WO2020032910A1 - Фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения бронхолегочных обструктивных заболеваний - Google Patents

Фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения бронхолегочных обструктивных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
WO2020032910A1
WO2020032910A1 PCT/UA2019/000105 UA2019000105W WO2020032910A1 WO 2020032910 A1 WO2020032910 A1 WO 2020032910A1 UA 2019000105 W UA2019000105 W UA 2019000105W WO 2020032910 A1 WO2020032910 A1 WO 2020032910A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
allergic
asthma
bromide
drug
Prior art date
Application number
PCT/UA2019/000105
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Наталья Николаевна ТИХОНОВСКАЯ
Original Assignee
Наталья Николаевна ТИХОНОВСКАЯ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Наталья Николаевна ТИХОНОВСКАЯ filed Critical Наталья Николаевна ТИХОНОВСКАЯ
Publication of WO2020032910A1 publication Critical patent/WO2020032910A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Definitions

  • the invention belongs to medicine: pulmonology, ENT-otolaryngology, pathophysiology.
  • the relevance of the subject invention is associated with a significant prevalence in modern conditions of the incidence of bronchial asthma.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition for inhalation.
  • the invention further relates to a method of using such a composition in the treatment of asthma, COPD-chronic obstructive pulmonary diseases, allergies, infectious diseases and diseases of the cardiovascular system.
  • the pulmonary system includes the upper respiratory tract, in particular the oropharynx and respiratory throat, the lower respiratory tract, which include the trachea with further branching into the bronchi and bronchioles.
  • the upper and lower respiratory tract are called conduction airways.
  • the terminal bronchioles are then divided into respiratory bronchioles, which then pass into the alveolar region, or into the deep parts of the lungs.
  • Bronchial asthma is one of the common
  • chronic diseases which is characterized by heterogeneity of clinical forms and variability of the course.
  • bronchial asthma requires an in-depth analysis of the factors responsible for the progression of the disease and the development of exacerbations, as well as the choice of therapy for bronchial asthma based on the clinical and biological phenotypes of the disease.
  • GINA 2017 emphasized the heterogeneity of bronchial asthma with the release of the most common phenotypes. Proposed to identify three
  • non-eosinophilic type of bronchial asthma is characterized by non-TB2-dependent inflammation.
  • inhaled corticosteroids There is little evidence of the effect of inhaled corticosteroids on the number of eosinophils and the concentration of cationic protein in the blood; such effects can be expected two weeks after the start of treatment - the medical newspaper Health of Ukraine N ° 13-14 (410-411) 2017. New phenotype-specific management approach
  • bronchial asthma Tolokh, Rudnitskaya, Chulovskaya, Volnitskaya, KU ENT Lviv regional phthisio-pulmonological treatment and diagnostic center.
  • the antiallergic effect of sodium cromoglycate, sodium nedocromil, cromoglicic acid is associated with their ability to prevent and inhibit the development of an early one, which proceeds according to the immediate type of phase of the allergic response and reduce the manifestation of allergic inflammation primarily due to inhibition of the flow of eosinophils into the shock organ and decreased activity
  • bronchial asthma of kurilitsik-kromona reduce irritation
  • bronchial asthma The goal of treating bronchial asthma is not only the elimination of current symptoms, but also the minimization of inflammation, bronchial
  • trypsin chymotrypsin
  • chymotrypsin analogues.
  • the mucolytic effect of enzymes is associated with the cleavage of peptide bonds of mucus glycoprotein molecules.
  • 50-70s they were used quite widely, but it soon became clear that
  • proteolytic enzymes promote emphysema
  • pneumosclerosis Therefore, they can not be used for chronic
  • lung diseases the progression of which can lead to emphysema and pneumosclerosis, and asthma also belongs to these diseases.
  • mucolytics - mercaptans no less effective and absolutely safe.
  • mercaptans acetylcysteine and mesna — thin the sputum by breaking up the disulfide bridges that bind glycoprotein molecules.
  • the mechanism of this reaction is quite simple, but the effectiveness of this effect is extremely high: sputum liquefies almost instantly.
  • mercaptans are used in otolaryngology to cleanse viscous mucus from the upper respiratory tract.
  • other derivatives of thiols for example, the domestic preparation unitiol, can also be effectively used as mucolytic agents.
  • Most thiols are used in the form of Tatlets or syrups for injection and inhalation. When using thiols inwardly, they are absorbed from the digestive tract into the blood and are secreted through the bronchial wall, opening and exfoliating primarily the parietal layer of mucus. And it significantly increases
  • thiols in particular acetylcysteine
  • acetylcysteine causes bronchospasm with shortness of breath, however, previous inhalation of a bronchodilator prevents it.
  • Contraindications for the use of thiols inside are severe chronic diseases of the digestive system, rarefaction of mucus eliminates its protective function, which can lead, for example, to an exacerbation of peptic ulcer and other ailments. In such cases, these funds are recommended to be used in lower doses and, mainly, in the form of inhalations.
  • iodine salts which is used in the form of potions and very rarely in the form of solutions for intravenous administration. Absorbing into the blood, they are then secreted through the wall of the bronchus, in its lumen and by virtue of the laws of osmosis they increase the water content in the mucus, rehydration of the mucus, improving coughing.
  • An unpleasant feature of these drugs is irritation of the skin and mucous membranes, since it is through them that iodine salts are secreted. This is sometimes manifested by a rash and itching of the skin, exacerbation
  • Alkaline solutions in particular sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, which are used mainly in the form of inhalations, also have the ability to cause rehydration of mucus.
  • Recommendations on the type - heavy alkaline drink - declared as an expectorant therapy are quite doubtful. It can be added that soda solutions, depending on the concentration, also cause alkaline hydrolysis of the mucus, which increases the efficiency of coughing.
  • the expectorant action of saline solutions is based on rehydration
  • bronchial mucus that is, an increase in water in it. This reduces its adhesion, adhesion to the wall of the bronchi, and for some data and reduces the viscosity.
  • bromhexine is a naturally occurring substance that was first isolated from plants. Soon, his chemical synthesis was carried out and he became widely used in pulmonology. To date, bromhexine and ambroxol are the most effective and safe cough suppressants. They are used mainly in the form of tablets and potions. The main mechanism of action of bromhexine and its analogues is stimulation
  • Bromhexine have not only an effective coughing effect, but also with prolonged use, for more than three months, they contribute to the normalization of secretion, reduce the amount of mucus that forms in the airways.
  • inhaled anti-inflammatory and anti-allergic drugs can be achieved by reducing its amount in the lungs.
  • drugs are used that affect its production by mucous cells and glands. Similar drugs include S-carboxymethylcysteine (carboxycysteine or carbocysteine). which is issued under various commercial names. Basically, it is prescribed in capsules or in the form of syrup. Unpleasant side
  • carbocysteine is its ability to exacerbate chronic diseases of the digestive tract. Therefore, its long-term use is limited.
  • Patent RU 2530658 (10.102014 Bull. JMb 28) discloses a method of choosing a drug - bronchodilator, in which the value of the risk indicator of cardiodynamic disturbances is calculated and if this value is more than 0.46 as a bronchodilator drug for the treatment of bronchial asthma in a child during an exacerbation of the disease choose
  • excipient media is random enough.
  • Berodual contains two active ingredients: ipratropium bromide, which has an anticholinergic effect and phenoterol, which is a beta-adrenergic agent.
  • Fenoterol hydrobromide is a direct sympathomimetic that selectively stimulates beta-2-adrenergic receptors in the therapeutic range. Since there is an increasing need for inhalation compositions for use in combination therapy, which includes two or more than two active agents, it is very necessary to develop new compositions that will provide targeted administration of different
  • the object of this invention is to provide a pharmaceutical composition for inhalation. which includes more than one active ingredient, where the interaction between different active ingredients is significantly reduced.
  • the present invention relates to the use of a composition of fenoterol, ipratropium and cromoglycate with an additional optional component dexpanthenol.
  • Another task of this invention lies in the fact that
  • Another objective of the invention lies in the fact that to offer the composition of the pharmaceutical composition, which makes it possible
  • Another task is to offer
  • An additional objective of this invention is the provision of a pharmaceutical aerosol composition for use in the treatment of severe acute or chronic symptoms of asthmatic diseases.
  • This invention is based on the use of a pharmaceutical composition for inhalation therapy, which includes at least three components, a selective beta-2 adrenergic receptor agonist, anticholinergic and cromoglycate.
  • inhalation therapy which included three components, namely, it is a selective beta-2 adrenergic receptor agonist, anticholinergic and cromoglycate, has an almost instant effect on seizures
  • bronchial asthma allergic rhinitis, asthma caused by physical exertion, endogenous bronchial asthma.
  • obstructive bronchitis with emphysema and without emphysema, pulmonary fibrosis, emphysema.
  • dexpanthenol provides an additional therapeutic effect in acute conditions, namely, with burns of the respiratory tract.
  • Panthenol is used for diseases of the upper respiratory tract and bronchi. Use, in particular in the form of aerosols (RU 2472499
  • the effective amount of dexpanthenol is 0.25-2%
  • panthenol (with dry wheezing and with dry cough -2%, with wet 0.25%).
  • B2-adrenergic agonists expanding the small bronchi facilitate the passage to them of bronchodilating agents - sodium clomoglycate, ipratropium bromide, glucocorticoids-beclamethasone, budesonide, local anesthetics, antibiotics (Vengerovsky A.I. Pharmacological incompatibility. Bulletin of Siberian medicine 2003 - 3.
  • the proposed pharmaceutical composition for inhalation which includes a fraction of the drug, at least three active pharmaceutical ingredients.
  • composition contains additional substances, in particular benzalkonium chloride, disodium edetate, sodium chloride, hydrochloric acid, purified water.
  • solvents for example water for injection, anhydrous ethanol, an ethanol-water mixture
  • propellant 1 1, 1, 2-tetrafluoroethane HFA 134a
  • preservatives for example benzalkonium chloride, miramistin, decamethoxin
  • antioxidants for example, butyl hydroxyanisole
  • the patient 49 years old, was in hospital treatment from 04/10/2012 to 04/28/2012.
  • Diagnosis Persistent bronchial asthma, moderate. COPD 1 (chronic obstructive pulmonary disease), moderate course, exacerbation.
  • DN II Art Persistent allergic rhinitis, moderate. Sensitization to household, epidermal allergens in history.
  • ventolin / flexotide / berodual - through a nebulizer At discharge, it is recommended: ventolin -2 inspirations during seizures, Seretide - 25 / 125-2 inspirations 2 times a day.
  • Nasal inhalation of a solution of berodual and sodium cromoglicate Nasal spray with dexpanthenol, panthenol tablets - 100 mg, 1 r / s Serrata 1 tablet 3 times a day for 30 days
  • Adenoma of the left adrenal gland not hormonal. Uterine adenomatosis.
  • a private doctor proposed nebulizer therapy for a mixture of a solution of berodual -1% cromolyn sodium 1% and calcium pantothenate 0.1%.
  • the ambulance team carried out resuscitation methods - iv intravenously dexamethasone 0.12 mg and eufilin, after 20 minutes the patient's condition improved. Diagnosis at admission to the hospital: infectious-allergic bronchial asthma, severe course, exacerbation phase. Asthmatic status, II century, slowly developing. Chronic purulent bronchitis.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Заявляется фармацевтическая композиция, которая содержит комбинацию из трех или более активных веществ, которые выбраны из селективного агониста бета-2-адренорецептора, антихолинергетика, кромогликата натрия и их солей. Также заявляется лекарственное средство и способ лечения бронхолегочных обструктивных заболеваний.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХОЛЕГОЧНЫХ ОБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Отрасль техники
Изобретение принадлежит к медицине: пульмонологии, ЛОР- отоларингологии, патофизиологии. Актуальность предмета изобретения связана со значительной распространенностью в современных условиях заболеваемости на бронхиальную астму. При этом отмечается недостаточная эффективность существующих способов лечения бронхиальной астмы особенно с средне-тяжелым и тяжелым течением. Поэтому вопросы
разработки патогенетически обоснованных способов терапии данного заболевания важны для клинической практики.
Данное изобретение также касается фармацевтической композицией для ингаляции. Изобретение дополнительно касается способа использования такой композиции в лечении астмы, ХОЗЛ-хронических обструктивных заболеваний легких, аллергий, инфекционных заболеваний и заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Уровень техники
Легочная система включает верхние дыхательные пути, в частности, ротоглотку и дыхательное горло, нижние дыхательные пути, которые включают трахею с дальнейшим разветвлением на бронхи и бронхиолы. Верхние и нижние отделы дыхательных путей называются проводящими дыхательными путями. Терминальные бронхиолы затем разделяются на респираторные бронхиолы, которые затем проходят в альвеолярную область, или в глубокие отделы легких.
Бронхиальная астма является одним из распространенных
хронических заболеваний, которое характеризуется гетерогенностью клинических форм и вариабельностью течения.
На современном этапе ведение бронхиальной астмы требует глубокого анализа факторов, отвечающих за прогрессирование заболевания и развитие обострений, а также выбора терапии бронхиальной астмы на основании клинических и биологических фенотипов заболевания.
У GINA 2017 подчеркнута гетерогенность бронхиальной астмы с выделением самых частых фенотипов. Предложено определить три
клинически значу щих фенотипа бронхиальной астмы: 1 тип-эозинофильная аллергическая астма, 2 тип- эозинофильная неаллергическая астма и 3 тип- не эозинофильная неаллергическая бронхиальная астма. Аналоги
предложенных типов освещены в работах Wenzel, Bousquet, Hashimoto,Custovic и Chung.1 тип- ранняя атопическая астма, атопическая форма , 2- тяжелая, меньшей степени атопическая группа с поздним началом воспаления или тяжелая внутренняя астма; 3- более тяжелая с поздним началом с ожирением или не эозинофильная астма на фоне ожирения или тяжелая астма с ожирением. Оба эозинофильных типа бронхиальной астмы аллергический и неаллергический характеризуются ТЬ2-зависимым
воспалением; для не эозинофильного типа бронхиальной астмы характерно не ТЬ2-зависимое воспаление. Доказательств влияния ингаляционных кортикостероидов на количество эозинофилов и концентрацию катионного протеина в крови мало; такие эффекты можно ожидать через две недели после начала лечения -медицинская газета Здоровье Украины N° 13-14 (410- 411) 2017г. Новый фенотип-специфический подход по ведению
бронхиальной астмы : Толох, Рудницкая, Чуловская, Вольницкая , КУ ЛОР Львовский региональный фтизио-пульмонологический лечебно- диагностический центр. Противоаллергическое действие кромогликата натрия, недокромила натрия, кромоглициевой кислоты, связано с их способностью предупреждать и тормозить развитие ранней, такой , которая протекает по немедленному типу фазы аллергического ответа и уменьшать проявление аллергического воспаления прежде всего за счет торможения притока эозинофилов в шоковый орган и снижение активности
эозинофилов.-И.И.Балаболкин, О.Ф. Лукина, А.В.Горюков, А.В. Ляпунов - Применение кромонов при аллергических заболеваниях у детей., Педиатрия 2007 Том 8 JSfo 4. Применение кромонов целесообразно также для
достижения и поддержки контроля не эозинофильной бронхиальной астмы: бронхиальной астмы курилыциков-кромоны снижают раздражение
дыхательных путей, поздней менопаузальной бронхиальной астмы у женщин с ожирением у которых часто развивается резистентность к терапии ингаляционными кортикостероидами.
Целью лечения бронхиальной астмы есть не только элиминация текущих симптомов ,но и минимизация воспаления, бронхиальной
гиперреактивности, предупреждения обострения и формирования
необратимого рэмоделирования стенок дыхательных путей и как следствие - фиксированное ограничение скорости потока воздуха. При этом желательно минимизировать фармакотерапию , учитывая ,что длительное лечение с использованием кортикостероидов связано с риском системных побочных эффектов , также ограничением применения кортикостероидов при
туберкулезе легких и при тяжелой астме с грибковой сенсибилизацией (SAFS-Severe Astma with Fundal Sensitization) или аллергическом бронхо- легочном аспергилезе. Ведущее место среди способов базисной терапии бронхиальной астмы занимают в2-агонисты , которые характеризуются выраженной
бронхолитической активностью и минимальным числом нежелательных побочных реакций при их правильном использовании -Cates C.J., Welsh Е J.,Rowe В.Н. Holding chambers (spasers) versus nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane 15 Database Syst Rev.-2013
Известным является комплексное лечение хронических обструктивных заболеваний легких и бронхиальной астмы которое включает использование муколитиков и антибиотиков а также курс ультразвуковых ингаляций, суспензии липина и беродуала. Недостатком этого способа есть присутствие муколитика ,что исключает назначение при обострении.
Муколитики и астма.
В числе первых можно назвать трипсин, химотрипсин и содержащие их аналоги. Муколитический эффект ферментов связан с расщеплением пептидных связей молекул гликопротеинов слизи. В 50-70-х годах они использовались достаточно широко однако вскоре выяснилось что
протеолитические ферменты содействуют развитию эмфиземы и
пневмосклерозу. Поэтому их нельзя использовать при хронических
заболеваниях легких, прогрессирование которых может привести к эмфиземе и пневмосклерозу, а к этим заболеваниям относится и астма . К тому же существуют другие муколитики- меркаптаны- не менее эффективные и абсолютно безопасные.
В отличие от протеолитических ферментов меркаптаны - ацетилцистеин и месна , разжижают мокроту разрывая дисульфидные мостики, которые связывают молекулы гликопротеинов. Механизм этой реакции достаточно простой, однако эффективность подобного влияния чрезвычайно высокая: мокрота разжижается практически мгновенно.
Поэтому меркаптаны используют и в отоларингологии для очищения от вязкой слизи верхних дыхательных путей. К слову и другие производные тиолов например отечественный препарат унитиол также эффективно может использоваться в качестве муколитических средств. Большинство тиолов используется в виде татлеток или сиропов инъекций и ингаляций. При использовании тиолов внутрь они всасываясь из пищеварительного тракта в кровь секретируются через стенку бронха разжыжая и отслаивая в первую очередь пристеночный слой слизи. И это существенно повышает
эффективность откашливающего действия .
То есть при приеме тиолов внутрь также как и при инъекционном введении они действуют экстрабронхиально попадая в просвет бронха через его стенку с крови. При ингаляционном использовании меркаптаны действуют
эндобронхиально, поскольку попадают непосредственно в просвет
дыхательных путей, поэтому если слизи в легких много лекарственное средство не влияет на пристеночный слой секрета ,что не позволяет достичь максимально еффективного отхаркивающего действия. В подобных случаях лучше совмещать применение тиолов внутрь с ингаляциями.
В научной литературе описано много случаев, когда применение тиолов ,в частности ацетилцистеина вызывает бронхоспазм с одышкой однако, предшествующая ингаляция бронхорасширяющего средства ему препятствует. Противопоказаниями для применения тиолов внутрь есть тяжелые хронические заболевания пищеварительной системы , разрежение слизи нивелирует ее защитную функцию , что может привести, например к обострению язвенной болезни и других недугов. В подобных случаях эти средства рекомендуется использовать в меньших дозах и, преимущественно, в виде ингаляций.
Экстрабронхиальный механизм действия присущий и другому классу веществ- солей йода ,что используется в виде микстур и очень редко в виде растворов для внутривенного введения. Всасываясь в кровь они затем секретируются через стенку бронха, в его просвет и в силу законов осмоса увеличивают в слизи содержание воды, регидратация слизи, улучшая откашливание. Неприятной особенностью этих препаратов есть раздражение кожи и слизистых, поскольку именно через них и секретируются соли йода. Это иногда проявляется высыпанием и зудом кожи, обострением
хронических воспалительных процессов слизистых в различных органах , что естественно ограничивает их применение. Положительной особенностью препаратов , которые содержат соли йода есть достаточно выраженное противогрибковое действие, поэтому одним из дополнительных показаний для применения йодистых микстур есть развитие кандидоза на фоне лечения ингаляционными стероидами.
Способность вызывать регидратацию слизи имеют и щелочные растворы , в частности натрия гидрокарбонат, натрия бикарбонат которые используются в основном в виде ингаляций. Рекомендации по типу - обильное щелочное питье- декларированные , как отхаркивающая терапия достаточно сомнительны. К сказанному можно добавить, что растворы соды, в зависимости от концентрации, вызывают еще и щелочной гидролиз слизи, что повышает эффективность откашливания .Таким образом, в основе отхаркивающего действия солевых растворов лежит регидратация
бронхиальной слизи, то есть увеличения в ней воды. Это уменьшает ее адгезию , прилипание к стенке бронхов, а за некоторыми данными и снижает вязкость.
Другой класс фармакологических веществ, которые уменьшают адгезию мокроты представленный бромгексином и его производным- амброксолом. Бромгексин-вещество природного происхождения впервые он был выделен из растений. Вскоре был выполнен его химический синтез и он стал широко использоваться в пульмонологии. На сегодняшний день бромгексин и амброксол - самые эффективные и безопасные откашливающие средства. Применяются они, в основном, в виде таблеток и микстур. Основным механизмом действия бромгексина и его аналогов есть стимуляция
производства в легких специальных веществ -сурфактантов, которые имеют высокую поверхностную активность, подобно синтетически моющим средствам , поэтому, поднимаясь вверх из альвеол, где они вырабатываются , сурфактанты отмывают слизь со стенки бронхов. Препараты группы
бромгексина имеют не только эффективное откашливающее действие, но и при длительном приеме, свыше трех месяцев способствуют нормализации секреции, уменьшают количество слизи , которая образуется в дыхательных путях. Длительное лечение бромгексином в дозе от 48 до 96 мг в сутки на протяжении трех- шести месяцев , особенно в осенне-весенний период, улучшает не только бронхиальный дренаж ,но и постепенно нормализует секрецию , иногда практически до полного отсутствия мокроты. В
обозначенных дозах эти средства абсолютно безопасны, а по существующим в литературе данным у больных, которые регулярно принимают лазолван или бромгексин , обострения заболевания переносятся вдвое реже.
Максимально полное очищение респираторного тракта от излишков слизи (ухудшает проходимость бронхов и снижает эффективность
ингаляционных противовоспалительных и противоаллергических средств) может быть достигнуто и уменьшением ее количества в легких. С этой целью используются лекарственные средства, которые влияют на ее продукцию слизистыми клетками и железами. К подобным препаратам относится S- карбоксиметилцистеин (карбоксицистеин или карбоцистеин) . который выпускается под разными коммерческими названиями. В основном он назначается в капсулах или в виде сиропа. Неприятным побочным
действием карбоцистеина является его способность обострять хронические заболевания пищеварительного тракта. Поэтому длительный прием его ограничен.
С патента UA 100237 С (10.12. 2012, бюл. N» 23) использование композиции , которая содержит формотерол и бекламетазона дипропионат для предупреждения и, или лечения обострения астмы. Конкретнее это заявленное изобретение направленное на использование композиции , которая содержит фиксированную комбинацию формотерола, его
фармацевтически принятой соли или сольвата такой соли и беклометазона дипропионат. Недостатком этого метода есть использование гормонального препарата ( см. выше).
С патента 55763 А ( 15.04.2003, бюлю Jfe 4) известен способ
оптимизации лечения обострения бронхиальной астмы, который состоит в введении больным с перерывами с помощью небулайзера 1 мл раствора беродуала в разведении 1 :1 с физиологическим раствором натрия хлорида, затем через 30 минут 2 мл раствора амбробене в разведении 1 :1 с
физиологическим раствором натрия хлорида, а через час - будесонида в дозе 400-600 мкг в дозированном аэрозольном ингаляторе. При использовании предложенной схемы небулайзерной терапии приступы одышки
прекратились в первый день. Недостатком этого способа есть то, что он достаточно сложный и ,в частности, исключает выполнение срочной самопомощи больным.
С патента RU 2530658 (10.102014 Бюл. JMb 28) известен способ выбора препарата - бронхолитика, при котором высчитывают значение показателя риска кардиогемодинамических нарушений и если это значение составляет больше 0,46 в качестве препарата-бронхолитика для лечения бронхиальной астмы у ребенка в период обострения заболевания выбирают
комбинированное бронхолитическое средство: ипратропия бромид + фенотерол. Недостатком этого способа является недостаточная скорость действия , которая есть критическим фактором снятия обострения
бронхиальной астмы.
Известно про совместное использование препаратов дитек (фенотерола гидробромид 50 мкг ; динатрия кромогликат 1000 мкг) и беродуал
(ипратропия бромид безводный 250 мкг; фенотерола гидробромид 500 мкг ) в соотношении ингаляций 2:1 . Ивашкин В.Т. , Яковлев В.Н. , Синопальников А.И. , Антохин Е.А. Обоснование и тактика ингаляционной терапии с использованием двухкомпонентных аэрозолей при обструктивных
бронхиальных заболеваниях. //Терапевтический архив, 1993, N28. С. 44-49. При этом выявлено более длительное действие препаратов. Недостатком этого способа есть тот факт, что не выявлено моментально быстрого действия, которое купирует кризисное состояние больного бронхиальной астмой, особенно с двумя или более активными веществами, которые возможно должны иметь отменную желательную глубину проникновения в респираторный тракт , коррекция является очень сложной через
взаимодействие эксципиентов с активными веществами и активных веществ один с другим. При общих способах приготовления композиций для ингаляции коррекция не может быть проведена правильным образом, поскольку распределение соединения активных ингредиентов на
эксципиентных носителях является достаточно случайным.
Беродуал содержит два активных ингредиента : ипратропия бромид, который имеет антихолинергический эффект и фенотерол, который является бета-адренергическим средством.
Фенотерол гидробромид- это прямой симпатомиметик, который в терапевтическом диапазоне селективно стимулирует бета -2- адренорецепторы. Поскольку существует возрастающая потребность в композициях для ингаляций для применения в комбинированной терапии , которая включает два или более, чем два активных агента , очень необходима разработка новых композиций, которые обеспечат направленное введение разных
ингаляционных лекарств одновременно, пациенту в точном и
унифицированном количестве.
Таким образом, задание этого изобретения лежит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию для ингаляции . которая включает более чем один активный ингредиент , где взаимодействие между разными активными ингредиентами значительно снижено.
Краткое описание изобретения
Представленное изобретение касается использования композиции фенотерола , ипратропия и кромогликата с дополнительным необязательным компонентом - декспантенолом.
Еще одно задание этого изобретения лежит в том, чтобы
предложить фармацевтическую композицию вышеприведенного типа для ингаляций, которая имеет более выраженное быстрое действие на
астматические симптомы , нежели у прототипа.
Еще одно задание изобретения лежит в том , чтоб предложить состав фармацевтической композиции, который дает возможность
уменьшить количество активного агента на разовую дозу для заданной терапии в сравнении с композициями уровня техники.
Еще одно задание лежит в том, чтобы предложить
фармацевтическую композицию, что дает возможность для
целенаправленного введения включенных в нее разных активных
ингредиентов и для их поступления в предусмотренную область действия в респираторной системе пациента и в необходимом количестве.
Дополнительной целью этого изобретения является обеспечение фармацевтической аэрозольной композицией для применения в лечении сильно выраженных острых или хронических симптомов астматических заболеваний.
Эти задания решаются объектом независимых пунктов формулы изобретения. Преимущества воплощения указаны в зависимых пунктах формулы изобретения. Данное изобретение базируется на использовании фармацевтической композиции для ингаляционной терапии, в состав которой входит, по крайней мере ,три компонента, это селективный агонист бета-2- адренорецептора, антихолинергетик и кромогликат. Детальное описание изобретения
Неожиданно было выявлено, что фармацевтическая композиция для
ингаляционной терапии в состав которой входило три компонента, а именно, это селективный агонист бета-2-адренорецептора, антихолинергетик и кромогликат, имеет почти моментальное действие при приступах
бронхиальной астмы, аллергическом рините, астме вызванной физической нагрузкой, эндогенной бронхиальной астме. Постепенное лечебное действие при хронических обструктивных заболеваниях легких, аллергических заболеваниях легких- аллергическом альвеолите, хроническом
обструктивном бронхите с эмфиземой и без эмфиземы, легочном фиброзе, эмфиземе легких.
Кроме того, было выявлено, что введение в композицию
декспантенола обеспечивает дополнительное лечебное действие при острых состояниях, а именно, при ожогах дыхательных путей.
Пантенол используется при заболеваниях верхних дыхательных путей и бронхов. Используют ,в частности в виде аэрозолей (RU 2472499
Опубликовано 20.01.2013 Бюл. JMb 2)
Эффективное количество декспантенола составляет 0,25-2%
пантенола ( при сухих хрипах и при сухом кашле -2% , при влажных-0,25% ).
В2-адреномиметики расширяя мелкие бронхи, способствуют прохождению к ним бронхоросширяющих средств -кромогликата натрия, ипратропия бромида, глюкокортикоидов-бекламетазона, будесонида, местных анестетиков, антибиотиков ( Венгеровский А.И. Фармакологическая несовместимость. Бюллетень сибирской медицины .3 .- 2003 год)
Таким образом, соответственно аспектов этого изобретения , предложенная фармацевтическая композиция для ингаляций, которая включает фракцию лекарственного средства, по крайней мере трех активных фармацевтических ингредиентов.
Дополнительно композиция содержит дополнительные вещества, в частности бензалконий хлорид, динатрия эдетат, натрия хлорид, соляную кислоту, воду очищенную.
В качестве дополнительных веществ рассматриваются
растворители, например вода для инъекций, этанол безводный, смесь этанол- вода; пропелент 1, 1, 1 ,2-тетрафторэтан HFA 134а ; консерванты, например бензалкония хлорид, мирамистин, декаметоксин ; антиоксиданты, например бутилгидроксианизол; регуляторы Ph, фреоны, пропан, бутан, изобутан, азот, HFC-227 ,поливинилпиролидон , полиэтиленгликоль.
Эти и другие дополнительные вещества и их соотношения могут быть подобраны специалистом в данной отрасли и введены в данную композицию соответственно его опыту и технологической целесообразности. Все подобные модификации предусматриваются данным изобретением и включены в него.
Примеры
Пример 1. Фармацевтические композиции
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Пример 2. Применение
Пациентка , 49 лет, находилась на стационарном лечении с 10.04.2012- 28.04.2012.
Жалобы при поступлении на учащение приступов удушья,
малопродуктивный кашель, заложенность носа на протяжении года.
Результат анализа:
Мокрота на флору- Candida albicans,
Альвеолярные клетки- 60 в поле зрения
Эозинофилы -5 в поле зрения
Общий анализ крови
Лейкоциты - 4,6 *10/9 /л
Эозинофилы- 5%
ШОЕ 7 мм/ час
Т-хелперы/ Т-супрессоры-2,64
Диагноз: Бронхиальная астма, персистирующая , средней степени тяжести. ХОЗЛ 1 (хроническое обструктивное заболевание легких), умеренное течение, обострение. ДН II ст. Персистирующий аллергический ринит, средней степени тяжести. Сенсибилизация к бытовым , эпидермальным аллергенам в анамнезе.
Лечение:
Дексаметазон, лазолван, реосорбилакт в/в.
Щелочные ингаляции, вентолин/флексотид/беродуал- через небулайзер. При выписке рекомендовано: вентолин -2 вдоха при приступах, серетид - 25/125- 2 вдоха- 2 раза в сутки.
Через месяц после проведенного лечения одышка усилилась при незначительной физической нагрузке, появились боли в области сердца, тахикардия, сухость, першение в горле.
Обратилась за помощью в частную клинику к аллергологу, было назначено:
Цетрин 1 таблетка 1 раз в сутки 10 дней
Сальбутамол аэрозоль 2 вдоха в день
Назальные ингаляции раствора беродуала и натрия кромогликата. Спрей для носа с декспантенолом, таблетки пантенола - 100 мг, 1р/с Серрата 1 таблетка 3 раза в день 30 дней
Состояние пациентки улучшилось с первого дня лечения , болей в области сердца не отмечала, появилась возможность выполнения средне- тяжелых нагрузок. Пример 3. Применение
Пациентка, 28 лет, работает в ветеринарной клинике.
Диагноз: Бронхиальная астма, персистирующая, легкой степени тяжести, неконтролированная. ХОЗЛ -II, ЛН-1 СТ. Аллергический
ринит.Аллергический коньюктивит, персистирующий, легкое течение.
Сенсибилизация к эпидермальным аллергенам. Диффузный зоб 1 ст.
Аденома левого надпочечника, не гормональная. Аденоматоз матки.
Иммунограмма: выявлена вторичная иммунная недостаточность, Т-хелперы/ Т-супрессоры 0.71
Принимает лечение: беродуал аэрозоль до 5 раз в сутки, антигистаминные препараты периодически.
В последнее время отмечает снижение эффективности беродуала, от приема гормональных кортикостероидных ингаляционных препаратов отказывается.
Частным доктором была предложена небулайзерная терапия смеси раствора беродуала -1% кромогликата натрия- 1% и пантотената кальция - 0,1%.
Пациентка отметила .практически, моментальное прекращение
проявлений аллергии- затрудненного дыхания, слезотечения, заложенности носа.
Пример 4. Применение
Пациент, 35 лет, бронхиальная астма с детства , легкое течение. Курение около 15 лет, принимал сальбутамол.
Около года назад, когда его ребенку подарили собаку, появились приступы удушья, был назначен беродуал аэрозоль, антигистаминные препараты, пройден курс антипаразитарной терапии и рекомендовано ограничение контакта с животными и отказ от курения.
Пациент пренебрег рекомендациями доктора. На момент приезда бригады скорой помощи пациент находился в полубессознательном состоянии, липкий холодный пот. Ингаляции беродуала не приносили облегчения .
Бригадой скорой помощи были проведены реанимационные методы-в/в струйно дексаметазон 0,12 мг и эуфилин, через 20 минут состояние больного улучшилось. Диагноз при поступлении в стационар: инфекционно-аллергическая бронхиальная астма , тяжелое течение, фаза обострения. Астматический статус, II ст, медленно развивающийся. Хронический гнойный бронхит.
Была проведена антибиотикотерапия, гормональная терапия,
метаболическая терапия. В удовлетворительном состоянии пациент выписан из стационара. Были даны рекомендации: назначены ингаляционные кортикостероиды, отказ от курения и ограничение контакта с животными.
Через некоторое время приступ повторился, до приезда скорой помощи была оказана первая медицинская помощь соседкой-медиком в виде ингаляции через небулайзер растворов кромофарм (натрия кромогликат ) плюс раствор беродуала в соотношении 1 : 1.
Так как пациент находился в тяжелом состоянии, но в сознании, вдох у него был затруднен, ему было предложено вдыхать испарения препарата носом без одевания какой либо маски для небулайзеров.
Через 10-15 секунд, моментально, пациенту стало намного легче ,а еще через 10 минут состояние нормализовалось и вызов бригады скорой помощи был отменен.

Claims

Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция, которая содержит комбинацию из трех или более активных веществ, которые выбраны из селективного агониста бета-2- адренорецептора, антихолинергетика, кромогликата натрия и их солей, которые отличаются тем, что активные ингредиенты находятся в следующем соотношении
Селективный агонист бета-2- 0.01-2%
-адренорецептора (или его фармацевтически
принятая соль)
антихолинергетик (или его фармацевтически 0.01-4% принятая соль )
кромогликат (или его фармацевтически 0,2-6% принятая соль)
2. Фармацевтическая композиция по п.ф. 1, которая отличается тем. что селективный агонист бета-2- адренорецептора выбранный из группы, которая включает сальбутамол, тербуталин, фенотерол, римитерол, гексопреналин, изоэтарин, пирбутерол, третохинол, карбутерол, тулобутерол, сальметерол, формотерол, кленбутерол, репротерол, прокатерол, индокатерол, олодатерол; антихолинергетик выбранный из группы , которая включает ипратропия бромид, окситропия бромид, тиотропия бромид, аклидиния бромид, гликопиррония бромид, умеклидиния бромид.
3. Фармацевтическая композиция , по п.ф. 1-2 , которая отличается тем, что дополнительно содержит декспантенол в количестве 0.25-2%
4. Фармацевтическая композиция по п.ф. 1-3 которая отличается тем, что дополнительно содержит дополнительные вещества- бензалкония хлорид, динатрия эдетат, натрия хлорид, кислота соляная, вода очищенная.
5. Лекарственное средство, которое содержит фармацевтическую
композицию согласно п.ф. 1-4.
6. Лекарственное средство, по п.ф. 1-5, которое отличается тем, что есть ингаляционным средством для использования в ингаляторах,
конкретно небулайзерах и в виде аэрозолей.
7. Использование фармацевтической композиции или
лекарственного средства по одному из предыдущих пунктов, который отличается тем, что бронхо-легочное заболевание представляет собой бронхиальную астму, бронхит или хроническое обструктивное заболевание легких, аллергические заболевания легких, в частности аллергический альвеолит, острые состояния, в частности ожоги дыхательных путей, аллергическую и неаллергическую (эндогенную ) бронхиальную астму ; астму , вызванную физической нагрузкой, и хронический обструктивный бронхит с эмфиземой и без эмфиземы, легочной фиброз, легочная эмфизема, аллергический ринит.
8. Способ лечения, который отличается использованием
фармацевтической композиции и ( или) лекарственного средства по одному из предыдущих пунктов.
PCT/UA2019/000105 2018-08-10 2019-08-09 Фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения бронхолегочных обструктивных заболеваний WO2020032910A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAA201808647 2018-08-10
UAA201808647 2018-08-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020032910A1 true WO2020032910A1 (ru) 2020-02-13

Family

ID=68136453

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2019/056801 WO2020031148A1 (en) 2018-08-10 2019-08-09 Pharmaceutical composition, medicinal product and method of treatment of bronchopulmonary obstructive diseases
PCT/UA2019/000105 WO2020032910A1 (ru) 2018-08-10 2019-08-09 Фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения бронхолегочных обструктивных заболеваний

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2019/056801 WO2020031148A1 (en) 2018-08-10 2019-08-09 Pharmaceutical composition, medicinal product and method of treatment of bronchopulmonary obstructive diseases

Country Status (1)

Country Link
WO (2) WO2020031148A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022132119A1 (ru) * 2020-12-17 2022-06-23 Наталия Мыколаивна ТЫХОНИВСЬКА Применение фармацевтической композиции в лечении новой коронавирусной болезни (covid-19) у беременных, пациентов с иммунопатологическими состояниями, сопутствующими хроническими заболеваниями, для респираторной поддержки, и способ применения

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230364034A1 (en) * 2020-09-17 2023-11-16 Adulsa Therapeutics Corp. Methods of inhibiting diseases caused by respiratory viruses

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6475467B1 (en) * 1998-08-04 2002-11-05 Jago Research Ag Medicinal aerosol formulations
WO2011078816A1 (en) * 2009-12-25 2011-06-30 Bilgic Mahmut Dry powder combination of tiotropium, formoterol and a cromoglicic acid derivative
RU2472499C2 (ru) * 2007-06-08 2013-01-20 Байер Конзюмер Кер АГ Лекарственное средство, включающее комбинацию активных веществ, содержащую пантотеновую кислоту или ее производные, для лечения аллергических симптомов

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH101442A (ja) * 1996-06-12 1998-01-06 Taisho Pharmaceut Co Ltd 鼻炎用点鼻薬
DE10064950A1 (de) * 2000-12-23 2002-07-11 Impetus Ag Basel Thixotropes Nasenspray
JP5196701B2 (ja) * 2001-11-29 2013-05-15 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド クロモリンナトリウムの経口投与用製剤
UA55763A (ru) 2002-06-07 2003-04-15 Вінницький Державний Медичний Університет Ім. М.І. Пирогова Способ оптимизации лечения обострений бронхиальной астмы на стационарном этапе
EP2030644A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-04 PARI Pharma GmbH Aerosols for sinunasal drug delivery
RU2530658C1 (ru) 2013-06-27 2014-10-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России) Способ выбора препарата-бронхолитика для лечения бронхиальной астмы у ребенка в периоде обострения заболевания
GB201520862D0 (en) * 2015-11-25 2016-01-13 Jagotec Ag Pharmaceutical composition

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6475467B1 (en) * 1998-08-04 2002-11-05 Jago Research Ag Medicinal aerosol formulations
RU2472499C2 (ru) * 2007-06-08 2013-01-20 Байер Конзюмер Кер АГ Лекарственное средство, включающее комбинацию активных веществ, содержащую пантотеновую кислоту или ее производные, для лечения аллергических симптомов
WO2011078816A1 (en) * 2009-12-25 2011-06-30 Bilgic Mahmut Dry powder combination of tiotropium, formoterol and a cromoglicic acid derivative

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IVASHKIN, V.T. ET AL.: "Inhalation Therapy with Two-Component Dose-Adjusted Aerosols: Reasons and Policy", BRONCHOPULMONARY OBSTRUCTIONS, vol. 65, no. 8, 1993, pages C. 44 - 49 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022132119A1 (ru) * 2020-12-17 2022-06-23 Наталия Мыколаивна ТЫХОНИВСЬКА Применение фармацевтической композиции в лечении новой коронавирусной болезни (covid-19) у беременных, пациентов с иммунопатологическими состояниями, сопутствующими хроническими заболеваниями, для респираторной поддержки, и способ применения

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020031148A1 (en) 2020-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5247265B2 (ja) 気道流路および肺疾患の処置のためのモメタゾンフロエートの使用
US11975005B2 (en) Treatment of respiratory diseases
JP2505944B2 (ja) （Ｓ）―α―フルオロメチル―ヒスチジン及びそのエステルを含有するぜん息治療用医薬組成物
KR20010052721A (ko) 급성 천식 질환의 예방 또는 치료를 위한 포르모테롤 및부데소니드를 포함하는 조성물의 용도
JP2010540607A (ja) セチリジンと、非β２−アドレナリン受容体作動薬、β２−アドレナリン受容体作動薬、又は抗炎症薬とを含む組成物及びそれらの呼吸器疾患治療への使用法
JP2020023536A (ja) Ｃｏｐｄの治療のためのフォルモテロール及びブデソニドの組み合わせ
JPH10508290A (ja) ウィルス抑止性抗両受体によるかぜの複合治療法
CN101657191B (zh) 包括福莫特罗和二丙酸倍氯米松的组合物在制备用于预防和/或治疗哮喘恶化的药物中的用途
WO2020032910A1 (ru) Фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения бронхолегочных обструктивных заболеваний
AU2011307899B2 (en) Compound composition for inhalation used for treating asthma
JP4976139B2 (ja) 処置方法
TWI253930B (en) Novel combination of loteprednol and beta2 adrenoceptor agonists
Fabbri et al. Oral vs inhaled asthma therapy: Pros, cons and combinations
RU2614716C2 (ru) Фармацевтическая композиция для применения назальным введением, содержащая кортикостероид и хинолон или фузидовую кислоту
TW201212907A (en) Inhaled combination product for asthma
JP6021952B2 (ja) 慢性閉塞性肺疾患の治療法
US20240165049A1 (en) Methods and compositions for treatment of low circulating testosterone conditions
KR20090046746A (ko) 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하기 위한 에르도스테인 및 베타-2 작용제의 조합물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19847729

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19847729

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1