ITMI20081264A1 - Composizioni farmaceutiche a base di antagonisti del recettore b2 delle chinine e corticosteroidi e loro uso - Google Patents

Composizioni farmaceutiche a base di antagonisti del recettore b2 delle chinine e corticosteroidi e loro uso

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ITMI20081264A1
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Description

“COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE A BASE DI ANTAGONISTI DEL RECETTORE B2 DELLE CHININE E CORTICOSTEROIDI E LORO USOâ€
CAMPO DELL'INVENZIONE
Sono descritte composizioni farmaceutiche contenenti come principi attivi una miscela di un corticosteroide con un antagonista del recettore B2 delle chinine. Tali composizioni si sono rivelate particolarmente efficaci soprattutto nel trattamento delle patologie infiammatorie come asma, patologie di tipo oftalmico o dermatologico e, soprattutto, a livello articolare, nell'artrite.
STATO DELL'ARTE
L'osteoartrite (OA), nota anche come osteoartrosi o artrite degenerativa, à ̈ una malattia dolorosa, progressiva e degenerativa delle articolazioni. Le principali caratteristiche patofisiologiche della OA sono la distruzione e la perdita della cartilagine articolare, l'ipertrofia, l'infiammazione della membrana sinoviale e il conseguente rigonfiamento dell'articolazione. Questi effetti producono sintomi quali dolore, rigidità e perdita di funzionamento. L'elevata incidenza di OA nella popolazione anziana, associata all'aumento della vita media, indica che il numero di pazienti interessato da questa patologia, à ̈ destinato a crescere notevolmente nel prossimo futuro. La riduzione del dolore à ̈ considerata, da chi soffre di OA, molto importante per la qualità della vita.
Attualmente non sono disponibili farmaci che possano ostacolare la progressione di questa patologia. I trattamenti sono dedicati principalmente a ridurre la sintomatologia dolorosa ed al recupero della funzione articolare. Paracetamolo e antiinfiammatori non steroidei (FANS) sono ampiamente prescritti per il trattamento del dolore nell'osteoartrite. Comunque l'uso prolungato di questi farmaci può essere accompagnato da importanti effetti indesiderati soprattutto a livello gastrointestinale (ulcere) e dell'aggregazione piastrinica.
La bradichinina (BK) fa parte delle chinine, una famiglia di piccoli peptidi (8-11 aminoacidi) che derivano da precursori ad alto peso molecolare (chininogeni) in seguito all'attacco di enzimi ad attività peptidasica (callicreine). La formazione di chinine viene attivata in circostanze diverse in cui siano coinvolti processi infiammatori, ischemici, immunitari o infezioni batteriche e virali.
Due sono i recettori delle chinine caratterizzati da un punto di vista farmacologico: il recettore B1, solo minimamente espresso in condizioni normali, ma la cui espressione viene indotta successivamente agli stimoli sopra elencati, e il recettore B2 che à ̈ invece espresso costitutivamente da molti tipi cellulari. La bradichinina, attraverso la stimolazione del recettore B2, à ̈ uno dei più importanti mediatori dell'infiammazione e del dolore ed à ̈ coinvolta nel rilascio di mediatori pro-infiammatori e iperalgesici.
È stato evidenziato che la bradichinina (BK) partecipa a diversi livelli nella patofisiologia della OA.
Da tempo à ̈ noto che, nei pazienti affetti da OA, le chinine vengono rilasciate nel liquido sinoviale. Inoltre in questi pazienti il recettore B2 à ̈ stato rilevato nelle cellule che rivestono la cavità sinoviale, nei fibroblasti e nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni.
Molti studi in diversi modelli preclinici indicano che la BK, somministrata per via intra-articolare, induce stravaso plasmatico e accumulo di neutrofili nella sinovia di ratto più efficacemente di altri mediatori dell'infiammazione quali la sostanza P, l'istamina e il calcitonin gene-related peptide. Inoltre la BK riduce il contenuto di proteoglicani nella cartilagine articolare e provoca il rilascio di prostaglandine in modelli murini di OA.
Alcuni antagonisti del recettore B2 della bradichinina si sono dimostrati efficaci nel blocco di eventi infiammatori e della iperalgesia in diversi modelli animali di sinovite.
Dopo il rilascio la BK Ã ̈ capace di eccitare e sensibilizzare le fibre nervose sensorie che innervano la sinovia.
La rilevanza clinica della BK à ̈ stata dimostrata in uno studio di fase II su 58 pazienti con OA sintomatica del ginocchio, nei quali una singola somministrazione intra-articolare dell'antagonista del recettore B2 Icatibant (90 µg/1 ml) ha ridotto l'intensità del dolore al ginocchio (55 pazienti). Recentemente Sanofi-Aventis ha riportato che l'infiltrazione intra-articolare di Icatibant (3 iniezioni di 500 µg a distanza di una settimana una dall'altra) induce, nei pazienti con OA al ginocchio, una forte risposta analgesica che dura fino a 3 mesi dal trattamento, e questo notevole effetto analgesico viene ottenuto con effetti collaterali trascurabili o nulli.
Le chinine sono dei potenti agenti infiammatori anche nelle vie aeree. L'applicazione locale nelle vie aeree di bradichinina o le chinine rilasciate endogenamente producono effetti infiammatori e broncocostrizione anche in pazienti asmatici ma producono pochi effetti in soggetti sani. Gli antagonisti delle chinine, in particolare del recettore B2, possono essere utili nel trattamento dell'asma allergica.
Sono stati descritti in letteratura molti antagonisti del recettore B2 delle chinine:
Steward, J. M. et al Immunopharmacology, 1999, 43, 155-61 (composti B10056, B9430);
Pruneau, D et al. Br. J. Pharmacol 1998, 125, 365-72 (composti FR167344, FR173657, LF160687, Bradizide, LF160335).
In EP370453 sono stati descritti alcuni composti a struttura peptidica aventi azione come antagonisti della bradichinina; fra questi composti si descrive anche il composto definito come icatibant. L'icatibant à ̈ stato anche oggetto del brevetto EP1594520 in cui ne veniva vantato l'uso nella profilassi e terapia dell'osteoartrosi.
In WO03103671 Ã ̈ stato descritto un gruppo di antagonisti non peptidici della bradichinina molto potenti. Una selezione di antagonisti particolarmente potenti viene riportata in WO2006040004, fra i quali il composto MEN16132; anche questi antagonisti sono risultati molto efficaci nella profilassi e nella terapia dell'osteoartrite, in particolare nei trattamenti per via intraarticolare del ginocchio.
I cortisonici (glucocorticoidi o corticosteroidi) naturali, cortisone e cortisolo, sono prodotti nella corteccia surrenalica ed hanno una struttura molecolare steroidea.
La loro azione antiinfiammatoria e antiallergica à ̈ prodotta principalmente dall'induzione della sintesi dell'enzima lipocortina che inibisce la fosfolipasi A2. Questo enzima converte i fosfolipidi di membrana in acido arachidonico che a sua volta, tramite gli enzimi cicloossigenasi e lipoossigenasi, viene convertito nei mediatori dell'infiammazione come prostaglandine e leucotrieni. Inoltre i cortisonici interferiscono con la sintesi di proteine ed enzimi e stabilizzano le membrane cellulari.
I corticosteroidi inibiscono la risposta infiammatoria qualunque sia l'agente stimolante, chimico, infettivo o immunologico, che l'abbia prodotta. Sebbene la somministrazione di cortisonici abbia le caratteristiche della terapia sintomatica, perché non agiscono sulle cause della malattia, la soppressione dell'infiammazione e delle sue conseguenze ha reso questi agenti assai utili in clinica. I cortisonici inibiscono non soltanto i fenomeni precoci del processo infiammatorio (edema, alterazione della microcircolazione sanguigna e linfatica) ma anche le manifestazioni successive come l'arrossamento e il dolore.
I corticosteroidi di sintesi, prodotti derivati dall'acido colico, differiscono lievemente da quelli naturali e le modificazioni introdotte hanno lo scopo di aumentare l'emivita delle sostanze stesse lasciando inalterate le attività biochimiche dei composti naturali.
Generalmente scarso à ̈ l'utilizzo dei cortisonici per via orale nelle patologie osteo-articolari degenerative o infiammatorie, sia per la scarsa efficacia sia per i potenziali gravi effetti collaterali sistemici che emergono soprattutto nei trattamenti prolungati, spesso necessari nelle malattie infiammatorie croniche.
Negli ultimi anni ha acquisito sempre più importanza, nel trattamento di malattie osteo-articolari e osteo-muscolari, la somministrazione per infiltrazione locale. Questa modalità di trattamento à ̈ indicata sia nei processi infiammatori acuti associati a dolore e limitazione funzionale, sia in patologie degenerative delle articolazioni come artrosi, artriti non infettive, tendiniti, borsiti, fasciti, fibromialgie e sindromi radicolari.
Lo scopo delle infiltrazioni con cortisonici à ̈ quello di ridurre o eliminare l'infiammazione articolare o periarticolare evitando la diffusione sistemica. A tale scopo vengono utilizzate sospensioni microcristalline con un lungo tempo di dissoluzione che ne prolunga la durata d'azione. La presenza di microcristalli introdotti nell'articolazione può portare a dolore post infiltrazione tanto che à ̈ usata la co-somministrazione con anestetici locali per ridurre il dolore. Inoltre à ̈ consigliato di mantenere l'articolazione a riposo per almeno 24 ore per evitare l'assorbimento sistemico del farmaco. Dosi elevate di cortisonici, anche se applicate localmente devono essere evitate per prevenire l'eventuale assorbimento sistemico che à ̈ controindicato in una serie di patologie ampiamente diffuse come l'ulcera, il diabete, lo scompenso cardiaco, l'osteoporosi e l'ipertensione.
Per la somministrazione intra-articolare o intra-borsale e per l'iniezione nelle guaine tendinee e nelle formazioni cistiche tendinee, il dosaggio di cortisonici viene quindi valutato al momento dipendentemente dalla gravità dei sintomi e dalla dimensione dell'articolazione o altre zone localizzate da trattare (generalmente le dosi variano da 1 a 100 mg). Nelle forme evolventi con interessamento poliarticolare vengono somministrate dosi elevate, anche mediante iniezioni singole contemporaneamente praticate in sedi diverse.
In ogni caso, i numerosi effetti negativi dei cortisonici, sia a livello sistemico che locale, spingono verso la ricerca di soluzioni alternative rivolte a ridurre il dosaggio o l'uso dei cortisonici.
L'attività antiinfiammatoria e analgesica di entrambe le classi di composti (antagonisti del recettore B2 e cortisonici) à ̈ ben nota nella letteratura scientifica. Sulla base delle attuali conoscenze, sarebbe assolutamente ragionevole ritenere che sia i cortisonici sia gli antagonisti del recettore B2 della bradichinina, producano effetti antinocicettivi e antiinfiammatori con meccanismi sovrapponibili. In particolare entrambi sono in grado di inibire la sintesi delle prostaglandine oltre ad avere effetti inibitori sulla sintesi di altri composti pro-infiammatori (citochine). Da queste evidenze non sarebbe prevedibile che le due classi di composti mostrino un effetto additivo quando somministrate insieme. Le nostre osservazioni sperimentali hanno invece dimostrato non solo un effetto additivo ma anche una inattesa sinergia tra gli antagonisti del recettore B2 della bradichinina e i cortisonici, con un marcato effetto potenziante nel bloccare le risposte infiammatorie e algogene nei modelli studiati e questo costituisce l'essenza della presente invenzione.
È anche noto che i corticosteroidi di sintesi, soprattutto dopo somministrazioni ripetute e protratte nel tempo, inducono gravi effetti collaterali e sono controindicati in una serie di patologie, come sopra esposto, perché possono aggravarle. Inoltre, come evidenziato a titolo di esempio in studi preclinici con modelli sperimentali di osteoartrite del ginocchio, l'effetto dei cortisonici à ̈ parziale e non risolve più del 50% dei parametri alterati dal processo infiammatorio come dolore, incremento di cellule pro-infiammatorie ed edema.
Una formulazione contenente cortisonici in grado di bloccare completamente l'infiammazione con dosaggi più bassi, sarebbe quindi auspicabile dal punto di vista terapeutico.
Ora à ̈ stata scoperta una inattesa e sorprendente attività derivante dall'associazione di antagonisti del recettore B2 delle chinine e corticosteroidi nel ridurre i processi infiammatori. Questa attività può essere estremamente utile in varie patologie come osteoartrite, artrite reumatoide, asma, BPCO, o in patologie infiammatorie riguardanti l'oftalmologia e la dermatologia, con un consistente effetto additivo ed anche sinergico delle due classi di composti.
A titolo di esempio nell'osteoartrite del ginocchio, l'associazione di antagonisti B2 e di cortisonici, consente di ottenere 1) effetto terapeutico antiinfiammatorio completo, 2) effetti più duraturi nel tempo e 3) riduzione, anche di dieci volte, della dose di corticosteroide.
Questa inattesa proprietà additiva e soprattutto di potenziamento reciproco tra le due classi di composti, si applica in tutte le altre forme di infiammazione dove à ̈ rilevante il ruolo delle chinine, come nell'asma in cui à ̈ ben nota l'efficacia dei corticosteroidi. La possibilità di ottenere effetti consistenti con una ridotta quantità di corticosteroide à ̈ una prospettiva rilevante e innovativa nella terapia dei processi infiammatori in generale.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA
Si à ̈ ora sorprendentemente scoperto che l'uso di cortisonici naturali o di sintesi somministrati in associazione con antagonisti del recettore B2 delle chinine mostrano una sorprendente efficacia nel trattamento di patologie infiammatorie, in particolare, ma non limitatamente, l'osteoartrite, l'asma e la BPCO o patologie riguardanti l'oftalmologia e la dermatologia.
Costituiscono oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche contenenti, come principi attivi:
a) un corticosteroide naturale o di sintesi
b) un antagonista del recettore B2 delle chinine
insieme a veicoli e eccipienti farmaceuticamente accettabili, nonché l'uso di detti principi attivi per la preparazione delle composizioni stesse.
I principi attivi suddetti possono essere somministrati, oltre che mediante composizioni in cui i due principi attivi sono presenti contemporaneamente, anche in forme separate fra loro mediante somministrazioni contemporanee o sequenziali in cui il trattamento con la composizione contenente l'antagonista del recettore B2 delle chinine può precedere o seguire il trattamento con la composizione contenente il corticosteroide con un intervallo fra i due trattamenti che può variare da 1 minuto fino ad 8 ore.
Fra i cortisonici, particolarmente preferiti sono:
Cortisone, Idrocortisone, Beclometasone, Betametasone, Budesonide, Desametasone, Flumetasone, Flunisolide, Fluocortone, Fluticasone, Metilprednisolone, Metilprednisone, Parametasone, Prednisolone, Triamcinolone, come tali o in forma esterificata con acidi scelti fra: acetico, benzoico, caproico, succinico, fosforico, propionico, valerico o come acetonidi.
Fra gli antagonisti del recettore B2 delle chinine, sono preferiti:
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5F-Igl-Arg-OH (B10056), H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-Igl-Oic-Arg-OH (B9430),
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (Icatibant), 4-[2-[([[3-(3-Bromo-2-metil-imidazo[1.2-a]piridin-8-il ossimetil)-2,4-
dicloro-fenil]-metil-carbammoil]-metil)-carbammoil]-vinil]-N,N-dimetil-
benzammide, (FR167344),
3-(6-Acetilammino-piridin-3-il)-N-([[2,4-dicloro-3-(2-metil-chinolin-8-
il ossimetil)-fenil]-metil-carbammoil]-metil)-acrilammide, (FR173657 op.
FK3657),
Acido 1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-chinolin-8-il ossimetil)-
benzensolfonil]-pirrolidin-2-carbossilico [3-(4-carbamidoil-benzoilammino)-
propil]-ammide, (LF160687, Anatibant)
Bradizide,
4-(4-[1-[2,4-Dicloro-3-(2,4-dimetil-chinolin-8-il ossimetil)-
benzensolfonil]-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-carbonil)-benzammidina,
(LF160335),
2-[5-(4-Ciano-benzoil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-N-[2,4-dicloro-3-(2-
metil-chinolin-8-il ossimetil)-fenil]-N-metil-acetammide,
oppure uno dei composti descritti in WO2006/04004, aventi formula
generale (I)
R
N CH3
O
Cl Cl
H O
N
S N X
O
O N Y
W
O n
(I)
in cui
- R Ã ̈ idrogeno o metile;
- W rappresenta un legame semplice oppure un atomo di O;
- n = 3, 4;
- X Ã ̈ idrogeno oppure un gruppo amminico -NR1R2 in cui R1 ed R2 possono essere indipendentemente fra loro idrogeno o un gruppo scelto fra metile, etile, n-propile, isopropile;
- Y Ã ̈ un gruppo ammonico quaternario -NR3R4R5 in cui R3, R4, R5 possono essere indipendentemente fra loro metile, etile, n-propile, isopropile, butile, isobutile, n-pentile;
loro sali farmacologicamente accettabili, enantiomeri e miscele enantiomeriche.
Fra i composti di formula generale (I), particolarmente preferito à ̈ il composto: (4-(S)-Amino-5-(4-{4-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-chinolin-8-ilossimetil)-benzensolfonilammino]-tetraidro-piran-4-carbonil}-piperazin-1-il)-5-oxo-pentil]-trimetil-ammonio, in forma salificata con ioni formalmente derivanti da un acido scelto fra: cloridrico, acetico, solforico, trifluoroacetico, metansolfonico, succinico, edetico; il cloruro bi-cloridrato à ̈ il composto definito MEN16132 (P.M. 871.5).
Le composizioni secondo la presente invenzione contengono una quantità di antagonista della bradichinina per singola dose compresa fra 6x10<-5>e 2x10<-2>millimoli (nel caso di MEN16132 corrispondono circa ad una quantità da 0.05 a 17 mg), preferibilmente fra 1x10<-4>e 1x10<-2>millimoli (nel caso di MEN16132 corrispondono circa ad una quantità da 0.09 a 9 mg) ed ancora più preferibilmente fra 3x10<-4>e 6x10<-3>millimoli (nel caso di MEN16132 corrispondono circa ad una quantità da 0.26 a 5 mg).
Inoltre tali composizioni contengono un corticosteroide, per singola dose, in quantità da 0.05 a 100 mg, preferibilmente da 0.1 a 10 mg.
Formulazioni farmaceutiche secondo la presente invenzione possono contenere anche uno o più veicoli/eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Sono preferite forme farmaceutiche liquide e semisolide idonee alla somministrazione topica, quali soluzioni, creme, gel o cerotti transdermici. In particolare forme adatte ad un uso per via iniettabile intra-articolare o intraborsale, quali le soluzioni, transdermica quali le forme semisolide tipo creme, gel ed i cerotti transdermici, colliri, soluzioni da nebulizzare o somministrare in forma di aerosol, spray nasali. La forma farmaceutica può anche essere costituita da una forma in cui parte o tutti i componenti sono in una forma secca, eventualmente come liofilo, da ricostituire con una soluzione acquosa o altro veicolo adatto prima dell'uso.
Queste formulazioni possono essere prodotte mediante metodiche ben note nello stato dell'arte usando eccipienti noti nella tecnica, come leganti, disintegranti, riempitivi, stabilizzanti, diluenti, coloranti. Si possono prevedere anche forme a rilascio ritardato o protratto mediante impiego di opportuni polimeri noti nella tecnica farmaceutica.
Nella preparazione di forme liquide adatte all'uso iniettabile, sono preferiti veicoli/eccipienti, farmaceuticamente accettabili, come solventi, conservanti quali antiossidanti e/o chelanti e antimicrobici, regolatori di isotonicità, sistemi tampone.
Come solventi à ̈ preferibile acqua o soluzione fisiologica (0.9% NaCl) eventualmente con cosolventi del tipo glicoli o polialcoli quali il polietilenglicol o glicol etilenico.
Possono essere eventualmente presenti conservanti o chelanti, fra i quali, preferiti sono il sodio edetato ed il sodio metabisolfito e antimicrobici, fra i quali à ̈ preferito l'alcool benzilico.
Quali regolatori di isotonicità particolarmente preferiti sono il cloruro di sodio o il mannitolo
Sistemi tampone preferiti possono essere il complesso di sali per il tampone fosfato e citrato, preferibilmente sotto forma di sali di sodio o potassio.
Nella preparazione di forme liquide adatte alla nebulizzazione, sono preferiti veicoli/eccipienti, farmaceuticamente accettabili, come solventi, conservanti quali antiossidanti e/o chelanti e antimicrobici, regolatori di isotonicità, sistemi tampone.
Nelle forme adatte alla somministrazione come aerosol, sono preferiti veicoli/eccipienti e propellenti farmaceuticamente accettabili, tra cui preferenzialmente idrofluorocarburi.
Per la somministrazione nasale, sono preferite le forme a polvere secca mediante l'uso di opportuno dispositivo.
Tipici esempi di formulazione secondo quanto previsto dalla presente invenzione sono:
1. Corticosteroide, 0.1-10 mg, MEN16132 0.26 - 5 mg, in soluzione fisiologica (NaCl 0.9%), HCl 0.1 N q.b. fino a pH tra 4.5 e 6, acqua q.b a 1 ml.
2. Corticosteroide, 0.1-10 mg, MEN16132 0.26 - 5 mg, in soluzione fisiologica (NaCl 0.9%), sistema tampone per pH 6-8, acqua q.b a 1 ml.
3. Preparazione estemporanea ottenuta disciogliendo MEN16132, 0.26-5 mg, sotto forma di liofilo, con una soluzione di un corticosteroide, 0.1-10 mg con un sistema tampone in soluzione fisiologica (NaCl 0.9%), acqua q.b a 1 ml.
4. Corticosteroide, 0.1-10 mg, icatibant (P.M. 1304.5) 0.39-7.8 mg, in soluzione fisiologica (NaCl 0.9%), sistema tampone a pH 6-8, acqua q.b a 1 ml.
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione trovano impiego nella profilassi e terapia di patologie infiammatorie acute o croniche, autoimmunitarie, traumatiche e degenerative delle articolazioni quali in particolare: osteoartrite e osteoartrite post-traumatica, osteoartrosi (gonartrosi, spondilartrosi); spondilosi, sinovite, tenosinovite, borsite, contusioni, distorsioni, lussazioni e sublussazioni.
Inoltre le composizioni in oggetto trovano impiego nelle patologie infiammatorie delle vie aeree, in particolare asma, rinite, broncopatia cronica ostruttiva (BPCO), nella fibrosi polmonare e nelle patologie in cui l'edema bronchiale o il broncospasmo abbiano un ruolo significativo; nelle patologie infiammatorie dermatologiche ed oftalmiche allergiche e non o derivanti da agenti chimici e fisici o da traumi. Nelle dermatologiche trovano indicazione terapeutica principale per le dermatiti da ustione (calore o solare), dermatiti o eczemi da contatto con sostanze allergiche o irritanti, dermatiti atopiche, dermatiti autoimmuni (psoriasi), mentre per le oftalmiche trovano principale applicazione nella blefarite, la congiuntivite e la blefarocongiuntivite.
Il dosaggio può variare in funzione dell'età e delle condizioni generali del paziente, della natura e della gravità della patologia o disturbo e della via e tipo di somministrazione. Nel caso di uso endoarticolare in un soggetto umano adulto, l'impiego delle composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione potrebbe fornire una dose settimanale (in una sola somministrazione) di antagonista della bradichinina fra 3x10<-4>e 6x10<-3>millimoli (nel caso di MEN16132 corrispondono circa ad una quantità da 0.26 a 5 mg) mentre di corticosteroide fra 0.1 e 10 mg.
I seguenti esempi di composizioni contenenti i due principi attivi illustrano in maggior dettaglio l'invenzione:
Esempio 1
Betametasone, mg 1, MEN16132 0.5 mg, in soluzione fisiologica (NaCl 0.9%), HCl 0.1 N q.b. fino a pH 4.5, acqua q.b a 1 ml. La soluzione viene posta in siringhe preriempite da 2.25 ml.
Esempio 2
Beclometasone, 0.25 mg, MEN16132 0.5 mg, in soluzione fisiologica (NaCl 0.9%), contenente tampone fosfato (Na2HPO40.16 mg, NaH2PO40.04 mg), acqua q.b a 1 ml. La soluzione viene posta in siringhe preriempite da 2.25 ml.
Esempio 3
Betametasone, 1 mg, in soluzione fisiologica (NaCl 0.9%), contenente tampone fosfato (Na2HPO40.16 mg, NaH2PO40.04 mg), acqua q.b a 1 ml. MEN16132, sotto forma di liofilo, viene disciolto con la soluzione sopra descritta.
Esempio 4
Desametasone, 4 mg, Icatibant 0.5 mg, in soluzione fisiologica (NaCl 0.9%), contenente tampone fosfato (Na2HPO40.16 mg, NaH2PO40.04 mg), acqua q.b a 1 ml. La soluzione viene posta in siringhe preriempite da 2.25 ml.
Esempio 5
Un tipico esempio per una somministrazione dei due principi attivi in modo sequenziale consiste nell'impiego di due composizioni del tipo:
a) MEN16132 0.5 mg disciolto in una soluzione isotonica di NaCl (NaCl 0.9%), HCl 0.1 N fino a pH 5, EDTA 100 micromol/ml, soluzione isotonica q.b. a 2 ml, posto in siringhe da 2.25 ml di capacità e la dose viene modulata variando il volume somministrato per via intra-articolare (0.5 ml corrispondono a 0.125 mg, 1 ml a 0.250 mg, 1.5 a 0.375 mg, 2 ml a 0.500 mg). In caso di dosi superiori a 0.5 mg può essere iniettato il contenuto di due siringhe.
b) betametasone disodio fosfato 1.97 mg sciolti in una soluzione isotonica di NaCl q.b. a 2 ml contenente come stabilizzanti fenolo, sodio edetato e sodio metabisolfito, posto in siringhe da 2.25 ml di capacità e la dose viene modulata variando il volume somministrato per via intra-articolare.
Attività biologica
L'attività di MEN16132, icatibant e cortisonici à ̈ stata misurata in un modello sperimentale di artrite indotta dall'iniezione intraarticolare di carragenina che determina un forte effetto infiammatorio.
Carragenina (25 µl di una soluzione al 2%) Ã ̈ stata iniettata nello spazio intraarticolare del ginocchio destro di ratto mentre nel ginocchio sinistro sono stati somministrati 25 µl di salina per avere un controllo interno.
La somministrazione di carragenina determina edema dell'articolazione, dolore, difficoltà di deambulazione e incapacità di appoggiare normalmente a terra la zampa corrispondente al ginocchio trattato con un picco di effetto a 6 ore dopo la somministrazione; pertanto il peso del corpo grava principalmente sulla zampa sinistra in maniera direttamente proporzionale al dolore percepito sulla zampa destra. Dallo sbilanciamento del peso sulle due zampe di appoggio, valutato in maniera non invasiva con l'Incapacitance test, si ha una misura del dolore che à ̈ conseguente all'infiammazione articolare. È stato inoltre misurato il diametro dell'articolazione del ginocchio per la misura dell'edema.
Lo scopo di questa sperimentazione à ̈ stato quello di valutare l'effetto protettivo degli antagonisti del recettore B2 delle chinine verso l'edema e il dolore articolare indotto da carragenina e di verificare quale effetto producesse la co-somministrazione di un corticosteroide, nel caso specifico desametasone.
MEN16132 o Icatibant, a 100 µg/25 µl i.ar. 30 min prima della carragenina, hanno ridotto del 45±3 e 48±5% (n=6), rispettivamente, l'edema indotto dall'irritante con un massimo effetto inibitorio a 6 ore dalla somministrazione dei composti.
La somministrazione di desametasone (100 µg/25 µl i.ar. 30 min prima della carragenina) ha ridotto l'edema del 57±3% mentre a 10 µg à ̈ risultato inattivo.
La co-somministrazione di MEN16132 con desametasone (100 µg/25 µl i.ar.) ha prodotto un marcato potenziamento dell'effetto antiedemigeno tanto da ridurre completamente l'edema del ginocchio provocato da carragenina. Analoghi risultati sono stati sorprendentemente osservati anche riducendo la dose di desametasone di dieci volte a 10 µg/25 µl i.ar..
I risultati dell'effetto di MEN16132 e desametasone sul dolore articolare sono stati qualitativamente e quantitativamente sovrapponibili a quelli ottenuti sull'edema. MEN16132 o desametasone a 100 µg i.ar., 30 min prima della carragenina hanno ridotto il dolore articolare del 38±4% e del 44±3%, rispettivamente, a 6 ore dall'irritante. Desametasone a 10 µg i.ar. ha ridotto del 14±4% il dolore. La co-somministrazione di MEN16132 (100 µg i.ar.) e desametasone, a 100 e 10 µg i.ar., ha ridotto del 92±2% e 91±2%, rispettivamente, il dolore articolare con un significativo effetto di potenziamento anche con la dose di desametasone dieci volte inferiore.
In modelli sperimentali di patologie infiammatorie delle vie aeree (asma, iperreattività respiratoria indotte da allergene o da lipopolisaccaride), oftalmiche (congiuntivite da allergene, da soluzioni alcaline e da carragenina) o dermatologiche (dermatite allergica), la co-somministrazione di antagonisti del recettore B2 delle chinine e di cortisonici, ha prodotto risultati in linea con quanto precedentemente riportato nell'artrite del ginocchio dimostrando un evidente effetto additivo e sinergico tra le due classi di composti.
Nella presente invenzione, in particolare nella descrizione di composti a struttura peptidica, sono state usate le seguenti abbreviazioni per alcuni ammino acidi non naturali:
Nal = naftil-alanina; NMePhe = N-metil-fenilalanina,
Oic = Acido octaidroindol-2-carbossilico, Hyp = Idrossiprolina,
Igl = acido amminoindancarbossilico,
Cpg = acido 1-amminociclopentancarbossilico,
Tic = acido 1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossilico,
F5F = pentafluorofenilalanina.

Claims (11)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica comprendente, come principi attivi, un corticosteroide e un antagonista del recettore B2 delle chinine, insieme a veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili, in cui: a) il corticosteroide, che può essere naturale o di sintesi, à ̈ scelto tra Cortisone, Idrocortisone, Beclometasone, Betametasone, Budesonide, Desametasone, Flumetasone, Flunisolide, Fluocortone, Fluticasone, Metilprednisolone, Metilprednisone, Parametasone, Prednisolone, Triamcinolone, eventualmente in forma esterificata con acidi scelti fra acetico, benzoico, caproico, succinico, fosforico, propionico, valerico, o come acetonidi; b) l'antagonista del recettore B2 delle chinine à ̈ scelto fra: - H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5F-Igl-Arg-OH; - H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-Igl-Oic-Arg-OH; - H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (Icatibant); - 4-[2-[([[3-(3-Bromo-2-metil-imidazo[1.2-a]piridin-8-il ossimetil)-2,4-dicloro-fenil]-metil-carbammoil]-metil)-carbammoil]-vinil]-N,N-dimetil-benzammide; - 3-(6-Acetilammino-piridin-3-il)-N-([[2,4-dicloro-3-(2-metilchinolin-8-il ossimetil)-fenil]-metil-carbammoil]-metil)-acrilammide; - [3-(4-Carbamidoil-benzoilammino)-propil]-ammide dell'acido 1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-chinolin-8-il-ossimetil)-benzensolfonil]-pirrolidin-2-carbossilico (Anatibant); - Bradizide; - 4-(4-[1-[2,4-Dicloro-3-(2,4-dimetil-chinolin-8-il ossimetil)-benzensolfonil]-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-carbonil)-benzammidina; - 2-[5-(4-Ciano-benzoil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-N-[2,4-dicloro-3-(2-metil-chinolin-8-il ossimetil)-fenil]-N-metil-acetammide; - composto di formula generale (I) R N CH3 O Cl Cl H O N S N X O O N Y W O n (I) in cui: R à ̈ idrogeno o metile; W rappresenta un legame semplice oppure un atomo di O; n = 3, 4; X à ̈ idrogeno oppure un gruppo amminico -NR1R2 in cui R1 ed R2 possono essere indipendentemente fra loro idrogeno o un gruppo scelto fra metile, etile, n-propile, isopropile; Y à ̈ un gruppo ammonico quaternario -NR3R4R5 in cui R3, R4, R5 possono essere indipendentemente fra loro metile, etile, n-propile, isopropile, butile, isobutile, n-pentile; loro sali farmacologicamente accettabili, enantiomeri e miscele enantiomeriche.
  2. 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui l'antagonista del recettore B2 delle chinine à ̈ icatibant oppure un composto di formula generale (I).
  3. 3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2, in cui l'antagonista del recettore B2 delle chinine à ̈, secondo la formula generale (I), il composto (4-(S)-Ammino-5-(4-{4-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-chinolin-8-ilossimetil)-benzensolfonilammino]-tetraidro-piran-4-carbonil}-piperazin-1-il)-5-oxo-pentil]-trimetil-ammonio in forma salificata con acido cloridrico, acetico, solforico, trifluoroacetico, metansolfonico, succinico o edetico, preferibilmente in forma di cloruro bi-cloridrato (MEN16132).
  4. 4. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-3 in cui la quantità di corticosteroide contenuta per singola dose à ̈ 0.05-100 mg, preferibilmente 0.1-10 mg.
  5. 5. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-4, in cui la quantità di antagonista del recettore B2 delle chinine per singola dose varia da 6x10<-5>a 2x10<-2>, preferibilmente da 1x10<-4>a 1x10<-2>, più preferibilmente da 3x10<-4>a 6x10<-3>millimoli, corrispondente a una quantità di MEN16132 variabile da 0.05 a 17, da 0.09 a 9, da 0.26 a 5 mg per singola dose, rispettivamente.
  6. 6. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-5, in forma di soluzione iniettabile intra articolare o intraborsale, o in forma transdermica scelta fra crema, gel o cerotti transdermici, collirio, soluzioni da nebulizzare o somministrare in forma di aerosol, spray nasale.
  7. 7. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, in cui l'antagonista del recettore B2 delle chinine à ̈ in forma solida cristallina, amorfa o liofila, da sciogliere prima dell'uso in una soluzione contenente un corticosteroide a costituire la soluzione iniettabile intraarticolare o intraborsale.
  8. 8. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-7 contenente inoltre, indipendentemente uno dall'altro, un sale di fosfato o citrato come tampone, cloruro di sodio come regolatore di isotonicità e sodio edetato come conservante e chelante.
  9. 9. Uso di una combinazione di un corticosteroide e un antagonista del recettore B2 delle chinine secondo la rivendicazione 1, per la preparazione di un medicamento per la profilassi e la terapia di patologie infiammatorie, traumatiche e degenerative delle articolazioni, in particolare osteoartrite e osteoartrite post-traumatica, osteoartrosi (gonartrosi, spondilartrosi), spondilosi, sinovite, tenosinovite, borsite, contusioni, distorsioni, lussazioni e sublussazioni, e nelle artropatie da alterazioni dello sviluppo quali osteocondrosi, displasie.
  10. 10. Uso di una combinazione di un corticosteroide con un antagonista del recettore B2 delle chinine secondo la rivendicazione 1, per la preparazione di un medicamento per la profilassi e la terapia di patologie infiammatorie delle vie aeree, dermatologiche e oftalmiche, allergiche e non, acute o croniche, riguardanti in particolare le forme di asma, la rinite la broncopatia cronica ostruttiva (BPCO), le dermatiti da ustione (calore o solare), dermatiti o eczemi da contatto con sostanze allergiche o irritanti, dermatiti atopiche, dermatiti autoimmuni (psoriasi), la blefarite, la congiuntivite e la blefarocongiuntivite.
  11. 11. Uso di una combinazione di un corticosteroide con un antagonista del recettore B2 delle chinine secondo le rivendicazioni 9 o 10, in cui detto antagonista B2 del recettore delle chinine à ̈ MEN16132.
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