ES2389872T3 - Composiciones farmacéuticas basadas en corticosteroides y en antagonistas del receptor B2 de cininas, y su uso - Google Patents
Composiciones farmacéuticas basadas en corticosteroides y en antagonistas del receptor B2 de cininas, y su uso Download PDFInfo
- Publication number
- ES2389872T3 ES2389872T3 ES09793880T ES09793880T ES2389872T3 ES 2389872 T3 ES2389872 T3 ES 2389872T3 ES 09793880 T ES09793880 T ES 09793880T ES 09793880 T ES09793880 T ES 09793880T ES 2389872 T3 ES2389872 T3 ES 2389872T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- arg
- dichloro
- kinin
- oxymethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 title claims abstract description 23
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 title claims description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 9
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims abstract description 18
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960001062 icatibant Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N icatibant Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 108700023918 icatibant Proteins 0.000 claims abstract description 16
- -1 fluocortone Chemical compound 0.000 claims abstract description 14
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims abstract description 9
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims abstract description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims abstract description 5
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims abstract description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- XUHBBTKJWIBQMY-MHZLTWQESA-N Anatibant Chemical compound O=C([C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C=1C=CC(Cl)=C(C=1Cl)COC1=CC=CC2=C(C)C=C(N=C21)C)NCCCNC(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XUHBBTKJWIBQMY-MHZLTWQESA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims abstract description 4
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 claims abstract description 3
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229950004248 anatibant Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 claims abstract description 3
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims abstract description 3
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 claims abstract description 3
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims abstract description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims abstract description 3
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims abstract description 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 13
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 9
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 7
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002085 irritant Substances 0.000 claims description 4
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 claims description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 claims description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005668 blepharoconjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002895 emetic Substances 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims 1
- 206010051841 Exposure to allergen Diseases 0.000 claims 1
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 claims 1
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010068956 Respiratory tract inflammation Diseases 0.000 claims 1
- VFIWOMZVJWLRIL-UHFFFAOYSA-N [CH2-]C(C)=O.OP(O)(O)=O Chemical group [CH2-]C(C)=O.OP(O)(O)=O VFIWOMZVJWLRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 claims 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 claims 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 claims 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 abstract 1
- QIAWOUUTKDMGTE-UJXPALLWSA-M [(4s)-4-amino-5-[4-[4-[[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylamino]oxane-4-carbonyl]piperazin-1-yl]-5-oxopentyl]-trimethylazanium;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].C12=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=C1OCC(C=1Cl)=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)[C@@H](N)CCC[N+](C)(C)C)CCOCC1 QIAWOUUTKDMGTE-UJXPALLWSA-M 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 150000001887 cortisones Chemical class 0.000 description 16
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 14
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 13
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 13
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 10
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 10
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 10
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 10
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 10
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229940123765 Bradykinin B2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000003359 bradykinin B2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTPGMNPPMMMOP-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumyl-2,3-dihydroindene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N)(C(O)=O)CCC2=C1 HTTPGMNPPMMMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTNANFDSJRRZRJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC(C)=C21 ZTNANFDSJRRZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDSJSAQKNVFGCS-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-cyanobenzoyl)-1-methylpyrrol-2-yl]-n-[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]-n-methylacetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC=C3C=CC=2)=C(Cl)C=1N(C)C(=O)CC(N1C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 XDSJSAQKNVFGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOBHDUXUJNXHX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[[2-[3-[(3-bromo-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichloro-n-methylanilino]-2-oxoethyl]amino]-3-oxoprop-1-enyl]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1C=CC(=O)NCC(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=C(Br)N3C=CC=2)=C1Cl NDOBHDUXUJNXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010056695 Bronchial oedema Diseases 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010023204 Joint dislocation Diseases 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034819 Mobility Limitation Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229950006991 betamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000005550 inflammation mediator Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 208000024765 knee pain Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica que comprende, como principios activos, un corticosteroide y un antagonista delreceptor B2 de cininas, junto con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que:a) el corticosteroide, ya sea natural o sintético, está seleccionado de entre cortisona, hidrocortisona,beclometasona, betametasona, budesonida, dexametasona, flumetasona, flunisolida, fluocortona, fluticasona,metilprednisolona, metilprednisona, parametasona, prednisolona, triamcinolona, opcionalmente en forma deéster con ácido acético, benzoico, caproico, succínico, fosfórico, propiónico o valérico, o en forma deacetonida;b) el antagonista del receptor B2 de cininas está seleccionado de entre:- H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5F-Igl-Arg-OH;- H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-Igl-Oic-Arg-OH;- H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (Icatibant);- 4-[2-[([[3-(3-bromo-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-8-il oximetil)-2,4-dicloro-fenil]-metil-carbamoil]-metil)-carbamoil]-vinil]-N,N-dimetil-benzamida;- 3-(6-acetilamino-piridin-3-il)-N-([[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-il oximetil)-fenil]-metil-carbamoil]-metil)-acrilamida;- [3-(4-carbamidoil-benzoilamino)-propil]-amida del ácido 1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico (Anatibant);- Bradizide;- 4-(4-[1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimctil-quinolin-8-il oximetil)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carbonil]-piperazina-1-carbonil)-benzamidina;- 2-[5-(4-ciano-benzoil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-N-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolina-8-il oximetil)-fenil]-Nmetil-acetamida;- un compuesto de fórmula general (I):en la que:R es hidrógeno o metilo;W representa un enlace simple o un átomo de oxígeno;n >= 3, 4;X es hidrógeno o un grupo amino -NR1R2 en el que R1 y R2 son, independientemente uno del otro,hidrógeno o un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo;Y es un amonio cuaternario -NR3R4R5 en el que R3, R4, R5 son, independientemente uno del otro,metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, n-pentilo;A- un anión formalmente derivado de un ácido farmacéuticamente aceptable;y las sales, los enantiómeros y las mezclas enantioméricas farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Composiciones farmacéuticas basadas en corticosteroides y en antagonistas del receptor B2 de cininas, y su uso
Campo de la invención
Se desvelan composiciones farmacéuticas que contienen, como principios activos, una mezcla de un corticosteroide y un antagonista del receptor B2 de cininas. Dichas composiciones han demostrado ser particularmente eficaces, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios tales como el asma, los trastornos oftálmicos o dermatológicos y, sobre todo, en lo referente a las articulaciones, la artritis.
Estado de la técnica
La osteoartritis (OA), también conocida como enfermedad degenerativa de las articulaciones, es un doloroso trastorno progresivo y degenerativo de las articulaciones. Las principales características fisiopatológicas de la OA son la destrucción y la pérdida de cartílago articular, la hipertrofia, la inflamación de la membrana sinovial, y la consiguiente hinchazón de la articulación. Estos efectos producen síntomas tales como dolor, rigidez y pérdida de la función. La alta incidencia de OA en la población de edad avanzada, asociada con el aumento de la esperanza de vida media, indica que es probable que el número de pacientes afectados por este trastorno aumente considerablemente en un futuro cercano. Los pacientes con OA consideran que la reducción del dolor es muy importante para su calidad de vida.
Actualmente no hay ningún fármaco disponible que detenga la progresión de este trastorno. Los tratamientos actuales están diseñados principalmente para reducir los síntomas de dolor y recuperar la función articular. El paracetamol y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son ampliamente recetados para el tratamiento del dolor en la osteoartritis. Sin embargo, el uso a largo plazo de dichos fármacos puede estar acompañado de efectos adversos importantes, especialmente a nivel gastrointestinal (úlceras) y en términos de la agregación plaquetaria.
La bradicinina (BK) es un miembro de las cininas, una familia de péptidos pequeños (8 a 11 aminoácidos) que se derivan de precursores con un alto peso molecular (cininógenos) tras el ataque por enzimas con actividad peptidasa (calicreínas). La formación de cininas se activa en diversas circunstancias, que implican procesos inflamatorios, isquémicos e inmunológicos o infecciones bacterianas y virales.
Se han caracterizado farmacológicamente dos receptores de cininas: el receptor B1, que se expresa mínimamente en condiciones normales, pero cuya expresión es inducida por los estímulos enumerados anteriormente, y el receptor B2, que es expresado constitutivamente por muchos tipos de células. La bradicinina, a través de la estimulación del receptor B2, es uno de los mediadores de la inflamación y el dolor más importantes, y está implicada en la liberación de mediadores proinflamatorios e hiperalgésicos.
Se ha demostrado que la bradicinina (BK) participa en la patofisiología de la OA a varios niveles.
Desde hace tiempo se sabe que las cininas son liberadas en el líquido sinovial de los enfermos de OA. Además, en estos pacientes, se ha encontrado el receptor B2 en las células que revisten la cavidad sinovial, en los fibroblastos, y en las células endoteliales de los vasos sanguíneos.
Muchos estudios con diversos modelos preclínicos indican que la BK, cuando se administra por vía intraarticular, induce la extravasación de plasma y la acumulación de neutrófilos en el líquido sinovial de la rata más eficazmente que otros mediadores de la inflamación tales como la sustancia P, la histamina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Además, la BK reduce el contenido de proteoglicanos en el cartílago de la articulación y genera la liberación de prostaglandinas en modelos murinos con OA.
Algunos de los antagonistas del receptor B2 de bradicinina han demostrado ser eficaces en la inhibición de acontecimientos inflamatorios y la hiperalgesia en diversos modelos de sinovitis en animales.
Después de su liberación, la BK excita y sensibiliza las fibras nerviosas sensoriales que inervan la cápsula articular.
La importancia clínica de la BK se ha demostrado en un ensayo de fase II, llevado a cabo en 58 pacientes con OA sintomática de rodilla, en el que una sola administración intraarticular del antagonista del receptor B2 icatibant (90 µg/ml 1) reduce la intensidad del dolor en la rodilla en mayor medida que el placebo (55 pacientes). Sanofi-Aventis informó recientemente que en los pacientes con OA de rodilla, la infiltración intraarticular de icatibant (inyecciones de 3 x 500 µg con una semana de diferencia) induce una fuerte respuesta analgésica que dura hasta 3 meses después del tratamiento, y este considerable efecto analgésico se obtiene sin efectos secundarios o con efectos secundarios insignificantes.
Las cininas son potentes agentes inflamatorios en las vías respiratorias y en otros lugares. La aplicación local de bradicinina o de cininas liberadas endógenamente en las vías respiratorias produce efectos inflamatorios y la broncoconstricción en pacientes asmáticos, pero produce pocos efectos en los voluntarios sanos. Los antagonistas de cininas, especialmente los antagonistas del receptor B2 de cininas, pueden ser útiles en el tratamiento del asma
alérgico.
Se han descrito en la técnica muchos antagonistas del receptor B2 de la bradicinina: Steward, JM y col., Immunopharmacology, 1999, 43, 155-61 (compuestos B10056, B9430).
Pruneau, D y col., Br. J. Pharmacol 1998, 125, 365-72 (compuestos FR167344, FR173657, LF160687, Bradizide y LF160335).
El documento EP370453 describe algunos compuestos con una estructura peptídica que actúan como antagonistas de la bradicinina, y dichos compuestos incluyen el definido como icatibant. Icatibant también constituye el objeto de la patente EP1594520, en la que se desvela su uso en la profilaxis y el tratamiento de la osteoartritis.
El documento W003103671 describe un grupo de antagonistas de la bradicinina no peptídicos muy potentes. En el documento WO2006040004 se informa sobre una selección de antagonistas particularmente potentes, que incluyen el compuesto MEN16132; estos antagonistas también han demostrado ser muy eficaces en la profilaxis y el tratamiento de la osteoartritis, especialmente en los tratamientos intraarticulares de rodilla.
Las cortisonas naturales (glucocorticoides o corticoesteroides), cortisona y cortisol, se producen en la corteza suprarrenal y tienen una estructura molecular esteroide.
Su acción antiinflamatoria y antialérgica se produce principalmente induciendo la síntesis de la enzima lipocortina, que inhibe la fosfolipasa A2. Esta enzima convierte los fosfolípidos de membrana en ácido araquidónico que, a su vez, a través de las enzimas ciclooxigenasa y lipoxigenasa, se convierte en mediadores de la inflamación tales como prostaglandinas y leucotrienos. Además, las cortisonas interfieren con la síntesis de proteínas y enzimas, y estabilizan las membranas celulares.
Los corticosteroides inhiben la respuesta inflamatoria, sea el agente estimulador que lo produce químico, infeccioso
o inmunológico. Aunque la administración de cortisona tiene las características de un tratamiento sintomático, ya que las cortisonas no actúan sobre las causas del trastorno, la supresión de la inflamación y sus consecuencias hace que estos agentes sean muy útiles en la práctica clínica. Las cortisonas inhiben no sólo los primeros síntomas del proceso inflamatorio (el edema y la alteración de la microcirculación hemática y linfática), sino también los síntomas posteriores, tales como el enrojecimiento y el dolor.
Los corticosteroides sintéticos, que se derivan del ácido cólico, difieren ligeramente de los corticosteroides naturales; las modificaciones introducidas están diseñadas para aumentar la vida media de las sustancias, dejando inalteradas las actividades bioquímicas de los compuestos naturales.
Las cortisonas son generalmente poco utilizadas por vía oral en los trastornos osteoarticulares degenerativos o inflamatorios, debido a su baja eficacia y a los efectos secundarios sistémicos potencialmente graves que surgen en concreto en los tratamientos a largo plazo que son a menudo necesarios en los trastornos inflamatorios crónicos.
La administración por infiltración local se ha convertido en los últimos años en un tratamiento cada vez más importante de los trastornos osteoarticulares y osteomusculares. Este procedimiento está indicado en los procesos inflamatorios agudos asociados con el dolor y la limitación funcional, y en las enfermedades articulares degenerativas tales como la osteoartritis, la artritis no infecciosa, la tendinitis, la bursitis, la fascitis, la fibromialgia y los síndromes radiculares.
El propósito de la infiltración con cortisonas es reducir o eliminar la inflamación articular o periarticular y evitar la difusión sistémica. Para este propósito se utilizan suspensiones microcristalinas con un tiempo de disolución largo, que prolongan la duración de la acción. La presencia de microcristales introducidos en la articulación puede causar dolor post-infiltración; por consiguiente se administran conjuntamente con anestésicos locales para reducir el dolor. Se recomienda a los pacientes el reposo de la articulación durante por lo menos 24 horas para evitar la absorción sistémica del fármaco. Deben evitarse dosis altas de cortisona, incluso si se aplican a nivel local, para evitar la absorción sistémica, lo que está contraindicado en una serie de trastornos comunes tales como las úlceras, la diabetes, la insuficiencia cardiaca, la osteoporosis y la hipertensión.
Para la administración intraarticular o intrabursal y la inyección en las vainas de los tendones y las formaciones quísticas del tendón, la dosis de cortisonas se evalúa por consiguiente en el momento, dependiendo de la gravedad de los síntomas y del tamaño de la articulación o de otra zona local a tratar (las dosis oscilan generalmente entre 1 y 100 mg). En las formas evolutivas con síntomas poliarticulares se administran dosis altas, a veces mediante inyecciones individuales realizadas en diferentes sitios simultáneamente.
En cualquier caso, los numerosos efectos adversos de las cortisonas, tanto a nivel sistémico como local, han conducido a la búsqueda de soluciones alternativas destinadas a reducir la dosis o el uso de las cortisonas.
La actividad antiinflamatoria y analgésica de ambas clases de compuesto (antagonistas del receptor B2 y cortisonas) es bien conocida en la literatura científica. De acuerdo con el estado de la técnica, sería totalmente razonable considerar que las cortisonas y los antagonistas del receptor B2 de bradicinina producen efectos antinociceptivos y
antiinflamatorios con mecanismos similares. En concreto, ambos inhiben la síntesis de prostaglandinas, al tiempo que tienen efectos inhibitorios sobre la síntesis de otros compuestos proinflamatorios (citocinas). Sobre la base de estos factores, no es previsible que las dos clases de compuestos tuvieran un efecto aditivo cuando se administran conjuntamente. Sin embargo, las observaciones experimentales de los presentes investigadores han demostrado no sólo un efecto aditivo sino también una inesperada sinergia entre los agonistas del receptor B2 de bradicinina y las cortisonas, con un notable efecto potenciador en la inhibición de la respuesta inflamatoria y algogénica en los modelos estudiados, y este hallazgo constituye la piedra angular de la presente invención.
También es bien sabido que los corticosteroides sintéticos, especialmente después de administraciones repetidas a largo plazo, provocan graves efectos secundarios y están contraindicadas en una serie de trastornos, como ya se ha analizado anteriormente, porque pueden empeorarlos. Además, como se ha demostrado, por ejemplo en estudios preclínicos con modelos experimentales de osteoartritis de rodilla, el efecto de las cortisonas es parcial y no resuelve más del 50% de los parámetros modificados por el proceso inflamatorio, tales como el dolor, el aumento de las células proinflamatorias y el edema.
Por consiguiente, resultaría deseable, desde el punto de vista terapéutico, una formulación que contuviese cortisonas que inhibiese completamente la inflamación en dosis más bajas.
Se ha descubierto recientemente una actividad inesperada y sorprendente que se deriva de la asociación de antagonistas del receptor B2 de cininas y de corticoesteroides para reducir los procesos inflamatorios. Esta actividad puede ser muy útil en diversos trastornos tales como la osteoartritis, la artritis reumatoide, el asma, la EPOC, o los trastornos oftalmológicos y dermatológicos inflamatorios, con un importante efecto aditivo y sinérgico de las dos clases de compuestos.
Por ejemplo, en la osteoartritis de rodilla, la asociación de antagonistas B2 y cortisonas produce 1) un completo efecto terapéutico antiinflamatorio, 2) efectos más duraderos, y 3) una reducción de hasta diez veces de la dosis de corticosteroide.
Esta propiedad aditiva inesperada, y sobre todo la mutua potenciación de las dos clases de compuestos, se aplica a todas las otras formas de inflamación en las que las cininas juegan un papel importante, tales como el asma, en el que la eficacia de los corticosteroides es bien conocida. La posibilidad de obtener efectos significativos con una menor cantidad de corticosteroide es una perspectiva importante e innovadora en el tratamiento de los procesos inflamatorios en general.
Descripción detallada
Sorprendentemente, se ha descubierto recientemente que el uso de cortisonas naturales o sintéticas administradas
en asociación con antagonistas del receptor B2 de cininas es sorprendentemente eficaz en el tratamiento de los
trastornos inflamatorios, tales como, pero no sin limitarse a, la osteoartritis y la enfermedad articular degenerativa, la
artritis, la artritis reumatoide, el asma y la EPOC, los trastornos oftalmológicos y dermatológicos.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principios activos:
a) un corticosteroide natural o sintético
b) un antagonista del receptor B2 de cininas, de acuerdo con las reivindicaciones,
junto con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables, y el uso de dichos principios activos para preparar
dichas composiciones.
Dichos principios activos pueden administrarse no sólo en composiciones en las que los dos principios activos están
presentes simultáneamente, sino también en formas separadas mediante administración simultánea o secuencial en
la que el tratamiento con la composición que contiene el antagonista del receptor B2 de cininas puede preceder o
seguir al tratamiento con la composición que contiene el corticosteroide, con un intervalo entre los dos tratamientos
que oscila entre 1 minuto y hasta 8 horas, preferentemente entre 1 y 30 minutos.
Entre los corticosteroides, son especialmente preferentes:
cortisona, hidrocortisona, beclometasona, betametasona, budesonida, dexametasona, flumetasona, flunisolida,
fluocortona, fluticasona, metilprednisolona, metilprednisona, parametasona, prednisolona, triamcinolona,
tal cual o en forma de éster con ácido acético, benzoico, caproico, succínico, fosfórico, propiónico o valérico, o en
forma de acetonidas;
Los antagonistas del receptor B2 de cininas puede seleccionarse del grupo que consiste en:
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5F-Igl-Arg-OH (B 10056), H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-Igl-Oic-Arg-OH (B9430), H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (Icatibant); 4-[2-[([[3-(3-bromo-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-8-il oximetil)-2,4-dicloro-fenil]-metil-carbamoil]-metil)carbamoil]-vinil]-N,N-dimetil-benzamida (FR167344),
3-(6-acetilamino-piridin-3-il)-N-([[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-il oximetil)-fenil]-metil-carbamoil]-metil)acrilamida (FR173657 op. FK3657), [3-(4-carbamidoil-benzoilamino)-propil]-amida del ácido 1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-il oximetil)bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico (LF 160687, Anatibant),
5 Bradizide; 4-(4-[1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimctil-quinolin-8-il oximetil)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carbonil]-piperazina-1carbonil)-benzamidina (LF160335), 2-[5-(4-ciano-benzoil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-N-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolina-8-il oximetil)-fenil]-N-metilacetamida;
10 o uno de los compuestos desvelados en el documento WO2006/04004, que tiene la fórmula general (1)
en la que:
15 − R es hidrógeno o metilo; − W representa un enlace simple o un átomo de oxígeno; − n = 3, 4; − X es hidrógeno o un grupo amino -NR1R2 en el que R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrógeno o un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo;
20 − Y es un amonio cuaternario -NR3R4R5 en el que R3, R4, R5 son, independientemente uno del otro, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, n-pentilo; − y A- es un anión formalmente derivado de un ácido farmacéuticamente aceptable;
y las sales, los enantiómeros y las mezclas enantioméricas farmacéuticamente aceptables del mismo.
Para los fines de la presente invención, un ácido farmacéuticamente aceptable es un ácido seleccionado de entre
25 ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, carbónico, acético, sulfúrico, trifluoroacético, metanosulfúrico, succínico, maleico, málico, malónico, cítrico, edético; donde el anión lleva dos o más cargas negativas, A- será un valor fraccionario.
La presente invención se refiere específicamente a composiciones farmacéuticas en las que el antagonista del receptor B2 de cininas está seleccionado de entre:
30 − icatibant o un compuesto con fórmula general (I).
De los compuestos con fórmula general (I), el siguiente compuesto es especialmente preferente: (4-(S)-amino-5-(4{4-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-il oximetil)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carbonil}-piperacin-1-yl)5-oxo-pentil]-trimetilamonio, en forma salificada con iones formalmente derivados de un ácido seleccionado de entre ácido clorhídrico, acético, sulfúrico, trifluoroacético, metanosulfónico, succínico y edético; cloruro diclorhidrato es el
35 compuesto definido como MEN16132 (MW 871.5),
en el que la cantidad de antagonista del receptor de cininas B2 por unidad de dosificación individual oscila entre 6x10-5 y 2x10-2, preferentemente entre 1x10-4 y 1x10-2, más preferentemente entre 3x10-4 y 6x10-3 milimoles, correspondientes a una cantidad de MEN16132 que oscila entre 0,05 y 17, entre 0,09 y 9, y entre 0,26 y 5 mg por dosis unitaria individual, respectivamente.
40 Las composiciones de acuerdo con la invención contienen una cantidad de antagonista de la bradicinina por dosis de entre 6x10-5 y 2x10-2 milimoles (en el caso de MEN16132 corresponden a una cantidad aproximada de 0,05 a 17 mg), preferentemente entre 1x10-4 milimoles y 1x10-2 (en el caso de MEN16132 corresponden a una cantidad aproximada de 0,09 a 9 mg) e incluso más preferentemente entre 3x10-4 y 6x10-3 milimoles (en el caso de
MEN16132 corresponden a una cantidad aproximada de 0,26 a 5 mg).
Además, dichas composiciones contienen un corticosteroide en una cantidad de 0,05 a 100 mg, preferentemente de 0,1 a 10 mg, por dosis.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención también pueden contener uno o más vehículos/excipientes farmacéuticamente aceptables.
Resultan preferentes las formas farmacéuticas líquidas y semisólidas adecuadas para la administración tópica, tales como soluciones, cremas, geles o parches transdérmicos; en concreto, las formas adecuadas para la inyección intraarticular o intrabursal, tales como soluciones, y para la aplicación transdérmica, tales como formas semisólidas como cremas o geles y parches transdérmicos. La forma farmacéutica puede consistir también en una forma en la que algunos o todos los componentes están en forma seca, posiblemente liofilizada, que se reconstituye con una solución acuosa u otro vehículo adecuado antes de su uso.
Dichas formulaciones pueden producirse mediante procedimientos bien conocidos en el estado de la técnica utilizando excipientes conocidos, tales como aglutinantes, disgregantes, cargas, estabilizadores, diluyentes y colorantes. También pueden incluir formas de liberación lenta o retardada hechas con polímeros adecuados conocidos en la tecnología farmacéutica.
Resultan preferentes los vehículos/excipientes farmacéuticamente aceptables tales como disolventes, conservantes tales como antioxidantes y/o agentes quelantes y antimicrobianos, reguladores de isotonicidad, y sistemas tampón para la preparación de formas líquidas adecuadas para uso inyectable.
Como disolvente resulta preferente el agua, posiblemente con codisolventes tales como glicoles, o polialcoholes tales como etilenglicol.
También pueden utilizarse conservantes o agentes quelantes, siendo preferentes el edetato sódico y el metabisulfito sódico, y antimicrobianos, siendo preferente el alcohol bencílico.
Como reguladores de isotonicidad resultan particularmente preferentes el cloruro sódico o el manitol.
Los sistemas tampón preferentes pueden ser el complejo de sales para el tampón fosfato y citrato, preferentemente en forma de sales de sodio o de potasio.
En la preparación de formas líquidas adecuadas para la nebulización, resultan preferentes los vehículos/excipientes farmacéuticamente aceptables como disolventes, con conservantes tales como antioxidantes y/o agentes quelantes y antimicrobianos, reguladores de isotonicidad, y sistemas tampón.
En las formas adecuadas para la administración en aerosol para su aplicación en las vías respiratorias, resultan preferentes los propelentes y vehículos/excipientes farmacéuticamente aceptables, preferentemente los hidrofluorocarbonos.
Para la administración nasal, resultan preferentes las formas en polvo seco administradas con un dispositivo adecuado o las formas de aerosol.
Los ejemplos típicos de formulaciones de acuerdo con la invención son:
1. 0,1-10 mg de corticosteroide, 0,26 a 5 mg de MEN16132, en solución salina (NaCl al 0,9%), HCl 0,1 N
c.s.p. pH de entre 4,5 y 6, agua c.s.p. 1 ml.
- 2.
- 0,1-10 mg de corticosteroide, 0,26 a 5 mg de MEN16132, en solución salina (NaCl al 0,9%), sistema tampón para pH 6 a 8, agua c.s.p. 1 ml.
- 3.
- Preparación extempórea obtenida disolviendo 0,26 a 5 mg de MEN16132 liofilizado con 0,1 a 10 mg de una solución de corticosteroide, con un sistema tampón en solución salina (NaCl al 0,9%), agua c.s.p. 1 ml.
- 4.
- 0,1 a 10 mg de corticosteroide, 0,39 a 7,8 mg de icatibant (MW1304.5), en solución salina (NaCl al 0,9%), sistema tampón a pH 6 a 8, agua c.s.p 1 ml.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención resultan útiles en la profilaxis y el tratamiento de trastornos inflamatorios, autoinmunes, traumáticos y degenerativos agudos o crónicos de las articulaciones, tales como: la osteoartritis y la osteoartritis post-traumática, la osteoartritis degenerativa (gonartritis, espondiloartritis); la espondilosis, la sinovitis, la tenosinovitis, la bursitis, las contusiones, los esguinces, las luxaciones y las subluxaciones, los ataques de gota.
Además, dichas composiciones resultan útiles en los trastornos inflamatorios de las vías respiratorias, especialmente el asma, la rinitis, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la fibrosis pulmonar y los trastornos en los que el edema bronquial o el broncoespasmo desempeñan un papel importante; y en los trastornos oftálmicos y trastornos dermatológicos inflamatorios alérgicos y no alérgicos derivados de agentes químicos y físicos o traumatismos. En los trastornos dermatológicos la indicación terapéutica principal es la dermatitis causada por quemaduras (calor o quemaduras de sol), la dermatitis o eccema causado por el contacto con sustancias
alergénicas o irritantes, la dermatitis atópica y la dermatitis autoinmune (psoriasis), mientras que en el caso de los trastornos oftalmológicos su principal aplicación es para la blefaritis, la conjuntivitis y la blefaroconjuntivitis.
La dosis puede variar de acuerdo con la edad del paciente y su estado general de salud, la naturaleza y gravedad de la enfermedad o el trastorno, y la vía y el tipo de administración. En el caso de uso intraarticular en un paciente humano adulto, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden administrarse como una dosis semanal (en una única administración) de antagonista de la bradicinina en una cantidad entre 3x10-4 y 6x10-3 mmoles (en el caso de MEN16132, esto corresponde a aproximadamente 0,26 a 5 mg) y entre 0,1 y 10 mg de corticosteroide.
Los siguientes ejemplos de composiciones que contienen los dos principios activos ilustran con mayor detalle la invención:
Ejemplo 1
1 mg de betametasona, 0,5 mg de MEN16132, en solución salina (NaCl al 0,9%), HCl 0,1 N c.s.p. pH 4,5, agua
c.s.p. 1 ml. La solución se coloca en jeringas precargadas de 2,25 ml.
Ejemplo 2
0,25 mg de beclometasona, 0,5 mg de MEN16132, en solución salina (NaCl al 0,9%), que contiene tampón fosfato (0,16 mg de Na2HPO4, 0,04 mg de NaH2PO4), agua c.s.p. 1 ml. La solución se coloca en jeringas precargadas de 2,25 ml.
Ejemplo 3
1 mg de betametasona, en solución salina (NaCl al 0,9%), que contiene tampón fosfato (0,16 mg de Na2HPO4, 0,04 mg de NaH2PO4), agua c.s.p. 1 ml. Se disuelve MEN16132, en forma liofilizada, con la solución descrita anteriormente.
Ejemplo 4
4 mg de dexametasona, 0,5 mg de icatibant, en solución salina (NaCl al 0,9%), que contiene tampón fosfato (0,16 mg de Na2HPO4, 0,04 mg de NaH2PO4), agua c.s.p. 1 ml. La solución se coloca en jeringas precargadas de 2,25 ml.
Ejemplo 5
Un ejemplo típico de administración secuencial de los dos principios activos implica el uso de dos composiciones del siguiente tipo:
a) 0,5 mg de MEN16132 disueltos en una solución isotónica de NaCl (NaCl al 0,9%), HCl 0,1 N hasta pH 5, 100 micromoles/ml de EDTA, solución isotónica c.s.p. 2 ml, colocado en jeringas con una capacidad de 2,25 ml; la dosis se modula ajustando el volumen administrado por vía intraarticular (0,5 ml corresponden a 0,125 mg, 1 ml a 0,250 mg, 1,5 a 0,375, y 2 ml a 0,500 mg). En el caso de dosis superiores a 0,5 mg, puede inyectarse el contenido de las dos jeringas. b) 1,97 mg de fosfato disódico de betametasona disueltos en una solución isotónica de NaCl c.s.p. 2 ml que contiene fenol, edetato sódico y metabisulfito sódico como estabilizadores, colocado en jeringas con una capacidad de 2,25 ml; la dosis se modula ajustando el volumen administrado por vía intraarticular.
Actividad biológica
Se midió la actividad de MEN16132, icatibant y cortisona en un modelo experimental de artritis inducida por inyección intraarticular de carragenina que produce un fuerte efecto inflamatorio.
Se inyectó carragenina (25 µl de una solución al 2%) en el espacio intraarticular de la rodilla derecha de la rata, mientras que a la rodilla izquierda se administraron 25 µl de solución salina para proporcionar un control interno.
La administración de carragenina provoca edema común, dolor, dificultad para caminar e incapacidad para soportar peso en la pata correspondiente a la rodilla tratada, con un efecto máximo 6 horas después de la administración; por lo tanto, el peso del cuerpo cae principalmente hacia la pata izquierda en una medida directamente proporcional al dolor percibido en la pata derecha. El desequilibrio de peso en las dos patas que soportan el peso, evaluado de una manera no invasiva con el ensayo de incapacidad, mide el dolor derivado de la inflamación de la articulación. Se midió también el diámetro de la articulación de la rodilla para medir el edema.
El propósito de esta prueba era evaluar el efecto protector de los antagonistas del receptor B2 de cininas frente al edema y al dolor de la articulación inducido por carragenina y establecer el efecto producido por la administración conjunta de un corticosteroide, concretamente dexametasona o hidrocortisona.
MEN16132 o icatibant (100 µg/25 µl i.a.) (intraarticular) 30 minutos antes de la carragenina, redujo el edema inducido por el irritante en un 45±3 y 48±5% (n=6), respectivamente, con un efecto inhibidor máximo 6 horas después de la administración de los compuestos.
La administración de dexametasona (100 µg/25 µl i.a. 30 minutos antes de la carragenina) redujo el edema en un 57±3%, mientras que resultó ser inactivo en una cantidad de 10 µg.
La administración conjunta de MEN16132 con dexametasona (100 µg/25 µl i.a.) potenció notablemente el efecto anti-edema, eliminando completamente la hinchazón de la rodilla causada por la carragenina. Sorprendentemente, se observaron resultados similares incluso cuando la dosis de dexametasona se redujo diez veces, hasta 10 µg/25 µl
i.a.
Los resultados del efecto de MEN16132 y la dexametasona para el dolor articular fueron cualitativa y cuantitativamente similares a los obtenidos con el edema. 100 µg de MEN16132 o dexametasona i.a. 30 minutos antes de la carragenina redujeron el dolor de la articulación en un 38±4% y un 44±3%, respectivamente, 6 horas después del irritante. 10 µg de dexametasona i.a. redujeron el dolor en un 14±4%. La administración conjunta de MEN16132 (100 µg i.a.) y dexametasona, en una cantidad de 100 y 10 µg i.a., redujo el dolor de las articulaciones en un 92±2% y un 91±2%, respectivamente, con un significativo efecto potenciador incluso a una dosis de dexametasona diez veces menor.
De forma similar, se obtuvieron resultados sorprendentes sobre la hinchazón de la rodilla inducida por la carragenina en la rata con la asociación de MEN16132 e hidrocortisona, que es aproximadamente 25 veces menos potente que la dexametasona. Una cantidad de 100 µg de MEN16132 i.a., administrada 30 minutos antes de la carragenina, redujo la hinchazón de rodilla en un 42±3% (n=6), mientras que 100 µg de hidrocortisona i.a. resultaron prácticamente inactivos (-4±3%). La administración simultánea de dichos dos compuestos redujo la hinchazón en un 85±6%, lo que confirma el fuerte efecto potenciador de la asociación entre un antagonista del receptor B2 de la bradicinina y una cortisona, independientemente de su estructura química.
En modelos experimentales de trastornos inflamatorios de las vías respiratorias (asma, hiperreactividad de las vías respiratorias inducida por alérgenos o lipopolisacáridos), trastornos oftálmicos (conjuntivitis causada por alérgenos, soluciones alcalinas y carragenina) y trastornos dermatológicos (dermatitis alérgica), la administración conjunta de antagonistas del receptor B2 de cininas y cortisonas ha producido resultados similares a los notificados anteriormente en la artritis de rodilla, lo que demuestra un efecto aditivo y sinérgico evidente entre las dos clases de compuestos.
En el modelo de inflamación de las vías respiratorias inducida por lipopolisacárido (LPS) en la cobaya, el número de leucocitos recogidos por lavado broncoalveolar aumentó aproximadamente diez veces en comparación con el control. El tratamiento con MEN16132 o icatibant (aerosol de una solución de 1 mg/ml durante 15 minutos) redujo en un 6% y en un 5% respectivamente el número de células inflamatorias presentes en las vías respiratorias después del tratamiento previo con LPS, mientras que la dexametasona (un aerosol de una solución de 0,03 mg/ml durante 15 minutos) redujo la infiltración de células en un 8%.
La administración conjunta de un antagonista del receptor B2 de cininas (MEN16132 o icatibant) con dexametasona, en las dosis indicadas anteriormente, inhibió en aproximadamente un 50% la infiltración de células en las vías respiratorias de la cobaya causada por LPS con un notable e inesperado efecto sinérgico entre las dos clases de compuestos.
Se obtuvieron resultados similares con un modelo in vitro, en cultivos de células musculares de las vías respiratorias humanas estimuladas durante 24 horas con 1 g/ml de LPS, donde se observó un aumento de aproximadamente 16 veces en la producción de PGE2 en comparación con el control.
MEN16132 o icatibant a 100 nM redujo la liberación de PGE2 inducida por LPS en un 39% y en un 30% respectivamente, mientras que la dexametasona (1 µM) la redujo en un 45%. El tratamiento combinado con un antagonista del receptor B2 (MEN16132 o icatibant) y dexametasona suprimió la producción de PGE2 inducida por LPS.
En la presente invención, especialmente en la descripción de los compuestos con una estructura peptídica, se han utilizado las siguientes abreviaturas para algunos aminoácidos no naturales: Nal = naftil-alanina; NMePhe = Nmetilfenilalanina, Oic = ácido octahidroindol-2-carboxílico, Hyp = hidroxiprolina, Igl = ácido aminoindanocarboxílico, Cpg = ácido 1-aminociclopentanocarboxílico, Tic = ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico, F5F = pentafluorofenilalanina.
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Una composición farmacéutica que comprende, como principios activos, un corticosteroide y un antagonista del receptor B2 de cininas, junto con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que:a) el corticosteroide, ya sea natural o sintético, está seleccionado de entre cortisona, hidrocortisona,5 beclometasona, betametasona, budesonida, dexametasona, flumetasona, flunisolida, fluocortona, fluticasona, metilprednisolona, metilprednisona, parametasona, prednisolona, triamcinolona, opcionalmente en forma de éster con ácido acético, benzoico, caproico, succínico, fosfórico, propiónico o valérico, o en forma de acetonida; b) el antagonista del receptor B2 de cininas está seleccionado de entre:10 − H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5F-Igl-Arg-OH; − H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-Igl-Oic-Arg-OH; − H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (Icatibant); − 4-[2-[([[3-(3-bromo-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-8-il oximetil)-2,4-dicloro-fenil]-metil-carbamoil]metil)-carbamoil]-vinil]-N,N-dimetil-benzamida;15 − 3-(6-acetilamino-piridin-3-il)-N-([[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-il oximetil)-fenil]-metil-carbamoil]metil)-acrilamida; − [3-(4-carbamidoil-benzoilamino)-propil]-amida del ácido 1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-il oximetil)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico (Anatibant); − Bradizide;20 − 4-(4-[1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimctil-quinolin-8-il oximetil)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carbonil]piperazina-1-carbonil)-benzamidina; − 2-[5-(4-ciano-benzoil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-N-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolina-8-il oximetil)-fenil]-Nmetil-acetamida; −en la que:R es hidrógeno o metilo; W representa un enlace simple o un átomo de oxígeno; n = 3, 4;30 X es hidrógeno o un grupo amino -NR1R2 en el que R1 y R2 son, independientemente uno del otro, hidrógeno o un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo; Y es un amonio cuaternario -NR3R4R5 en el que R3, R4, R5 son, independientemente uno del otro, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, n-pentilo; A- un anión formalmente derivado de un ácido farmacéuticamente aceptable;35 y las sales, los enantiómeros y las mezclas enantioméricas farmacéuticamente aceptables del mismo.
-
- 2.
- Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el antagonista del receptor B2 de cininas es icatibant o un compuesto de fórmula general (I).
-
- 3.
- Una composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que dicho antagonista del receptor B2 de cininas es, según la fórmula general (I), el compuesto (4-(S)-amino-5-(4-{4-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-il
40 oximetil)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carbonil}-piperazin-1-il)-5-oxo-pentil]-trimetilamonio como una sal con ácido clorhídrico, acético, sulfúrico, trifluoroacético, metanosulfónico, succínico o edético, preferentemente en forma de cloruro diclorhidrato (MEN16132). -
- 4.
- Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 3 en la que la cantidad de corticosteroide por unidad de dosificación individual es 0,05 a 100 mg, preferentemente 0,1 a 10 mg.
-
- 5.
- Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 4, en la que la cantidad de antagonista del receptor de cininas B2 por unidad de dosificación individual oscila entre 6x10-5 y 2x10-2, preferentemente entre 1x10-4 y 1x10-2, más preferentemente entre 3x10-4 y 6x10-3 milimoles, correspondientes a una cantidad de MEN16132 que oscila entre 0,05 y 17, entre 0,09 y 9, y entre 0,26 y 5 mg por dosis unitaria individual, respectivamente.
5 6. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 5, que está en forma de solución inyectable intraarticular o intrabursal o en forma transdérmica seleccionada de entre crema, gel, vendaje transdérmico, gotas oftálmicas, pulverización o soluciones para aerosol, pulverización nasal. - 7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el antagonista de cininas está en forma desólido cristalino, amorfo o liofilizado, que se disuelve antes de su uso en una solución que contiene un 10 corticosteroide para dar una solución inyectable intraarticular o intrabursal.
-
- 8.
- Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 7 que contiene adicionalmente, independientemente uno del otro, una sal de citrato o fosfato como tampón, cloruro sódico, como agente de tonicidad, edetato sódico como conservante y un agente quelante.
-
- 9.
- El uso de una combinación de un corticosteroide y un antagonista del receptor B2 de cininas según la
15 reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una lesión, degeneración e inflamación articular, en concreto, una osteoartritis y una osteoartritis post-traumática, una osteoartrosis (gonartrosis, espondiloartrosis), una espondilosis, una sinovitis, una tenosinovitis, una bursitis, una contusión, una distorsión, una luxación y una sub-luxación, y en una artropatía causada por alteraciones en el crecimiento tales como la osteocondrosis, las displasias.20 10. El uso de una combinación de un corticosteroide y un antagonista del receptor de cininas B2 según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de la inflamación del tracto respiratorio de las afecciones dermatológicas y oftalmológicas, alérgicas o no, crónicas o agudas, especialmente el asma, la rinitis la broncopatía crónica obstructiva, la dermatitis por quemaduras (por calor o por el sol), la dermatitis o el eccema por exposición a sustancias alergénicas o irritantes, la dermatitis atópica, la dermatitis25 autoinmune (psoriasis), la blefaritis, la conjuntivitis y la blefaroconjuntivitis. - 11. El uso de una combinación de un corticosteroide y un antagonista del receptor de cininas B2 según las reivindicaciones 9 ó 10, en la que dicho antagonista del receptor de cininas B2 es MEN16132.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI20081264 | 2008-07-11 | ||
| ITMI2008A001264A IT1391236B1 (it) | 2008-07-11 | 2008-07-11 | Composizioni farmaceutiche a base di antagonisti del recettore b2 delle chinine e corticosteroidi e loro uso |
| PCT/EP2009/004847 WO2010003601A1 (en) | 2008-07-11 | 2009-07-03 | Pharmaceutical compositions based on kinin b2 receptor antagonists and corticosteroids, and their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2389872T3 true ES2389872T3 (es) | 2012-11-02 |
Family
ID=40466843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES09793880T Active ES2389872T3 (es) | 2008-07-11 | 2009-07-03 | Composiciones farmacéuticas basadas en corticosteroides y en antagonistas del receptor B2 de cininas, y su uso |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8476276B2 (es) |
| EP (1) | EP2303268B1 (es) |
| JP (1) | JP5791501B2 (es) |
| KR (1) | KR101656324B1 (es) |
| CN (1) | CN102088975B (es) |
| AP (1) | AP2803A (es) |
| AR (1) | AR072734A1 (es) |
| AU (1) | AU2009267416B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0915866A2 (es) |
| CA (1) | CA2730420A1 (es) |
| CO (1) | CO6341556A2 (es) |
| CR (1) | CR20110021A (es) |
| CY (1) | CY1112900T1 (es) |
| DK (1) | DK2303268T3 (es) |
| EA (1) | EA019903B1 (es) |
| EC (1) | ECSP11010752A (es) |
| ES (1) | ES2389872T3 (es) |
| GE (1) | GEP20135792B (es) |
| HK (1) | HK1158547A1 (es) |
| HN (1) | HN2011000089A (es) |
| HR (1) | HRP20120678T1 (es) |
| IL (1) | IL210554A0 (es) |
| IT (1) | IT1391236B1 (es) |
| MA (1) | MA32542B1 (es) |
| MX (1) | MX2011000350A (es) |
| MY (1) | MY150477A (es) |
| NI (1) | NI201100014A (es) |
| NZ (1) | NZ590427A (es) |
| PL (1) | PL2303268T3 (es) |
| PT (1) | PT2303268E (es) |
| RS (1) | RS52418B (es) |
| SI (1) | SI2303268T1 (es) |
| TW (1) | TWI499419B (es) |
| UA (1) | UA100060C2 (es) |
| WO (1) | WO2010003601A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201100287B (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120190653A1 (en) * | 2011-01-20 | 2012-07-26 | Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. | Therapeutic eye drop comprising doxycycline and a stabilizer |
| RU2015138443A (ru) * | 2013-03-14 | 2017-04-20 | Шир Хьюман Дженетик Терапис, Инк. | Способы лечения ангионевротического отека, опосредованного рецепторами брадикинина в2 |
| CN104072585A (zh) * | 2014-07-21 | 2014-10-01 | 成都圣诺生物科技股份有限公司 | 一种合成艾替班特的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03011795A (es) * | 2001-06-26 | 2005-10-18 | Metaphore Pharmaceuticals Inc | Terapia de combinacion de una superoxido dismutasa mimetica y un corticosteroide para la prevencion y/o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria. |
| ITMI20021247A1 (it) * | 2002-06-07 | 2003-12-09 | Menarini Ricerche Spa | Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche |
| DE10304994A1 (de) * | 2003-02-07 | 2004-09-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Die Verwendung von Antagonisten des Bradykinin-B2 Rezeptors zur Behandlung von Osteoarthrose |
| ITMI20041963A1 (it) * | 2004-10-15 | 2005-01-15 | Luso Farmaco Inst | "antagonisti non-peptidici della bradichinina e loro composizioni farmaceutiche" |
| EP1741444A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-10 | Jerini AG | Kinin antagonists for treating bladder dysfunction |
| EP1894559A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-05 | PARI Pharma GmbH | Means to solubilise steroids for inhalation |
-
2008
- 2008-07-11 IT ITMI2008A001264A patent/IT1391236B1/it active
-
2009
- 2009-07-03 GE GEAP200912055A patent/GEP20135792B/en unknown
- 2009-07-03 JP JP2011517005A patent/JP5791501B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-03 AU AU2009267416A patent/AU2009267416B2/en not_active Ceased
- 2009-07-03 UA UAA201100312A patent/UA100060C2/uk unknown
- 2009-07-03 AP AP2011005572A patent/AP2803A/xx active
- 2009-07-03 RS RS20120360A patent/RS52418B/en unknown
- 2009-07-03 NZ NZ590427A patent/NZ590427A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-07-03 BR BRPI0915866A patent/BRPI0915866A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-07-03 US US13/003,608 patent/US8476276B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-03 CN CN2009801267958A patent/CN102088975B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-03 SI SI200930330T patent/SI2303268T1/sl unknown
- 2009-07-03 ES ES09793880T patent/ES2389872T3/es active Active
- 2009-07-03 DK DK09793880.7T patent/DK2303268T3/da active
- 2009-07-03 EA EA201100013A patent/EA019903B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-07-03 PL PL09793880T patent/PL2303268T3/pl unknown
- 2009-07-03 WO PCT/EP2009/004847 patent/WO2010003601A1/en active Application Filing
- 2009-07-03 PT PT09793880T patent/PT2303268E/pt unknown
- 2009-07-03 EP EP09793880A patent/EP2303268B1/en active Active
- 2009-07-03 KR KR1020117000761A patent/KR101656324B1/ko active IP Right Grant
- 2009-07-03 CA CA2730420A patent/CA2730420A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-03 MX MX2011000350A patent/MX2011000350A/es active IP Right Grant
- 2009-07-03 MY MYPI20110133 patent/MY150477A/en unknown
- 2009-07-08 AR ARP090102611A patent/AR072734A1/es unknown
- 2009-07-09 TW TW098123207A patent/TWI499419B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-10 HN HN2011000089A patent/HN2011000089A/es unknown
- 2011-01-10 EC EC2011010752A patent/ECSP11010752A/es unknown
- 2011-01-10 NI NI201100014A patent/NI201100014A/es unknown
- 2011-01-11 ZA ZA2011/00287A patent/ZA201100287B/en unknown
- 2011-01-11 CO CO11002068A patent/CO6341556A2/es active IP Right Grant
- 2011-01-11 IL IL210554A patent/IL210554A0/en not_active IP Right Cessation
- 2011-01-11 CR CR20110021A patent/CR20110021A/es unknown
- 2011-02-08 MA MA33588A patent/MA32542B1/fr unknown
- 2011-12-07 HK HK11113241.7A patent/HK1158547A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-07-10 CY CY20121100615T patent/CY1112900T1/el unknown
- 2012-08-27 HR HRP20120678AT patent/HRP20120678T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2626134T3 (es) | Composiciones de bepotastina | |
| ES2773142T3 (es) | Nuevo tratamiento | |
| ES2370955T3 (es) | Osmolitos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias condicionadas de manera alérgica. | |
| ES2740103T3 (es) | Uso de una composición que comprende formoterol y dipropionato de beclometasona para la prevención y/o el tratamiento de una exacerbación de asma | |
| ES2389872T3 (es) | Composiciones farmacéuticas basadas en corticosteroides y en antagonistas del receptor B2 de cininas, y su uso | |
| JP2007517911A (ja) | 心臓血管の適応症および腎臓の適応症に対してｃｇｒｐを使用する方法 | |
| EA008981B1 (ru) | Композиция и лекарственное средство для лечения респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и/или хронических обструктивных заболеваний легких и способ получения лекарственного средства | |
| ES2927948T3 (es) | Peptidomimético de horquilla beta con actividad inhibidora de elastasa y formas de dosificación en aerosol del mismo | |
| AU2012265231B2 (en) | Nasal pharmaceutical formulation | |
| ES2599659T3 (es) | Uso de antagonistas del receptor de la adenosina A2B para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y la arritmia en pacientes después de un infarto de miocardio | |
| ES2309357T3 (es) | Nueva combinacion sinergica que comprende roflumilast y formoterol. | |
| BR112021000183A2 (pt) | preparação medicinal para uso externo | |
| US8513309B2 (en) | Perfluorocarbons for use in treating pruritus | |
| ES2374861T3 (es) | Composiciones farmacéuticas que contienen antagonistas de bradiquinina y ácido hialurónico, y usos de los mismos. | |
| JP6051315B2 (ja) | 乾癬を処置するためのピドチモドの使用 | |
| JP3142559B2 (ja) | 止痒剤としての血小板活性化因子拮抗剤の用途 | |
| JPWO2007100079A1 (ja) | 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体を含有する、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療剤 | |
| ES2365533T3 (es) | Combinación de andolast / glucocorticoides. | |
| JP2023503380A (ja) | ペプチド及び炎症の治療におけるそれらの使用 | |
| CN111511359A (zh) | 非甾体选择性糖皮质激素受体激动调节剂(segram)及其用途 | |
| NZ616149B2 (en) | Nasal Pharmaceutical Formulation Comprising Fluticasone |