MX2011000350A - Composiciones farmaceuticas basadas en antagonistas del receptor de quinina b2 y corticosteroides, y su uso. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones farmacéuticas que contienen, como ingredientes activos, una mezcla de un corticosteroide y un antagonista del receptor de quinina B2; se ha comprobado que dichas composiciones son particularmente eficaces, en especial en el tratamiento de trastornos inflamatorios, tales como el asma, de trastornos oftálmicos o dérmicos, y sobre todo, de trastornos relacionados con las articulaciones y con la artritis.

Description

OMPOSICIONES FARMACÉUTICAS BASADAS EN ANTAGON EL RECEPTOR DE QUININA B2 Y CORTICOSTEROIDES. Y S CAMPO DE LA INVENCIÓN Se describen composiciones farmacéuticas que contien edientes activos, una mezcla de un corticosteroide y un antag ptor de quinina B2. Se ha comprobado que dichas composici icularmente eficaces, en especial en el tratamiento de t matorios, tales como el asma, de trastornos oftálmicos o dé re todo, de trastornos relacionados con las articulaciones y con la BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La osteoartritis (OA), también conocida como en torno probablemente aumente de manera considerable en ano. Los pacientes con OA consideran que la reducción del dolo ortante para su calidad de vida.

En la actualidad, no hay fármacos disponibles que ner el progreso de este trastorno. Los tratamientos existent ñados principalmente con el objeto de reducir los síntomas d perar la función de las articulaciones. El paracetamol y los inflamatorios no esferoidales (NSAID) son recetados ampliament amiento del dolor en la osteoartritis. Sin embargo, el uso de estos rgo plazo puede estar acompañado por efectos adversos de im ecialmente a nivel gastrointestinal (úlceras) y en términos de a plaquetas.

La bradiquinina (BK) es un miembro de las quininas, u péptidos pequeños (de 8-1 1 aminoácidos) que derivan de precur ten un peso molecular elevado (quininógenos), una vez que stitutiva en muchos tipos de células. La brádiquinina, a trav mulación del receptor B2, es uno de los mediadores más import mación y dolor y participa en la liberación de mediadores proinfl peralgésicos.

Se ha demostrado que la brádiquinina (BK) participa en íes en la patofisiología de la OA.

Desde hace tiempo, se sabe que las quininas son libera o sinovial de los pacientes que sufren OA. Más aun, en estos p ha hallado el receptor B2 en las células que recubren la cavidad fibroblastos, y en las células endoteliales de los vasos sanguíneos En muchos estudios con diversos modelos preclínic lostrado que la BK, cuando se administra por vía intraarticular, avasación desde el plasma y la acumulación de los neutrófil >via de la rata, de una manera más eficaz que otros media imación, tales como la sustancia P, la histamina y el péptido reí La significación clínica de la BK ha sido demostrada ba de fase II realizada en 58 pacientes con OA sintomática en l e una sola administración intraarticular del antagonista del rec bant (90 pg/1 mi) redujo la intensidad del dolor en la rodilla nsión mayor que el placebo (55 pacientes). En Sano ntemente se informó que, en los pacientes con OA en la r ación intraarticular de icatibant (3 inyecciones de 500 pg separ semana) induce una respuesta analgésica fuerte que se prolong es después del tratamiento, y que este efecto analgésico consid ne con efectos colaterales mínimos o nulos.

Las quininas son agentes inflamatorios potentes en jas y en otros sitios. La aplicación local de bradiquinina o de adas de manera endógena en las vías aéreas produce matorios y broncoconstricción en los pacientes con asma, p 3S efectos en los voluntarios saludables. Los antagonistas de uctura peptídica que actúan como antagonistas de la bradiq os compuestos incluyen el que se define como icatibant. El bién es el sujeto de la patente EP 594520, donde se describe su ílaxis y en el tratamiento de la osteoartritis.

En WO03103671 se describe un grupo de antago iquinina no peptídicos muy potentes. Se describe una sele gonistas particularmente potentes en WO2006040004, inclu ipuesto MEN16132; estos antagonistas también han resultado tivos en la profilaxis y en el tratamiento de la osteoartritis, espe ratamientos intraarticulares de la rodilla.

Las cortisonas naturales (glucocorticoides o corticoster isona y el cortisol, son producidos en la corteza adrenal y ti uctura molecular esteroidal.

Su acción antiinflamatoria y antialérgica es cipalmente mediante la inhibición de la síntesis de la enzima lipo ite estimulante que la haya producido. Aunque la administr sona tiene las características de un tratamiento sintomático, c sonas no actúan sobre las causas del trastorno, la supresi mación y de sus consecuencias les confiere utilidad en la prácti tos agentes. Las cortisonas no solamente inhiben los primeros proceso inflamatorio (el edema y la alteración de la microci ática y linfática), sino también los síntomas subsiguientes, tales jecimiento y el dolor.

Los corticosteroides sintéticos, que derivan del ácid ren ligeramente de los corticosteroides naturales; las modifi ducidas están diseñadas para incrementar la vida media ancias, de manera que las actividades bioquímicas de los co rales permanecen inalteradas.

En general, las cortisonas son poco usadas por vía ornos osteoarticulares degenerativos o inflamatorios debido a s laciones, tales como la osteoartritis, la artritis no infecciosa, la t rsitis, la fascitis, la fibromialgia y los síndromes radiculares.

El propósito de la infiltración con cortisonas es reducir o flamación articular o periarticular y prevenir la difusión sistémica. se emplean suspensiones microcristalinas con un período de d ongado, que permiten prolongar la duración de la acción. La pres ocristales introducidos en la articulación puede provocar dolor de filtración, por lo que se los co-administra con anestésicos loc cir el dolor. A los pacientes se les aconseja que dejen re ulación al menos 24 horas para prevenir la absorción sisté aco. Aun si se las aplica de manera local, las dosis elev isonas deben evitarse para evitar la absorción sistémica, que raindicada en una serie de trastornos comunes, tales como etes, insuficiencia cardiaca, osteoporosis e hipertensión.

Por consiguiente, para la administración intraart isonas, tanto a nivel sistémico como a nivel local, han sido el mo queda de soluciones alternativas diseñadas para reducir la dosis as cortisonas.

La actividad antiinflamatoria y analgésica de ambas puestos (los antagonistas del receptor B2 y las cortisonas) ocida en la literatura científica. De acuerdo con el estado de l a completamente razonable considerar que tanto las cortisonas gonistas del receptor de bradiquinina B2 producen nociceptivos y antiinflamatorios con mecanismos similares. En os inhiben la síntesis de prostaglandinas y también presentan e bición de la síntesis de otros compuestos proinflamatorios (cit re la base de estos factores, no sería concebible que las dos npuestos tuvieran un efecto aditivo cuando se realizara una admi nbinada. Sin embargo, con las observaciones experimentales real demostrado que no solamente hay un efecto aditivo, sino que ta den empeorarlos. Más aun, según se ha demostrado, por eje dios preclínicos con modelos de osteoartritis de rodilla experirr to de las cortisonas es parcial y no resuelve más de 50 metros alterados por el proceso inflamatorio, tales como el emento en las células proinflamatorias y el edema.

Por lo tanto, una formulación que contuviera cortison iera por completo la inflamación en dosis más bajas sería desea unto de vista terapéutico.

Recientemente se ha descubierto una actividad ines rendente derivada de la asociación entre los antagonistas del re lina B2 y los corticosteroides en la reducción de los procesos infla 3 actividad puede ser muy útil en diversos trastornos, tales ioartritis, la artritis reumática, el asma, la COPD o los t imatorios oftálmicos o dérmicos, con un efecto aditivo y :ancial de las dos clases de compuestos. bilidad de obtener efectos significativos con una menor can costeroides es un prospecto importante e innovador en el tratam rocesos inflamatorios en general.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Recientemente, se descubrió de manera sorpresiva qu cortisonas naturales o sintéticas, administradas en asociac gonistas del receptor de quinina B2, es sorprendentemente efic miento de trastornos inflamatorios, tales como, sin limitaci ioartritis y la enfermedad degenerativa de las articulaciones, l nática, el asma y la COPD, los trastornos oftálmicos o dérmicos.

Esta invención se relaciona con composiciones farm contienen, como ingredientes activos a) un corticosteroide natural o sintético iene el antagonista del receptor de quinina B2 puede preceder o miento con la composición que contiene el corticosteroide, valo entre los dos tratamientos que varía entre 1 minuto y hasta riblemente entre 1 y 30 minutos.

Entre los corticosteroides, se prefieren en partic ientes: Cortisona, Hidrocortisona, Beclometasona, Betam esonide, Dexametasona, Flumetasona, Flunisolide, Flu casona, Metilprednisolona, Metilprednisona, Parametasona, Pred mcinolona, como tales o en forma de un éster con ácido acético, b oico, succínico, fosfórico, propiónico o valérico, o en forma de ace Los antagonistas del receptor de quinina B2 ccionarse del grupo que consiste en H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-lgl-Ser-D-F5F-lgl-Arg-OH (B ro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-il oximetil)-benceho sulfonil]-pirr oxilico (LF160687, Anatibant) Bradizide, 4-(4-[1-[2t4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-il oximetil)- nil]-pirrolidina-2-carbonil]^iperazina-1-carbonil)-benzam (LF 2-[5-(4-ciano-benzoil)-1-metil-1 H-^rrol-2-il]-N-[2,4-diclor il-quinolin-8-il oximetil)-fenil]-N-metil-acetamida, o uno de los compuestos que se describen en WO200 tienen la fórmula general (I) X , n-propilo, isopropilo; Y es amonio cuaternario -NR3R4R5, donde R3, independientemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, iso ilo; y A" es un anión derivado formalmente de acéuticamente aceptable; y las sales, los enantiómeros y las mezclas enanti acéuticamente aceptables de éstos.

Para los propósitos de esta invención, un acéuticamente aceptable es un ácido seleccionado entr ídrico, bromhídrico, fosfórico, carbónico, acético, oroacético, metanosulfúrico, succínico, maleico, málico, malónic ico; donde el anión contiene dos o más cargas negativas, A" será ionado.

Específicamente, esta invención se relaciona con comp ico, sulfúrico, trifluoroacético, metanosulfónico, succínico y edéti idrato del cloruro es el compuesto definido como ME 16132 (M donde la cantidad del antagonista del receptor de quinin ad de dosificación individual varía entre 6x1 O*5 y 2x10"2, preferi e 1x10"4 y 1x10"2, más preferiblemente entre 3x1o-4 y 6x10"3 milim esponde a una cantidad de MEN16132 que varía entre 0.05 y y 9 y entre 0.26 y 5 mg por unidad de dosificación i ectivamente.

Las composiciones de acuerdo con la invención confi tidad de antagonista de bradiquinina por dosis de entre 6x10"5 Tioles (en el caso de MEN16132, corresponde a una cantidad ap íntre 0.05 y 17 mg), preferiblemente de entre 1x10"4 y 1x10"2 mili aso de MEN16132, corresponde a una cantidad aproximada de e mg) y aun más preferiblemente de entre 3x10"4 y 6x10"3 milimol D de MEN16132, corresponde a una cantidad aproximada de ent piadas para la administración tópica, tales como las solucio as, los geles o los parches transdérmicos; en particular, la piadas para la inyección intraarticular o intrabursal, tales c eiones, y para la aplicación transférmica, tales como las isólidas, como las cremas o los geles, y los parches transdér a farmacéutica también puede consistir en una forma donde alg lidad de los componentes se hallen en una forma seca, posi izada, que ha de ser reconstituida con una solución acuosa o ículo apropiado antes de usarla.

Dichas formulaciones pueden producirse con méto ocidos en el estado de la técnica, usando excipientes conocid o aglutinantes, desintegrantes, rellenos, estabilizadores, dilu rantes. También pueden incluir formas de liberación demorada aradas con polímeros apropiados conocidos en la t acéutica. uales se prefiere el edetato de sodio y el metabisulfito de sod icrobianos, de los cuales se prefiere el alcohol bencílico.

En particular, se prefiere el cloruro de sodio o el mani ladores de la isotonicidad.

Los sistemas reguladores de pH preferidos puede plejo de sales para los reguladores de pH de fosfato y riblemente en forma de sales de sodio o potasio.

En la preparación de las formas líquidas apropiadas lización, se prefieren los solventes como vehículos/ex acéuticamente aceptables, con preservantes tales como antioxid tes quelantes y antimicrobianos, reguladores de la isotoni mas reguladores de pH.

En las formas apropiadas para la administración en f )sol, que pueden aplicarse en las vías aéreas, se prefi culos/excipientes y los propelentes farmacéuticamente ac 2. 0.1-10 mg de corticosteroide, 0.26-5 mg de MEN ión salina (0.9% de NaCI), sistema regulador de pH para alcanz -8, agua, q.s. hasta 1 mi. 3. Preparación extemporánea obtenida disolviend e MEN16132 liofilizado con 0.1-10 mg de una solución de cortico un sistema regulador de pH en solución salina (0.9% de NaCI), a a 1 mi. 4. 0.1-10 mg de corticosteroide, 0.39-7.8 mg de : 1304.5) en solución salina (0.9% de NaCI), sistema regulador -8, agua, q.s. hasta 1 mi.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la i útiles en la profilaxis y en el tratamiento de trastornos infla os o crónicos, autoinmunes, traumáticos y degenerativos laciones, tales como la osteoartritis y la osteoartritis post-trau oartritis degenerativa (gonartritis, espondiloartritis); la espónd s o de traumas. En los trastornos dérmicos, la indicación ter ipal es para la dermatitis causada por quemaduras (por calor o po la dermatitis o para el eccema causado por el contacto con su icas o irritantes, para la dermatitis atópica y para la dermatitis aut riasis), mientras que en el caso de los trastornos oftálmicos, su a ipal es para la blefaritis, para la conjuntivitis y para la blefaroconju La dosis puede variar de acuerdo con la edad y el es general del paciente, la naturaleza y la severidad de la enfermed orno, y la ruta y el tipo de administración. En el caso del uso ¡ntra n paciente humano adulto, las composiciones farmacéuticas de la invención podrían administrarse como una dosis semanal (en inistración) de un antagonista de bradiquinina que variaría entre "3 mmoles (en el caso de MEN16132, esto corresp imadamente entre 0.26 y 5 mg) y entre 0.1 y 10 mg de corticoste Los siguientes ejemplos de composiciones que contiene EJEMPLO 2 0.25 mg de beclometasona, 0.5 mg de MEN16132, ción salina (0.9% de NaCI) que contiene regulador de pH de fosf e Na2HP0 l 0.04 mg de NaH2P04), agua, q.s. hasta 1 mi. La sol ca en jeringas de 2.25 mi rellenas con antelación.

EJEMPLO 3 1 mg de betametasona en una solución salina (0.9% contiene regulador de pH de fosfato (0.16 mg de Na2HP04, 0.0 2 04), agua, q.s. hasta 1 mi. Se disuelve MEN16132 en forma li la solución descripta con anterioridad.

EJEMPLO 4 EJEMPLO 5 Un ejemplo típico de la administración consecutiva de dientes activos comprende el uso de dos composiciones del tip a a continuación. a) 0.5 mg de MEN16132 disuelto en una solución isot \ (0.9% de NaCI), HCI 0.1 N hasta pH 5, 100 micromoles/ml d ción isotónica, q.s. hasta 2 mi, colocada en jeringas con una capa mi; la dosis se modula ajustando el volumen administrado articular (0.5 mi corresponden a 0.125 mg, 1 mi corresponde a 0 corresponden a 0.375 mg y 2 mi corresponden a 0.500 mg). En el dosis superiores a 0.5 mg, pueden inyectarse los contenidos d gas. b) 1.97 mg de fosfato disódico de betametasona disuelt ción isotónica de NaCI, q.s. hasta 2 mi, que contiene fenol, e El carragenano (25 µ? de una solución al 2%) se inye cio intraarticular de la rodilla derecha de la rata, mie inistraban 25 µ? de solución salina en la rodilla izquierda para pr rol interno.

La administración de carragenano provoca edem ulación, dolor, dificultad para caminar e incapacidad de sostener ata que corresponde a la rodilla tratada, con un efecto máximo pués de la administración; por lo tanto, el peso del cuerpo princi e en la pata izquierda, en una extensión que es directamente pro olor percibido en la pata derecha. El desequilibrio de peso en las soportan el peso, evaluado de manera no invasiva con la p apacidad, sirve para medir el dolor que resulta de la inflamaci ulación. El diámetro de la articulación de la rodilla también se m srminar el edema.

El propósito de esta prueba fue evaluar el efecto protee puestos.

La administración de dexametasona (100 pg/25 µ? por VÍ tos antes del carragenano) redujo el edema en 57±3%, pero c idad en una dosis de 10 La co-administración de MEN 6132 con dexametaso 5 µ? por vía i. a.) reforzó marcadamente el efecto anti-edema ai completo la hinchazón en la rodilla provocada por el carr rendentemente, se observaron resultados similares incluso cu jo la dosis de dexametasona al décimo, hasta 10 pg/25 l por vía i Los resultados del efecto de MEN16132 y de la dexanr re el dolor en la articulación fueron cualitativamente y cuantitati ¡lares a los obtenidos sobre el edema. La administración de 1 M16132 o de dexametasona por vía i. a., 30 minutos a agenano, redujo el dolor en la articulación en 38±4% y activamente, 6 horas después del irritante. La administración de rosa que la dexametasona. La administración de 100 de M vía i. a. 30 minutos antes del carragenano redujo la hinchazón de 2±3% (n = 6), mientas que la administración de 100 pg de hidro vía i. a. prácticamente careció de actividad (-4±3%). La admin ltánea de estos dos compuestos redujo la hinchazón en 85±6 se confirma el efecto de refuerzo marcado de la asociación gonista del receptor de bradiquinina E$2 y una c pendientemente de su estructura química.

En los modelos experimentales de trastornos inflamatori aéreas (asma, hiperreactividad respiratoria inducida por alér olisacáridos), de trastornos oftálmicos (conjuntivitis caus genos, soluciones alcalinas y carragenano) y de trastornos matitis alérgica), la co-administración de antagonistas del rec ina B2 y cortisonas produjo resultados similares a los descr rioridad en la artritis de rodilla, con lo que se demuestra un efecto osol de una solución de 0.03 mg/ml durante 15 minutos) r ración celular en 8%.

La co-administración de un antagonista del receptor de MEN16132 o icatibant) con dexametasona, en las dosis indica rioridad, inhibió aproximadamente 50% la infiltración celular de as de los cobayos provocada con LPS, con un efecto sinérgico m perado entre las dos clases de compuestos.

Se obtuvieron resultados similares con un modelo in vos de células musculares de las vías aéreas humanas esti nte 24 horas con 1 pg/ml de LPS, donde se observó un incre ximadamente 16 veces en la producción de PGE2 en comparaci rol.

La administración de MEN16132 o icatibant 100 nM ación de PGE2 inducida por LPS en 39% y 30%, respecti ntras que la dexametasona (1 µ?) resultó en una reducción de pentafluorofenilalanina.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica que comprend dientes activos, un corticosteroide y un antagonista del rec ina B2, junto con vehículos y excipientes farmacéuticamente ac onde a) el corticosteroide, ya sea natural o sintético, se selecci isona, Hidrocortisona, Beclometasona, Betametasona, Bud ametasona, Flumetasona, Flunisolide, Fluocortona, Flu ilprednisolona, Metilprednisona, Parametasona, Pred mcinolona, opcionalmente en forma de un éster con ácido zoico, caproico, succinico, fosfórico, propiónico o valérico, o en onida; b) el antagonista del receptor de quinina B2 se selecciona rg-Arg-Pro-Hyp-Gly-lgl-Ser-D-F5F-lgl-Arg-OH; H-Arg-Arg-Pro-Hy onil]-piperazina-1 -carbonil)-benzamidina; - 2-[5-(4-ciano-benzotl irrol-2-il]-N-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolina-8-il oximetil)-fenil] amida; un compuesto de fórmula general (I) (I), nde R es hidrógeno o metilo; W representa un enlace simple o xígeno; n = 3, 4; X es hidrógeno o un grupo amina -NR1 R2, do son independientemente uno del otro hidrógeno o un grupo sele e metilo, etilo, n-propilo, isopropilo; Y es amonio cuaternario -N ndicación 2, caracterizada además porque dicho antagonista del uinina B2 es, de acuerdo con la fórmula general (I), el compuest o-5-(4-{4-[2,4-dicloro-3-(2J4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)- ensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carbonil}-piperazin-1-il)-5-oxo- til-amonio, en forma de una sal con ácido clorhídrico, acético, oroacético, metanosulfónico, succínico o edético, preferiblem a del bi-clorhidrato del cloruro (MEN16132). 4. - La composición farmacéutica de conformidad ndicaciones 1-3, caracterizada además porque la canti costeroide por unidad de dosificación individual es de 0.05- riblemente de 0.1-10 mg. 5. - La composición farmacéutica de conformidad ndicaciones 1-4, caracterizada además porque la cantidad de ant receptor de quinina B2 por unidad de dosificación individual es -5 y 2x10-2, preferiblemente de entre 1 x10-4 y 1x10 7. - La composición farmacéutica de conformidad ndicación 6, caracterizada además porque el antagonista de quini rma de un sólido cristalino, amorfo o liofilizado que, antes de usar isuelto en una solución que contiene un corticosteroide para obt ción inyectable intraarticular o intrabursal. 8. - La composición farmacéutica de conformidad ndicaciones 1-7, caracterizada además porque también pendientemente una de la otra una sal de fosfato o citrato como r H, cloruro de sodio como agente de tonicidad, edetato de sod ervante y agente quelante. 9. - El uso de una combinación de un corticosteroi gonista del receptor de quinina B2 de la reivindicación 1 , aración de un medicamento para la prevención o la terapi mación articular, de las lesiones y de la degeneración, particular osteoartritis y la osteoartritis post-traumática, de la oste alérgicas o no, crónicas o agudas, particularmente del asma, de la broncopatía obstructiva crónica, de la dermatitis provoc aduras (por calor o por el sol), de la dermatitis o el eccema de sición a sustancias alergénicas o irritantes, de la dermatitis atópi atitis autoinmune (psoriasis), de la blefaritis, de la conjuntivitis roconjuntivitis. 11.- El uso de una combinación de un corticosteroi gonista del receptor de quinina B2 de las reivindicaciones 9 e dicho antagonista del receptor de quinina B2 es MEN16132.