KR20090046746A - 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하기 위한 에르도스테인 및 베타-2 작용제의 조합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 베타 작용제와 조합된 에르도스테인을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 만성 폐쇄성 폐 질환에 걸린 개체의 기관지 폐쇄의 가역성을 개선하는 방법에 관한 것이다.

만성 폐쇄성 폐 질환, 에르도스테인

Description

만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하기 위한 에르도스테인 및 베타-2 작용제의 조합물{Combinations of erdosteine and beta-2 agonists for treating COPD}

본 발명은 베타 작용제와 조합된 에르도스테인(erdosteine)을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease)에 걸린 개체의 기관지 폐쇄(bronchial obstruction)의 가역성을 개선하는 방법에 관한 것이다.

또한 본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환에 걸린 개체에 있어서 기관지 폐쇄의 가역성을 개선하는 약물의 제조를 위한 에르도스테인의 조합된 용도에 관한 것이다.

기관지확장 약물은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)과 같은, 기도 폐쇄 관련된 호흡기 병리학에 있어서 광범위하게 사용된다(1).

가장 널리 사용되는 기관지확장제는 밤부테롤(bambuterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 살부타몰(salbutamol), 포르모테롤(formoterol), 살메테롤(salmeterol)과 같은 베타 2-작용제 및 많은 다른 것들이 있다.

이들 약물은 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 제1 선 치료수단이지만, 만성 폐쇄성 폐 질환에 있어서 그들의 효능은 상기 질환에 의해 야기되는 기도 폐쇄가 정의상 (2) 베타 작용제에 의해 부분적으로만 반전된다는 사실에 의해 제한된다. 기관지 폐쇄의 가역성은 폐활량측정기(spirometry)에 의해 평가된다. 만약 환자가 1초의 노력성 호기량(Forced Expiratory Volume in 1s, FEVl)과 노력성 폐활량율(Forced Vital Capacity, FVC) 사이의 비율이 예견된 수치 (나이, 체중 및 키에 대한)의 70% 미만의 비율을 가지면, 만성 폐쇄성 폐 질환의 진단이 가능할 수 있다. 상기 가역성을 테스트하기 위해 사용된 척도는, 단기 작용 β2 수용체 작용제 살부타몰의 흡입 후, 상기 예견된 수치의 80% 미만이어야 하는, FEVl이다. 만성 폐쇄성 폐 질환이 아닌, 천식의 경우에는 상기 수치는 항상 80%를 초과할 것이다(2). 따라서 β2 수용체 작용제는, 그의 기관지확장 활성에 있어서, 천식 같은 다른 질환에서보다 만성 폐쇄성 폐 질환에서, 훨씬 덜 효과적이지만, 여전히 만성 폐쇄성 폐 질환에 있어서 선도적인 치료수단이다.

에르도스테인은 본래 점액용해제(mucolytic)로서 개발된 약물이고 현재 점액 장애와 관련된 질환의 치료를 위해 30개 이상의 국가에서 이용가능하다. 에르도스테인은 유리 티올기를 갖는 화합물을 형성하는 그의 티올악톤 고리의 개방으로 신속히 대사된다.

상기 유리 티올기는 에르도스테인의 활성에 관여한다; 그것은 점액단백질의 S-S 결합을 끊어서 점액의 점성을 감소시키고 상기 기도로부터 그 제거를 촉진한다. 상기 점액 유동성에 관한 활성은 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에 있어서 유익할 수 있다. N-아세틸시스테인 및 카르복시메틸 시스테인과 같은 다른 점액용해성 약물에 대해서도 또한 공통적인, 이 유익한 효과는 임상 시험에서 입증되었다. 그럼 에도 불구하고, Martindale에 따르면 (3): "점액용해제 또는 거담제(expectorant)의 용도는 논의의 여지가 있다. 비록 메타-분석은 악화를 감소시키는데 적당한 이점(modest benefit)을 제안하고 있고 일부 지침(guideline)들은 점액용해제의 사용을 허용하고 있지만, 다른 지침들은 그것을 추천할 만한 충분한 증거가 있다고 간주하고 있진 않다". 이는 점액용해성 약물이 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에 사용될 수 있지만 그 역할은 대부분 점액의 점도에 관한 그 유익한 활성에만 관련된, 보조적이고 증상적인 것으로 간주된다는 것을 의미한다. 또한, 에르도스테인 및 동일 분류에 속하는 모든 약물은 직접적인 또는 간접적인 기관지확장 활성이 없다.

기관지확장이 고려되는 한 에르도스테인과 β-2 작용제 간에 가능한 약리학적 또는 임상적 상호 작용 (양성 또는 음성 모두)에 대한 이용가능한 데이터는 없다: 또한, 예를 들어 N-아세틸시스테인 및 카르보시스테인과 같은 동일한 치료학적 분류에 속하는 약물에 관한 문헌에도 어떠한 데이터도 존재하지 않는다.

완벽한 반전, 또는 적어도 상기 기관지 폐쇄의 주된 반전을 일으킬 수 있는 약물은, 만성 폐쇄성 폐 질환에 있어서 선택되는 치료물이 될 것이다.

놀랍게도, 에르도스테인이 베타 작용제와 함께 투여된 경우, 상기 베타 작용제로만 이루어진 것보다 훨씬 더 명백한 기관지 폐쇄의 반전을 일으킨다는 것이 발견되었다.

이러한 효과는 현재 인간에 대해 승인된 최대 복용량인, 900 mg/일의 용량의 에르도스테인에 의한 치료 4일 및 10일 전후에 있어 살부타몰과 함께 한 기관지의 가역성 테스트를 이용한 시험에서 발견되었다. 표준 프로토콜이 사용되었다. 폐활량측정(spirometry)은 정량식 흡입기(metered inhaler)로 살부타몰 200㎍을 투여하기 전과 투여한 후 15분 내지 20분에 수행되었다.

바이어스를 감소시키기 위해, 상기 연구는 위약(placebo)에 대한 이중맹검(double-blind)이었고 선택된 환자는 β-2 작용제로는 치료되지 않았던 만성 폐쇄성 폐 질환 환자로 새롭게 진단되었다. 7명의 환자는 에르도스테인으로 치료되고 7명의 환자는 무작위 순서로 위약으로 치료되었다.

기준점에서, 모든 환자들은 FEVl (절대값은 살부타몰 전 1.5 리터 및 살부타몰 후 1.537 리터임)으로 계산된 기관지 폐쇄의 부분적인 가역성 (평균 2.5%)만을 가졌고, 따라서 상기 만성 폐쇄성 폐 질환의 정의에 완전하게 부합했다. 상기 시험이 치료 4일차에 반복되었을 때, 상기 플라시보 군의 기관지 폐쇄의 가역성은 상기 기준점 수치와 다르지 않았지만(FEV1의 평균 증가: 0.9%), 반면에 에르도시테인 군에서는 모든 환자에서 후-살부타몰 FEV1 수치의 유의하고 예측할 수 없는 증가가 있었다(FEV1의 평균 증가: 7.1%). 상기 데이터는 에르도스테인으로 처리된 환자에 대한 10일차 최종 시점(control)에서, 추가적인 증가로서, 완벽하게 확인되었다(FEV1의 평균 증가: 10.3%).

이들 발견은 대단한 임상적인 중요성을 갖는다. 그것은 기관지 폐쇄의 가역성의 증가가 얻어질 수 있다는 결정적인 증거를 사실상 처음으로 제공한다.

게다가, β-2 작용제는 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료의 기초이기 때문에, 정의상 오로지 부분적인, 기관지 폐쇄에 관한 그 활성의 에르도스테인에 의한 강화(potentiation)는, 이들 환자의 만성적인 치료에 있어서 명백한 개선점이다. 기관지 폐쇄의 더 중요한 가역성은 상기 환자에게 더 나은 물리적 조건이 되도록 하여 그들의 일상적인 활동의 중용한 개선 및 최종적으로 더 나은 삶의 질을 갖도록 한다.

에르도스테인 및 β-2 작용제 투여에 의해 얻을 수 있는 FEVl 값의 증가는 7% 보다 높다.

이들 발견에 따르면, 본 발명은 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환과 같은, 비가역적 또는 부분적으로 가역적인 기관지 폐쇄와 관련된 질환을 치료하기 위한 신규한 치료 방법을 제공한다.

에르도스테인은 정제, 필름-코팅 정제, 캡슐, 사쉐(sachets), 경구 현탁물, 또는 임의의 다른 적절한 경구 제형의 투여 형태로 경구적으로 투여될 수 있고, 또는 흡입을 위한 용액으로 비강을 통해 투여될 수 있다.

에르도스테인 150, 300 또는 450 mg을 포함하는 캡슐은 바람직하게는 예를 들어, 흡입에 의해 매일 1 내지 4번 100㎍의 복용량으로(살부타몰), 흡입에 의해 매일 2번 4.5 또는 6 또는 12 또는 24㎍의 복용량으로(포르모테롤) 및 흡입에 의해 하루에 2번 50 또는 100㎍의 복용량(살메테롤)으로 투여되는 살부타몰, 포르모테롤, 툴로부테롤(tulobuterol), 프로카테롤(procaterol) 또는 살메테롤과 같은 베타2 작용제와 함께, 조합된 상태로, 300 mg 내지 1500 mg/일의 복용량으로 b.i.d 또는 t.i.d로 투여될 수 있다.

또한 본 발명은 동시적인, 개별적인 또는 순차적인 사용을 위한 조합 제제로서 에르도스테인 및 베타 작용제를 포함하는 생성물을 제공한다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.

실시예 1: 환자 번호 1, 여성, 나이 55세, 에르도스테인으로 치료됨: 치료 전, FEVl 전-살부타몰 1.81, 후-살부타몰 1.81. 치료 4일 후, FEVl 전-살부타몰 1.85, 후-살부타몰 2.05 (+10.8%). 10일 후, FEVl 전-살부타몰 1.93, 후-살부타몰 2.13 (+9.4%).

실시예 2: 환자 번호 4, 남성, 나이 69세, 에르도스테인으로 치료됨; 치료 전, FEVl 전-살부타몰 1.19, 후-살부타몰 1.26 (+5.9%). 치료 4일 후, FEVl 전-살부타몰 1.74, 후-살부타몰 1.96 (+12.6%). 10일 후, FEVl 전-살부타몰 1.69, 후-살부타몰 1.92 (+13%).

실시예 3: 환자 번호 3, 남성, 나이 72세, 플라시보로 치료됨; 치료 전 FEVl 전-살부타몰 1.98, 후-살부타몰 2.04 (+3%). 치료 4일 후, FEVl 전-살부타몰 1.82, 후-살부타몰 1.89 (+3.8%). 10일 후, FEVl 전-살부타몰 1.84, 후-살부타몰 1.82 (-1.10%).

실시예 4: 환자 번호 5, 남성, 나이 45세, 플라시보로 치료됨; 치료 전, FEVl 전-살부타몰 1.82, 후-살부타몰 1.88 (+3.3%). 치료 4일 후, FEVl 전-살부타몰 1.83, 후-살부타몰 1.92 (+4.3%). 치료 10일 후, FEVl 전-살부타몰 1.82, 후-살부타몰 1.85 (+1.6%).

참조문헌

1. Tashkin DP and Cooper CB. The role of long-acting bronchodilators in the management of stable COPD. Chest, Vol 125, 249-259, 2004.

2. Pauwels RA, Buist AS et al. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Am J. Respir Crit Care Med, VoI 163, 1256-1276, 2001.

3. Martindale (Editor: Sweetman SC) The complete drug reference, 34^th Edition, Pharmaceutical Press (London), Page 779, 2005.

Claims (10)

1. 베타 작용제와 조합된 에르도스테인을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 만성 폐쇄성 폐 질환에 걸린 개체의 기관지 폐쇄의 가역성을 개선하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 에르도스테인은 300 내지 1500 mg/일의 복용량으로 경구적으로 투여되는 것인 방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 에로도스테인은 300 내지 900 mg/일의 복용량으로 경구적으로 투여되는 것인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타 작용제는 살부타몰, 포르모테롤, 프로카테롤, 살메테롤, 툴로부테롤로부터 선택되는 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 후-살부타몰 FEV1 값은 에르도스테인 투여의 결과로 증가되는 것인 방법.
6. 제5항에 있어서, 상기 증가는 7%보다 높은 것인 방법.
7. 만성 폐쇄성 폐 질환에 걸린 개체의 기관지 폐쇄의 가역성을 개선시키는 약 물을 제조하기 위한 에르도스테인의 조합된 용도.
8. 제7항에 있어서, 상기 에르도스테인은 경구적으로 투여되는 것인 용도.
9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 베타 작용제는 살부타몰, 포르모테롤, 프로카테롤, 살메테롤, 툴로부테롤로부터 선택되는 것인 용도.
10. 동시적인, 개별적인 또는 순차적인 사용을 위한 조합 제제로서 에르도스테인 및 베타 작용제를 포함하는 생성물.