RU2472499C2 - Лекарственное средство, включающее комбинацию активных веществ, содержащую пантотеновую кислоту или ее производные, для лечения аллергических симптомов - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области медицины и фармации и представляет собой комбинацию для лечения аллергических симптомов кожи, слизистой оболочки или слизистой оболочки глаз, включающую, по меньшей мере, одно активное вещество, представляющее собой декспантенол, и, по меньшей мере, одно антиаллергическое активное вещество из группы антигистаминов, включающую азеластин и левокабастин. Изобретение обеспечивает синергетическое действие активных компонентов комбинации, а также обеспечивает увлажнение кожи и слизистой оболочки носа, уменьшая, тем самым, такие побочные эффекты, как сухость в носу и носовое кровотечение. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 11 пр.

Description

Изобретение касается комбинаций, включающих, по меньшей мере, одно активное вещество из группы пантотеновой кислоты и производных пантотеновой кислоты, в частности декспантенола, и, по меньшей мере, одно антиаллергическое активное вещество, для лечения аллергических симптомов на коже и слизистых оболочках, содержащего эти комбинации лекарственного средства, а также его изготовления.

Имеющиеся в распоряжении фармацевтические средства антиаллергического действия, как правило, действуют на симптомы, поскольку лечение причин могло бы проводиться только путем полного блокирования антигенов. При симптоматическом лечении аллергических расстройств используются главным образом активные вещества из такого класса активных веществ, как антигистаминные препараты, а также из класса кортикостероидных препаратов.

При возникновении аллергических реакций, а также проявляющихся при этом симптомов, центральная роль отводится выбросу медиаторов (например, гистамина) посредством тучных клеток и базофильных гранулоцитов. Высвободившиеся медиаторы способствуют повышенной проницаемости сосудов, спазматическому сокращению гладкой мускулатуры, а также посредством активации других типов клеток иммунной системы локальным воспалительным реакциям. Антигистаминные препараты препятствуют возникновению или последствиям от медиаторов аллергических реакций (простагландинов, особенно простагландина D2 (PGD2) и гистамина), а также в случае атопических больных имеют антагонистический эффект на миграцию эозинофильных гранулоцитов. Кроме того, аллергической реакции можно противодействовать с помощью применения кортикостероидов (глюкокортикоидов), действующих как противовоспалительные и подавляющие иммунитет. На этом основывается применение этих классов активных веществ при симптоматическом лечении аллергических заболеваний.

Симптомы, вызываемые аллергическими реакциями, прежде всего поражают кожу, слизистые оболочки, в частности слизистые оболочки дыхательных путей (носовой полости, околоносовых пазух, ротовой полости, горла, гортани, трахеи, бронхов, бронхиол), мускулатуру бронхов, желудочно-кишечного тракта, слизистую оболочку глаз, а также сосудистую систему. Частыми симптомами или соответственно, клиническими проявлениями аллергических заболеваний являются, например, следующие: кожный зуд, покраснение кожи, экзема, экзантема, крапивница, пурпура; отечность слизистой оболочки, опухание слизистой оболочки, выделение секрета на слизистых оболочках, аллергический ринит, аллергическая бронхиальная астма, аллергический альвеолит, а также аллергический конъюктивит.

Антигистаминные и глюкокортикоидные препараты применяются для лечения аллергических симптомов как лекарственные средства, действующие как при пероральном приеме (то есть, действующие системно), так и при топическом использовании. Однако терапевтическая эффективность известных антигистаминных и глюкокортикоидных препаратов часто является недостаточной, а увеличение дозы неприемлемо по причине связанного с этим риска побочного действия. Часто при симптоматическом антиаллергическом лечении с использованием активных веществ из классов антигистаминных и глюкокортикоидных препаратов возникает нежелательный побочный эффект, такой как, например, сухость кожи, атрофия кожи, чувствительность кожи или слизистой оболочки к грибковым инфекциям, а также к бактериальным и вирусным инфекциям.

Кроме того, при симптоматическом лечении аллергических заболеваний используются активные вещества из класса ингибиторов дегрануляции тучных клеток и из класса антагонистов лейкотриеновых рецепторов. Кроме того, из международной заявки WO 01/19330 A1 известно, что при помощи пантотеновой кислоты и ее производных (например, декспантенола), а также при помощи аминокислоты - глицина, подавляется высвобождение медиаторов из тучных клеток и тем самым может уменьшаться аллергическая реакция.

Обычно декспантенол применяется в качестве компонента в лекарственных средствах для топического применения. Например, в европейском патенте ЕР 1159958 A1 описывается мазь для носа, которая содержит в качестве ухаживающего компонента декспантенол. В немецком патенте DE 10005936 A1 предлагается крем для наружного использования в области носа, который содержит комбинацию аллантоина и декспантенола. В немецком патенте DE 19541919 A1 описывается фармацевтическая рецептура для лечения острых ринитов, которая содержит симпатомиметическое средство, подходящее для топического применения, содержащее структуру 2-имидазолина (например, оксиметазолин), в комбинации с производным пантотенола, например, дексапантенолом. При помощи комбинации с декспантенолом должны смягчаться побочные эффекты, вызываемые симпатомиметическим средством.

Задача, лежащая в основе данного изобретения, состояла в том, чтобы получить лекарственное средство для терапевтического лечения аллергических симптомов кожи или слизистой оболочки, которое имеет улучшенную эффективность и/или пониженный потенциал побочных эффектов.

Согласно данному изобретению эта задача решается при помощи комбинации, включающей, по меньшей мере, одно активное вещество из группы, охватывающей пантотеновую кислоту и производные пантотеновой кислоты, предпочтительно декспантенол, и, по меньшей мере, одно антиаллергическое активное вещество из группы, охватывающей антигистаминные препараты, кортикостероидные препараты, синтетические ингибиторы дегрануляции тучных клеток, а также антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Неожиданно оказалось, что активные вещества из группы, охватывающей пантотеновую кислоту и производные пантотеновой кислоты, особенно декспантенол, синергетическим образом усиливают эффективность антиаллергических средств, применяемых совместно в комбинации активных веществ. Это делает возможным снизить дозу антиаллергического препарата, по сравнению с традиционными лекарственными средствами для симптоматического лечения аллергии, которые не содержат декспантенол. Кроме того, неожиданно было установлено уменьшение побочного действия, по сравнению с вышеназванными традиционными лекарственными средствами. Комбинации согласно изобретению предпочтительным образом подходят для лечения аллергических симптомов или заболеваний кожи, слизистых оболочек, прежде всего дыхательных путей, а особенно носа или также конъюктивы. Комбинация гидрокортизона с декспантенолом является особенно предпочтительной для лечения аллергических симптомов или заболеваний, благодаря ее противовоспалительным свойствам.

Кроме того, комбинации согласно изобретению являются предпочтительными, поскольку они обладают пониженным потенциалом побочного действия. Проявление побочных эффектов, таких как, например, сухость кожи, может быть существенно снижено благодаря применению комбинации активных веществ согласно изобретению. Это имеет значение, в частности, потому, что некоторые антиаллергические активные вещества при топическом применении сами могут вызывать аллергические реакции, и по этой причине стоит стремиться к уменьшению дозировки. Дополнительные преимущества в случае комбинации согласно изобретению получаются из того, что декспантенол благодаря своим противовоспалительным свойствам может уменьшать симптомы воспаления, такие как, например, покраснение, припухлость и повышение температуры, а также сухие или горячие слизистые оболочки или образование корки.

Группа производных пантотеновой кислоты включает, в частности, декспантенол, DL-пантенол, соли пантотеновой кислоты (например, пантотенат натрия, пантотенат кальция), сложные эфиры пантотеновой кислоты (например, этиловый и метиловый сложные эфиры), простые эфиры пантотеновой кислоты (например, этиловый и метиловый простые эфиры), простые тиоэфиры пантотеновой кислоты, а также пантотенилтриацетат. Декспантенол (=D-(+)-пантотениловый спирт) является в высшей степени предпочтительным.

Относительная доля декспантенола (или соответственно производного пантотеновой кислоты и/или пантотеновой кислоты) может варьироваться в широких пределах, в зависимости от искомых в каждом случае эффектов. Предпочтительно доля декспантенола составляет от 0,1 до 95% мас., особенно от 0,5 до 50% мас., особенно предпочтительно от 0,5 до 30% мас., в каждом случае в пересчете на все количество активного вещества. Вышеупомянутое синергетическое действие особенно наблюдается тогда, когда массовое соотношение декспантенола (или соответственно производного пантотеновой кислоты) и вышеназванного, по меньшей мере, одного антиаллергического активного вещества лежит в области от 1:100 до 100:1, предпочтительно в области от 50:1 до 1:50, особенно предпочтительно в области от 1:10 до 10:1.

Согласно предпочтительной форме исполнения изобретения предусмотрено, что комбинация активных веществ дополнительно содержит глицин. С помощью дополнительного применения глицина может достигаться дополнительное усиление терапевтического эффекта. Предпочтительно глицин в комбинации активных веществ содержится в виде массовой доли от 0,1 до 25% мас., особенно от 0,5 до 10% мас., в каждом случае в пересчете на общую долю активных веществ.

В качестве антиаллергических активных веществ, которые согласно изобретению применяются в комбинации с декспантенолом (или соответственно с пантотеновой кислотой и/или производными пантотеновой кислоты), рассматриваются, в частности, активные вещества из класса антигистаминных активных веществ или из класса кортикостероидных активных веществ. Кортикостероидами, применяемыми согласно изобретению, как правило, являются глюкокортикоиды.

При помощи комбинированного применения декспантенола или пантотеновой кислоты и/или производных пантотеновой кислоты неожиданно может достигаться синергетическое усиление терапевтического действия антигистаминных препаратов, а также и глюкокортикоидных активных веществ.

Поэтому согласно другой предпочтительной форме исполнения предусмотрено, что комбинация согласно изобретению содержит, по меньшей мере, одно активное вещество из группы, охватывающей пантотеновую кислоту и производные пантотеновой кислоты, предпочтительно декспантенол, и, по меньшей мере, одно активное вещество из класса антигистаминных активных веществ и/или, по меньшей мере, одно активное вещество из класса кортикостероидных активных веществ.

Антигистаминные препараты (антагонисты H1-гистаминовых рецепторов, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов), которые являются подходящими для терапевтического лечения аллергических симптомов кожи или слизистых оболочек, и поэтому рассматриваются для применения в комбинации активных веществ согласно изобретению, в основном являются известными специалисту. Антигистаминными препаратами являются вещества, которые подавляют действие высвободившегося гистамина на H1-рецептор (или на Н2-рецептор), благодаря чему прекращается действие гистамина на Н1-рецепторах, прежде всего, на периферические сосуды. В качестве антигистаминных препаратов в связи с данным изобретением рассматриваются прежде всего следующие активные вещества: кетотифен, тонзиламин, мепирамин, теналидин, трипеленамин, хлорпирамин, прометазин, толпропамин, диметинден, клемастин, бамипин, лоратадин, изотипендил, дифенилгидрамин, дифенилгидраминметилбромид, хлорфеноксамин, фенирамин, дифенилпиралин, диоксопрометазин, дименгидринат, тиэтилперазин и меклозин, азеластин, левокабастин, астемизол, мебгидролин, терфенадин, меквитазин, цетиризин, эмедастин, мизоластин, олопатадин, эпинастин и антазолин. Особенно предпочтительными антигистаминными препаратами являются: бамипин, клемастин, хлорфеноксамин, азеластин, терфенадин, лоратадин.

Относительная доля антигистаминного препарата (или соответственно нескольких антигистаминных препаратов) устанавливается известным специалисту способом в зависимости от фармакологических свойств и вида применяемой в конкретном случае лекарственной формы.

В качестве кортикостероидных препаратов в основном рассматриваются все глюкокортикоидные активные вещества, чья терапевтическая эффективность при лечении аллергических заболеваний или симптомов является известной. В связи с данным изобретением рассматриваются прежде всего следующие активные вещества: триамцинолон, дексаметазон, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират, гидрокортизона бутепрат, преднизолон, бетаметазон, метилпреднизолон, клобетазон, флуметазон, флуокортин, флуперолон, фторметолон, флюпредниден, дезонид, триамцинолон, аклометазон, дексаметазон, клокортолон, бетаметазон, флуклоролон, дезоксиметазон, флуоцинолон ацетонид, флуокортолон, дифлукортолон, флудроксикортид, флуоцинонид, будезонид, дифлоразон, амцинонид, галометазон, мометазон, метилпреднизолона ацепонат, беклометазон, гидрокортизона ацепонат, флутиказон, предникарбат, дифлупреднат, улобетазол, клобетазол, галцинонид, медризон, дезонид, формокортал, римексолон, мазипредон, флунизолид, а также тиксокортол. Особенно предпочтительными кортикостероидами являются гидрокортизон, беклометазона дипропионат, дексаметазон.

Кроме того, изобретение включает формы исполнения, которые предусматривают, что комбинация активных веществ содержит, по меньшей мере, одно синтетическое антиаллергическое активное вещество, которое выбирается не из групп, включающих антигистаминные или кортикостероидные препараты. При этом прежде всего, рассматриваются активные вещества из группы, которая включает синтетические ингибиторы грануляции тучных клеток, а также антагонисты лейкотриеновых рецепторов.

Ингибиторы грануляции тучных клеток, которые также называются стабилизаторами клеточных мембран тучных клеток, представляют собой вещества, которые подавляют высвобождение гистамина из тучных клеток. Примерными, а также предпочтительными представителями этого класса активных веществ являются кромоглициновая кислота, спаглуминовая кислота, недокромил, а также лодоксамид.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов представляют собой вещества, которые подавляют синтез лейкотриенов или/и действие лейкотриенов. Лейкотриены участвуют в возникновении и хроническом течении аллергических воспалительных симптомов. Примерными, а также предпочтительными представителями этого класса активных веществ являются монтелукаст, пранлукаст, ибудиласт, а также зафирлукаст.

Приведенные в предыдущих абзацах в качестве примеров активные вещества не являются полным и исключительным перечнем активных веществ из классов антигистаминных препаратов, глюкокортикоидов, синтетических ингибиторов грануляции тучных клеток, а также антагонистов лейкотриеновых рецепторов. Перечисление этих веществ служит только лишь для наглядного представления этих классов активных веществ. Само собой разумеется, в рамках данного изобретения могут применяться также другие активные вещества из названных классов активных веществ. Кроме того, в рамках данного изобретения названные активные вещества могут применяться также в форме их фармацевтически приемлемых солей.

Фармацевтически приемлемыми солями соединений согласно изобретению могут быть соли присоединения этих соединений с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфокислотами. Особенно предпочтительными являются, например, соли с хлороводородной кислотой, бромоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, толуолсульфокислотой, бензолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, масляной кислотой, декановой кислотой, аспарагиновой кислотой или бензойной кислотой.

В качестве солей также можно назвать соли с обычными основаниями, такие как, например, соли щелочных металлов (например, натриевые или калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (например, кальциевые или магниевые соли) или соли аммиака, являющиеся производными от аммиака или органических аминов, как например, диэтиламина, триэтиламина, этилдиизопропиламина, прокаина, дибензиламина, N-метилморфолина, дигидроабиэтиламина, 1-эфенамина или метилпиперидина.

Предпочтительно комбинация активных веществ согласно изобретению включает:

a) декспантенол и, по меньшей мере, один антигистаминный препарат, или

b) декспантенол, глицин и, по меньшей мере, один антигистаминный препарат, или

c) декспантенол и, по меньшей мере, один кортикостероидный препарат, или

d) декспантенол, глицин и, по меньшей мере, один кортикостероидный препарат, или

e) декспантенол, по меньшей мере, один антигистаминный препарат и, по меньшей мере, один кортикостероидный препарат, или

f) декспантенол, глицин, по меньшей мере, один антигистаминный препарат и, по меньшей мере, один кортикостероидный препарат, или

g) декспантенол и, по меньшей мере, одно активное вещество из группы, включающей синтетические ингибиторы грануляции тучных клеток, а также антагонисты лейкотриеновых рецепторов, или

h) декспантенол, глицин и, по меньшей мере, одно активное вещество из группы, включающей синтетические ингибиторы грануляции тучных клеток, а также антагонисты лейкотриеновых рецепторов.

Описанные выше комбинации активных веществ, при желании, могут дополнительно содержать, по меньшей мере, одно дополнительное активное вещество, которое выбрано не из группы антиаллергических активных веществ, упоминаемых выше. Указанное дополнительное вещество предпочтительно может выбираться из группы, которая включает активные вещества растительного происхождения, растительные экстракты (например, масло примулы вечерней, масло огуречной травы, экстракт зверобоя, экстракт алоэ вера, экстракт гамамелиса, экстракт календулы, экстракт ромашки), растительные препараты активных веществ, витамины (например, витамин Е и его соли, третиноин), средства против кожных болезней (например, мочевина, гепарин, гиалуроновая кислота, аллантоин, молочная кислота и ее соли, пироглютаминовая кислота, салициловая кислота, дубильные вещества, раствор каменноугольной смолы, бисаболол, глицирризиновая кислота и ее соли, битуминосульфонаты, такие как, например, битуминосульфонат аммония или битуминосульфонат натрия), антибиотики (например, сульфамиды, эритромицин), антисептики (например, хлоргексидин), местные анестетики (например, лидокаин, полидоканол), деконгестивы (например, симпатомиметики, такие как ксилометазолин), а также вещества для ухода за кожей (например, масло жожоба, алоэ вера, ланолин, растительные масла и жиры) и вещества, защищающие от действия света (УФ-А-фильтры, УФ-В-фильтры, широкополосные фильтры). Особенно предпочтительной является добавка веществ или смесей веществ с противовоспалительным действием, таких как, например, раствор каменноугольной смолы, битуминосульфонат натрия, битуминосульфонат аммония, третиноин, масло примулы вечерней, масло огуречной травы, экстракт зверобоя, экстракт алоэ вера, экстракт гамамелиса, экстракт календулы, экстракт ромашки, витамин E и его соли, бисаболол, аллантоин, глицирризиновая кислота и ее соли, а также полидоканол.

Доля одного или нескольких вышеназванных дополнительных активных веществ может выбираться произвольно, предпочтительно эта доля составляет от 0,05 до 50% мас., особенно от 0,1 до 20% мас., в каждом случае в пересчете на лекарственное средство.

Под понятием «комбинация» в рамках изобретения понимают не только лекарственные формы, которые содержат все компоненты в одной общей лекарственной форме (так называемые фиксированные комбинации), а также упаковки комбинаций, которые содержат компоненты отдельно друг от друга в одной единичной упаковке («наборе»), но и компоненты, применяемые одновременно или последовательно, если они применяются для лечения того же самого заболевания/тех же самых симптомов.

Особенно подходящим является смешивать активные вещества медикаментов согласно изобретению и фармацевтических композиций в фиксированных комбинациях. Известно, что соблюдение пациентами режима лечения (compliance) решающим образом зависит от факторов количества лекарственных форм на один прием, а также при необходимости от размеров и массы лекарственных форм (для твердых, применяемых перорально форм). Поэтому как количество различных отдельных лекарственных средств, которые необходимо принять (преимущество фиксированной комбинации), должно быть как можно меньше, так и при необходимости размер и масса твердой лекарственной формы для перорального применения должны сохраняться насколько возможно минимальными, без того, чтобы оказывалось отрицательное влияние на силу терапевтического эффекта. Следовательно, использование оформляется для пациента настолько приятным, насколько это возможно. При помощи обеспечения фиксированных комбинаций предоставляется наилучшее из возможных соблюдение пациентом режима лечения, и безопасность, а также решительным образом улучшается надежность лечения.

Предпочтительно лекарственные средства согласно изобретению содержат комбинации активных веществ согласно изобретению в форме «фиксированной комбинации»; это означает, что все без исключения активные вещества, которые образуют соответствующую комбинацию активных веществ, находятся в одной лекарственной форме и принимаются совместно.

Для терапевтических целей комбинации активных веществ согласно изобретению применяются местно (то есть, топически) в форме лекарственных средств, как правило, на тех участках кожи или слизистой оболочки, которые поражены аллергическими симптомами.

Предпочтительно лекарственные средства согласно изобретению изготавливаются для топического применения на коже или слизистых оболочках в виде твердых, пастообразных, жидких или газообразных лекарственных форм, в частности в виде порошка, пудры, пластыря, порошкового аэрозоля, гранул, пастилок, таблеток для рассасывания, жевательной резинки, геля, мази, лосьона, пасты, шампуня, эмульсии, суспензии, раствора, полосканий, сока, сиропа, масла, аэрозоля или средства для ингаляций.

Для лечения аллергических симптомов снаружи или внутри глаз рассматриваются, в частности, следующие лекарственные формы: глазные мази, глазные спреи, таблетки для глаз, капли для глаз, вода для глаз, средства для промывания глаз, мази для век.

Для лечения аллергических симптомов в носу и придаточных носовых пазухах рассматриваются, в частности, следующие лекарственные формы: капли в нос, спреи для носа, мази для носа, крем, таблетки для рассасывания, суспензии или растворы, тинктуры, лосьоны, эмульсии, порошки для носа, пудра, гели, средства для орошения носа, средства для промывания носа, аэрозоли, средства для ингаляций. Кроме того, изобретение включает также лекарственные формы для наружной обработки носа (например, мази, гели, кремы).

Для лечения аллергических симптомов в полости глотки и нижних дыхательных путей (трахеи, бронхов, бронхиол, легочных альвеол) рассматриваются, в частности, следующие лекарственные формы: аэрозоль, средство для ингаляций (суспензии, растворы), спреи для горла, спреи для рта, порошок для ингаляций, капли, таблетки, таблетки для рассасывания, пастилки, капсулы, сиропы, тинктуры, растворы для полоскания горла.

Для лечения аллергических симптомов кожи или слизистых оболочек рассматриваются, в частности, следующие лекарственные формы: гели, мази, растворы, пудра, кремы, спреи, эмульсии, суспензии, тинктуры, лосьоны.

Названные выше твердые, пастообразные, жидкие или газообразные лекарственные формы в основном известны специалисту и описаны в литературе; то же самое справедливо в отношении изготовления таких лекарственных форм и подходящих для этого фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Изготовление лекарственных средств согласно изобретению может осуществляться с учетом комбинаций активных веществ, которые необходимо применять согласно изобретению, с помощью способов, известных для конкретной лекарственной формы с применением фармацевтических вспомогательных веществ, которые известны специалисту.

В качестве вспомогательных веществ рассматриваются, например: измельченные вещества-носители (например, тальк, оксид цинка, крахмал, производные крахмала, кизельгур); гелеобразующие вещества (например, желатин, трагант, производные целлюлозы, альгинаты, полиакриловая кислота); увлажняющие средства (например, мочевина, глицерин, пропиленгликоль), склеивающие полимеры (например, полиакрилаты, а также клеящие смолы); основы для мазей (например, вазелин, жиры, производные целлюлозы, полиакриловая кислота, полиэтиленгликоли); эмульгаторы (например, шерстяной воск, сложный эфир сорбитана, моноглицериды); консерванты (например, бензалкония хлорид), антиоксиданты (например, бутилгидроксианизол); загустители (например, гидроксипропилметилцеллюлоза); регуляторы показателя pH; связующие вещества (например, поливинилпирролидон, крахмал, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль), наполнители (например, микрокристаллическая целлюлоза, сорбитол), красители, ароматизаторы, подсластители (например, сорбитол, аспартам), растворители (например, вода, этанол, смеси этанол-вода); усилители растворимости (например, глицерин, пропиленгликоль), средства, усиливающие проникновение в кожу (например, пропиленгликоль); смягчающие средства (например, сорбитол, глицерин, сложные эфиры фталевой кислоты); смачиватели (например, лаурилсульфат натрия, полисорбат); синтетические и натуральные масла (например, триглицериды с цепочками средней длины); газ-носитель для лекарственных форм, применяемых для ингаляций (например, норфлуран, криофлуран, дихлорфторметан, трихлорфторметан, пропан, бутан, изобутан, азот).

Жидкие лекарственные формы также изготавливаются по стандартным способам с применением фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и содержат активные вещества или в растворенном виде, или в виде суспензии. Обычные объемы для нанесения этой лекарственной формы лежат в области от 1 до 10 мл. Примерами вспомогательных веществ в этих жидких композициях являются: растворители (например, вода, спирт, натуральные или синтетические масла, такие как триглицериды с цепочками средней длины), усилители растворимости (например, глицерин, производные гликолей), смачиватели (например, полисорбат, лаурилсульфат натрия), а также другие вспомогательные вещества, которые требуются для изготовления композиций лекарственных средств с желаемыми свойствами, например, средства, повышающие вязкость, регуляторы уровня pH, подсластители и ароматизаторы, антиоксиданты, стабилизаторы и/или консерванты.

Кроме того, согласно другим формам исполнения изобретения применяются лекарственные формы, которые дают возможность замедленного или регулируемого высвобождения активного вещества. Лекарственные формы с контролируемым или затяжным высвобождением активного вещества (например, препараты пролонгированного действия и препараты с ретард-эффектом, а также лечебные системы), в общем, известны специалисту. При помощи модификаций композиции лекарственного средства посредством известных мер, например посредством покрытия оболочкой, запрессовывания или микроинкапсуляции, может регулироваться высвобождение активного вещества из лекарственных средств. Замедленное или контролируемое высвобождение может выборочно относиться к одному, нескольким или всем без исключения компонентам активных веществ фиксированной комбинации активных веществ.

Общее содержание активного вещества для лекарственных средств согласно изобретению предпочтительно лежит в области от 0,05 до 70% мас., особенно в области от 0,1 до 50% мас., особенно предпочтительно в области от 0,5 до 15% мас., в каждом случае в пересчете на общую массу лекарственного средства. Активные вещества могут находиться в лекарственных средствах, в частности в форме частиц, диспергированном, растворенном, суспендированном или эмульгированном виде.

Предпочтительно лекарственные средства согласно изобретению представляют собой лекарственные средства для внутриносового, внутриглазного или применения на коже, или лекарственные средства для использования в виде ингаляций для обработки дыхательных путей (в частности, бронхов), или лекарственные средства для местного применения в ротовой полости и/или полости глотки. Следовательно, лекарственные средства согласно изобретению особенным образом подходят для лечения аллергических симптомов слизистой оболочки носа, слизистой оболочки глаз, кожи, слизистой оболочки ротовой полости, слизистой оболочки области глотки или нижних дыхательных путей (например, трахеи, бронхов, бронхиол).

Согласно предпочтительной форме исполнения данное изобретение включает лекарственные формы для применения на коже, которые содержат декспантенол в комбинации с H1-антигистаминным препаратом. Предпочтительными лекарственными формами являются мази, кремы и гели. Предпочтительными H1-антигистаминными препаратами являются бамипин, клемастина фумарат и гидрохлорид хлорфеноксамина. Содержание декспантенола предпочтительно находится в области от 0,5 до 20% мас., особенно от 5 до 15% мас. Доля антигистаминного препарата предпочтительно лежит в области от 0,01 до 10% мас., особенно от 0,01 до 5% мас. Эти лекарственные формы для применения на коже могут использоваться, в частности, для лечения аллергических кожных заболеваний или аллергических симптомов кожи.

Согласно другой предпочтительной форме исполнения изобретение включает лекарственные формы для внутриносового и носового применения, которые содержат декспантенол в комбинации с H1-антигистаминным препаратом. Предпочтительными лекарственными формами являются спреи, прежде всего, дозируемые спреи, или растворы. Предпочтительными Н1-антигистаминными препаратами являются гидрохлорид азеластина, а также кромоглициновая кислота. Содержание декспантенола предпочтительно находится в области от 0,5 до 20% мас., особенно от 5 до 15% мас. Доля антигистаминного препарата предпочтительно лежит в области от 0,01 до 10% мас., особенно от 0,01 до 5% мас. Эти лекарственные формы могут применяться, в частности, для лечения аллергических заболеваний или аллергических симптомов в области носа. Предпочтительно прием осуществляется с помощью дозирующего спрея, причем при каждом нажатии дозируется объем от 0,05 до 0,2 мл.

Согласно другой предпочтительной форме исполнения изобретение включает лекарственные формы для применения на коже, которые содержат декспантенол в комбинации с кортикостероидным препаратом. Предпочтительными лекарственными формами являются мази, кремы, гели, растворы и суспензии. Предпочтительными кортикостероидными препаратами являются гидрокортизон, беклометазона-17,21-дипропионат, а также дексаметазон. Содержание декспантенола предпочтительно находится в области от 0,5 до 20% мас., особенно от 5 до 15% мас. Доля кортикостероидного препарата предпочтительно лежит в области от 0,01 до 10% мас., особенно от 0,01 до 5% мас. Эти лекарственные формы для применения на коже могут применяться, в частности, для лечения аллергических кожных заболеваний или аллергических симптомов кожи.

Согласно другой предпочтительной форме исполнения изобретение включает лекарственные формы для носового применения, которые содержат декспантенол в комбинации с кортикостероидным препаратом. Предпочтительными лекарственными формами являются мази, спреи, аэрозоли, растворы и суспензии. Предпочтительными кортикостероидными препаратами являются гидрокортизон, беклометазона-17,21-дипропионат, а также дексаметазон. Содержание декспантенола предпочтительно находится в области от 0,5 до 20% мас., особенно от 5 до 15% мас. Доля кортикостероидного препарата предпочтительно лежит в области от 0,01 до 10% мас., особенно от 0,01 до 5% мас. Эти лекарственные формы могут применяться, в частности, для лечения аллергических заболеваний кожи или аллергических симптомов в области носа.

В отдельных случаях может быть необходимо отступать от вышеприведенных количеств, а именно, в зависимости от массы тела или разновидности способа применения, от индивидуальной реакции по отношению к медикаментам, вида их рецептуры и времени применения или интервала, с которым осуществляется прием препарата. Так, в некоторых случаях может быть достаточным обходиться количеством меньше минимального из приведенных выше, в то время как в других случаях названные верхние границы должны быть превышены. В случае использования более значительных количеств может быть рекомендовано разделять их на несколько дозировок в течение дня.

Кроме того, изобретение распространяется на применение комбинации активных веществ, как определено выше, для лечения аллергических симптомов кожи, слизистой оболочки (в частности, слизистых оболочек дыхательных путей) или слизистой оболочки глаз, а также на применение такой комбинации активных веществ для изготовления медикаментов для лечения упомянутых аллергических симптомов. Термин «лечение» также включает в себя предупредительную (профилактическую) обработку.

Вышеупомянутыми аллергическими симптомами являются, в частности, такие, которые встречаются при следующих заболеваниях: атопическая экзема, псориаз, контактная экзема, кожные аллергии, контактный дерматит, фотоаллергический дерматит, аллергическая крапивница, аллергический ринит (например, сезонный аллергический ринит, хронический аллергический ринит), аллергический риноконъюктивит, аллергический конъюктивит, аллергический синусит, аллергический отек гортани, аллергический альвеолит, аллергический бронхит, аллергический отек, аллергическая розацеа, укусы насекомых, лекарственные аллергии, лекарственная аллергическая кожная сыпь.

К вышеназванным аллергическим симптомам относятся, в частности, следующие: зуд; покраснение кожи; эритема; экзема; шелушение кожи; образование корок; мокнущая кожа; сухость кожи; воспаление кожи; сыпь; папулы; гнойнички; припухлости; атрофия слизистой оболочки; воспалительные состояния слизистой оболочки, в частности слизистой оболочки носа; саднящие ощущения в носовой и глоточной полостях, кашлевое раздражение, кашель; боль при глотании, расчесывания, ощущение сухости в горле; гиперемия; отеки, гипертрофия или припухлость слизистой оболочки, особенно слизистой оболочки носа; увеличенное выделение секрета (серозный, мукозный) слизистой оболочкой, особенно слизистой оболочкой носа; позывы к чиханию, приступы чихания; затруднение носового дыхания; покраснение и припухлость слизистой оболочки глаз, разрастание слизистой оболочки глаз; отек век, экзема век.

Корме того, изобретение включает способ терапевтического лечения человека, который имеет один или несколько аллергических симптомов на коже, слизистой оболочке (особенно слизистых оболочках носа и дыхательных путей) или слизистой оболочке глаз, и нуждается в терапевтическом лечении. Такой терапевтический способ согласно изобретению включает применение фиксированной комбинации активных веществ, как определено выше, в терапевтически действующей дозе. В случае если необходимо, прием комбинации активных веществ повторяют через подходящие промежутки времени, чтобы добиться регулируемого терапевтического эффекта.

Применение комбинации активных веществ осуществляется предпочтительно в виде твердой, пастообразной, жидкой или газообразной лекарственной формы, как упомянуто выше. Комбинация активных веществ, или лекарственное средство, которое содержит такую комбинацию, как правило, применяется местно, то есть на тех самых областях кожи или слизистой оболочки, которые поражены аллергическими симптомами. Предпочтительно лекарственное средство или соответственно комбинация активных веществ наносится на кожу, на слизистую оболочку перорально, интраназально, интратрахеально или интраокулярно.

В каждом из случаев подходящая терапевтическая доза зависит от вида активного вещества, содержащегося в соответствующей комбинации активных веществ, а также от вида симптомов, требующих лечения, и может определяться известным специалисту способом. Лекарственные средства согласно изобретению могут содержать названные активные вещества в обычных дозировках. Благодаря упомянутому синергетическому действию дозировка каждого активного вещества в комбинации активных веществ, содержащаяся в средствах согласно изобретению, может выбираться более низкой, чем дозировка, которая является обычной для монопрепарата соответствующего активного вещества.

Комбинации активных веществ и лекарственные средства согласно изобретению могут применяться не только в области человеческой медицины, но и в области ветеринарии для лечения аллергических симптомов кожи или слизистой оболочки.

Примеры

Изобретение поясняется более подробно при помощи рецептур, указанных в нижеследующих примерах.

А) Лекарственные формы для применения на коже, содержащие декспантенол в комбинации с H1-антигистаминным препаратом.

Пример 1: Гель или крем

2% мас. бамипина

5% мас. декспантенола

Вспомогательные вещества: очищенная вода, макрогол (=полиэтиленгликоль), пропиленгликоль.

Гель или крем применяется для лечения аллергических заболеваний кожи, особенно при заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом (например, крапивница). Для проведения лечения гель или крем ежедневно один или несколько раз наносится на пораженные участки кожи и втирается в нее.

Пример 2: Гель или крем

0,04% мас. клемастина фумарата

5% мас. декспантенола

Вспомогательные вещества: карбомер, пропиленгликоль, сложный эфир полиола и жирной кислоты.

Гель или крем применяется для лечения аллергических заболеваний кожи, особенно при заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом. Применение осуществляется аналогично примеру 1.

Пример 3: Крем

1,5% мас. гидрохлорида хлорфеноксамина

5% мас. декспантенола

Вспомогательные вещества: очищенная вода, белый вазелин, пропиленгликоль, триглицериды с цепочками средней длины, сложный эфир макрогола и жирной кислоты.

Крем применяется для лечения аллергических заболеваний кожи, особенно при заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом. Применение осуществляется аналогично примеру 1.

В) Лекарственные формы для внутриносового или носового применения, содержащие декспантенол в комбинации с H1-антигистаминным препаратом.

Пример 4: Назальный спрей (дозирующий спрей) или раствор

0,1% мас. гидрохлорида азеластина

5% мас. декспантенола

Вспомогательные вещества: очищенная вода, хлорид бензалкония, динатриевая соль ЭДТА.

Объем раствора, впрыскиваемого за одно нажатие, составляет 0,14 мл, соответственно разовая доза составляет 0,14 мг гидрохлорида азеластина на одно нажатие спрея.

Назальный спрей применяется для лечения аллергических ринитов. Для проведения лечения ежедневно от 1 до 3 раз в каждую ноздрю впрыскивают объем, соответствующий одному нажатию.

Пример 5: Назальный спрей (дозирующий спрей) или раствор

3,1% мас. динатриевой соли кромоглициновой кислоты

5% мас. декспантенола

Вспомогательные вещества: очищенная вода, хлорид бензалкония, динатриевая соль ЭДТА.

Объем раствора, впрыскиваемого за одно нажатие, составляет 0,09 мл, соответственно разовая доза составляет 2,8 мг кромоглициновой кислоты на одно нажатие спрея. В случае если объем, впрыскиваемый при одном нажатии, составляет 0,14 мл (как в примере 4), то следует соответственно скорректировать концентрацию активного вещества (2% мас.), чтобы соблюсти приведенную разовую дозу в 2,8 мг кромоглициновой кислоты на одно нажатие спрея.

Назальный спрей применяется для лечения аллергических насморков. Для проведения лечения ежедневно, соответственно, от 1 до 5 раз в каждую ноздрю, впрыскивают объем, соответствующий одному нажатию.

С) Лекарственные формы, содержащие декспантенол в комбинации с кортикостероидным препаратом.

Пример 5: Крем или мазь для применения на коже

0,5% мас. гидрокортизона

5% мас. декспантенола

Вспомогательные вещества:

Крем: белый вазелин, изопропилмиристат, сорбитанмонолаурат, пропиленгликоль, динатриевая соль ЭДТА, очищенная вода.

Мазь: белый вазелин, очищенная вода, пропиленгликоль, жидкий парафин, шерстяной воск.

Крем или мазь применяется для лечения аллергических заболеваний кожи (например, экземы, в частности контактной экземы, атопической экземы; воспалений кожи, крапивницы, кожных дерматозов). Для проведения лечения крем или мазь ежедневно один или несколько раз наносится на пораженные участки кожи и слегка втирается в нее.

Пример 7: Раствор для применения на коже

1% мас. гидрокортизона

10% мас. декспантенола

Вспомогательные вещества: очищенная вода, изопропиловый спирт, консерванты (метил-4-гидроксибензоат, пропил-4-гидроксибензоат).

Применение и проведение лечения: аналогично примеру 6.

Пример 8: Суспензия для применения на коже или назального применения

0,05% мас. беклометазона-17,21-дипропионата

5% мас. декспантенола

Вспомогательные вещества: очищенная вода, хлорид бензалкония, безводная глюкоза, фенилэтиловый спирт, полисорбат 80.

Описанная выше суспензия может также изготавливаться в виде пульверизатора, например, для применения в качестве назального спрея.

Суспензия или спрей применяется для профилактики или лечения аллергических ринитов. Для проведения лечения ежедневно, соответственно, от 2 до 5 раз в каждую ноздрю, впрыскивают объем, соответствующий одному нажатию (0,09 мл).

Пример 9: Дозирующий аэрозоль для применения на коже или назального применения

0,1% мас. беклометазона-17,21-дипропионата

5% мас. декспантенола

Вспомогательные вещества: этанол, норфлуран (1,1,1,2-тетрафторэтан).

Объем впрыскиваемого раствора при одном нажатии: 0,05 мл.

Внутриносовое применение: аналогично примеру 8 (см. выше)

Применение на коже: дозирующий аэрозоль применяется для лечения аллергической экземы или аллергического дерматита. Для проведения лечения ежедневно, соответственно, от 2 и более раз аэрозоль распыляют на пораженные участки кожи.

Пример 10: Мазь для носа

0,2% мас. дексаметазона

от 3 до 5% мас. декспантенола

Вспомогательные вещества: белый вазелин, парафин, шерстяной воск, очищенная вода.

Мазь для носа применяется для лечения аллергических ринитов. Для проведения лечения в каждую ноздрю помещают мазь в количестве приблизительно размером с горошину и распределяют при помощи массирования снаружи.

Пример 11: Спрей для носа (дозирующий спрей) или раствор

3,5% мас. декспантенола

Вспомогательные вещества: стерильная изотоническая морская вода, дигидрофосфат калия, гидрофосфат калия.

Спрей для носа применяется для лечения аллергических насморков и/или аллергических ринитов и должен наноситься одновременно или последовательно вместе с другими препаратами, которые содержат, по меньшей мере, одно активное вещество антиаллергического действия из группы антигистаминных препаратов, кортикостероидных препаратов, синтетических ингибиторов грануляции тучных клеток и/или антагонистов лейкотриеновых рецепторов. Для проведения лечения ежедневно, соответственно, от 1 до 5 раз в каждую ноздрю, впрыскивают объем, соответствующий одному нажатию.

Первичные клинические испытания - открытое наблюдение:

Действие спрея для носа с декспантенолом из примера 11, содержащего 3,5% декспантенола, было протестировано на пяти пациентах, которые страдали диагностированной сенной лихорадкой (сенным поллинозом). Все пациенты предварительно уже получали медикаментозное лечение с помощью или антиаллергического препарата для наружного применения в форме спрея (азеластин), или антиаллергического препарата, принимаемого перорально (цетиризин) в рекомендуемых дозах (азеластин: максимально два назальных применения в течение дня, цетиризин: 10 мг в день однократно). В тяжелом случае применялись оба антиаллергических препарата.

Наблюдаемые симптомы, такие как насморк или заложенность носа, чихание, слезящиеся глаза, покрасневшая или воспаленная кожа внутри и вокруг носа, были классифицированы как средней тяжести и тяжелые (в зависимости от промежутка времени для приема лекарств).

Пациенты также жаловались на сухость в носу и носовые кровотечения. Эти симптомы были приписаны применению антиаллергических препаратов, побочные эффекты которых в общем являются известными.

Пациентам рекомендовали применять спрей для носа с декспантенолом из примера 11 в ситуациях, в которых они встречались с тем, что подвергались действию больших доз аллергена (например, при пересечении луга с цветущими травами) дополнительно к принимаемым ими медикаментам антиаллергического характера. Результаты сообщались через каждые два-три раза.

Результаты исследования:

Двое пациентов, которые для лечения их симптомов применяли только азеластин, сообщили, что применение спрея для носа из примера 11, содержащего декспантенол, привело к улучшению в случае симптомов сухости в носу и воспаления кожи изнутри и около носа, а также к сокращению симптомов насморка и заложенности носа. Они оказались в состоянии уменьшить число применений азеластина с двух применений в течение дня до одного применения.

Трое пациентов, которые принимали цетиризин, сообщили об улучшении при симптомах сухости в носу или растрескивания кожи, о меньшей воспалительной реакции кожи внутри и около носа, а также об уменьшившемся аллергическом рините. Также было возможно увеличение временных интервалов между приемами таблеток цетиризина.

Вывод:

Эти первичные результаты исследования подтверждают синергетическое действие декспантенола совместно с антиаллергическими препаратами при использовании в комбинации.

Кроме того, декспантенол способствует увлажнению кожи, а также слизистой оболочки носа и, таким образом, уменьшает побочные эффекты, такие как сухость в носу и носовое кровотечение, которые часто встречаются в процессе использования антиаллергических или антигистаминных препаратов, и, следовательно, улучшает профиль побочных эффектов соответствующего активного вещества.

Claims (15)

1. Комбинация для лечения аллергических симптомов кожи, слизистой оболочки или слизистой оболочки глаз, включающая, по меньшей мере, одно активное вещество, представляющее собой декспантенол, и, по меньшей мере, одно антиаллергическое активное вещество из группы антигистаминов, включающей азеластин и левокабастин.

2. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит глицин.

3. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит, по меньшей мере, одно активное вещество из класса кортикостероидных активных веществ.

4. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит один или несколько компонентов, которые выбираются из группы, включающей активные вещества растительного происхождения, растительные экстракты, такие как масло примулы вечерней, масло огуречной травы, экстракт зверобоя, экстракт алоэ вера, экстракт гамамелиса, экстракт календулы или экстракт ромашки, растительные активные вещества, витамины, такие как витамин Е и его соли или третиноин, средства против кожных болезней, такие как мочевина, гепарин, гиалуроновая кислота, аллантоин, молочная кислота и ее соли, пироглютаминовая кислота, салициловая кислота, дубильные вещества, раствор каменноугольной смолы, бисаболол, глицирризиновая кислота и ее соли, битуминосульфонаты, например битуминосульфонат аммония или битуминосульфонат натрия, антибиотики, такие как сульфамиды или эритромицин, антисептики, такие как хлоргексидин, местные анестетики, такие как лидокаин или полидоканол, деконгестивы, такие как ксилометазолин, вещества для ухода за кожей, такие как масло жожоба, алоэ вера, ланолин, растительные масла или жиры, и вещества, защищающие от действия света, такие как УФ-А-фильтры, УФ-В-фильтры или широкополосные фильтры.

5. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит, по меньшей мере, одно активное вещество из класса антигистаминных активных веществ выбрано из группы, включающей кетотифен, тонзиламин, мепирамин, теналидин, трипеленамин, хлорпирамин, прометазин, толпропамин, диметинден, клемастин, бамипин, изотипендил, дифенилгидрамин, дифенилгидраминметилбромид, хлорфеноксамин, фенирамин, дифенилпиралин, диоксопрометазин, дименгидринат, тиэтилперазин и меклозин, астемизол, мебгидролин, терфенадин, меквитазин, цетиризин, эмедастин, мизоластин, олопатадин, эпинастин и антазолин.

6. Комбинация по п.3, отличающаяся тем, что указанное, по меньшей мере, одно активное вещество из класса кортикостероидных активных веществ выбрано из группы, включающей триамцинолон, дексаметазон, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират, гидрокортизона бутепрат, преднизолон, бетаметазон, метилпреднизолон, клобетазон, флуметазон, флуокортин, флуперолон, фторметолон, флюпредниден, дезонид, триамцинолон, аклометазон, дексаметазон, клокортолон, бетаметазон, флуклоролон, дезоксиметазон, флуоцинолон ацетонид, флуокортолон, дифлукортолон, флудроксикортид, флуоцинонид, будезонид, дифлоразон, амцинонид, галометазон, мометазон, метилпреднизолона ацепонат, беклометазон, гидрокортизона ацепонат, флутиказон, предникарбат, дифлупреднат, улобетазол, клобетазол, галцинонид, медризон, дезонид, формокортал, римексолон, мазипредон, флунизолид и тиксокортол.

7. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что она включает:
a) декспантенол и, по меньшей мере, одно антиаллергическое активное вещество из группы антигистаминов, включающей азеластин и левокабастин, или
b) декспантенол, по меньшей мере, одно антиаллергическое активное вещество из группы антигистаминов, включающей азеластин и левокабастин, и дополнительно глицин, или
e) декспантенол, по меньшей мере, одно антиаллергическое активное вещество из группы антигистаминов, включающей азеластин и левокабастин, и дополнительно, по меньшей мере, одно активное вещество из класса кортикостероидных активных веществ, или
f) декспантенол, по меньшей мере, одно антиаллергическое активное вещество из группы антигистаминов, включающей азеластин и левокабастин, и дополнительно, по меньшей мере, одно активное вещество из класса кортикостероидных активных веществ и глицин.

8. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что она является фиксированной комбинацией.

9. Комбинация по одному из пп.1-8 для лечения симптомов, которые возникают при одном из следующих перечисленных аллергических заболеваний: атопическая экзема, псориаз, контактная экзема, кожные аллергии, контактный дерматит, фотоаллергический дерматит, аллергическая крапивница, аллергический ринит, аллергический риноконъюктивит, аллергический конъюктивит, аллергический синусит, аллергический отек гортани, аллергический альвеолит, аллергический бронхит, аллергический отек, аллергическая розацеа, укусы насекомых, лекарственные аллергии, кожная сыпь, вызванная лекарствами.

10. Лекарственное средство для лечения аллергических симптомов кожи, слизистой оболочки или слизистой оболочки глаз, содержащее комбинацию по пп.1-8, отличающееся тем, что оно имеет вид твердой, пастообразной, жидкой или газообразной лекарственной формы для топического применения на коже, слизистой оболочке или слизистой оболочке глаз, предпочтительно в виде порошка, пудры, пластыря, порошкового аэрозоля, гранул, пастилок, таблеток для рассасывания, жевательной резинки, геля, мази, лосьона, пасты, шампуня, эмульсии, суспензии, раствора, полосканий для горла, масла, спрея, аэрозоля или средства для ингаляций.

11. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что оно представляет собой средство для интраназального, интраокулярного применения или применения на коже.

12. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что оно представляет собой средство для местного применения в ротовой полости и/или полости глотки.

13. Лекарственное средство по одному из пп.10-12 для лечения симптомов, которые возникают при одном из следующих перечисленных аллергических заболеваний: атопическая экзема, псориаз, контактная экзема, кожные аллергии, контактный дерматит, фотоаллергический дерматит, аллергическая крапивница, аллергический ринит, аллергический риноконъюктивит, аллергический конъюктивит, аллергический синусит, аллергический отек гортани, аллергический альвеолит, аллергический бронхит, аллергический отек, аллергическая розацеа, укусы насекомых, лекарственные аллергии, кожная сыпь, вызванная лекарствами.

14. Применение комбинации по одному из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для лечения аллергических симптомов кожи, слизистой оболочки или слизистой оболочки глаз, в частности, для лечения симптомов, которые возникают при одном из следующих перечисленных заболеваниях: атопическая экзема, псориаз, контактная экзема, кожные аллергии, контактный дерматит, фотоаллергический дерматит, аллергическая крапивница, аллергический ринит, аллергический риноконъюктивит, аллергический конъюктивит, аллергический синусит, аллергический отек гортани, аллергический альвеолит, аллергический бронхит, аллергический отек, аллергическая розацеа, укусы насекомых, лекарственные аллергии, кожная сыпь, вызванная лекарствами.

15. Применение комбинации по одному из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для лечения аллергических заболеваний или аллергических симптомов в области носа.