutic potency, in addition to significantly reducing the probability of side effects that may occur when administered independently compared to when administered separately.
  • side effects that could be caused by the separate administration of each compound are reduced, through lower doses than those used commercially. Therefore, the behavior of this combination was demonstrated preclinically, managing to determine the interaction and synergism between the two together with the optimal proportions of the combination, as well as a high degree of efficacy and therapeutic potentiation.
  • Each aniil was placed in an isolated organ chamber, anchored to the bottom with a stainless steel hook and another hook to a tension transducer, then the chamber was filled with Krebs-Henseleit solution at 36 ° C, bubbled with 95% 02 and 5% 002 at pH 7.4 ⁇ OS Two washes were performed and a load was applied to each ring of 1.5 g, maintained At rest for 60 minutes, the solution was replaced every 15 minutes and the rings were adjusted to maintain the load of 1.5 g per ring.
  • the contrictor agonists are administered in cumulative concentration with a stabilization period of 5 minutes per test. Once the maximum concentration is reached, the preparation is washed by replacing the solution in the chamber three times and a period of 15 minutes is expected.
  • Acetylcholine is added to each ring at a concentration in the chamber of 0.1 mM; This will allow us to normalize the constructive effect induced by agonists, where the effect of acetylcholine will account for 100 percent of the constriction of the trachea ring.
  • concentration-response curves of the agonists in tracheal rings incubated with different concentrations of the antagonists were performed.
  • the agonists were placed at the end of the rest period and held for 5 minutes before starting to add the agonists in cumulative concentrations. Once the maximum concentration was reached, the preparation was washed by replacing the solution in the chamber three times and a period of 15 minutes was waited, acetylcholine was added to each ring at a concentration in the chamber of 0.1 mM.
  • concentrations of antagonists that were analyzed were:
  • the effective concentration 50 (CE 3 ⁇ 4 s) of each of the concentration-response curves of the agonists analyzed was obtained using the slgmoidal model where: a +
  • the percentage curve of the antagonists effect was constructed with the displacement obtained in the concentration-response curves to the agonist in the presence of the antagonist.
  • Data are expressed as mean ⁇ standard deviation of 2 rings of each trachea of 5 rats.
  • the data was analyzed with the one-way ANOVA test with Duneft's post test.
  • the EC5Ü were determined by the slgmoidal model and the 40 percent effects were obtained by linear regression and the values of t and T were determined from the tables of t values.
  • ketotifen an H1 receptor antagonist
  • Figure 5 shows the percentage of contraction blocking induced by the combined administration of LTD4 and histamine (1: 1) that produced 40% of the maximum contraction, in the presence of the experimental concentrations of the combination of montelukast and keiotifen (1 :1).
  • the present invention is developed to be administered orally, intramuscularly, and intravenously; either immediate release for both drugs or modified release for one or both drugs, with lower doses, greater therapeutic potency and reduced risk of adverse events.
  • compositions The following is a non-limiting example of some pharmaceutical compositions:
  • Example 1 Compositions for oral administration
  • Example 2 Composition for intramuscular and intravenous administration.
  • Example 3 Composition for nasal administration.
  • the present invention can be represented in other specific forms without departing from its spirit or essential characteristics and within the excipients and / or vehicles and / or additives to obtain the desired pharmaceutical form.
  • the present invention provides the following advantages:

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la combinación sinérgica de un antagonista de los receptores de leucotrienos, como lo es el principio activo: montelukast y sus sales farmacéuticamente aceptables y un antagonista inverso de la histamina H1, como lo es el principio activo: ketotifeno y sus sales farmacéuticamente aceptables, los cuales se encuentran formulados con excipientes y/o vehículos y/o aditivos farmacéuticamente aceptables en una sola unidad de dosificación para ser administrado por vía oral, transdérmica o por dispositivos para inhalación oral, nasal, misma que está indicada para el tratamiento de la enfermedad atópica como: asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica.

Description

COMBINACIÓN FARMACÉUTICA SfNÉRGICA DE U ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES DE LEUCOTRIENÜS Y UN AGONISTA INVERSO DE LA
HiSTAMINA H1
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con el campo técnico de la industria farmacéutica, ya que tiene por objeto proporcionar una composición farmacéutica que comprende la combinación farmacéutica sinérgiea de un antagonista de ios receptores de leucotrienos, constituido por el ingrediente activo montetukasí o sus sales farmacéuticamente aceptables y un antagonista inverso de la hisia ina H1 constituido por e! ingrediente activo ketotifeno o una sai farmacéuticamente aceptable de la misma, los cuales se administran con excipientes, adyuvantes o aditivos farmacéuticamente aceptables, formulada en una sola unidad de dosificación de forma sólida o liquida para ser administrados vía oral, para el uso farmacológico en el tratamiento de la enfermedad atópica como: asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica.
La combinación de los principios activos anteriormente mencionados presenta propiedades mejoradas, produce un mayor efecto terapéutico cuando son administrados en conjunto en una sola unidad de dosis a diferencia que cuando estos son administrados de forma independiente, generando beneficios; menor dosis administrada, mayor efecto terapéutico y menores efectos adversos.
ANTECEDENTES
El mecanismo inmunológioo de la enfermedad atópica es común a todas fas manifestaciones clínicas de la patología alérgica, entre ellas el asma, la rinitis alérgica y la dermatitis atópica. La liberación de mediadores químicos como la hisíamína y leucotrienos, entre otros y, de «toquinas, originados en la activación del mastoeito, sensibilizado con IgE alérgeno específico, es la responsable de los síntomas del paciente, al interaduar con los receptores vasculares y nerviosos.
El asma, de acuerdo con estudios epidemiológicos Internacionales es una enfermedad respiratoria crónica que prevalece en la infancia y adolescencia y es definida por la Iniciativa Global para el Asma (GIMA) como una inflamación crónica de las vías aéreas en la que desempeñan un papel importante determinadas células y mediadores celulares. Dicha inflamación crónica se asocia con un aumento en la hípe eaetividad de las vías aéreas que conduce a episodios recurrentes de sibilanda®, disnea, opresión torácica y tos, más frecuentemente durante la noche o la madrugada. El asma se considera un síndrome que agrupa diferentes formas de enfermedad, en la que factores genéticos y ambientales interaedonan y generan manifestaciones de la misma. Su expresión clínica es muy variable: desde síntomas agudos y esporádicos a crónicos, desde estacionales o que aparecen en relación con el ejercido, hasta una enfermedad grave y persistente. De acuerdo con cifras de la Organización Mundial de la Salud, el asma es una enfermedad que al menos 235 millones de personas en el mundo la padecen, y se prevé que en los próximos 10 artos las muertes podrían aumentar a rafe de esta enfermedad, sus consecuencias y mal manejo de su tratamiento.
El asma es un claro ejemplo de una enfermedad compleja, ya que se caracteriza por tener etiología muttifacética y un entramado de mecanismos subyacentes. La designación de enfermedad compleja se acompaña de una idea general de que se carece de un adecuado entendimiento de que es lo que ocurre y el asma no es la excepción. De hecho, respecto al asma es más apropiado referirse a esta entidad como un síndrome, más que una enfermedad por que se define basado en las características clínicas que en los mecanismos subyacentes, y aún existe una gran controversia sobre cuáles son Sos posibles mecanismos que son los más importantes. El asma se caracteriza por una acumulación anormal de células inmunes y activación de las vías aéreas, así como la disfunción de las células parenquimales especializadas. Las características principales en lo que refiere a las vías aéreas son obstrucción reversible del flujo respiratorio, hiperreacüvidad de los pulmones al estímulo de agonistas de músculo liso, e inflamación de la vía aérea. Como ya se mencionó, es de etiología muitifacéliea y aspectos tan variados pueden desencadenar la enfermedad como el ejercicio, aire frío, estrés emocional y en respuesta a alergias, siendo esta última la que encabeza la lista de mecanismos desencadenantes. El tratamiento para esta enfermedad o síndrome se ha enfocado en la inflamación de la vía aérea, la cual involucra células T, mastocifos y eosinófllos. Mientras que la inflamación aguda es una respuesta no específica benéfica de ios tejidos al daño que generalmente conduce a la reparación y restauración de la estructura y fun ón normal, el asma representa un proceso inflamatorio crónico de las vías aéreas seguida de cambios morfológicos conocidos como remodelación obstructiva.
La respuesta inflamatoria de! asma puede dividirse en varias fases de reacción, una fase temprana. El estímulo que confiere el alérgeno inhalado conduce a una reacción inflamatoria alérgica temprana y en algunos casos esto puede ser seguida de una fase de reacción tardía.
La fase de reacción temprana es ¡nidada después de la activación de las células que llevan IgE alérgeno-específico. Esto es caracterizado por una rápida activación de los mastotiios de las vías aéreas y acrófagos. Las células activadas rápidamente liberan mediadores proinflamatorios tales como la hístamina, eicosanoides y especies reactivas de oxígeno las cuales inducen contracción del músculo de vías aéreas, secreción de moco y vasodilación. La microtirasíación bronquial tiene un papel central en este proceso inflamatorio. Los mediadores inflamatorios inducen escape de líquido microvascular con exudación de plasma hada las vías aéreas. El escape de proteínas plasmáticas agudo induce una pared de vía aérea engrosada, anegada y edematosa y un estrechamiento resultante de la luz de la vía aérea.
Además, el plasma puede también atravesar el epitelio, pasando entre las uniones estrechas y se acumula en la luz de la vía aérea. El exudado de plasma puede comprometer la integridad epitelial, y su presenda en la luz puede redudr la depuración de moca. Las proteínas plasmáticas pueden también promover la formación en la luz de tapones viscosos de exudado mezclado con moco, células Inflamatorias y epiteliales. Juntos contribuyen la obstrucción de la vía aérea.
Fase de reacción tardía. Esta fase inflamatoria ocurre entre 6 a 9 horas después de que un alérgeno desencadena ía respuesta e involucra el reclutamiento y activación de eosinófilos, células T CD4+, basófilos, neutrófilos y macrófagos. Existe una retención selectiva de las vías aéreas de células T, la expresión de moléculas de adhesión y la liberación de mediadores proínfíamaferias y citocinas involucradas en e! reclutamiento y activación de más céiuias inflamatorias. La activación de las células T después del estímulo del alérgeno conduce a la liberación de citocinas células T helper tipo 2 (Th-2) puede ser el mecanismo clave de la fase de respuesta tardía.
Reclutamiento de células inflamatorias dentro de las vías aéreas. La fase de reacción tardía se considera como un sistema modelo para el estudio del mecanismo de inflamación crónica del asma.
Ei término“substancia de reacción lenta de anafiiaxia” (slow reacting susbtanee of anaphylaxis, SRS-A) acuñada por Brodkiehurst en 1960, aún es empleada por muchos médicos tratantes. La estructura química del SRS-A, sin embargo, no fue identificada hasta 1979 por Samueisson y colaboradores, quienes descubrieron que consistís en una familia de ácidos grasos biológicamente activos, derivados del metabolismo del ácido araquidónico en muchas células, incluyendo eosinófilos, astocitos y línfocitos. El término “leucotrieno” es conveniente, dado por ser sintetizado en leucocitos y su estructura química (contiene tres dobles enlaces conjugados, lo cual es un irieno). De particular importancia en los pacientes con asma son Seucotrienos C4, D4 y E4. Como estos contienen el residuo aminoácido cisteína, son usualmente referidos como cistein-leukotrienos.
Los cistein-leukotrienos son importantes mediadores biológicos en el asma, interactúan con ai menos un receptor específico en los pulmones, el cual ya ha sido totalmente identificado. Los efectos biológicos de la activación del receptor para leucotrienos comprenden broncoconstricción, hiperreactividad del músculo liso bronquial, reclutamiento de células inflamatorias, como los eosinófilos, aumento de la permeabilidad vascular, formación de moco. La broncoconstricción inducida es muy potente. Por lo que los leucotrienos son capaces de inducir varios de los efectos claves de la fisiopatología del asma. Incluso, estudios han mostrado que ios leucotrienos son producidos en cantidades excesivas en pacientes con asma, reforzando la visión de que son mediadores biológicos importantes. Los leucotrienos producen sus efectos biológicos mediante la unión y activación de receptores específicos localizados en las membranas celulares de las células blanco. Actualmente se han descrito y caracterizado farmacológicamente dos tipos de receptores para los cistein-leukotrienos, cysLTi y cysLT2, los cuales están ampliamente distribuidos en diversas células incluyendo el músculo liso bronquial y células Inflamatorias como los eosinófilos y mastocitos. Los antagonistas de estos receptores han sido ampliamente empleados para el tratamiento del asma. Ya que tienen un mecanismo único de acción resultado de efectos anfiinflamatorios y broncodilatadores, Principalmente ios antagonistas de los receptores tienen mayor afinidad por el receptor cysLT 1 , dentro de estos se encuentra el moníeiukast, el cual as capaz de inhibir marcadamente la broncoconstricdón inducida por ejercicio y la temprana y tardía respuesta inducida por la inhalación de alérgeno. Diversos estudios clínicos han mostrado la eficacia del montelukast para reducir los síntomas persistentes e incluso para aquellos pacientes que aún presentan síntomas a pesar del tratamiento con corticosteroides inhalados en altas dosis.
La eficacia relativa del montelukast comparado con otras alternativas terapéuticas en sustitución o combinaciones aún permanece poco clara y necesita una profunda investigación. Algunos reportes han mostrado mejoría significativa en el control de los síntomas y de la fundón pulmonar. Además de ser bien tolerados y presentar efectos colaterales leves.
Otro de los mediadores descritos en el asma es la histamina. La histamina [2-{4- imidazol) etilamina] fue el primer mediador implicado en los cambios físlopatológicos de esta enfermedad, cuando se encontró que su administración inducía muchas de las características de la enfermedad. La histamina es sintetizada y liberada por los mastocitos en las paredes de la vía aérea y por los basófilos circulantes e infiltrantes. La histamina tiene múltiples efectos en la función de la vía aérea que son mediados por receptores específicos en la membrana de las células blanco. Tres tipos de receptores de histamina se han reconocido farmacológicamente. Los receptores H1 y H2 tienen 7 dominios transmembranales y están acoplados a proteínas G. La histamina estimula la hidrólisis del fosfoinositol en el músculo liso bronquial y existe una estrecha asociadón entre la oeupadón del receptor, la hidrólisis de fosfoinositol y la respuesta contráctil. La histamina también incrementa la concentración de inositol~1,4,5-tíifosfato (IP3) en el músculo liso bronquial, incrementando la concentradón intracelular de caldo. La broncoconstricdón fue uno de los primeros efectos reconocidos de la histamina. Administrada por inhalación o intravenosa causa broncoconstrieción, fa cual es inhibida por ios antagonistas del recaptor H1 (tales como clorfeniramina, terfenadina, o ketotifeno). La histamina induce la contracción de tanto las vías aéreas centrales como periféricas in vitro, con un efecto más potente en las vías aéreas periféricas. Los pacientes asmáticos son más sensibles a los efectos broncoconstrictores de la histamina inhalada o administrada intravenosa, que los individuos normales; esto es una manifestación de la hiperreactividad. En preparaciones in vitro de músculo Siso bronquial de humano, existe cierto grado de tono basal. Este es reducido por antagonistas del receptor H1 sugiriendo que la liberación basal de histamina (presumiblemente derivada de los mastodios) contribuye a este tono. Esto es consistente con los efectos broncodilatadores reportados por la administración intravenosa u oral de antagonistas del receptor H1 en pacientes asmáticos, pero no en individuos normales. La histamina causa una respuesta vasodilatadora que es mediada por los receptores H1. Aunado al aumento de! flujo sanguíneo, la histamina causa axtravasadón plasmática de las vénulas postcapilares a la circulación bronquial y estos efectos son bloqueados por antagonistas del receptor H1. La histamina, al igual induce exudación plasmática an las vías aéreas, sin embargo, tiene poca participación en el estrechamiento de la vía aérea indudda por histamina. Por otro lado, la histamina estimula la secreción de moco en las vías aéreas de humano en preparaciones in vitro, per© esto no es bloqueado por los antagonistas H1. La histamina induce un incremento de la IgA secretoria y a lactoferrina, lo cual Implica que adiva la secreción glandular y este efecto es bloqueado por antagonistas H1.
La histamina también tiene efecto sobre las células inflamatorias, y se ha encontrado que influencia la liberación de atocinas y mediadores inflamatorios de una variedad de células Inmunes e inflamatorias. La histamina es un quimioatractor selectivo para eoslnófilos y activa a los eosinófilos humanos. La histamina estimula la liberación de beta-glucuronldasa de los acrófagos alveolares y este efecto es mediado por los receptores H1.
La histamina media la mayoría de sus efectos sobre la fun ón de la vía aérea, sugiriendo que los antagonistas H1 (como el ketotifeno) pueden tener un efecto terapéutico en el asma. Sin embargo, a pesar de poder ser administrados en grandes dosis en un meta-análisis de estudios clínicos no se ha podido establecer que sean efectivos en el tratamiento de pacientes asmáticos. Los antihistamínicos causan una pequeña broncodilatadón en pacientes asmáticos, indicando un cierto grado de ton© histamínico.
Dado que la histamina es producida por ios mastocites en las vías aéreas asmáticas y produce muchos de los efectos que son relevantes en los mecanismos fisiopatológicos del asma, incluyendo broncoconstricción, exudación de plasma y secreción de moco. Además de la evidencia del efecto que tiene en el proceso inflamatorio. Nuevas alternativas en el uso de los antihistamínicos pueden tener un potencial mayor efecto benéfico en el asma, por lo que más trabajo es necesario.
En la actualidad, se disponen tratamientos para el asma que incluye el tratamiento farmacológico. La combinación de montelukast con ketotifeno es una asociación que tiene potencial utilidad terapéutica en pacientes que padecen dicha enfermedad.
Actualmente también se emplean fármacos antagonistas de los receptores de leucotrienos, como zafirlukast y pranlukast, además del montelukast, mientras que los agonistas inversos de !a histamina H1 como la cetirizina y loratadina además del ketotifeno, han mostrado ser útiles para tratar diversas condiciones del asma y han generado menos efectos adversos. E! montelukast, presente un mecanismo de acción como antagónica selectivamente del leucoírieno D4 (LTD4) en el receptor de dsíeini! leuootrieno, CysLTI , en la vía aérea humana Inhibe las acciones de LTD4 en el receptor CysLTI , lo que evita el edema de las vías respiratorias, la contracción del músculo liso y la secreción aumentada de moco espeso y viscoso.
Ei montelukast es eí compuesto ácido 1“[[[{1R)-1-[3-[(1 E)~2~{7 Ctoro-2- quinolinil)etenii]fenil]"3~[2"{1"hidroxi-1metiletil)fenil]propil]tio]metil]
dclopropanoacético, representado por la Fórmula (!)
Figure imgf000011_0001
Fórmula (I) Descrita por primera vez en la patente norteamericana US 5,565,473 como agente antías ático, antíalérgico, antiinflamaíorio y díoprotector, también útil en el tratamiento de angina, espasmo cerebral, nefritis glo erular, hepatitis, entoxsemia, uveítis y rechazo de aloinjerto.
El montelukast se administra únicamente por vía oral como tabletas, tabletas masticadas y gránulos, te concentración plasmática máxima se alcanza entre 2-4 horas después de su administración por vía oral con una biodisponibilidad del 64 %. La absorción no se ve modificada por la ingestión de los alimentos. La unión a proteínas plasmáticas es del 99 %. Se metaboliza de forma extensa en el hígado por las isoenzimas GYP3A4, CYP2A6 y GYP2C9 del eitocromo P450. La se ivida de eliminación del montelukast es de 2,7 a 5,5 horas, siendo eliminado, conjuntamente con sus meíabolitos casi exclusivamente por vía biliar a través de las heces. Su metabolismo disminuye y su semivida de eliminación aumenta en presencia de disfundón hepática moderada. La farmaeocinética es similar en pacientes jóvenes o andanos y no es afectada por la insufidenda renal. Por otra parte, e! ketotifeno con nombre químico 4,9 Dihidro-4-(1-metil-4- píperidinilideno)-1 GH-benzo[4,5]dclohept8Í1 ,2-bjiiofen-l G-one, representada por la fórmula (II),
Figure imgf000012_0001
Fórmula (II)
Descrita por primera vez en la patente norteamericana US 3,682,930 para el uso como un histaminolítico selectivo.
El ketotifeno es un derivado oral activo de benzoddoheptatiofeno que ha mostrado capaddad para inhibir la anafiiaxia cutánea pasiva por antagonismo de las sustancias de reacción lenta de la anafiiaxia (SRS-A); también tiene efecto estabilizador de la célula cebada; muestra una pequeña actividad antioolinérgica y eleva el APM cíclico (cAMP) intracelular inhibiendo la fosfodiesterasa. Su efecto estabilizador de la célula cebada es similar al del cromoglicato de sodio y no existe tolerancia cruzada entre ellos. Tras la administración oral, la absorción de ketotifeno es casi completa. La biodisponibilidad es alrededor del SG% aproximadamente, debido a un efecto de primer paso por metabolismo hepático {gíueuronidacsón y desmetilación), de cerca del 50%.
La concentración plasmática máxima se obtiene al cabo de 2 a 4 horas. La concentración plasmática terapéutica varía de 1 a 4 pg/ml. Se une a proteínas en 75% y se elimina en forma bifásica con una corta vida media de 3 a S horas y otra más larga de 21 horas. Alrededor de! 1 % se excreía inalterado en la orina dentro de ¡as primeras 48 horas y 60 a 70% en forma de metaboliíos, siendo el principal e! N-glucurónido, prácticamente inactivo y el norkeíotifeno, ¡a forma activa.
La excreción por vía fecal puede llegar a ser hasta del 30 al 40%. Aun cuando la vía eíabóliea en niños y adultos es la misma, el metabolito N-desmeti! se encuentra más elevado en los primeros, indicando que el metabolismo de ketotifeno en niños es significativamente más rápido que en los adultos; por tanto, la dosis requerida por niños mayores de 3 años y adultos es la misma. La biodisponibilldad de ketotifeno no se ve afectada por la ingestión de alimentos.
El ketotifeno es un efectivo bloqueador no competitivo de los receptores H1 de la hístamina, lo que explica su eficaz acción antialérgica. El mecanismo de acción del ketotifeno en la prevención de! asma bronquial, incluye inhibición de la liberación de mediadores míotónicos (leucotrienos en particular), antagonismo del calcio y prevención o reversión de la hiposensibilidad de! receptor beta-adrenérgico (taquifilaxia). Otras propiedades del ketotifeno que pueden contribuir a su actividad antiasméíica son: bloqueo de la migración de eosinófilos a! sitio de la inflamación y supresión de su activación por acción de interieucinas {atocinas); inhibición del desarrollo de hiperreacíividad de las vías aéreas asodada al factor activante piaquetario (RAF) o causado por la actividad neuronal vagal tras la exposición a un alérgeno con lesión del epitelio bronquial.
En el estado de la técnica ia patente US 6,383,471 describe una composición farmacéutica que comprende: (a) un agente terapéutico hidrefóbico que tiene al menos un grupo funcional ionizadle y una solubilidad en agua intrínseca de menos de aproximadamente 1% en peso, el cual puede ser seleccionado de montelukast, ketotifeno y saies farmacéuticamente aceptables de ios mismos; y (b) un vehículo que comprende: (i) un agente ionizante capaz de ionizar al menos un grupo funcional ionizable, en el que el agente ionizante está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 0,1 equivalentes molares por mol de al menos un grupo funcional; (ii) un tensoactivo seleccionado de! grupo que consiste en tensoaetivos hidrófilos no iónicos que tienen un valor de HLB mayor que o igual a aproximadamente 10, tensoaetivos hidrófilos iónicos, tensoactivos hidrófobos que tienen un valor de HLB menor que 10, y mezclas de los mismos; y (iii) un triglicérido; así como un método para preparar dicha composición en el que la forma de dosificación se selecciona del grupo que consiste en una cápsula, una solución, una crema, una loción, una pomada, un supositorio, una pulverización, un aerosol, una pasta y un gel; y se administra por vía oral, parenteral, tópica, transdérmica, ocular, pulmonar, vaginal, recta! y transmueosa; la patente US 8,377,994 describe una composición farmacéutica y ai uso de dióxido de silicio producido pirogénicamente compactado con rodillos en composiciones farmacéuticas y la patente US 7,815,936 describe una composición farmacéutica que comprende dióxido de silicio producido pirogénicamente granular, que tiene volúmenes vados, y ai menos un constituyente activo farmacéutico seleccionado de montelukast, ketotifeno o sus derivados, en el que el dióxido de silicio granular tiene mesoporos y macroporos, un diámetro medio de grano de 10 a 120 pm y una superficie BET de 40 a 400 m 2 / g, determinación según DIN 66 131 usando nitrógeno, donde los mesoporos representan del 10 al 80% del volumen total y la distribución de tamaño de partícula del material granular es 80% volumen mayor que 8 p y 80% menor que 96 pm y la proporción de poros menor que 5 pm son como máximo 5% referida ai volumen tota! de poro, y comprende además al menos una sustancia auxiliar farmacéutica selecciona de: antioxidantes, aglutinantes, emulsionantes, agentes colorantes, agentes formadores de película, rellenos, agentes for adores de geles, sustancias odoríferas, sustancias aromatizantes, conservantes, disolventes, aceites, bases en polvo, bases para ungüentos, ácidos y safes para la formulación, reposición y producción de composiciones farmacéuticas, lubricantes, agentes de liberación, bases para supositorios, estabilizadores de suspensión, agentes edulcorantes, gases efervescentes, emolientes o sustitutos del azúcar; la patente US 8,268,352 describe una forma de dosificación de liberación modificada que comprende un ingrediente activo de aita solubilidad seleccionado de montefukast sódico, preparado usando una técnica de doble retardo para controlar la liberación dei ingrediente activo, donde dicha técnica de doble retardo es una combinación de formulación de matriz y formulación de depósito, de a) micropartículas de matriz que contienen un ingrediente activo de alta solubilidad y uno o más agentes de control de la liberación hidrófobos, y b) un revestimiento de uno o más agentes de control de la liberación hidrofóbiea en dichas partículas de micro matriz para formar una barrera doble para controlar la difusión de el ingrediente activo, en el que los agentes de control de la liberación hidrófobos se seieccionan del grupo que consiste en poli (acrilato de etilo, meiacrilato de metilo, cloruro de etacrilato de trimetila enioetilo) 1:2:0,1; poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de trimetilamonioetil metacrilato) 1 :2:G.2 y poli (acrilato de etilo, étaosla!© de metilo) 1:1, dispersión de acetato de polivinilo, etilcelulosa, acetato de celulosa, prspionato de celulosa de bajo peso molecular, propionato de celulosa de peso molecular medio, celulosa de mayor peso molecular propionato, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, iriacetat© de celulosa, poli (metacrilato de metilo), poli (metacrilato de etilo), poli (metacrilato de butilo), poli (metacrilato de isobutilo), poli (metacrilato de hexilo), poli (isodecilo) metacrilato), poli (metacrilato de laurilo), poli (metacrilato de fenilo), poli (acrilato de metilo), poli (acrilato de isopropilo), poli {acrilato de isobutilo), poli (acrilato de octadedlo), cera de abeja, cera de carnauba, cera mlcrocristalirsa y ozoquerita; alcohol eetoastearilico, alcohol estearilico; alcohol cetílico y alcohol miristílico; monoestearato de glicerilo; anonooleato da glicero!, monoglicéridos acetilados, triesteariüna, tripalmitina, cera de ásteres de cetilo, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo y aceite de ricino hidrogenado, en donde el ingrediente activo pueda ser menor o igual a 1500 mg, donde dicha composición puede comprender adicionalmente otro ingrediente activo como el ketotifeno fumarato o sus sales farmacéuticas aceptables como una forma de liberación inmediata o una forma de liberación modificada, dicha invención refiere el uso de clorhidrato de melformina en la misma técnica de doble retardo para controlar su liberación; la patente ÜS 8,715,730 describe una tableta recubierta estable que se disgrega oralmente, que contiene al menos un fármaco seleccionado de montelukast, ketotifeno, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde dicha tableta está recubiería con una sustancia soluble en agua y una resina de poli (alcohol vindico) en una cantidad de 10 a 60% en peso basado en el peso de dicha capa de revestimiento, en el que la relación en peso de dicha resina de poli (alcohol vindico) en dicha capa de revestimiento a dicha sustancia soluble en agua es 1 :0,2 a 1: 6, y en el que dicha sustancia soluble en agua es ai menos maltosa, ma!tiiol, sorbitol, xilitol y fructosa , glucosa, lactitol, iso altesa, lactosa, eritritol, manilo!, trehaiosa, sacarosa y polietilengücol que tienen un peso molecular medio de no más de 400 y en el que dicha capa de revestimiento se desintegra en una cavidad oral en 18 segundos y dicha tableta desintegrare por vía oral se desintegra en una cavidad oral dentro de los 60 segundos; la patente US 8,758,816 describe una composición que comprende: (a) una única dosificación unitaria de una composición farmacéutica que comprende montelukast y ketotifeno; y (b) un recipiente de dosificación unitaria que comprende: (i) una cámara comprimible que contiene dicha única dosificación unitaria y que tiene una abertura; y (ii) un mecanismo de sierre unido de forma separable a dicha abertura de la cámara comprimible, en donde el contenedor de dosificación unitaria está hecho de polietileno de alta densidad (HDPE), la única dosis unitaria de la composición farmacéutica tiene un volumen de menos de aproximadamente 0.6 mL, y la cámara comprimible tiene un volumen de menos de o igual a aproximadamente 1,0 mL, en e! que cuando se retira el mecanismo de cierre, la dosis unitaria se retiene en dicha cámara comprimible atando el contenedor de dosificación unitaria está invertido, y en ei que cuando dicha cámara es comprimible y deformada; la patente US 9,730,921 describe un método para inhibir la fuga vascular en un sujeto que tiene una infección por virus dengue, comprendiendo el método: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de quimasa en la muestra biológica del sujeto; (c) comparar el nivel de quimasa en la muestra biológica con un nivel de referencia de quimasa; (d) identificar al sujeto como infectado por el virus del dengue si el nivel de quimasa es mayor que el nivel de referencia de la quimasa; y (e) administrar un modulador de mastodíos al sujeto, en el que el modulador de mastotitos comprende cromofina^efotifeno o montelukast
La presente Invendón se caracteriza porque propordona una combinación sinérgiea que comprende montelukast o sus sales farmacéuticamente aceptables con keíotifeno o sus sales farmacéuticamente aceptables, no reportada en el estado de la técnica. La ventaja potencial de utilizar la terapia da dicha combinación es que inducen un bloqueo significativo de la contracción inducida por LTD4 más histamina, mientras que la incidencia de efectos adversos es minimizada. Esta combinación de fármacos permite ai paciente una pronta integradón a sus actividades diarias. Con el uso de esta combinación de medicamentos, se ofrece un sinergismo, lo que permite una reducción en las dosis requeridas y una disminución de efectos adversos. OBJETO DE LA INVE CIÓ
Ofrecer una nueva opción terapéutica para el control y tratamiento en la enfermedad atópica como: asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica, que logre reducir la sintomatoiogia y mejorar la calidad de vida da los pacientes. La utilidad de la combinación del montelukast con ketotifeno, ios cuales se administran con excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, formulada en una sola unidad de dosificación para ser administrados de forma sólida o liquida por vía oral, para el uso farmacológico del asma; la combinación genera interacción sinérgica, incrementándose su potencia terapéutica, inicio de acción y reducción de eventos adversos.
La combinación de dichos principios activos da como resultado una mayor potencia farmacológica, mejorando la terapéutica ofreciendo beneficios como lo son: administración de menores concentraciones de los principios activos que cuando son administrados por separado, mayor efectividad y mayor potencia terapéutica, además de disminuir significativamente la probabilidad de efectos colaterales que pueden presentarse cuando se administran de manera independiente en comparación cuando estos se administran por separado.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1 , Curva dosis aféelo de la broneoconstricdórt inducida por LTD4
Figura 2. Curva dosis «fado de la broncoeonstriedón inducida por histamina Figura 3. Efecto antagónico de la respuesta da broncoconstrieción inducida por LTD4 en presencia de diferentes concentraciones acumuladas de yonteiukast (0.003 a 30 mM). El vehículo es la respuesta de control.
Figura 4, Efecto antagónico de la respuesta de broncoeonstficdón inducida por histamina en presenda de diferentes concentradones de Ketotifeno (0.1 a 100 mM). El vehículo es la respuesta de control.
Figura 5. Relación dosis efecto de yonteiukast combinado con Ketotifeno de relajación del efecto broncoconstrictor inducido por el reto con Histamina y LTD4. Figura 6. Análisis isoboiográfico de la interacción de yonteiukast y Ketotifeno de su efecto broncodilatador con diferente acción farmacodinámica. El resultad© es un Indice de Interacción de 0.35
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En la actualidad el tratamiento del asma es complejo debido a que conlleva un proceso especifico que incluye: el seguimiento clínico regular, la educación en el autocontrol, medidas para evitar los desencadenantes y por supuesto, el tratamiento farmacológico el cual es insuficiente, la eficacia es impredecibfe, la dosificación puede ser complicada y los efectos adversos son comunes. En la presente invención, se ha demostrado con pruebas predínicas, que la novedosa combinación de montelukast con ketotifeoo en dosificaciones particulares, manifiesta un inesperado y fuerte efecto terapéutico sinérgico en el tratamiento de la enfermedad atópica como: asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica ; motivo por el cual la presente invención tiene como objetivo principal el desarrollo de una composición farmacéutica compuesta por la combinación de un antagonista de los receptores de leucotrienos constituido por el ingrediente activo montelukast y sus sales farmacéuticamente aceptables y un agonista inverso de la hisíamina H1 constituido por el ingrediente activo ketotifeno y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ios cuales se administren con aditivos y/o excipientes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, formulada en una sola unidad de dosificación para ser administrados de forma oral, ya sea en sólido o líquido, misma que está indicada para el control y tratamiento en ia enfermedad atópica como: asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica
Una alternativa en ia actualidad para incrementar la eficacia de un tratamiento analgésico y reducir de manera importante los efectos secundarios es mediante la administración de forma combinada de dos o más agentes activos, como la combinación farmacéutica sinérgica que se pretende proteger en la presente invención. La combinación de montelukast y ketotifeno, está diseñada para controlar los síntomas, prevenir el riesgo futuro de exacerbaciones y lograr que el órgano principal como el pulmón alcance su mejor fundón, con los mínimos efectos adversos o secundarios derivados del tratamiento farmacológico.
Con la presente invención se pretende ofrecer una nueva opción terapéutica para el control y tratamiento en la enfermedad atópica como: asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica, que logre reducir la sintomatología y mejorar la calidad de vida de los pacientes. La combinación de dichos principios activos da como resultado una mayor potencia farmacológica.
El tratamiento para el asma y ataque respiratorio agudo debe ser individualizado, escalonado y continuamente deberá ajustarse con el fin de que el paciente que tenga la necesidad de este tratamiento consiga un mejor control con el mínimo de efectos adversos. Una de ¡as características da esta invención es el hacho da subir sin complicación la administración de dicha combinación bajo cierto periodo de tiempo junto con la visita clínica respectiva y el autocontrol (trabajo importante del paciente) con el fin de evitar la mala evolución (El hecho de no tener la evolución correcta puede derivarse por un inadecuado cumplimiento del tratamiento, factores desencadenantes o presencia de otras enfermedades).
Representativamente, al menos un antagonista de los receptores de leucotrlenos, o al menos un agonista inverso de la histamina H1 son administrados al paciente para dicho tratamiento un antagonista de los receptores de leucotrlenos se seleccionan del grupo que consiste en sulfato de albuteroi, a inofílina, amoxidlina, ampicilina, astemaol, bacilo de la tuberculosis atenuada, azitromitina, bacampiciiina, dipropionato de beclo etasona, budesonida, clorhidrato de bupropion , cefaclor, cefadroxiio, cefixi a, cefproril, cefuroxima axetil, cefaiexina, clorhidrato de ciprofloxaci na, daritromítina, clindamidna, doxadlina, doxltídina, erltromicina, etambutol, hldrobromuro de fenoterol, fluconazol, flumisolida, propionato de fluticasona, fumarato de formoteroi, gatifloxadna, vacuna del virus de la gripe, bromuro de ipratropio , isoniazida, hidrodoruro de isopraíerenol, itraconazol, ketoconazol, ketotifeno, fevofloxaeina, minoddina, monteiukast» moxíflexadna, nedocromil sódico, nicotina, nistatina, ofloxa na, orciprenafina, oseitamivir, oseftamivir sulfato, oxtrifilina, panidlina, acetato de pirbuterol, pivampidlina, vacuna antineumocócica conjugada, vacuna antineumocócica polisacárida, prednisona, pirazinamida, rifampina, salbuíamol, xinafoato de salmeterol, cromoglicato sódico, terbuíalina sulfato, íerfenadsna, teofilina, aeeíónido de iriamcinolona, zafirfukast y zanamívir. mientras un agonista inverso de la histamina H1 pueden, a su vez, ser seleccionados de azelasíina, acrivastina, ddizina, carabastina, dproheptadina, carbinoxamina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efleílrizina, ketotifeno, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norasfemizol, oiopatadina, picumast, tripelenamina, temalastina, trimaprazina, trsprolidina, bromofeniramina, dorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenlipiraüna, tripelennamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazine, azatadina, dprohepiadina, antazoiina, feniramina, pírilamina, astemizol, terfenadina, toratadina, cetirizina, levocetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, desloratadina, dimenhidrinato y hidroxizina, y sales farmacéuticamente aceptables, ásteres y derivados de los mismos.
La combinación farmacéutica en su forma base o sus sales farmacéuticamente aceptables puede ser administrada por cualquier ruta adecuada ya sea por inhalación o intravenosa, pero más preferiblemente de forma oral en sólido o liquido.
Actualmente no se han determinado los efectos que puede producir la combinación de monteíukast con ketotifeno en el tratamiento del asma. Por lo cual, en la presente invención el objetivo es evaluar la eficacia de ia combinación de dichos agentes farmacéuticos sobre un modelo in vitro de constricción de anillos de tráquea de rafa.
Con dicha combinación, se mejora la terapéutica ofreciendo beneficios como lo son: administración de menores concentraciones de tes principios activos que cuando son administrados por separado, mayor efectividad y mayor potencia terapéutica, además de disminuir significativamente la probabilidad de efectos colaterales que pueden presentarse cuando se administran de manera independiente en comparación cuando estos se administran por separado. Además, se reducen los efectos secundarios que pudieran ocasionar la administración por separado de cada compuesto, mediante dosis más bajas de las empleadas comerdqlmente. Por lo tanto, se demostró preclfnica ente el comportamiento de dicha combinación, logrando determinar la interacción y sínergismo entre ambos junto con las proporciones óptimas de combinación, así como un alto grado de eficacia y potenciación terapéutica.
Modelo experimentas
Animales de experimentación v descripción operativa
Ratas Wistar macho 300-350 g fueron sacrificadas por sobredosis de fenobarbital sódico vía intraperlfoneal. Se expuso la cavidad torácica y se disecó el cuello, se extrajo la tráquea de 1mm por aniba de la bifurcación traqueal y imm por debajo del cartílago tiroides. Se sumergió en solución Krebs-Henseleit fría burbujeada con 9S% 02 5% C02 y se cortaron anillos de 3 mm de ancho. Cada aniilo se colocó en una cámara de órgano aislado andado ai fondo con un gancho de acero inoxidable y otro gandío a un transductor de tensión, posteriormente se llenó ia cámara con solución Krebs-Henseleit a 36°C burbujeada con 95% 02 y 5% 002 a pH 7.4 ± O.S. Se realizaron dos lavados y se aplicó una carga a cada anillo de 1.5 g, se mantuvo en reposo por 60 minutos, ii solución se reemplazó cada 15 minutos y se ajustaron los anillos hasta mantener la carga de 1.5 g por anillo.
Una vez concluido ai periodo de reposo se administra los agonistas conatrictores en concentración acumulativa con un periodo de 5 minutos de estabilización por ensayo. Una vez alcanzado la máxima concentración se lava la preparación reemplazando la solución de la cámara en tres ocasiones y se espera un periodo de 15 minutos, se agrega a cada anillo acetilcolina a una concentración en la cámara de 0.1 mM; esto nos permitirá normalizar el efecto constructor inducido por los agonistas, donde el efecto de la acetilcolina representará el 100 por ciento de la constricción del anillo de tráquea.
Compuestos agonistas para experimentación
Los siguientes compuestos fueron empleados;
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
Para analizar los efectos de los antagonistas respecto a sus propios agonistas se realizaron curvas con concentración-respuesta de ios agonistas en anillos de tráquea incubados con diferentes concentraciones de los antagonistas. Los agonistas se colocaron ai final del periodo de reposo y se mantuvo por 5 minutos antes de iniciar fa adición de los agonistas en concentraciones acumulativas. Una vei alcanzado la máxima concentración se lavó la preparación reemplazando la solución de la cámara en tres ocasiones y se esperó un periodo de 15 minutos, se agregó a cada anillo acetilcolina a una concentración en la cámara de 0.1 mM. Las concentraciones de antagonistas que se analizaron fueron:
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
Los datos obtenidos se granearon como e! porcentaje de contracción obtenida comparándola con la de aeetiieolina 0,1 mIMI siendo esta e! 100%,
Se obtuvo la concentración efectiva 50 (CE¾s) de cada una de las curvas de concentración-respuesta de los agonistas analizados usando el modelo slgmoidal donde: a+
Figure imgf000026_0001
La curva de porcentaje da efecto de los antagonistas se construyó con el desplazamiento obtenido en las curvas concentración-respuesta al agonista en presencia del antagonista.
Utilizando el 40 por ciento del efecto de inhibición de la contracción inducida por cada uno de los agonistas se realizó el cálculo de las concentraciones teóricas y experimentales a evaluar de la combinación 1 :1 de montelukast más ketotifeno. Estas fueron evaluadas sobre anillos aislados de tráquea de rafa contraídas con la combinación de Leucotrieno D4 más hista ina a una proporción 1 :1 que indujeron el 40 por ciento de la contracción.
Los datos son expresados como media ± desviación estándar de 2 anillos de cada tráquea de 5 ratas. Los datos fueron analizados con la prueba de ANOVA de una vía con post test de Duneft. Las EC5Ü fueron determinadas por el modelo slgmoidal y los efectos 40 por ciento fueron obtenidos por regresión lineal y se determinaron los valores de t y T a partir da las tablas de valores de t.
Como resultado de lo descrito, la administración acumulativa de leucotrieno D4 (LTD4) induce una contracción de los anillos de tráquea de rata dependiente de la concentración, este efecto tiene un comportamiento sigmoideo y las mayores concentraciones alcanzaron una contracción mayor a la inducida por la acetilcolina 0.1 mM. La EC 50 de LTD4 en el presente modelo experimental es de 42.6 nM. (Figura 1).
La administración acumulativa de histamina induce una contracción de los anillos de tráquea de rata dependiente de la concentración, este efecto tiene un comportamiento sigmoideo. La EC50 de histamina en el presente modelo experimental es de 3.54 mM. (Figura 2).
La presencia del antagonista de receptores cysLTI , montelukast induce un bloqueo concentración dependiente de la contracción inducida la administración acumulativa de LTD4. La concentración 30 mIM de montelukast ensayada produce un bloqueo del 75 % de la contracción inducida por la concentración más alía de LTD4. (Figura 3).
La presenda de ketotifeno, antagonista de receptores H1 , induce un bloqueo dependiente de la concentración de la contracción inducida por la administración acumulativa de histamina. La concentración de 100 mM de keíotifeno ensayada produce un bloqueo del 65 % de la contracción inducida por la concentración más alta de histamina. (Figura 4).
La figura 5 muestra el porcentaje de bloqueo de la contracción inducida por la administración combinada de LTD4 e histamina (1:1) que producían el 40% de la contracción máxima, en presencia de las concentraciones experimentales de la combinación de montelukast y keíotifeno (1 :1).
De los resultados anteriores se logró determinar mediante un análisis isobolográfico de la combinación de montelukast y ketotifeno 1 :1 bloqueando la contracción inducida por LTD4 e histamina en anillos de tráquea de rata. E! dato experimental obtenido se encuentra por debajo de la línea de cálculo experimental indicado que existe un efecto sinérgico de la combinación de ambos antagonistas y esta es estadísticamente significativa. (Figura 6).
De acuerdo con el análisis anterior, nos permite reforzar que la administración combinada de montelukast más ketotifeno en proporción 1 :1 inducen un bloqueo significativo de la contracción inducida por LTD4 más histamina en anillos de tráquea de rala. Lo ojal nos permite determinar que esta combinación se puede evaluar en modelos de asma, inducido por alérgeno y considerar estudios clínicos para su potencial introducción a la terapéutica de asma en seres humanos.
La implicación de la interacción sinérgiea de la combinación de ontelukast y ketotifeno en un modelo de broncoeonstricción inducido por el reto con la combinación de Hisíamina- LTD4 tiene varias posibles consecuencias: su uso potencial en la terapéutica en el paciente con asma bronquial como profilaxis de las recaídas en pacientes bajo control del asma; pero también, la posibilidad de reducir las dosis o los requerimientos de los activos para obtener el mismo efecto terapéutico, y con ello una reducción en la frecuencia y/o severidad de los eventos adversos. De lo anterior se requiere de la generación de la evidencia correspondiente mediante ensayos clínicos controlados de eficacia terapéutica en pacientes asmáticos.
En el estado de la técnica actual, existen tratamientos farmacológicos para el asma y demás enfermedades derivadas, sin embargo, no existe un tratamiento que esté caracterizado por la combinación de los agentes activos montelukast con ketotifeno, por lo que el desarrollo de la presente invención proporciona una alternativa real y segura para el control y tratamiento del asma, logrando disminuir tiempos de tratamiento, efectos terapéuticos y reacciones secundarias. La administración de dichos compuestos, por cada uno se da en una cantidad de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día de tratamiento para el montelukast, mientras que para el ketotifeno se da en una cantidad de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día.
La presente invención está desarrollada para ser administrada por vía oral, nasal intramuscular e intravenosa; ya sea de liberación inmediata para ambos fármacos o de liberación modificada para uno o ambos fármacos, con menor dosis, mayor potencia terapéutica y reducido riesgo de eventos adversos. EJEMPLOS
A continuación, se describe de manera no limitativa a manera da ejemplo, algunas composiciones farmacéuticas:
Ejemplo 1: Composiciones para administración oral
Figure imgf000029_0001
Ejemplo 2: Composición para administración intramuscular e intravenosa.
Figure imgf000029_0002
Ejemplo 3: Composición para administración nasal.
Figure imgf000029_0003
La presente invención puede ser representada en otras formas específicas sin apartarse de su espíritu o características esenciales y dentro de los excipientes y/o vehículos y/o aditivos para obtener la forma farmacéutica deseada.
Las modalidades descritas serán consideradas en todos los aspectos, únicamente como ilustrativas y no como restrictivas. Por lo tanto, el alcance de la presente invención se indica por medio de las reivindicaciones adjuntas en lugar de por la descripción anterior. Se abarcarán dentro de su alcance, todos los cambios que vienen dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones.
De manera integral, la presente invención proporciona las siguientes ventajas:
1. La administración combinada de montelukast más ketotifeno en proporción 1 :1 inducen u bloqueo significativo de la contracción inducida por LTD4 más histamina en anillos de tráquea de rata,
2 Uso potencial en la terapéutica en el paciente con enfermedad atópica come: asma bronquial, rinitis alérgica y dermatitis atópica como profilaxis de las recaídas en pacientes bajo control del asma; pero también, la posibilidad de
3. Reducir las dosis o los requerimientos de los activos para obtener el mismo efecto terapéutico, y con ello una reducción en la frecuencia y/o severidad de los eventos adversos.

Claims

REIVINDICACIONES
1 , Una combinación sinérgica farmacéutica caracterizada porque comprende: i, un agente antagonista de los receptoras de leueotrienos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables,
II, un agente agonista inverso de la histamina H1, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables
iii. un vehículo y/o excipiente y/o aditivo farmacéuticamente aceptable, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, nasal, intravenosa o intramuscular, misma que está indicada para el control y tratamiento de la enfermedad atópica como: asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica; en donde el agente antagonista de los receptores de feucotrienos as preferentemente montelukast o sus sales farmacéuticamente aceptables y el agente agonista inverso de la histamina H1 es preferentemente ketotifeno o sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. La combinación de la reivindicación 1 , caracterizada porque el agente activo montelukast está en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg.
3. La combinación de la reivindicación 1 , caracterizada porque el agente activo ketotifeno está en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg.
4. La combinación de la reivindicación 1 útil para la preparación de un medicamento para la terapia de le enfermedad atópica como: asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica en mamíferos.
5. La combinación da la reivindicación 1, útil para la preparación de un medicamento formuiado en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral an forma de cápsulas, tabletas, comprimidos, tabletas sublinguales, gránelos, capíets, suspensiones o soluciones. En forma inyectable tanto intramuscular como intravenosa. Asi como en dispositivos para inhalación ora! o nasal.
6, La combinación da la reivindicación 1 , donde el mamífero se refiere a un ser humano.
7. Un método de tratamiento d®l enfermedad atópica como: asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica, que comprende administrar en mamíferos que sufren de dicha enfermedad una cantidad efectiva de la combinación de al menos un compuesto seleccionado del grupo de agentes antagonistas de los receptores de leucotríenos, preferentemente montelukast o sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un compuesto seleccionado de un agonista inverso de la hista ina H1, preferentemente ketotifeno o sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un método de tratamiento del asma de conformidad con la reivindicación 7, donde los compuestos se administran de forma oral, nasal, intramuscular y/o intravenosa.
Q, Un método de tratamiento del asma de conformidad con la reivindicación 8, donde la administración de los compuestos es en una cantidad de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día de montelukast o sus sales farmacéuticamente aceptables y de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día de ketotifeno o sus sales farmacéuticamente aceptables
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