JP2011527296A

JP2011527296A - キニンｂ２受容体拮抗薬およびコルチコステロイドをベースとした医薬組成物ならびにそれらの使用

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Publication number: JP2011527296A
Application number: JP2011517005A
Authority: JP
Inventors: サンドロジュリアーニ、; カルロアルベルトマッジ、
Original assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Current assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Priority date: 2008-07-11
Filing date: 2009-07-03
Publication date: 2011-10-27
Anticipated expiration: 2029-07-03
Also published as: KR20110044970A; EP2303268B1; HRP20120678T1; HK1158547A1; CR20110021A; MY150477A; ECSP11010752A; EA019903B1; UA100060C2; AR072734A1; WO2010003601A1; CA2730420A1; AP2011005572A0; IT1391236B1; NZ590427A; CN102088975B; NI201100014A; AU2009267416B2; US20110112011A1; RS52418B

Abstract

開示されているのは、活性成分として、コルチコステロイドとキニンＢ２受容体拮抗薬との混合物を含む医薬組成物である。前記組成物は、殊に、喘息、眼科障害または皮膚障害および、とりわけ関節に関しては、関節炎などの炎症性障害の治療に特に有効であることが判明している。

Description

（発明の分野）
開示されているのは、活性成分として、コルチコステロイドとキニンＢ２受容体拮抗薬との混合物を含む医薬組成物である。前記組成物は、殊に、喘息、眼科障害または皮膚障害および、とりわけ関節に関しては、関節炎などの炎症性障害の治療に特に有効であることが判明している。

技術水準（ｓｔａｔｅｏｆｔｈｅａｒｔ）
変形性関節症（ＯＡ）は、変性関節疾患としても知られており、関節の疼痛性進行性変性障害である。ＯＡの主要な病態生理学的特徴は、関節軟骨の破壊および消失、肥大、滑膜の炎症ならびに結果として生じる関節の腫張である。これらの影響は、疼痛、こわばりおよび機能の消失などの症状を引き起こす。高齢者個体群におけるＯＡの高発生率は、平均寿命の増加に関連しており、この障害に侵されている患者数は、近い将来にかなり増加する可能性が高いことを示している。ＯＡ患者は、疼痛の軽減が自分たちの生活の質に非常に重要であると考えている。

この障害の進行を止める薬物は現在入手できない。現行の治療は、主に疼痛の症状を軽減し、関節機能を取り戻すことを目的としている。変形性関節症における疼痛の治療には、パラセタモールおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が幅広く処方されている。しかし、前記薬物の長期使用は、殊に胃腸レベルで（潰瘍）および血小板凝集の点から見て重大な副作用を伴う可能性がある。

ブラジキニン（ＢＫ）はキニンの一員であり、高分子量を有する前駆物質（キニノーゲン）から、ペプチダーゼ活性を有する酵素（カリクレイン）による攻撃後に生じる小ペプチド（８〜１１個のアミノ酸）の一群である。キニンの形成は、炎症、虚血過程および免疫過程または細菌感染およびウイルス感染を含む種々の状況で活性化される。

２つのキニン受容体が、薬理学的に特性決定されており、Ｂ１受容体は、正常条件下で最小限に発現されるが、その発現は上記に掲載されている刺激によって誘導され、Ｂ２受容体は、多くの細胞型によって構成的に発現されるものである。ブラジキニンは、Ｂ２受容体の刺激を介して、炎症および疼痛の最も重要なメディエーターの１つであり、プロ炎症性メディエーターおよび痛覚過敏性メディエーターの放出に関与している。

ブラジキニン（ＢＫ）は種々のレベルでＯＡの病態生理に携わっていることが実証されている。

キニンはＯＡ罹患者の滑液中に放出されていることが長く知られている。その上、これらの患者において、Ｂ２受容体は、滑液腔の内側を覆っている細胞、線維芽細胞および血管の内皮細胞中に見出されている。

種々の前臨床モデルを用いた多くの研究は、ＢＫが、関節内経路によって投与される場合に、ラットの滑液において、サブスタンスＰ、ヒスタミンおよびカルシトニン遺伝子関連ペプチドなどの他の炎症性メディエーターよりも効果的に、血漿の管外遊出および好中球の蓄積を誘発することを示している。その上、ＢＫは、マウスＯＡモデルにおいて、関節軟骨中のプロテオグリカン含量を低減し、プロスタグランジンの放出をもたらす。

いくつかのブラジキニンＢ２受容体拮抗薬は、種々の動物滑膜炎モデルにおいて、炎症事象および痛覚過敏を阻害するのに有効であることが判明している。

プロスタグランジンの放出後、ＢＫは感覚神経線維を興奮させ敏感にし、これが関節包を刺激する。

ＢＫの臨床的意義は、膝の症候性ＯＡを有する患者５８例を対象に実施された第ＩＩ相試験で実証されており、この試験では、Ｂ２受容体拮抗薬であるイカチバント（９０μｇ／１ｍｌ）の単回関節内投与によって、膝の疼痛の強度が、プラセボ（患者５５例）に比べて多大な程度にまで低減された。サノフィ・アベンティス社（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）は、膝のＯＡを有する患者において、イカチバントの関節内浸潤（１週間の間隔を置いて５００μｇを３回注射）が治療後３か月まで続く強い鎮痛反応を誘導し、このかなりの鎮痛作用が、無視することができる程度の副作用を伴って得られるかまたは全く副作用を伴わずに得られることを最近報告した。

キニンは気道および他の場所における強力な炎症性薬剤である。気道におけるブラジキニンの局所適用または内因的に放出されたキニンは、喘息患者に炎症作用および気管支収縮を引き起こすが、健常なボランティアにはそのような作用をほとんど引き起こさない。キニン拮抗薬、殊にキニンＢ２受容体拮抗薬は、アレルギー性喘息の治療に有用である可能性がある。

多くのブラジキニンＢ２受容体拮抗薬が、文献：Ｓｔｅｗａｒｄ,Ｊ.Ｍ.ｅｔａｌＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，４３，１５５−６１（非特許文献１）に記載されている（化合物Ｂ１００５６、化合物Ｂ９４３０）。

Ｐｒｕｎｅａｕ,Ｄｅｔａｌ. Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ１９９８，１２５，３６５−７２（化合物ＦＲ１６７３４４、化合物ＦＲ１７３６５７、化合物ＬＦ１６０６８７、ブラジジド（Ｂｒａｄｉｚｉｄｅ）、化合物ＬＦ１６０３３５）。

欧州特許第３７０４５３号（特許文献１）は、ブラジキニン拮抗薬として作用する、ペプチド構造を有するいくつかの化合物を記載しており、前記化合物はイカチバントと定義された化合物を含む。イカチバントはまた、欧州特許第１５９４５２０号の主題を形成しており、ここでは、変形性関節症の予防および治療におけるその使用が開示されている。

ＷＯ０３１０３６７１は、非常に効果的な非ペプチド系ブラジキニン拮抗薬の一群を記載している。特に強力な拮抗薬の選択は、化合物ＭＥＮ１６１３２を含めて、ＷＯ２００６０４０００４（特許文献２）に報告されており、これらの拮抗薬も、変形性関節症の予防および治療、殊に膝の関節内治療において非常に有効であることが判明している。

天然コルチゾン（グルココルチコイドまたはコルチコステロイド）、コルチゾンおよびコルチゾールは、副腎皮質で産生され、ステロイドの分子構造を有する。

それらの抗炎症作用および抗アレルギー作用は、主に、ホスホリパーゼＡ２を阻害する酵素リポコルチンの合成を誘導することによって生じる。この酵素は、膜リン脂質をアラキドン酸に変換し、アラキドン酸は次に、酵素シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼによって、プロスタグランジンおよびロイコトリエンなどの炎症性メディエーターに変換される。その上、コルチゾンは、タンパク質および酵素の合成を妨げ、細胞膜を安定させる。

コルチコステロイドは、それを産生させた刺激剤が、化学的、感染性または免疫学的であろうとなかろうと、炎症反応を阻害する。コルチゾン投与は対症療法の特性を有するが、コルチゾンは障害の原因に作用しないため、炎症の抑制およびその結果が、これらの薬剤を臨床診療に非常に有用にしている。コルチゾンは、炎症過程の初期症状（浮腫ならびに血液性およびリンパ性微小循環の変化）ばかりでなく、発赤および疼痛などのその後の症状も阻害する。

コール酸から誘導される合成コルチコステロイドは、天然コルチコステロイドとは僅かに異なる。すなわち、導入された変更は、物質の半減期を増加させるように設計され、変更されていない天然化合物の生化学的活性を残している。

コルチゾンは、それらの低い有効性および特に、慢性炎症性障害に必然的であることが多い長期間の治療で出現する潜在的に重大な全身性副作用のため、一般に、変性または炎症性の骨関節障害に、経口経路によって使用されることはほとんどない。

局所浸潤による投与は、近年では、骨関節障害および骨筋障害の治療において、ますます重要になってきている。この治療手順は、疼痛および機能制限を伴う急性炎症過程においてならびに変形性関節症、非感染性関節炎、腱炎、滑液包炎、筋膜炎、結合組織炎および根性症候群などの変性関節疾患において指示されている。

コルチゾンを用いた浸潤の目的は、関節または関節周囲の炎症を低減または除去し、全身拡散を防ぐことである。長い溶解時間を有する微結晶性懸濁液は、作用期間が延長され、この目的のために使用される。関節に導入された微結晶が存在すると、浸潤後疼痛を引き起こすことがあり、それ故に、疼痛を軽減するために、それらは局部麻酔薬と一緒に併用投与される。患者は、薬物の全身吸収を防ぐために、少なくとも２４時間関節を休ませるように忠告される。高用量のコルチゾンは、潰瘍、糖尿病、心不全、骨粗鬆症および高血圧などの一連のよくある障害には禁忌であり、局所適用される場合でさえも、全身吸収を防ぐために、避けなければならない。

関節内投与または滑液包内投与ならびに腱鞘および腱嚢胞形成物への注入に関しては、コルチゾンの用量は、それ故にその時点で評価され、症状の重症度および関節のサイズまたは治療されるべき他の局所領域によって決まる（一般に、１と１００ｍｇの間の用量）。多関節の症状を有する進展性の形において、高用量が、時には、異なる部位に同時に行われる単回注入によって投与される。

いずれにしても、全身レベルおよび局所レベルの両方での、コルチゾンの多数の副作用のために、コルチゾンの用量または使用を減らすように設計された代替溶液が探求されることになった。

両方の種類の化合物（Ｂ₂受容体拮抗薬およびコルチゾン）の抗炎症活性および鎮痛活性は、科学文献においてよく知られている。技術水準によると、コルチゾンおよびブラジキニンＢ２受容体拮抗薬の両方が、抗侵害受容作用および抗炎症作用を生じ、しかも同様の機序を有していると考えることが完全に妥当であろう。特に、両方は、プロスタグランジン合成を阻害するだけでなく、他のプロ炎症性化合物（サイトカイン）の合成に及ぼす阻害作用も有している。これらの因子に基づいて、２種類の化合物が仮に一緒に投与された場合に、相加効果を有することは予測できない。しかし、本発明者らの実験観察は、研究されたモデルにおいて、相加効果のみならず、炎症反応および発痛反応を阻害する際に顕著な推進効果を有する、ブラジキニンＢ２受容体拮抗薬とコルチゾンとの間の予期せぬ相乗効果も実証しており、この発見は本発明の最も重要な点を構成している。

合成コルチコステロイドは、殊に長期間の反復投与後に重大な副作用を引き起こし、上述のような多くの障害には、それらを悪化させる可能性があるため禁忌であることもよく知られている。その上、実証されているように、例えば実験的膝変形性関節症モデルを用いた前臨床試験において、コルチゾンの作用は不完全であり、疼痛などの炎症過程によって変化したパラメータのうちの５０％を超えるものが解決されず、プロ炎症性細胞および浮腫が増加する。

それ故に、コルチゾンを含み、より低い用量で炎症を完全に阻害する製剤が、治療の観点からすると望ましい。

欧州特許第３７０４５３号明細書国際公開第２００６／０４０００４号パンフレット

Ｓｔｅｗａｒｄ,Ｊ.Ｍ.ｅｔａｌＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，４３，１５５−６１

炎症過程を減らす際に、キニンＢ₂受容体拮抗薬とコルチコステロイドとの関連から生じる予期せぬ驚くべき活性が、今では見出されている。この活性は、２種類の化合物の十分な相加および相乗効果を有しており、変形性関節症、関節リウマチ、喘息、ＣＯＰＤまたは炎症性の眼科障害および皮膚障害などの種々の障害に非常に有用であり得る。

例えば、膝の変形性関節症において、Ｂ₂受容体拮抗薬とコルチゾンとの関連は、１）完全な抗炎症治療効果、２）より長く持続する効果および３）コルチコステロイドの用量の最大１／１０までの削減をもたらす。

この予期せぬ追加の特性、とりわけ２種類の化合物の相互推進は、キニンが重要な役割を果たす、喘息などの、コルチコステロイドの有効性がよく知られている炎症の他の形すべてに適用される。より低量のコルチコステロイドを用いて得られる著しい効果の可能性は、一般に、炎症過程の治療において、重要でかつ革新的な展望である。

詳細な説明
今や驚いたことに、キニンＢ２受容体拮抗薬と関連して投与される天然または合成コルチゾンの使用は、限定されないが、変形性関節症および変性関節疾患、関節炎、関節リウマチ、喘息およびＣＯＰＤ、眼科障害および皮膚障害などの炎症性障害の治療に驚くほど有効であることが見出されている。

本発明は、活性成分として、
ａ）天然または合成コルチコステロイド
ｂ）キニンＢ２受容体拮抗薬
を、薬学的に許容される媒体(vehicle)および添加剤(excipient)と一緒に含む医薬組成物ならびに前記組成物を調製するための前記活性成分の使用に関する。

前記活性成分は、２つの活性成分が同時に存在する組成物で投与されるだけでなく、別個の形で、同時投与または逐次投与によっても投与することができ、キニンＢ２受容体拮抗薬を含む組成物での処置は、コルチコステロイドを含む組成物での処置の前でも後でもよく、２つの処置の間の間隔は、１分と最大８時間までの間、好ましくは１分と３０分との間の範囲である。

コルチコステロイドの中で、特に好ましいのは、
コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオコルトン（Ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｎｅ）、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンであり、
それらは、そのままの形または酢酸、安息香酸、カプロン酸、コハク酸、リン酸、プロピオン酸もしくは吉草酸とのエステルの形またはアセトニドの形であり、
Ｂ２キニン受容体拮抗薬は、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｉｇｌ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｆ５Ｆ−Ｉｇｌ−Ａｒｇ−ＯＨ（Ｂ１００５６）、
Ｈ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｉｇｌ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｉｇｌ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ（Ｂ９４３０）、
Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ（イカチバント）、
４−［２−［（［［３−（３−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［１．２−ａ］ピリジン−８−イルオキシメチル）−２．４−ジクロロ−フェニル］−メチル−カルバモイル］−メチル）−カルバモイル］−ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、（ＦＲ１６７３４４）
３−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（［［２．４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−メチル−カルバモイル］−メチル）−アクリルアミド、（ＦＲ１７３６５７ｏｐ．ＦＫ３６５７）
１−［２．４−ジクロロ−３−（２．４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（４−カルバミドイル−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−アミド、（ＬＦ１６０６８７、Ａｎａｔｉｂａｎｔ）
ブラジジド、
４−（４−［１−［２．４−ジクロロ−３−（２．４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアミジン、（ＬＦ１６０３３５）
２−［５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２．４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
またはＷＯ２００６／０４００４に開示されている、一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒは、水素またはメチルであり、
Ｗは、単結合または酸素原子を表し、
ｎは、３、４であり、
Ｘは、水素またはアミン基−ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルから選択される群であり、
Ｙは、第４級アンモニウム−ＮＲ３Ｒ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチルであり、
Ａ^-は、薬学的に許容される酸から形式的に誘導されるアニオンである］
を有する化合物のうちの１つ、
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物
からなる群から選択され得る。

本発明の目的のために薬学的に許容される酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、炭酸、酢酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタン硫酸（methansulphuric acid）、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、クエン酸、エデト酸から選択される酸であり、この場合、アニオンは２つ以上の負電荷を所有し、Ａ^-は分数値となる。

本発明は、具体的には、キニンＢ₂受容体拮抗薬がイカチバントまたは一般式（Ｉ）を有する化合物から選択される医薬組成物に関する。

一般式（Ｉ）を有する化合物のうちで以下の化合物が特に好ましい。すなわち、塩酸、酢酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびエデト酸から選択される酸から形式的に生じるイオンを有する塩化形の（４−（Ｓ）−アミノ−５−（４−｛４−［２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンチル］−トリメチル−アンモニウム；クロリド二塩酸塩は、ＭＥＮ１６１３２と定義された化合物（ＭＷ８７１．５）である。

ここで、単回投与量単位当たりのＢ２キニン受容体拮抗薬の量は、６×１０^-5から２×１０^-2ミリモルまで、好ましくは１×１０^-4から１×１０^-2ミリモルまで、より好ましくは３×１０^-4から６×１０^-3ミリモルまでの範囲であり、この量はそれぞれ、単回投与量単位当たり０．０５から１７ｍｇまで、０．０９から９ｍｇまでおよび０．２６から５ｍｇまでの範囲のＭＥＮ１６１３２の量に相当する。

本発明による組成物は、１用量当たり６×１０^-5と２×１０^-2ミリモルとの間の量（ＭＥＮ１６１３２の場合には、それらはおよそ０．０５から１７ｍｇまでの量に相当する）、好ましくは１×１０^-4と１×１０^-2ミリモルとの間の量（ＭＥＮ１６１３２の場合には、それらはおよそ０．０９から９ｍｇまでの量に相当する）、さらにより好ましくは３×１０^-4と６×１０^-3ミリモルとの間の量（ＭＥＮ１６１３２の場合には、それらはおよそ０．２６から５ｍｇまでの量に相当する）のブラジキニン拮抗薬を含む。

その上、前記組成物は、１用量当たり、０．０５から１００ｍｇまで、好ましくは０．１から１０ｍｇまでの量のコルチコステロイドを含む。

本発明による医薬製剤は、１種または複数種の薬学的に許容される担体／添加剤も含み得る。

液剤、クリーム、ジェルまたは経皮貼付剤などの局所投与に適した液体および半固体の医薬剤形が好ましく、特に、液剤などの関節内注射または滑液包内注射に適した剤形、ならびにクリームまたはジェルおよび経皮貼付剤のような半固体剤形などの経皮適用に適した剤形が好ましい。医薬剤形はまた、成分の一部またはすべてが場合によって凍結乾燥された乾燥形態であり、使用前に水溶液または他の適した媒体で再構成される剤形からなり得る。

前記製剤は、結合剤、崩壊剤、充填剤、安定化剤、賦形剤(diluent)および着色剤などの既知の添加剤を使用して、技術水準においてよく知られている方法によって製造され得る。前記製剤は、医薬品製造技術において既知の適したポリマーを使用して作られる、遅延放出剤形または徐放剤形も含み得る。

薬学的に許容される担体／添加剤、例えば溶媒、酸化防止剤などの保存剤および／またはキレート剤および抗菌剤、等張調節剤ならびに緩衝系などは、注射用に適した液体剤形の製剤には好ましい。

水は溶媒として好ましく、場合によってグリコールまたはエチレングリコールなどの多価アルコールなどの共溶媒とともに用いられる。

保存剤またはキレート剤も使用されることがあり、エデト酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが好ましく、抗菌剤はベンジルアルコールが好ましい。

塩化ナトリウムまたはマンニトールは等張調節剤として特に好ましい。

好ましい緩衝系は、リン酸緩衝液およびクエン酸緩衝液のための塩の複合物であり、好ましくはナトリウム塩またはカリウム塩の形であり得る。

霧化に適した液体剤形の製剤において薬学的に許容される媒体／添加剤は溶媒として好ましく、酸化防止剤などの保存剤および／またはキレート剤および抗菌剤、等張調節剤ならびに緩衝系とともに用いられる。

気道に適用するためのエアゾール投与に適した剤形において、薬学的に許容される媒体／添加剤および噴射剤が好ましく、好ましくはハイドロフルオロカーボンである。

経鼻投与については、適したデバイスまたはスプレーの形態を用いて投与される乾燥粉末剤形が好ましい。

本発明による製剤の典型例は、以下の通りである。

１．コルチコステロイド、０．１〜１０ｍｇ、ＭＥＮ１６１３２０．２６〜５ｍｇを、生理食塩溶液（０．９％ＮａＣｌ）中、０．１ＮＨＣｌ適量でｐＨ４．５と６との間へ、水を適量にて１ｍｌに
２．コルチコステロイド、０．１〜１０ｍｇ、ＭＥＮ１６１３２０．２６〜５ｍｇを、生理食塩溶液(０．９％ＮａＣｌ)中、緩衝系でｐＨ６〜８へ、水を適量にて１ｍｌに
３．凍結乾燥されたＭＥＮ１６１３２０．２６〜５ｍｇを、０．１〜１０ｍｇのコルチコステロイド溶液で溶かすことによって得られる即席製剤を、緩衝系とともに、生理食塩溶液（０．９％ＮａＣｌ）中、水を適量にて１ｍｌに
４．コルチコステロイド、０．１〜１０ｍｇ、イカチバント(ＭＷ１３０４．５)０．３９〜７．８ｍｇを、生理食塩溶液（０．９％ＮａＣｌ）中、緩衝系でｐＨ６〜８に、水を適量にて１ｍｌに。

本発明による医薬組成物は、関節の急性または慢性炎症性、自己免疫性、外傷性および変性障害、例えば、変形性関節症および外傷後の変形性関節症、変性変形性関節症（膝関節炎、脊椎関節炎）；脊椎症、滑膜炎、腱滑膜炎、滑液包炎、打撲傷、捻挫、脱臼および不全脱臼、痛風発作などの予防および治療に有用である。

その上、前記組成物は、気道の炎症性障害、殊に、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症および気管支浮腫または気管支痙攣が重大な役割を果たす障害；ならびに化学的作用因子および物理的作用因子または外傷から生じる、アレルギー性および非アレルギー性炎症性の皮膚障害および眼科障害に有用である。皮膚障害において、主な治療適応症は、やけど（熱または日焼け）に起因する皮膚炎、アレルゲン性物質または刺激性物質との接触に起因する皮膚炎または湿疹、アトピー性皮膚炎および自己免疫性皮膚炎（乾癬）に対してであり、一方、眼科障害の場合には、その主な適用は、眼瞼炎、結膜炎および眼瞼結膜炎に対してである。

用量は、患者の年齢および全身の健康状態、疾患または障害の性質および重症度ならびに投与の経路および様式に従って変化し得る。成人ヒト患者において関節内に使用する場合には、本発明による医薬組成物は、合計３×１０^-4と６×１０^-3ｍｍｏｌとの間になるブラジキニン拮抗薬（ＭＥＮ１６１３２の場合には、これはおよそ０．２６から５ｍｇまでに相当する）および０．１と１０ｍｇとの間のコルチコステロイドの（単回投与における）週用量として投与されることもあり得る。

２つの活性成分を含む組成物の以下の例は、本発明をさらに詳しく説明する。

例１
ベタメタゾン、１ｍｇ、ＭＥＮ１６１３２０．５ｍｇを、生理食塩溶液（０．９％ＮａＣｌ）中に溶かし、０．１ＮＨＣｌを適量加えてｐＨ４．５にし、水を適量加えて１ｍｌにする。この溶液を、２．２５ｍｌプレフィルドシリンジに入れる。

例２
ベクロメタゾン、０．２５ｍｇ、ＭＥＮ１６１３２０．５ｍｇを、リン酸緩衝液（Ｎａ₂ＨＰＯ₄ ０．１６ｍｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄ ０．０４ｍｇ）を含む生理食塩溶液（０．９％ＮａＣｌ）中に溶かし、水を適量加えて１ｍｌにする。この溶液を、２．２５ｍｌプレフィルドシリンジに入れる。

例３
ベタメタゾン１ｍｇを、リン酸緩衝液（Ｎａ₂ＨＰＯ₄ ０．１６ｍｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄ ０．０４ｍｇ）を含む生理食塩溶液（０．９％ＮａＣｌ）中に溶かし、水を適量加えて１ｍｌにする。凍結乾燥された形態のＭＥＮ１６１３２を、上記に記載されている溶液で溶かす。

例４
デキサメタゾン、４ｍｇ、イカチバント０．５ｍｇを、リン酸緩衝液（Ｎａ₂ＨＰＯ₄ ０．１６ｍｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄ ０．０４ｍｇ）を含む生理食塩溶液（０．９％ＮａＣｌ）中に溶かし、水を適量加えて１ｍｌにする。この溶液を、２．２５ｍｌプレフィルドシリンジに入れる。

例５
２つの活性成分の逐次投与の典型例は、以下のタイプの２つの組成物の使用を含む。

ａ）ＭＥＮ１６１３２０．５ｍｇをＮａＣｌの等張溶液（０．９％ＮａＣｌ）中に溶かし、０．１ＮＨＣｌを加えてｐＨ５にし、ＥＤＴＡ１００マイクロモル／ｍｌ、等張溶液を適量加えて２ｍｌにし、２．２５ｍｌの容積を有するシリンジに入れる；用量は、関節内経路によって投与される体積を調整することによって調節される（０．５ｍｌは０．１２５ｍｇに、１ｍｌは０．２５０ｍｇに、１．５は０．３７５ｍｇに、２ｍｌは０．５００ｍｇに相当する）。０．５ｍｇを超える用量の場合には、２本のシリンジの内容物が注射され得る。

ｂ）ベタメタゾンリン酸２ナトリウム１．９７ｍｇをＮａＣｌ適量の等張溶液中に溶かし、フェノール、エデト酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムを安定化剤として含めて２ｍｌにし、２．２５ｍｌの容積を有するシリンジに入れる；用量は、関節内経路によって投与される体積を調整することによって調節される。

生物活性
ＭＥＮ１６１３２、イカチバントおよびコルチゾンの活性を、強い炎症作用を引き起こすカラギーナンの関節内注射によって誘発された関節炎の実験モデルにおいて測定した。

カラギーナン（２％溶液の２５μｌ）をラットの右膝の関節内の間隙に注射し、その一方で生理食塩水２５μｌを左膝に投与して、内部対照を設けた。

カラギーナンの投与は、関節浮腫、疼痛、歩行の困難、および処理した膝に対応する足にかかる重量の支持の不能を引き起こし、投与後６時間にピーク効果を有する。したがって、右足に認められた疼痛に正比例する程度まで、体重が主に左足にかかる。体重を支える２本の足にかかる重量の不均衡は、インキャパシタンステスト（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅｔｅｓｔ）を用いた非観血的方法で評価され、関節の炎症に起因する疼痛を測定する。膝関節の直径も浮腫を測定するために測定した。

この試験の目的は、カラギーナン誘発性の関節浮腫および疼痛に対する、キニンＢ２受容体拮抗薬の保護作用を評価することならびにコルチコステロイド、具体的にはデキサメタゾンまたはヒドロコルチゾンの併用投与によってもたらされる効果を立証することであった。

カラギーナンの投与３０分前の、ＭＥＮ１６１３２またはイカチバント（１００μｇ／２５μｌｉ．ａ．）（関節内）の投与は、刺激剤によって誘発された浮腫をそれぞれ、４５±３および４８±５％（ｎ＝６）縮小させ、化合物の投与後６時間に最大阻害効果を有した。

デキサメタゾンの投与（カラギーナンの投与３０分前に１００μｇ／２５μｌｉ．ａ．）は、浮腫を５７±３％縮小させたが、デキサメタゾンは１０μｇでは不活性であることが判明した。

ＭＥＮ１６１３２とデキサメタゾンとの併用投与（１００μｇ／２５μｌｉ．ａ．）は、抗浮腫作用を顕著に推進し、カラギーナンに起因する膝腫張を完全に消失させた。驚いたことに、デキサメタゾンの用量を１／１０の１０μｇ／２５μｌｉ．ａ．に減らした場合でさえも同様の結果が観察された。

ＭＥＮ１６１３２およびデキサメタゾンの関節疼痛に対する作用の結果は、浮腫で得られた結果に、定性的にかつ定量的に類似していた。カラギーナンの投与３０分前のＭＥＮ１６１３２またはデキサメタゾン１００μｇｉ．ａ．は、刺激剤投与後６時間に、関節疼痛をそれぞれ３８±４％および４４±３％軽減した。１０μｇｉ．ａ．でのデキサメタゾンは疼痛を１４±４％軽減した。ＭＥＮ１６１３２（１００μｇｉ．ａ．）と１００および１０μｇｉ．ａ．でのデキサメタゾンとの併用投与は、関節疼痛をそれぞれ９２±２％および９１±２％軽減し、デキサメタゾンの１／１０低い用量でさえも著しい推進効果を有した。

ＭＥＮ１６１３２と、デキサメタゾンに比べておよそ２５倍効果的でないヒドロコルチゾンとの関連については、ラットにおけるカラギーナン誘発性の膝腫張に関して同様に驚くべき結果が得られた。カラギーナンの投与３０分前に、１００μｇｉ．ａ．で投与したＭＥＮ１６１３２は、膝腫張を４２±３％（ｎ＝６）縮小させたが、１００μｇｉ．ａ．でのヒドロコルチゾンは、事実上不活性である（−４±３％）ことが判明した。前記２つの化合物の同時投与は腫張を８５±６％縮小させ、その化学構造とは無関係にブラジキニンＢ₂受容体拮抗薬とコルチゾンとの間の関連が及ぼす強い推進効果を確認した。

気道の炎症性障害（アレルゲンまたはリポ多糖によって誘発された喘息、呼吸器の過反応性）、眼科障害（アレルゲン、アルカリ性溶液およびカラギーナンに起因する結膜炎）および皮膚障害（アレルギー性皮膚炎）の実験モデルにおいて、キニンＢ₂受容体拮抗薬とコルチゾンとの併用投与は、膝の関節炎において先程報告したものに類似した結果をもたらし、２種類の化合物間の明らかな相加および相乗効果を実証した。

モルモットにおけるリポ多糖（ＬＰＳ）によって誘発された気道炎症のモデルでは、気管支肺胞洗浄によって収集された白血球の数は、対照と比較しておよそ１０倍増加した。ＭＥＮ１６１３２またはイカチバントでの処理（１ｍｇ／ｍｌ溶液のエアゾールを１５分間）は、ＬＰＳでの前処理後に気道に存在する炎症細胞の数をそれぞれ、６％および５％減少させたが、デキサメタゾン（０．０３ｍｇ／ｍｌ溶液のエアゾールを１５分間）は細胞浸潤を８％減少させた。

キニンＢ₂受容体拮抗薬（ＭＥＮ１６１３２またはイカチバント）とデキサメタゾンとの上記に示した用量での併用投与は、モルモットの気道におけるＬＰＳに起因する細胞浸潤を約５０％阻害し、２種類の化合物間の顕著な予期せぬ相乗効果を有した。

類似の所見が、インビトロモデルで、１μｇ／ｍｌＬＰＳで２４時間刺激されたヒト気道筋肉細胞の培養物において得られ、この場合には、対照と比較してＰＧＥ２産生のおよそ１６倍の増加が観察された。

１００ｎＭでのＭＥＮ１６１３２またはイカチバントは、ＬＰＳ誘発性のＰＧＥ２の放出をそれぞれ３９％および３０％減少させたが、デキサメタゾン（１μＭ）はそれを４５％減少させた。Ｂ₂受容体拮抗薬（ＭＥＮ１６１３２またはイカチバント）とデキサメタゾンとの併用投与は、ＬＰＳ誘発性のＰＧＥ２の産生を停止した。

本発明において、殊に、ペプチド構造を有する化合物の記載において、以下の略語が、いくつかの非天然アミノ酸に対して使用されている。すなわち、Ｎａｌ＝ナフチル−アラニン、ＮＭｅＰｈｅ＝Ｎ−メチル−フェニルアラニン、Ｏｉｃ＝オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｈｙｐ＝ヒドロキシプロリン、Ｉｇｌ＝アミノインダンカルボン酸、Ｃｐｇ＝１−アミノシクロペンタンカルボン酸、Ｔｉｃ＝１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、Ｆ５Ｆ＝ペンタフルオロフェニルアラニンである。

Claims

活性成分として、コルチコステロイドおよびＢ２キニン受容体拮抗薬を、薬学的に許容される担体および添加剤と一緒に含む医薬組成物であって、
ａ）天然または合成のコルチコステロイドが、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオコルトン、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンから選択され、場合によって、酢酸、安息香酸、カプロン酸、コハク酸、リン酸、プロピオン酸もしくは吉草酸とのエステルの形またはアセトニドの形であり、
ｂ）Ｂ２キニン受容体拮抗薬が、
− Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｉｇｌ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｆ５Ｆ−Ｉｇｌ−Ａｒｇ−ＯＨ、
− Ｈ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｉｇｌ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｉｇｌ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ、
− Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ（イカチバント）、
− ４−［２−［（［［３−（３−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［１．２−ａ］ピリジン−８−イルオキシメチル）−２，４−ジクロロ−フェニル］−メチル−カルバモイル］−メチル）−カルバモイル］−ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
− ３−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（［［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−メチル−カルバモイル］−メチル）−アクリルアミド；
− １−［２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸［３−（４−カルバミドイル−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−アミド（Ａｎａｔｉｂａｎｔ）；
− ブラジジド；
− ４−（４−［１−［２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンズアミジン；
− ２−［５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
− 一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒは、水素またはメチルであり、
Ｗは、単結合または酸素原子を表し、
ｎは、３、４であり、
Ｘは、水素またはアミン基−ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルから選択される群であり、
Ｙは、第４級アンモニウム−ＮＲ３Ｒ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチルであり、
Ａ^-は、薬学的に許容される酸から形式的に誘導されるアニオンである］
の化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物
から選択される
医薬組成物。
前記Ｂ２キニン受容体拮抗薬が、イカチバントまたは一般式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記Ｂ２キニン受容体拮抗薬が、一般式（Ｉ）に一致して、塩酸、酢酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、コハク酸またはエデト酸との塩としての化合物（４−（Ｓ）−アミノ−５−（４−｛４−［２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンチル］−トリメチル−アンモニウムであり、好ましくは該化合物の二塩酸塩クロリド（ＭＥＮ１６１３２）の形である、請求項２に記載の医薬組成物。
単回投与量単位当たりのコルチコステロイドの量が、０．０５〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇである、請求項１から３に記載の医薬組成物。
単回投与量単位当たりのＢ２キニン受容体拮抗薬の量が、６×１０−５から２×１０−２ミリモルまで、好ましくは１×１０−４から１×１０−２ミリモルまで、より好ましくは３×１０−４から６×１０−３ミリモルまでの範囲であり、この量は、それぞれ、単回投与量単位当たり０．０５から１７ｍｇまで、０．０９から９ｍｇまでおよび０．２６から５ｍｇまでの範囲のＭＥＮ１６１３２の量に相当する、請求項１から４に記載の医薬組成物。
関節内もしくは滑液包内注射用溶液の形態またはクリーム、ジェル、経皮包帯、点眼剤、スプレーもしくはエアゾール溶液、鼻内スプレーから選択される経皮剤形である、請求項１から５に記載の医薬組成物。
前記キニン拮抗薬が、結晶性、非結晶性または親液性固体の形態であり、使用前にコルチコステロイドを含む溶液に溶かし関節内もしくは滑液包内注射用溶液を得る、請求項６に記載の医薬組成物。
互いに独立に、リン酸塩またはクエン酸塩を緩衝剤として、塩化ナトリウムを等張化剤として、エデト酸ナトリウムを保存剤およびキレート剤としてさらに含む、請求項１から７に記載の医薬組成物。
関節の炎症、病変および変性、特に、変形性関節症および外傷後の変形性関節症、骨関節症（膝関節症、脊椎関節症）、脊椎症、滑膜炎、腱滑膜炎、滑液包炎、打撲傷、捻挫、脱臼および亜脱臼、成長の変化にも起因する骨軟骨症、異形成などの関節症の予防または治療のための医薬品を調製するための、請求項１に記載のコルチコステロイドおよびＢ２キニン受容体拮抗薬の組合せの使用。
アレルギー性または非アレルギー性、慢性または急性の皮膚病および眼病、特に、喘息、鼻炎、慢性閉塞性気管支疾患、やけど皮膚炎（熱または日光による）、アレルゲン性物質または刺激性物質に曝されることによる皮膚炎または湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎（乾癬）、眼瞼炎、結膜炎および眼瞼結膜炎由来の呼吸器管の炎症の予防または治療のための医薬品を調製するための、請求項１に記載のコルチコステロイドおよびＢ２キニン受容体拮抗薬の組合せの使用。
前記Ｂ２キニン受容体拮抗薬が、ＭＥＮ１６１３２である、請求項９または１０に記載のコルチコステロイドおよびＢ２キニン受容体拮抗薬の組合せの使用。