KR20110044970A - 키닌 ｂ２ 수용체 길항제 및 코르티코스테로이드에 기반한 약학적 조성물 및 그의 용도 - Google Patents
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코르티코스테로이드와 키닌 B2 수용체 길항제의 혼합물을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물이 개시된다. 상기 조성물은 천식, 안과 또는 피부과 질환 및 무엇보다도 관절과 관련하여, 관절염과 같은 염증성 질환의 치료에 있어서 특히 효과적인 것으로 입증되었다.
Description
코르티코스테로이드와 키닌 B2 수용체 길항제의 혼합물을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물이 개시된다. 상기 조성물은 천식, 안과 또는 피부과 질환 및 무엇보다도 관절과 관련하여, 관절염과 같은 염증성 질환의 치료에 있어서 특히 효과적인 것으로 입증되었다.
퇴행성 관절 질환으로도 알려진 골관절염(osteoarthritis, OA)은 관절의 동통성, 진행성, 퇴행성 질환이다. OA의 주요 병태생리학적 특성은 관절 연골의 파괴 및 소실, 비대화, 활액막(synovial membrane)의 염증, 및 그로 인한 관절의 부종(swelling)이다. 이러한 효과는 통증, 강직 및 기능의 상실과 같은 증상을 유발한다. 평균 기대 수명의 증가와 관련한 노년 인구에서의 높은 OA 발생률은, 이 질환이 발병한 환자의 수가 가까운 미래에 현저하게 증가할 가능성이 높다는 것을 시사한다. OA 환자들은 그들의 삶의 질에 있어서 통증의 경감을 매우 중요한 것으로 고려한다.
이 질환의 진행을 중지시키는 약물은 현재 존재하지 않는다. 현존하는 치료법은 대부분 통증 증상을 경감시키고 관절 기능을 회복하기 위해 고안되었다. 파라세타몰(paracetamol) 및 비스테로이드성 항염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)이 골관절염의 통증 치료를 위해 광범위하게 처방된다. 그러나, 상기 약물들의 장기적 사용은, 특히 위장관 수준 (궤양) 및 혈소판 응집의 측면에서 주된 유해 효과(adverse effect)를 수반할 수 있다.
브래디키닌(bradikinin, BK)은 펩티다아제 활성을 갖는 효소 (칼리크레인(kallikrein))의 공격에 의해 높은 분자량을 갖는 전구체 (키니노겐(kininogen))로부터 유래한, 소분자 펩티드 (8 내지 11개의 아미노산) 과인, 키닌의 구성원이다. 키닌 생성은 염증성 과정, 허혈성(ischaemic) 과정 및 면역 과정 또는 박테리아 및 바이러스 감염을 포함한, 다양한 환경에 의해 활성화된다.
두 가지 키닌 수용체가 약리학적으로 규명되었다: 정상 조건 하에서는 최소한으로 발현되나, 상기 나열된 자극에 의해 발현이 유도되는 B1 수용체, 및 다수의 세포 종류에 의해 상시(constitutionally) 발현되는 B2 수용체. B2 수용체의 자극을 통한, 브래디키닌은 염증 및 통증의 가장 중요한 매개인자들 중 하나이며, 전염증성(pro-inflammatory) 및 통각과민성(hyperalgesic) 매개인자의 방출에 관여한다.
브래디키닌(BK)이 다양한 수준에서 OA의 병태생리에 관여한다는 것이 입증되었다.
키닌이 OA 환자들의 활액(synovial fluid) 중으로 방출된다는 것이 오래 전부터 알려져 있다. 또한, 이러한 환자들에서, 활막 강(synovial cavity)에 배열된 세포, 섬유아세포, 및 혈관의 내피 세포에서 B2 수용체가 발견되었다.
다양한 전임상 모델을 사용한 다수의 연구는, BK가 관절내 경로로 투여되는 경우, 물질 P(substance P), 히스타민 및 칼시토닌 유전자-관련 펩티드(calcitonin gene-related peptide)와 같은 다른 염증 매개인자들에 비해 더욱 효과적으로 혈장의 관외유출(plasma extravasation) 및 랫트의 활액 중 호중구의 축적을 유도한다는 것을 보여준다. 또한, 마우스 OA 모델에서, BK는 관절 연골 중의 프로테오글리칸 함량을 감소시키고, 프로스타글란딘의 방출을 유발시킨다.
일부 브래디키닌 B2 수용체 길항제는 다양한 동물 활막염(synovitis) 모델에서, 염증성 이벤트(inflammatory event) 및 통각과민(hyperalgesia)을 억제하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
방출된 후에, BK는 관절낭(articular capsule)에 분포된(innervate) 감각 신경 섬유를 흥분 및 감작시킨다.
BK의 임상적 중요성은 무릎에 증상적 OA를 갖는 58명의 환자들에 대해 수행된 제Ⅱ상 임상시험에서 입증되었으며, 상기 임상시험에서 B2 수용체 길항제 이카티반트(icatibant)의 1회 관절내 투여 (90 ㎍/1mL)는 플라세보 (55명의 환자)에 비해 보다 큰 정도로 무릎 통증의 강도를 감소시켰다. Sanofi-Aventis는 최근에 무릎에 OA를 갖는 환자에서, 이카티반트의 관절내 침윤(infiltration) (1주일 간격으로 3 x 500 ㎍ 주사)이 치료 후 최대 3개월 동안 지속되는 강력한 진통 반응을 유도하며, 이러한 상당한 진통 효과는 무시할 정도의 부작용과 함께 또는 부작용 없이 얻어진다는 것을 보고하였다.
키닌은 기도 및 기타 부위의 강력한 염증제(inflammatory agent)이다. 브래디키딘 또는 내생적으로(endogenously) 방출되는 키닌의 기도 내로의 국소 적용은, 천식 환자에서 염증 효과 및 기관지수축을 유발하지만, 건강한 지원자들에게는 거의 아무런 효과를 유발하지 않는다. 키닌 길항제, 특히 키닌 B2 수용체 길항제는 알레르기성 천식의 치료에 유용할 수 있다.
다수의 브래디키닌 B2 수용체 길항제가 하기 문헌에 개시된다:
Steward, J. M. 등.l Immunopharmacology, 1999, 43, 155-61 (화합물 B10056, B9430),
Pruneau, D 등. Br. J. Pharmacol 1998, 125, 365-72 (화합물 FR167344, FR173657, LF160687, Bradizide, LF160335).
유럽특허 제370453호는 브래디키닌 길항제로 작용하는 펩티드 구조를 갖는 일부 화합물들을 개시하며, 상기 화합물들은 이카티반트(icatibant)로 정의되는 화합물을 포함한다. 이카티반트는 또한 유럽특허 제1594520호의 주제를 구성하며, 상기에서 골관절염의 예방 및 치료에 있어서의 그의 용도가 개시된다.
WO03103671는 매우 강력한 비-펩티드 브래디키닌 길항제의 군을 개시한다. 화합물 MEN16132를 포함한, 특히 강력한 길항제의 목록이 WO2006040004에 보고된다: 또한 이 길항제들을 골관절염의 예방 및 치료, 특히 무릎의 관절내 치료에 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다.
천연 코르티손(natural cortisone)(글루코코르티코이드 또는 코르티코스테로이드), 코르티손(cortisone) 및 코르티솔(cortisol)은 부신 피질에서 생성되고, 스테로이드 분자 구조를 갖는다.
이들의 항염증 및 항알레르기 작용은 포스포리파아제 A2(phospholipase A2)를 저해하는 효소 리포코르틴(lipocortin)의 합성을 유도함으로써 주로 유발된다. 이 효소는 막 인지질을 아라키돈산(arachidonic acid)으로 전환시키며, 상기 아라키돈산은 순차적으로, 효소 시클로옥시게나아제(cyclooxygenase) 및 리포옥시게나아제(lipoxygenase)에 의해 프로스타글란딘 및 류코트리엔과 같은 염증 매개인자로 전환된다. 또한, 코르티손은 단백질 및 효소의 합성을 방해하고, 세포 막을 안정화시킨다.
코르티코스테로이드는 염증 반응을 생성시키는 자극제(stimulating agent)가 화학적, 감염성, 또는 면역학적 작용제인지 여부와 무관하게 염증성 반응을 억제한다. 코르티손은 질환의 원인에 작용하지 않기 때문에 코르티손 투여가 증상적 치료의 특성을 갖는다고 하더라도, 염증 및 그 결과의 억제는 이들 작용제를 임상 진료에 있어서 매우 유용하게 한다. 코르티손은 염증 과정의 초기 증상 (부종, 및 혈액 및 림프액의 미소순환(microcirculation)의 변화)뿐만 아니라 발적 및 동통과 같은 후속적 증상을 억제한다.
담즙산(cholic acid)으로부터 유래한 합성 코르티코스테로이드는 천연 코르티코스테로이드와 약간 다르다; 도입된 변형(modification)은 천연 화합물의 생화학적 활성은 변화되지 않도록 하면서, 이러한 물질들의 반감기를 증가시키도록 고안된다.
코르티손은 그의 낮은 효능 및 특히 만성 염증 질환에서 종종 필요한 장기간의 치료에서 나타나는 잠재적으로 심각한 전신 부작용으로 인해, 일반적으로 퇴행성 또는 염증성 골관절계 질환에서 경구 경로로는 거의 사용되지 않는다.
국소적 침윤에 의한 투여는 골관절계 질환 및 근골격계 질환의 치료에서 점차적으로 중요해지고 있다. 이 치료 과정은 통증 및 기능 제한(functional limitation)과 관련된 급성 염증성 과정, 및 골관절염, 비-감염성 관절염, 건염(tendinitis), 활액낭염(bussitis), 근막염(fascitis), 섬유근육통(fibromyalgia) 및 신경근 증후군(radicular syndrome)과 같은 퇴행성 관절 질환에 있어서 권장된다.
코르티손을 사용한 침윤의 목적은 관절 또는 관절주위 염증을 경감 또는 제거하고, 전신적 확산을 예방하는 것이다. 작용 지속시간을 연장시키는 긴 용해 시간을 갖는 미정질 현탁액(microcystalline suspension)이 이러한 목적을 위해 사용된다. 관절 내로 도입된 미세결정(microcrystal)의 존재는 침윤-후 통증을 야기할 수 있다: 따라서 이들은 통증을 경감시키기 위한 국소 마취제와 동시-투여된다. 환자들은 약물의 전신적 흡수를 방지하기 위해 24시간 이상 관절을 휴식시키도록 조언받는다. 고용량의 코르티손은 국소적으로 적용되는 경우이더라도, 궤양, 당뇨병, 심부전, 골다공증 및 고혈압과 같은, 일련의 통상적 질환에서 금기시되는 전신 흡수를 방지하기 위해 피해야 한다.
관절내 또는 활액낭내(intrabursal) 투여 및 건초(tendon sheath) 및 건 낭포(tendon cyst) 형성 내로의 주사를 위해, 코르티손의 투여량은 증상의 중증도, 관절 및 다른 치료되어야 할 국소 부위의 크기에 따라, 그 시점에 평가된다 (투여량은 일반적으로 1 내지 100 mg 범위이다). 다관절(polyarticular) 증상을 동반한 발달된 형태에서는, 때때로 서로 다른 부위에서 동시에 수행되는 1회 주사에 의해, 고용량이 투여된다.
어느 이벤트에서나, 전신적 수준 및 국소적 수준 모두에서의 코르티손의 많은 유해 효과들은 코르티손의 투여량 또는 사용을 감소시키도록 고안되는 대안적 해결책에 대한 탐색을 유도하였다.
두 종류의 화합물 (B2 수용체 길항제 및 코르티손)의 항염증 및 진통 활성은 과학 문헌에서 잘 알려져 있다. 당해 기술 분야에 따르면, 코르티손 및 브래디키닌 B2 수용체 길항제는 유사한 메커니즘에 의해 항통각(antinociceptive) 및 항염증 효과를 유발시키는 것으로 고려하는 것이 전적으로 합리적일 것이다. 특히, 양자 모두는 프로스타글란딘 합성을 억제하며, 다른 염증유발성(pro-inflammatory) 화합물(사이토카인)의 합성에 대한 억제 효과를 갖는다. 이러한 요소들을 기초로 할 때, 상기 두 종류의 화합물이 함께 투여되는 경우 상가적 효과(additive effect)를 나타낼 것이라고 예측할 수 없다. 그러나, 본 발명자들의 실험 관찰결과는 연구 모델에서 염증 및 통증유발(algogenic) 반응을 억제하는데 있어서의 현저한 증강 효과(boosting effect)와 함께, 상가적 효과뿐만 아니라 브래디키닌 B2 수용체 길항제 및 코르티손 간에 예측되지 않은 상승작용(synergy)을 보여주었으며, 이러한 발견이 본 발명의 핵심을 구성한다.
합성 코르티코이드는, 특히 반복적인 장기간의 투여 후에 심각한 부작용을 야기하고, 전술된 바와 같은 다수의 질환들을 악화시킬 수 있기 때문에 이러한 질환에서 금기시된다는 것이 잘 알려져 있다. 또한, 예를 들면 실험적 무릎 골관절염 모델을 사용한 전임상 연구에서 입증된 바와 같이, 코르티손의 효과는 부분적이며, 통증, 염증유발성 세포의 증가 및 부종과 같은, 염증 과정에서 변화하는 파라미터의 50% 이상을 해결하지 못한다.
따라서, 보다 낮은 투여량에서 염증을 완전히 억제시키는, 코르티손을 함유하는 제형이 치료적 관점에서 바람직하다.
이제 키닌 B2 수용체 길항제 및 코르티코스테로이드의 조합(association)으로부터 유도된, 염증 과정을 경감시키는데 있어서의 예측하지 못한 놀라운 활성이 밝혀졌다. 이러한 활성은 이 두 종류의 화합물의 중대한 상가적 및 상승적 효과로 인해, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식, COPD, 또는 염증성 안과 및 피부과 질환과 같은 다양한 질환에서 매우 유용할 수 있다.
예를 들면, 무릎의 골관절염에서, B2 길항제와 코르티손의 조합은 1) 완전한 항염증 치료 효과, 2) 보다 장기간 지속되는 효과, 및 3) 코르티코스테로이드의 투여량에 있어서 최대 10배의 감소를 야기한다.
이러한 예측하지 못한 상가적 성질 및 무엇보다도 이 두 종류의 화합물의 상호 증강(mutual boosting)은, 코르티코스테로이드의 효능이 잘 알려진 천식과 같은, 키닌이 중요한 역할을 수행하는 모든 다른 형태의 염증에 대해 적용된다. 보다 저용량의 코르티코스테로이드를 사용하여 현저한 효과를 얻을 가능성은 일반적으로 염증 과정의 치료에 있어서 중요하고 획기적인 전망을 나타낸다.
이제 놀랍게도 키닌 B2 수용체 길항제와 조합되어 투여되는 천연 또는 합성 코르티손의 사용이 골관절염 및 퇴행성 관절 질환, 관절염, 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 천식 및 COPD, 안과 및 피부과 질환과 같은, 염증성 질환의 치료에 놀라울 정도로 효과적인 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 활성 성분으로서:
- a) 천연 또는 합성 코르티코스테로이드
- b) 키닌 B2 수용체 길항제
를 약제학적으로 허용가능한 비히클(vehicle) 및 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 조성물을 제조하기 위한 상기 활성 성분들의 용도에 관한 것이다.
상기 활성 성분들은 상기 두 활성 성분들이 동시에 존재하는 조성물로서 뿐만 아니라, 동시적(simultaneous) 또는 순차적(sequential) 투여에 의해 개별 형태(separate form)로도 투여될 수 있고, 상기에서 키닌 B2 수용체 길항제를 함유하는 조성물을 사용한 치료는 코르티코스테로이드를 함유하는 조성물을 사용한 치료보다 선행하거나 또는 후행할 수 있으며, 상기 두 치료 사이의 간격은 1분 내지 최대 8시간, 바람직하게는 1분 내지 30분의 범위일 수 있다.
코르티코스테로이드 중에서, 특히 바람직한 것들은:
코르티손(Cortisone), 히드로코르티손(Hydrocortisone), 베클로메타손(Beclomethasone), 베타메타손(Betamethasone), 부데소니드(Budesonide), 덱사메타손(Dexamethasone), 플루메타손(Flumethasone), 플루니솔리드(Flunisolide), 플루오코르톤(Fluocortone), 플루티카손(Fluticasone), 메틸프레드니솔론(Methylprednisolone), 메틸프레드니손(Methylprednisone), 파라메타손(Paramethasone), 프레드니솔론(Prednisolone), 트리암시놀론(Triamcinolone) 그 자체, 또는 아세트산, 벤조산, 카프르산(caproic acid), 숙신산, 인산, 프로피온산(propionic acid) 또는 발레르산(valeric acid)과의 에스테르 형태, 또는 아세토니드(acetonide) 형태일 수 있다;
B2 키닌 수용체 길항제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5F-Igl-Arg-OH (B10056),
H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-Igl-Oic-Arg-OH (B9430),
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (이카티반트(Icatibant)),
4-[2-[([[3-(3-브롬-2-메틸-이미다조[1.2-a]피리딘-8-일 옥시메틸)-2.4-디클로로-페닐]-메틸-카르바모일]-메틸)-카르바모일]-비닐]-N,N-디메틸-벤즈아미드, (FR167344)
3-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-N-([[2.4-디클로로-3-(2-메틸-퀴놀린-8-일 옥시메틸)-페닐]-메틸-카르바모일]-메틸)-아크릴아미드, (FR173657 op.FK3657)
1-[2.4-디클로로-3-(2.4-디메틸-퀴놀린-8-일 옥시메틸)-벤젠 술포닐]-피롤리딘-2-카르복시산 [3-(4-카르바미도일-벤조일아미노)-프로필]-아미드, (LF160687, 아나티반트(Anatibant))
브라디지드(Bradizide),
4-(4-[1-[2.4-디클로로-3-(2.4-디메틸-퀴놀린-8-일 옥시메틸)-벤젠 술포닐]-피롤리딘-2-카르보닐]-피페라진-1-카르보닐)-벤즈아미딘, (LF160335)
2-[5-(4-시아노-벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일]-N-[2.4-디클로로-3-(2-메틸-퀴놀린-8-일 옥시메틸)-페닐]-N-메틸-아세트아미드,
또는 WO2006/04004에 개시된 화합물 중 하나로서, 하기 일반식 (I)을 가지며
(I)
상기에서
- R은 수소 또는 메틸이고;
- W는 단일 결합 또는 산소 원자를 나타내며;
- n = 3, 4이고;
- X는 수소 또는 아민 기 -NR1R2로서 상기 R1 및 R2는 상호 간에 독립적으로, 수소 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필로부터 선택되는 기이며;
- Y는 4차(quaternary) 암모늄 -NR3R4R5로서 상기 R3, R4, R5는 상호 간에 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 n-펜틸이고; 및
- A-는 약제학적으로 허용가능한 산에서 형식적으로(formally) 유래한 음이온인 것인 화합물;
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체(enantiomer) 및 거울상이성질체의 혼합물.
본 발명의 목적을 위해, 약제학적으로 허용가능한 산은 염산, 브롬화수소산, 인산, 탄산, 아세트산, 황산, 트리플루오로아세트산, 메탄황산(methansulphuric acid), 숙신산, 말레산(maleic acid), 말산(malic acid), 말론산(malonic acid), 시트르산, 에데트산(edetic acid)으로부터 선택되는 산이다; 음이온이 2 이상의 음전하를 띠는 경우, A-는 분수 값을 가질 것이다.
본 발명은 상세하게는 키닌 B2 수용체 길항제가 하기로부터 선택되는 것인 약학적 조성물에 관한 것이다:
- 이카티반트(icatibant) 또는 일반식 (I)을 갖는 화합물.
일반식 (I)를 갖는 화합물 중에, 하기 화합물이 특히 바람직하다: 염산, 아세트산, 황산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 숙신산 및 에데트산으로부터 선택된 산에서 형식적으로 유래한 이온에 의해 염화된 형태의, (4-(S)-아미노-5-(4-{4-[2,4-디클로로-3-(2,4-디메틸-퀴놀린-8-일옥시메틸)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르보닐}-피페라진-1-일)-5-옥소-펜틸]-트리메틸-암모늄; 클로라이드 비-히드로클로라이드(chloride bi-hydrochloride)는 MEN16132 (MW 871.5)로 정의되는 화합물이다.
상기에서, 단일 투여 유닛(single dosage unit) 당 B2 키닌 수용체 길항제의 양은 6 x 10-5 내지 2 x 10-2, 바람직하게는 1 x 10-4 내지 1 x 10-2이며 더욱 바람직하게는 3 x 10-4 내지 6 x 10-3 밀리몰(millimole)이고, 이는 각각 단일 유닛 투여량 당 0.05 내지 17 mg, 0.09 내지 9 mg 및 0.26 내지 5 mg의 MEN16132의 양에 해당한다.
본 발명에 따른 조성물은 6 x 10-5 내지 2 x 10-2 밀리몰 (MEN16132의 경우 상기 양은 약 0.05 내지 17 mg의 양에 해당한다), 바람직하게는 1 x 10-4 내지 1 x 10-2 밀리몰 (MEN16132의 경우 상기 양은 약 0.09 내지 9 mg의 양에 해당한다), 및 더욱 바람직하게는 3 x 10-4 내지 6 x 10-3 밀리몰 (MEN16132의 경우, 상기 양은 약 0.26 내지 5 mg의 양에 해당한다)의 투여 당 브래디키닌 길항제의 양을 함유한다.
또한, 상기 조성물은 코르티코스테로이드를 투여 당 0.05 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg의 양으로 함유한다.
본 발명에 따른 약학적 제제(formulation)는 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체/부형제를 함유할 수 있다.
용액, 크림, 겔 또는 경피용 패취(transdermal patch)와 같은, 국소 투여에 적합한 액체 및 반고체 약학적 제형이 바람직하다; 특히, 용액과 같은 관절내 또는 활액낭내 주사에 적합한 제형, 및 크림 또는 겔 및 경피용 패취 등의 반고체와 같은 경피 적용에 적합한 제형이 바람직하다. 또한 약학적 제형은 구성 성분들의 일부 또는 전부가, 사용 전에 수성 용액 또는 기타 적당한 비히클에 재구성되기(reconstituted) 위한 건조된 형태, 가능하게는 동결건조된(lyophilised) 형태로 존재하는 제형으로 구성될 수 있다.
상기 제제들은 결합제, 붕해제, 충진제(filler), 안정화제, 희석제 및 착색제와 같은 공지된 부형제들을 사용하여, 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들은 또한 약제학 기술에 공지된 적절한 중합체로 제조된, 지연방출성(delayed-release) 또는 서방성(slow-release) 제형을 포함할 수 있다.
용매, 항산화제 및/또는 킬레이트제(chelating agent) 및 항미생물제(antimicrobial)와 같은 보존제(preservative), 등장성 조절제(isotonicity regulator) 및 완충 시스템과 같은, 약제학적으로 허용가능한 담체/부형제가 주사용 용도에 적합한 액체 제형의 제조에 바람직하다.
용매로서 물이 바람직하며, 글리콜 또는 에틸렌 글리콜과 같은 폴리알코올과 같은 공용매(co-solvent)와 함께 사용가능하다.
또한 보존제 또는 킬레이트화제가 사용될 수 있으며, 소듐 에데테이트(sodium edetate) 및 소듐 메타비술피트(sodium metabisulphite)가 바람직하고, 및 항미생물제는 벤질 알코올이 바람직하다.
등장성 조절제로는 염화나트륨 또는 만니톨(mannitol)이 특히 바람직하다.
바람직한 완충 시스템은 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 염 형태의, 인산염 및 시트르산염 완충제를 위한 염의 복합체(complex)일 수 있다.
분무(nebulisation)에 적합한 액체 제형의 제조에 있어서, 항산화제 및/또는 킬레이트제 및 항미생물제와 같은 보존제, 등장성 조절제 및 완충 시스템을 포함한, 약제학적으로 허용가능한 비히클/부형제가 용매로서 바람직하다.
기도 내 적용을 위한 에어로솔(aerosol) 투여에 적합한 제형에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 비히클/부형제 및 추진제(propellant), 바람직하게는 히드로플루오로카본(hydrofluorocarbon)이 바람직하다.
비강 투여용으로는, 적절한 기구에 의해 투여되는 건조 분말 제형 또는 분무(spray) 제형이 바람직하다.
본 발명에 따른 제제의 통상적인 예들은 하기와 같다:
1. 염 용액 (0.9% NaCl) 중, 코르티코스테로이드, 0.1 - 10 mg, MEN16132 0.26 - 5 mg, pH 4.5 내지 6까지 0.1N HCl 적당량(q.s.), 1 mL까지 물 적당량.
2. 염 용액 (0.9% NaCl) 중, 코르티코스테로이드, 0.1 - 10 mg, MEN16132 0.26 - 5 mg, pH 6 - 8로 유지하기 위한 완충 시스템, 1 mL까지 물 적당량.
3. 염 용액 (0.9% NaCl) 중, 동결건조된 MEN16132 0.26 - 5 mg 및 코르테코스테로이드 용액 0.1 - 10 mg, 및 완충 시스템을 용해시켜 수득된 즉석 조제물(extempore preparation), 1 mL까지 물 적당량.
4. 염 용액 (0.9% NaCl) 중, 코르티코스테로이드 0.1 - 10 mg, 이카티반트 (MW 1304.5) 0.39 - 7.8 mg, pH 6 - 8의 완충 시스템, 1 mL까지 물 적당량.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 하기와 같은, 관절의 급성 또는 만성 염증, 자가면역, 외상성 및 퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 유용하다:
골관절염(osteoarthritis) 및 외상후 골관절염, 퇴행성 골관절염 (무릎관절염, 척추관절염); 척추증(spondylosis), 활액막염(synovitis), 건막염(tenosynovitis), 활액낭염(bursitis), 타박상(contusion), 염좌(sprain), 탈구(dislocation) 및 아탈구(subluxation), 통풍의 공격.
또한, 상기 조성물은 기도의 염증성 질환, 특히 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 및 기관지 부종(oedema) 또는 기관지 경련(bronchospasm)이 중요한 역할을 수행하는 질환; 및 화학물질 및 물리적 작용제 또는 외상으로부터 유래된, 알레르기성 및 비-알레르기성 염증성 피부과 질환 및 안과 질환에 유용하다. 피부과 질환에 있어서, 주요 치료 적응증(indication)은 화상 (열 또는 햇빛으로 인한 화상)으로 인한 피부염, 알레르기원 또는 자극성 물질과의 접촉으로 인한 피부염 또는 습진, 아토피성 피부염(atopic dermatitis) 및 자가면역성 피부염(autoimmune dermatitis) (건선)이며, 안과 질환의 경우, 그의 주된 적용은 안검염(blepharitis), 결막염 및 안검결막염(blepharoconjunctivitis)에 대한 것이다.
투여량은 환자의 연령, 및 전반적 건강 상태(general state of health), 질병 또는 질환의 성질 및 중증도, 및 투여 경로 및 종류에 따라 달라질 수 있다. 성인 환자에서의 관절내 사용의 경우, 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 3 x 10-4 내지 6 x 10-3 mmols (MEN16132의 경우, 상기 투여량은 약 0.26 내지 5 mg에 해당한다)에 상당하는 브래디키닌 길항제 및 0.1 내지 10 mg의 코르티코스테로이드가 (단일 투여로서) 주당 투여량(weekly dose)으로 투여될 수 있다.
하기 두 가지의 활성 성분을 포함하는 조성물의 실시예가 본 발명을 보다 상세하게 설명한다:
실시예
1
염 용액(0.9% NaCl) 중, 베타메타손(Betamethasone) 1 mg, MEN16132 0.5 mg, pH 4.5까지 0.1 N HCl 적당량, 1 mL까지 물 적당량. 상기 용액을 사전-충전된(pre-filled) 2.25 ml 주사기(syringe)에 넣는다.
실시예
2
인산염 완충액 (Na2HPO4 0.16 mg, NaH2PO4 0.04 mg)을 함유하는 염 용액(0.9% NaCl) 중, 베클로메타손(Beclomethasone) 0.25 mg, MEN16132 0.5 mg, 1 mL까지 물 적당량. 상기 용액을 사전 충전된 2.25 ml 주사기에 넣는다.
실시예
3
인산염 완충액 (Na2HPO4 0.16 mg, NaH2PO4 0.04 mg)을 함유하는 염 용액(0.9% NaCl) 중, 베타메타손 1 mg, 1 mL까지 물 적당량. 전술된 용액에 동결건조된 형태의 MEN16132를 용해시킨다.
실시예
4
인산염 완충액 (Na2HPO4 0.16 mg, NaH2PO4 0.04 mg)을 함유하는 염 용액(0.9% NaCl) 중, 덱사메타손(Dexamethasone) 4 mg, 이카티반트 0.5 mg, 1 mL까지 물 적당량. 상기 용액을 사전 충전된 2.25 ml 주사기에 넣는다.
실시예
5
두 활성 성분의 순차적(sequential) 투여의 일반적인 예는 하기와 같은 종류의 두 가지 조성물의 사용을 포함한다:
a) NaCl 등장 용액 (0.9% NaCl)에 용해시킨 MEN16132 0.5 mg, pH 5까지 0.1N HCl, EDTA 100 마이크로몰/ml, 2 mL까지 등장 용액 적당량을 가하고 2.25 mL 용량을 갖는 주사기에 충전시킨다; 투여량은 관절내 경로로 투여되는 용량(volume)을 조절함으로써 변경될 수 있다 (0.5 ml는 0.125 mg, 1 ml는 0.250 mg, 1.5 mL는 0.375 mg, 및 2 ml는 0.500 mg에 해당한다). 투여량이 0.5 mg을 초과하는 경우, 주사기 2개에 해당하는 함량을 주사할 수 있다.
b) 페놀, 소듐 에데테이트 및 소듐 메타비술피트를 안정화제로 포함하며, 2 mL까지 적당량을 첨가한 NaCl 등장 용액 중에 베타메타손 디소듐 포스페이트 1.97 mg을 용해시키고, 이를 2.25 mL 용량의 주사기에 충전시킨다; 투여량은 관절내 경로로 투여되는 용량을 조절함으로써 변경될 수 있다.
생물학적 활성
MEN16132, 이카티반트 및 코르티손의 활성을, 강력한 염증 효과를 야기하는 카라기난(carrageenan)의 관절내 주사에 의해 유도된 관절염 실험 모델에서 측정하였다.
카라기난 (2% 용액 25 ㎕)을 랫트의 오른쪽 무릎의 관절내 공간에 주사하고, 내부 대조군을 제공하기 위해 왼쪽 무릎에 염수 25 ㎕를 투여하였다.
카라기난의 투여는 관절 부종, 통증, 보행 곤란 및 처리된 무릎에 해당하는 발바닥에 대한 체중 지탱 불능성(inability to bear weight)을 야기하였으며, 투여 6시간 후에 최고 효과를 나타냈다; 따라서 체중은, 오른쪽 발바닥이 감지하는 통증에 직접적으로 비례하는 정도로 왼쪽 발바닥에 주로 하중된다. 행동불능 테스트(incapacitance test)를 사용한 비침습적 방법으로 평가되는 두 체중-지탱 발바닥에 대한 중량 불균형은, 관절 염증에 기인한 통증을 측정한다. 또한 부종을 측정하기 위해, 무릎 관절의 직경을 측정하였다.
이 시험의 목적은 카라기난에 의해 유도된 관절 부종 및 통증에 대한 키닌 B2 수용체 길항제의 보호 효과를 평가하고, 코르티코스테로이드, 특히 덱사메타손(dexamethasone) 또는 히드로코르티손(hydrocortisone)의 병용-투여에 의해 생성되는 효과를 정립하는 것이었다.
카라기난 투여 30분 전의 MEN16132 또는 이카티반트 (100 ㎍/25 ㎕ i.a.) (관절내 투여)는 자극제(irritant)에 의해 유도된 부종을 각각 45 ± 3 % 및 45 ± 8 % (n = 6)의 정도로 감소시켰으며, 이 화합물들의 투여 6시간 후에 최대 억제 효과가 나타났다.
덱사메타손의 투여(카라기난 투여 30분 전 100 ㎍/25 ㎕ i.a.)는 부종을 57 ±3 %의 정도로 감소시켰으나, 이 화합물은 10 ㎍에서는 활성을 갖지 않는 것으로 나타났다.
MEN16132와 덱사메타손의 병용 투여 (100 ㎍/25 ㎕ i.a.)는 항-부종 효과를 현저하게 증강(boost)시켰으며, 카라기난에 의해 유발된 무릎 부기(swelling)를 완전히 제거시켰다. 놀랍게도 덱사메타손의 투여량이 10 ㎍/25 ㎕ i.a.로 10배 감소된 경우에도 유사한 결과가 관찰되었다.
관절 통증에 대한 MEN16132 및 덱사메타손의 효과에 대한 결과는 정성적 및 정량적으로 부종에서 얻어진 결과와 유사했다. 카라기난 투여 30분 전의 MEN16132 또는 덱사메타손 100 ㎍의 관절내 투여는 자극제 투여 6시간 후, 관절 통증을 각각 38 ± 4 % 및 44 ± 3 %만큼 감소시켰다. 10 ㎍ i.a.로 투여된 덱사메타손은 통증을 14 ± 4 %만큼 감소시켰다. MEN16132 (100 ㎍ i.a.)와 덱사메타손의 병용 투여는, 100 및 10 ㎍ 관절내 투여시, 관절 통증을 각각 92 ± 2 % 및 91 ± 2 %만큼 감소시켰으며, 덱사메타손의 투여량이 10배 낮은 경우에도 유의한 증강 효과를 나타냈다.
MEN16132와 히드로코르티손의 조합을 사용한 랫트에서의 카라기난-유도 무릎 부기에 대해서도 마찬가지의 놀라운 결과를 얻었으며, 상기 결과는 덱사메타손의 경우보다 약 25배 덜 강력하였다. 카라기난 투여 30분 전에 투여된, 100 ㎍ i.a. MEN16132는 무릎 부기를 42 ± 3 % (n = 6)만큼 감소시켰으며, 반면 100 ㎍ i.a. 히드로코르티손은 실질적으로 활성을 갖지 않는 것으로 나타났다 (- 4 ± 3 %). 상기 두 화합물의 동시 투여는 부기를 85 ± 6 %만큼 감소시켰으며, 이는 그의 화학적 구조와는 무관하게, 브래디키닌 B2 수용체 길항제와 코르티손 간 조합의 강력한 증강 효과를 확인시켰다.
기도의 염증성 질환 (알레르기원 또는 지질다당류(lipopolysaccharide)에 의해 유도된 천식, 호흡기 과민반응), 안과 질환 (알레르기원, 알칼리성 용액 및 카라기난에 의해 야기된 결막염) 및 피부과 질환 (알레르기성 피부염)의 실험 모델에서, 키닌 B2 수용체 길항제와 코르티손의 병용 투여는 무릎의 관절염에 있어서 앞에 보고된 결과와 유사한 결과를 야기하였으며, 이 두 종류의 화합물 간의 명백한 상가적 및 상승적 효과를 입증하였다.
기니아피그에서 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)에 의해 유도된 기도 염증 모델에서, 기관지폐포(bronchoalveolar) 세척에 의해 수집된 백혈구의 수는 대조군과 비교하여 약 10배 증가하였다. MEN16132 또는 이카티반트의 처리 (1 mg/mL 용액의 에어로솔로 15분 동안 처리)는 LPS의 전-처리 후에 기도에 존재하는 염증 세포의 수를 각각 6 % 및 5 % 만큼 감소시킨 반면, 덱사메타손 (0.03 mg/mL 용액의 에어로솔로 15분 동안 처리)은 세포 침윤(cell infilteration)을 8 % 만큼 감소시켰다.
키닌 B2 수용체 길항제 (MEN16132 또는 이카티반트)와 덱사메타손의 병용 투여는 상기 언급된 투여량에서, 이 두 종류의 화합물 간의 현저한, 예측하지 못한 상승적 효과로, LPS에 의해 야기된 기니아피그 기도에서의 세포 침윤을 약 50% 만큼 억제하였다.
24시간 동안 1 ㎍/mL LPS로 자극된 사람 기도 근육 세포의 배양물에서의 인 비트로 모델을 사용하여 유사한 결과를 얻었으며, PEG2의 생성에 있어서 대조군에 비해 약 16배의 증가가 관찰되었다.
100 nM의 MEN16132 또는 이카티반트는 LPS에 의해 유도된 PGE2의 방출을 각각 39% 및 30% 만큼 감소시켰으며, 덱사메타손 (1 μM)은 이러한 방출을 45% 만큼 감소시켰다. B2 수용체 길항제 (MEN16132 또는 이카티반트) 및 덱사메타손을 사용한 조합 치료는 LPS에 의해 유도된 PGE2의 생성을 제거하였다.
본 발명에서, 특히 펩티드 구조를 갖는 화합물의 기술에 있어서, 일부 비-천연 아미노산에 대해 하기의 약어들이 사용되었다: Nal = 나프틸-알라닌(naphthyl alanine); NMePhe = N-메틸-페닐알라닌(N-methyl-phenylalanine), Oic = 옥타히드로인돌-2-카르복시산(octahydroindol-2-carboxylic acid), Hyp = 히드록시프롤린(hydroxyproline), Igl = 아미노인단카르복시산(aminoindanecarboxylic acid), Cpg = 1-아미노시클로펜탄카르복시산(1-aminocyclopentanecarboxylic acid), Tic = 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복시산(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid), F5F = 펜타플루오로페닐알라닌(pentafluorophenylalanine).
Claims (11)
- 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 및 부형제와 함께, 활성 성분으로서 코르티코스테로이드 및 B2 키닌(kinin) 수용체 길항제를 포함하는 약학적 조성물로서:
a) 상기 코르티코스테로이드는 천연 또는 합성 코르티코스테로이드로서, 선택적으로 아세트산, 벤조산, 카프르산(caproic acid), 숙신산, 인산, 프로피온산 또는 발레르산(valeric acid)과의 에스테르 형태 또는 아세토니드(acetonide) 형태인, 코르티손, 히드로코르티손, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 덱사메타손, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오코르톤, 플루티카손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니손, 파라메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론으로부터 선택되고;
b) 상기 B2 키닌 수용체 길항제는
- H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5F-Igl-Arg-OH;
- H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-Igl-Oic-Arg-OH;
- H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (이카티반트(Icatibant));
- 4-[2-[([[3-(3-브로모-2-메틸-이미다조[1.2-a]피리딘-8-일 옥시메틸)-2,4-디클로로-페닐]-메틸-카르바모일]-메틸)-카르바모일]-비닐]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
- 3-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-N-([[2,4-디클로로-3-(2-메틸-퀴놀린-8-일 옥시메틸)-페닐]-메틸-카르바모일]-메틸)-아크릴아미드;
- 1-[2,4-디클로로-3-(2,4-디메틸-퀴놀린-8-일 옥시메틸)-벤젠 술포닐]-피롤리딘-2-카르복시산 [3-(4-카르바미도일-벤조일아미노)-프로필]-아미드 (아나티반트(Anatibant));
- 브라디지드(Bradizide);
- 4-(4-[1-[2,4-디클로로-3-(2,4-디메틸-퀴놀린-8-일 옥시메틸)-벤젠술포닐]-피롤리딘-2-카르보닐]-피페라진-1-카르보닐)-벤즈아미딘;
- 2-[5-(4-시아노-벤조일)-1-메틸-1H-피롤-2-일]-N-[2,4-디클로로-3-(2-메틸-퀴놀린-8-일 옥시메틸)-페닐]-N-메틸-아세트아미드;
- 하기 일반식 (I)을 가지며
상기에서
R은 수소 또는 메틸이고;
W는 단일 결합 또는 산소 원자를 나타내며;
n = 3, 4이고;
X는 수소 또는 아민 기 -NR1R2로서 상기 R1 및 R2는 상호 간에 독립적으로, 수소 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필로부터 선택되는 기이며;
Y는 4차(quaternary) 암모늄 -NR3R4R5로서 상기 R3, R4, R5는 상호 간에 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 n-펜틸이고;
A-는 약제학적으로 허용가능한 산에서 형식적으로(formally) 유래한 음이온인 것인 화합물;
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체(enantiomer) 및 거울상이성질체의 혼합물로부터 선택되는 것인 약학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 B2 키닌 수용체 길항제는 이카티반트(icatibant) 또는 일반식 (I)의 화합물인 것인 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 B2 키닌 수용체 길항제는, 염산, 아세트산, 황산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 숙신산 또는 에데트산(edetic acid)과의 염으로서, 바람직하게는 비스-히드로클로릭 클로라이드 형태 (MEN16132)인, 상기 일반식 (I)에 따른 화합물 (4-(S)-아미노-5-(4-{4-[2,4-디클로로-3-(2,4-디메틸-퀴놀릴-8-일옥시메틸)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르보닐}-피페라진-1-일)-5-옥소-펜틸]-트리메틸-암모늄인 것인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항에 있어서, 단일 투여 유닛(single dosage unit) 당 코르티코스테로이드의 양은 0.05 내지 100 mg이고, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg인 것인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항에 있어서, 단일 투여 유닛 당 B2 키닌 수용체 길항제의 양은 6 x 10-5 내지 2 x 10-2 밀리몰(millimole), 바람직하게 1 x 10-4 내지 1 x 10-2 밀리몰, 더욱 바람직하게는 3 x 10-4 내지 6 x 10-3 밀리몰이고, 상기 양은 각각 단일 유닛 투여량(single unit dosage) 당 0.05 내지 17 mg, 0.09 내지 9 mg, 및 0.26 내지 5 mg의 MEN16132의 양에 해당하는 것인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항에 있어서, 관절내(intra-articular) 또는 활액낭내(intrabursal) 주사용 용액 제형(form) 또는 크림, 겔, 경피용 붕대(transdermal bandage), 점안제, 분무제 또는 에어로졸(aerosol) 용액, 비강 분무제로부터 선택되는 경피용 제형인 것인 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 키닌 길항제는, 사용 전에 코르티코스테로이드를 함유하는 용액 중에 용해시켜 관절내 또는 활액낭내 주사용 용액을 제공하기 위한 결정질, 무정형 또는 동결건조 고체(lyophil solid)의 형태인 것인 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항에 있어서, 상호 간에 독립적으로, 완충제로서 인산염 또는 시트르산염, 삼투압제(tonicity agent)로서 염화나트륨, 보존제 및 킬레이트제로서 소듐 에데테이트를 추가적으로 함유하는 것인 약학적 조성물.
- 관절성 염증, 병변 및 퇴화, 특히 골관절염(osteoarthritis) 및 외상후(post-traumatic) 골관절염, 골관절증(osteoarthrosis) (무릎관절증(gonarthrosis), 변형성 척추증(spondyarthrosis)), 척추증(spondylosis), 활액막염(synovitis), 건막염(tenosynovitis), 활액낭염(bursitis), 타박상, 염좌(distortion), 탈구(dislocation) 및 아탈구(subdislocation), 및 골연골증(osteochondrosis), 이형성증(dysplasias)과 같은 성장 변형(growth alternation)에 기인하는 관절병증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항에 따른 코르티코스테로이드와 B2 키닌 수용체 길항제의 조합물(combination)의 용도.
- 알레르기성 또는 비알레르기성, 만성 또는 급성의 피부과 및 안과 질환(affection)의 호흡기계 염증, 특히 천식, 비염, 만성 폐쇄성 기관지병증(obstructive chronic bronchopathy), (열 또는 태양광에 의한) 화상 피부염, 알레르기원 또는 자극성 물질에의 노출에 의한 피부염 또는 습진, 아토피성 피부염, 자가면역성 피부염 (건선), 안검염(blepharitis), 결막염 및 안검결막염의 예방 및 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항에 따른 코르티코스테로이드와 B2 키닌 수용체 길항제의 조합물의 용도.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 B2 수용체 길항제는 MEN16132인 것인 코리티코스테로이드와 B2 키닌 수용체 길항제의 조합물의 용도.
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